INCOMPATIBILIDADES

INCOMPATIBILIDADES
Alteraciones degradativas de una formulación provocadas por
interacciones entre dos o más componentes.

INESTABILIDAD
Se refiere a alteraciones degradativas que ocurren al cabo de un tiempo
de almacenamiento.
Consecuencias de las Incompatibilidades
Alteraciones no intencionadas.
Disminuyen o anulan la acción terapéutica.
Afectan la estabilidad del medicamento.
Alteran la composición (compuestos tóxicos).
Impiden la dosificación exacta.
Influyen perjudicialmente en las características organolépticas.

Clasificación de las Incompatibilidades

Manifiestas: Producen alteraciones de las propiedades
organolépticas. Se observan a simple vista.
Solidificación – Fluidificación.
Turbidez.
Precipitación.
Coagulación.
Agregación.
Cambios de color, olor o sabor.

Clasificación de las Incompatibilidades

Ocultas, larvadas o invisibles: Ocurren lentamente y no se perciben a
simple vista.
Se descubren con ensayos analíticos o fisicoquímicos, pruebas de
contenido o seguimiento de la actividad terapéutica.
Formación de complejos solubles.

Pueden deberse a interacciones entre:

P.A. entre sí.
P.A. y coadyuvantes.
Coadyuvantes entre sí.
P.A. y/o coadyuvantes con los materiales del envasado o cierre.
Contaminantes presentes en los P.A. y/o coadyuvantes

Las Incompatibilidades pueden ser:

Intencionales o favorables.
No intencionales o desfavorables.

Ejemplos

Clases de Incompatibilidades
Absolutas: No pueden evitarse.

Ejemplos:
Ácido nítrico + Glicerina -------- Nitroglicerina

(Explosivo)
Fenobarbital (Sedante) +

Cafeína (Estimulante) ------- Producto inactivo

Insulina + HCl -------- Inactivo
Clases de Incompatibilidades

Relativas: Pueden evitarse o corregirse.

Ejemplos:
Aceite + agua -------- Inmiscibilidad

(Puede prepararse una emulsión)

Salicilatos + Alcali -------- Oxidación.

Producto de color negro

(Puede agregarse un antioxidante)

Tipos de Incompatibilidades Físicas

Insolubilidad:
Solubilidad de las sustancias.
Cantidad suficiente de vehículo para disolver la sustancia.

Ocasiona falta de uniformidad.

Para evitarla o corregirla:
Usar la forma soluble del P.A.
Cambiar el disolvente.
Cambiar la forma farmacéutica.

Inmiscibilidad: Ocurre al mezclar solventes polares y apolares,

presentándose una separación espontánea.
Para corregirla: preparar una emulsión.
Sedimentación: Es consecuencia de la insolubilidad. Se produce
cuando el P.A. está en forma insoluble en la formulación (suspensiones).
No puede evitarse, pero debe evitarse la formación de una torta o
caking.
Agregar agentes floculantes a la suspensión (carboximetilcelulosa,
gomas, etc)

Precipitación: Se presenta cuando una sustancia que estaba en

solución deja de estarlo.
Puede ocurrir por:
- Variaciones de temperatura (cuando se ha utilizado calor para
solubilizar la sustancia y luego se enfría)
- Cambio brusco de disolvente (tinturas y extractos alcohólicos al
mezclarlos con agua)
Tinturas y extractos deben mezclarse con alcohol y además agregar
glicerina o propilenglicol, antes de unir con el agua.

-Adición de sales muy solubles a una solución (salting out o salinación).

Aguas aromáticas o Jarabes aromáticos

(soluciones saturadas)
+ P.A. soluble en agua
El P.A. se disuelve en el agua y desplaza la esencia.
Sustituir el agua aromática por agua destilada y agregar al final la
esencia.
Sustituir el jarabe aromático por agua destilada, luego agregar el
edulcorante y la esencia.

Licuefacción: Se presenta en polvos que pasan a formar una masa

blanda.
Causas:
Sustancias higroscópicas.
Liberación del agua de cristalización.
Formación de mezclas eutécticas: al triturar 2 ó más sólidos uno de
ellos disminuye el punto de fusión del otro.
Se evita mezclando cada uno de los polvos por separado con agentes
absorbentes.

Ejemplos de mezclas eutécticas:

Hidrato de cloral + Mentol, Alcanfor o Fenacetina
Alcanfor + Mentol, Fenol, Resorcina (resorcinol) o Timol
Timol + Úrea, Acetanilida, Fenol, Salol o Ácido salicílico
Resorcina + Benzocaína
Ácido acetilsalicílico + Aminopirina o Sales de quinina
Fenazona + Hidrocloruro de efedrina o Ácido acetilsalicílico

Solidificación: Ocurre al mezclar mercurio (líquido) con otros metales

como plata, oro, estaño, cobre y cinc y mercurio. Se forman aleaciones
o compuestos intermedios denominados “Amalgamas”, que son muy
maleables pero solidifican rápidamente.

Alteraciones de la viscosidad: Ocurren cuando en la formulación

hay sustancias gelificantes o viscosizantes (hidrocoloides).
Hidrocoloides Naturales: Goma arábiga, goma tragacanto, alginatos,
pectina.
Hidrocoloides sintéticos: Derivados de la celulosa (metil, carboximetil
e hidroxipropil celulosa)
¡cuidar la técnica de elaboración!

Alteraciones de la viscosidad
Causas:
Influencia del alcohol:
Bajas [ ] Aumentan la viscosidad de los derivados de la celulosa.
[ ] = ó > al 35% Disminuye la viscosidad o produce coagulación o
precipitación del hidrocoloide.
Glicerol: Bajas [ ] Aumentan la viscosidad.
¡cuidar la técnica de elaboración!

Cambios de pH: En algunos casos aumenta inicialmente la viscosidad

y luego disminuye paulatinamente.
Naturales: pH óptimo 7-8
Sintéticos: pH óptimo 3-11
Ejemplo: Goma arábiga a pH 10
Adición de electrolitos: Los iones como Ca2+ y Mg2+,sodio, citrato,
potasio y amonio producen la deshidratación de hidrocoloides (derivados
de la celulosa) y disminución de la viscosidad.
Cloruro de aluminio produce un aumento de la viscosidad de
formulaciones con goma arábiga.

Agentes conservadores: Al mezclar agentes gelificantes de carga

eléctrica negativa como la carboximetilcelulosa, goma arábiga o
tragacanto con agentes conservadores de carga positiva como el cloruro
de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio (derivados del amonio
cuaternario), se produce turbidez o coagulación.
Combinación de dos hidrocoloides: Se obtiene una viscosidad
menor a la de los hidrocoloides por separado.

Tipos de Incompatibilidades Químicas

Oxidación
Causas:
Presencia de oxígeno.
Luz (fuente de electrones)
Metales

Consecuencias:
Pérdida total o parcial de la actividad terapéutica.
Cambios en las características organolépticas.
Formación de compuestos insolubles (precipitación).
Formación de compuestos tóxicos (radicales libres).

Para evitarla o corregirla:

Agregar agentes antioxidantes. Su forma oxidada debe ser soluble en
el vehículo.
Proteger de la luz en frasco ámbar u opaco y colocar una etiqueta
grande (controlar los factores prooxidantes y evitar que el antioxidante
se agote).
Darle a la formulación una coloración que sea igual a la que va a
tomar cuando se oxide.
Envasar en ausencia de oxígeno, en atmósfera de aire controlado
(Nitrógeno, CO2)
Proteger del calor (favorece la oxidación).
Ejemplos
Dipirona + Luz
Vitamina C + Aire
Hidroquinona + Luz

Reducción: Las sales de plata y mercurio se reducen en presencia de

la luz y se transforman en su forma metálica que es insoluble es agua y
alcohol y precipitan. Proteger de la luz.

Cambios de pH: Pueden inducir a reacciones de oxidación,

precipitación del P.A., formación de nuevos compuestos e hidrólisis.
Ejemplos

Hidrólisis o descomposición: Ocurre una ruptura molecular por la

presencia de agua.
Para evitarla:
- No agregar agua.
- Formular como polvo para reconstitución.
- Utilizar otro derivado o sal del P.A.

Ejemplos:
Ácido acetilsalicílico + Agua =
Ácido cítrico + Ácido salicílico
Penicilina + Agua = Descomposición
(Preparación extemporánea)
Subnitrato de bismuto (suspensión antiácida en desuso)
Se hidroliza formando ácido nítrico que causa erosión en el estómago.
Produce nitritos y nitratos que al unirse a las proteínas forman
nitrosaminas (cancerígenas).
Se utiliza Subsalicilato de bismuto o Subcarbonato de bismuto.

Efervescencia:
Base AGUA

carbonatada + Ácido-------Sal + CO2 + Agua

No se puede evitar.
Permitir que transcurra dejando el envase destapado.
Puede ser favorable (mejora el sabor del preparado)

Formación de compuestos nuevos

Puede ser favorable o desfavorable.
- Precipitación de compuestos insolubles.
- Cambios de color
Ejemplos:
Formación de sales de alcaloides poco solubles: algunas sales de
codeína, morfina o papaverina cuando se mezclan con yoduros o
bromuros.

Formación de sales insolubles de conservadores: derivados del amonio

cuaternario (cloruro de benzalconio o cloruro de cetilpiridinio) precipitan
cuando reaccionan con nitratos, yoduros, salicilatos o laurilsulfato de
sodio.
Sales de fenilmercurio (timerosal y otros conservadores de colirios)
son incompatibles con yoduro, bromuro y metabisulfito de sodio
(antioxidante), ya que estos provocan la pérdida de su actividad
conservadora.
Laurilsulfato de sodio produce la precipitación de sales de efedrina,
codeína, procaína, tetracaína, calcio y metales pesados.

Explosión: Reacción exotérmica muy violenta que se produce cuando

se mezclan sustancias incompatibles con agentes oxidantes.
Ejemplos:
Glicerina o alcohol + Permanganato de potasio o ácido nítrico
Sacarosa + Ácido tánico
Clorato potásico o sódico + Carbón, sacarosa o taninos
Ácido nítrico + Esencia de trementina, azúcares

Tipos de Incompatibilidades Fisicoquímicas

Se producen mayormente entre coadyuvantes macromoleculares

como: polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), derivados
celulósicos semisintéticos, hidrocoloides naturales, tensoactivos con
sustancias medicamentosas y coadyuvantes, formando asociaciones
intermoleculares total o parcialmente inactivas.

Disminución de la actividad de agentes conservadores por

agentes tensoactivos no iónicos
Emparedamiento micelar (Las micelas de tensoactivo atrapan a los
agentes conservadores en su interior)
Tween, Span (> 2%) + Nipagín y nipasol
Carboximetilcelulosa, Goma tragacanto, goma arábiga (> 2%) +
Nipagín y nipasol

Estearatos de polietilenglicol
+
Conservadores fenólicos (fenol, cresol, timol, resorcina o resorcinol y
hexaclorofeno)
Disminución de la actividad antimicrobiana
(formación de puentes de hidrógeno entre los grupos fenólicos del
conservador y el oxígeno de las cadenas de polietilenglicol)

Inactivación por emparedamiento

El excipiente retiene al P.A. no puede ejercer su acción.
Incompatibilidad larvada u oculta.
Ejemplos:
Algunas bases de pomadas (vaselina y lanolina) retienen a algunos
P.A. (antibióticos) originando una lenta o ninguna liberación de los
mismos.

En los polvos y comprimidos, los estearatos (derivados de grasas)

utilizados como lubricantes pueden inactivar el principio activo. El HCl
del estómago no puede degradar esa grasa.
Ocurre cuando los polvos se mezclan durante mucho tiempo.
Realizar la prueba de disolución (control de calidad) para simular la
absorción del medicamento en el organismo.

Degradación por adsorción de plásticos

Materiales sintéticos del envasado producen interacciones con los P.A.,
adsorción de conservadores y antioxidantes, etc.
El medicamento pierde su actividad terapéutica o queda desprotegido.
Ejemplo: Derivados del fenilmercurio (conservadores de colirios). No se
debe envasar en plástico poroso (permeable).
Se utiliza un plástico con un recubrimiento interno impermeable
(inyectables, gotas oculares, colirios, etc)
 Tipos de Incompatibilidades Terapéuticas o Fisiológicas

Solo se producen cuando se administra el medicamento al organismo,

debido a interacciones del principio activo y/o los coadyuvantes con el
mismo.
Pérdida de la actividad terapéutica
El P.A. pierde su actividad terapéutica al combinarse con un alimento o
por administrarse por una vía inadecuada.

Ejemplos:
Oxitetraciclinas inactivadas por el calcio presente en la leche o en
suplementos minerales.
Administrar por separado, a horarios diferentes.
Insulina o adrenalina no pueden administrarse por V.O., son
inactivadas por el HCl del estómago antes de que el organismo las
utilice.
Cambiar la vía de administración.

Disminución de la actividad por antagonismo

Se administran a un mismo paciente y al mismo tiempo dos P.A. con
actividad terapéutica contraria.
Ejemplos:
Sedante + Estimulante (Fenobarbital + Efedrina)

Efedrina (acción broncodilatadora) también tiene un efecto estimulante

que impide que el paciente pueda dormir.
Se prescribe junto con Fenobarbital (sedante)
Atropina + Pilocarpina
Atropina (midriática), Pilocarpina (miótica y cicloplégica)
Se usan combinaciones de ambas para anular el efecto miótico de la
pilocarpina.

Potenciación por sinergismo: Se administran a un mismo paciente

y al mismo tiempo dos P.A. cuya actividad terapéutica es similar o una
potencia a la otra, obteniéndose una acción mayor que la esperada.
Tipos:
Sumación: Al administrar dos P.A. que refuerzan su acción
terapéutica, el resultado obtenido es igual a la suma de los efectos de
ambos.

Ejemplo: Ibuprofeno + Fenacetina.

Ibuprofeno (efecto analgésico tarda en aparecer pero se mantiene
durante largo tiempo)
Fenacetina (efecto rápido pero su duración es muy corta)
Potenciación: Al administrar dos P.A. el efecto logrado es mucho
mayor que la suma de los efectos individuales.

Ejemplos:
- Acido acetilsalicílico + Difenhidramina.
El efecto analgésico del ácido acetilsalicílico se potencia por la acción del
antihistamínico.
- Analgésicos + Vasoconstrictores
(cafeína o dihidroergotamina)
* El dolor de cabeza se produce por dilatación de los vasos sanguíneos.

-Antigripales de noche:
Analgésico + Antihistamínico (efecto sedante)
-Antigripales de día:
Analgésico + Antihistamínico + Estimulante (cafeína)
Neutralizar efecto sedante y sinergizar la acción del analgésico.

Aumento de la toxicidad por combinación improcedente

Se administran uno o más medicamentos juntos o con un intervalo muy
corto entre ellos y se produce un aumento de los efectos adversos.
Sobredosis.

¿Cómo pueden evitarse o corregirse las incompatibilidades?

Adicionando un componente que no altere las propiedades

terapéuticas.
Omitiendo un componente con poco o nulo valor terapéutico.
Cambiando un componente por otro, sin alterar su propiedad
terapéutica (forma soluble del P.A.)
Cambiando el disolvente.
Eligiendo la forma farmacéutica adecuada. (Emulsión, suspensión,
solución, polvo para reconstituir).
Aplicando una técnica de preparación adecuada. (Evitar la mezcla
eutéctica agregando agentes absorbentes)
Seleccionando adecuadamente el material de envasado y las
condiciones de almacenamiento.
Completando las reacciones antes de envasar. (Efervescencia).