Guía de seminario

Tema: Farmacos antiepilépticos

Docente: Dr. Jairo Cerrato Gonzalez
Objetivos:

 Conocer las características fisiopatológicas de las epilepsias

 Describir los mecanismos de acción de los principales fármacos utilizados en la
terapia de la epilepsia
 Conocer la clasificación de las crisis convulsivas
 Conocer los principales efectos adversos más frecuentes de los fármacos de
las epilepsias
 Comprender las principales indicaciones de la terapia antiepiléptica
 Abordar algunas situaciones de interés clinico, como parte del ejercicio del
juicio clinico.

Introducción

La epilepsia ocurre en casi 1 % de la población mundial; es la tercera enfermedad

neurológica más frecuente después de la demencia y la apoplejía. Aunque el
tratamiento estándar permite controlar las crisis en 80% de dichos pacientes, millones
(500 000 tan sólo en Estados Unidos) experimentan epilepsia no controlada. La
epilepsia es un complejo sintomático heterogéneo, un trastorno crónico caracterizado
por crisis convulsivas recurrentes. Éstas son crisis finitas de disfunción cerebral que
provocan descargas anormales de las neuronas.
Sus causas son cuantiosas e incluyen una variedad de enfermedades neurológicas,
desde infecciones hasta neoplasias y lesiones cefálicas.
En algunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un factor predominante.
Los defectos de un solo gen, por lo general de naturaleza autosómica dominante, que
afectan a aquellos que codifican conductos iónicos controlados por voltaje o
receptores de GABAA, han mostrado contribuir con un pequeño número de las
epilepsias generalizadas familiares.
En general, en una familia se observan múltiples síndromes epilépticos incluyendo, por
ejemplo, convulsiones febriles, crisis de ausencia y epilepsia mioclónica juvenil.

Desarrollo
1- Explique la diferencia entre crisis convulsiva y epilepsia
Las convulsiones surgen de circuitos corticales, talamocorticales, límbicos, o incluso
del tronco del encéfalo. Las manifestaciones conductuales de una convulsión están
determinadas por las funciones que normalmente atiende la región del cerebro en la
que se produce el ataque. Por ejemplo, una convulsión que involucra la corteza motora
se asocia con sacudidas rítmicas de la parte del cuerpo controlada por esta región de
la corteza
Una categorización adicional especifica síndromes de epilepsia que se refieren a un
conjunto de síntomas que se presentan con frecuencia e incluyen tipos de ataques,
etiología, edad de inicio y otros factores. la etiología consiste en una lesión cortical,
como un tumor, una malformación del desarrollo, o un daño debido a un traumatismo o
accidente cerebrovascular. Tales lesiones a menudo son evidentes en la resonancia
magnética cerebral. De forma alternativa, la etiología puede ser genética. La crisis
epiléptica se produce por una descarga paroxística, hipersíncrona, excesiva e
incontrolada de gran número de neuronas. En las epilepsias focales la descarga se
inicia en un foco o grupo de neuronas de características anómalas, y en las
generalizadas, de forma dispersa. Esta descarga se propaga después a estructuras
normales adyacentes cuya activación sincronizada produce las alteraciones
electroencefalográficas (EEG) intercríticas (entre crisis). Las alteraciones EEG durante
la crisis y las manifestaciones clínicas requieren la propagación de la descarga a áreas
intracerebrales más lejanas que condicionan las características de las crisis

2- Explique la clasificación general de las convulsiones

Aunque estas canalopatías se han observado como sustrato monogénico en un
número muy limitado de pacientes, pueden ser un sustrato poligénico (más difícil de
identificar) en la mayor parte de las epilepsias generalizadas idiopáticas, en algunas
epilepsias focales idiopáticas e incluso constituir un factor predisponente en algunas
epilepsias secundarias a lesiones del sistema nervioso central (SNC). Las epilepsias
estructurales y metabólicas son aquellas en las que se identifica una condición
estructural o metabólica asociada con el desarrollo de epilepsia. Las lesiones
estructurales pueden ser genéticas (esclerosis tuberosa, alteraciones de la migración
neuronal) y adquiridas como consecuencia de lesiones mayores del SNC (lesiones
prenatales graves, traumatismos, infecciones, alteraciones cerebrovasculares,
tumores, enfermedades degenerativas).
Estas lesiones pueden provocar convulsiones en la fase aguda, pero en muchos casos
la epilepsia aparece al cabo de meses o incluso de años, en los que se desarrolla la
epileptogénesis, es decir, el proceso por el que una estructura nerviosa normal se
vuelve hiperexcitable hasta el punto de producir espontáneamente crisis epilépticas.
Durante la epileptogénesis se producen cambios funcionales —como disminución del
tono gabaérgico y aumento del tono glutamatérgico— y estructurales del cerebro y
tiene tres elementos comunes: a) la capacidad de determinadas neuronas de
experimentar cambios paroxísticos de despolarización (Paroxismal Depolarization
Shifts [PDS]);¿) una disminución del tono inhibidor gabaérgico que produce una
desinhibición, y c) un aumento del tono excitador glutamatérgico y de la actividad de
circuitos amplificadores.

3- Describa brevemente las convulsiones focales y generalizadas

Crisis focales: se pueden describir con más detalle al especificar si tienen rasgos
motores, sensoriales, autonómicos, cognitivos u otros. Las convulsiones eran
causadas
por “descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de materia gris”,
y que se producía una convulsión generalizada cuando el tejido cerebral normal era
invadido por la actividad convulsiva iniciada en el foco anormal. El papel fundamental
de las sinapsis en la mediación de la comunicación entre las neuronas en el cerebro
de los mamíferos, sugirió que una función sináptica defectuosa podría conducir a una
convulsión. Es decir, se puede esperar que una reducción de la actividad sináptica
inhibidora, o la potenciación de la actividad sináptica excitatoria, provoquen una
convulsión. Las crisis (convulsiones) son focales o generalizadas: las convulsiones
focales se originan en redes limitadas a un hemisferio cerebral y en las generalizadas
intervienen redes distribuidas a través de ambos hemisferios. Las crisis focales se
dividen con base en la presencia o ausencia de afectación cognitiva.
Las convulsiones focales también pueden estar asociadas con alteraciones de la
conciencia. La mayoría de estas crisis focales se originan en el lóbulo temporal.
Actualmente, las convulsiones generalizadas con participación del sistema motor se
distinguen de aquellas que carecen de implicación motora, por ejemplo, ausencia
típica y atípica, mioclónica del párpado. El tipo de convulsión es uno de los factores
determinantes para la selección del medicamento a emplear en la terapia
Las crisis generalizadas pueden manifestarse como un trastorno primario o deberse
a la generalización secundaria de una crisis focal. Las crisis tónico-clónicas (gran mal)
ocasionan una pérdida súbita del conocimiento, pérdida del control postural y
contracciones musculares tónicas que dan lugar a que el paciente apriete los dientes y
experimente rigidez en extensión (fase tónica), acompañados de sacudidas
musculares rítmicas (fase clónica). La mordedura de la lengua y la incontinencia
pueden presentarse durante la convulsión. Por lo general, la recuperación del
conocimiento es gradual en el curso de muchos minutos a horas. La cefalea y la
confusión son fenómenos posictales frecuentes.. Otros tipos de crisis generalizadas
son las tónicas, las atónicas y las mioclónicas. A diferencia de las convulsiones
focales, que surgen de regiones localizadas del cerebro, las crisis de inicio
generalizado surgen del disparo recíproco del tálamo y la corteza cerebral. La
sorprendente sincronía en la apariencia de descargas generalizadas de convulsiones
en áreas extensas de neocorteza condujo a la idea de que una estructura en el tálamo
o tallo cerebral (el “centroencéfalo”) sincronizaba estas descargas convulsivas. El
enfoque hacia el tálamo surgió de la demostración de que la estimulación de baja
frecuencia de las estructuras talámicas de la línea media desencadenó en la corteza
ritmos de EEG similares a las descargas de pico y ondas características de las crisis
de ausencia. Los registros de electrodos intracerebrales en humanos demostraron
posteriormente la presencia de afectación talámica y neocortical en la descarga de
pico y ondas de las crisis de ausencia. Muchas de las propiedades estructurales y
funcionales del tálamo y la neocorteza que condujeron a las descargas generalizadas
de picos y ondas han sido elucidadas

4- Explique en que consiste las crisis de ausencia típicas y atípicas

En el caso de las crisis de ausencia (pequeño mal) se presenta una alteración breve y
súbita de la conciencia sin pérdida del control postural. Los episodios raras veces
duran más de cinco a 10 s, pero pueden repetirse muchas veces al día. Los síntomas
motores leves son comunes, en tanto que los movimientos automáticos complejos y la
actividad clónica no lo son
Ausencias típicas: Es el nombre que se le da a un tipo de convulsiones llamadas
episodios de ausencias. Este tipo de convulsión es una alteración breve (generalmente
de menos de 15 segundos) de la función cerebral, debido a la actividad eléctrica
anormal en el cerebro. Las convulsiones son resultado de la hiperactividad cerebral.
Las ausencias típicas ocurren con mayor frecuencia en personas menores de 20 años,
generalmente en niños entre los 4 y 12 años. En algunos casos, las convulsiones son
disparadas por luces destellantes o cuando una persona respira más rápido y profundo
de lo normal (hiperventilación). Pueden ocurrir con otros tipos de convulsiones, como
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas (convulsión de gran mal),
fasciculaciones o espasmos musculares (mioclonía) o la pérdida súbita de la fuerza
muscular (convulsiones atónicas).
Las crisis de ausencia típicas generalmente comienzan durante la infancia, entre los 5
y los 15 años de edad, y no continúan en la edad adulta. Sin embargo, a veces los
adultos presentan crisis de ausencia típicas. A diferencia de las crisis tonicoclónicas, la
ausencia no provoca convulsiones ni otros síntomas alarmantes. Las personas
afectadas no caen al suelo, no se desploman ni sufren sacudidas. En cambio, tienen
episodios en los que se quedan con la mirada fija, parpadeando y a veces con
espasmos de los músculos faciales. Habitualmente pierden la consciencia y pierden
totalmente la percepción de su entorno. Estos episodios duran de 10 a 30 segundos.
Los afectados de pronto dejan de hacer lo que estaban haciendo y luego lo reanudan,
también de repente. No tienen secuelas y no son conscientes de haber sufrido una
crisis. Sin tratamiento, muchas personas sufren varias crisis al día. Muchas de estas
crisis suceden mientras se está tranquilamente sentado; pocas veces ocurren durante
el ejercicio. Las crisis pueden ser desencadenadas por la hiperventilación.
Las crisis son muy frecuentes, muchas veces al día, con pérdida del conocimiento y
mirada fija e inexpresiva durante unos segundos. Este síndrome epiléptico lo padecen
un 2-4% de los niños con epilepsia entre los 3 y los 10 años de edad, y es uno de los
síndromes más benignos.
Las crisis de ausencia atípicas son similares a las ausencias típicas con la diferencia
que tienen un inicio o terminación menos bruscos o con cambios anormales en el tono
en el tono muscular
Las crisis de ausencia atípicas difieren de las crisis de ausencia típicas por las
características siguientes:
 Son menos frecuentes.
  Duran más tiempo.
 Las sacudidas y otros movimientos son más pronunciados.
 Las personas afectadas son más conscientes de su entorno.
La mayoría de las personas con ausencias atípicas tienen anormalidades neurológicas
o retrasos del desarrollo. Las crisis de ausencia atípicas suelen continuar en la edad
adulta.

5- Describa las crisis convulsivas tonicoclonicas

Es un tipo de convulsión que compromete todo el cuerpo. También se denomina
convulsión de tipo gran mal. Los términos crisis epiléptica, convulsión o epilepsia casi
siempre están asociados con convulsiones tonicoclónicas generalizadas. Como se
describe más adelante, para convulsiones parciales, con convulsiones tónico-clónicas
generalizadas secundariamente, excepto que no haya sido precedida por una
convulsión parcial.

En las crisis tonicoclónicas generalizadas, los músculos se contraen (parte tónica) y a

continuación alternan rápidamente entre contracción y relajación (parte clónica). Estas
convulsiones pueden ser

 De inicio generalizado (comenzando en ambos hemisferios cerebrales)

 Focales a bilaterales (comenzando en un único hemisferio cerebral y
extendiéndose a ambos hemisferios cerebrales)

En ambos casos se produce una pérdida temporal de consciencia y una convulsión

cuando la descarga anormal afecta a ambos hemisferios.

Las convulsiones son el resultado de la hiperactividad del cerebro. Las convulsiones

tonicoclónicas generalizadas se pueden presentar en personas de cualquier edad.
Pueden ocurrir una sola vez (episodio único). También pueden ocurrir como parte de
una enfermedad crónica y repetitiva (epilepsia). Algunas convulsiones se deben a
problemas psicológicos (psicógenas)

Muchas personas con convulsiones tonicoclónicas generalizadas tienen cambios

visuales, gustativos, olfativos o sensoriales, alucinaciones o vértigo antes de una
convulsión. Esto se denomina aura.

Las convulsiones generalmente involucran rigidez muscular. A esto le siguen

contracciones musculares violentas y pérdida de la lucidez mental (conciencia). Otros
síntomas que ocurren durante la convulsión pueden incluir:

 Morderse la mejilla o la lengua

 Dientes o mandíbula apretados
 Pérdida de control de esfínteres (incontinencia)
 Paro respiratorio o dificultad respiratoria
 Coloración azulada de la piel

Después de la convulsión, la persona puede presentar:

 Confusión
 Somnolencia o adormecimiento que dura 1 hora o más (llamado el estado
postictal)
  Pérdida de la memoria (amnesia) respecto al episodio de la convulsión
 Dolor de cabeza
 Debilidad de 1 lado del cuerpo durante unos minutos hasta unas cuantas horas
después de la convulsión (denominada parálisis de Todd)

6- Explique en consisten las convulsiones actualmente no clasificadas.

Las convulsiones generalmente se clasifican como de inicio desconocido cuando falta
información sobre su inicio. Si los médicos adquieren más información sobre las
convulsiones, estas pueden reclasificarse como de inicio focalizado o generalizado.

Las convulsiones de inicio desconocido pueden ser motoras o no motoras. Las

convulsiones motoras de inicio desconocido pueden clasificarse además como

 Tónico-clónicas
 Espasmos epilépticos
Las convulsiones no motoras de inicio desconocido pueden clasificarse además como
 Acinesia
Las convulsiones tónico-clónicas de inicio confuso a menudo se clasifican como
convulsiones de inicio desconocido. Las convulsiones que luego se identifican como
espasmos epilépticos o convulsiones acinéticas pueden clasificarse inicialmente como
convulsiones de inicio desconocido.
La monitorización detallada del video EEG puede ayudar a aclarar si el inicio es
focalizado o generalizado; hacerlo es importante porque si el inicio es focalizado, la
causa puede ser tratable.

7- Explique la fisiopatología de las epilepsias

Figura 1 El foco de epileptogénesis equivale a una pequeña área tridimensional localizada en
alguna zona de la masa celular encefálica, de la cual parten potenciales propagados que
recorren distancias variables en todas direcciones y sentidos, simulando una esfera irregular
diminuta, cuyos límites corresponden a un frente de onda en período refractario ya sea
absoluto (PRA) o relativo (PRR), que le impide su expansión más allá de sus fronteras
(bloqueo de salida) pero que al mismo tiempo evita que estímulos externos invadan su territorio
(bloqueo de entrada), al encontrar prolongada de manera infinita su velocidad de conducción
en los límites impuestos por ese mismo frente de onda.

 Inicio de la actividad epiléptica. Los PDS se inician con una despolarización

de la neurona que responde con una salva de potenciales de acción de alta
frecuencia, acompañados de una despolarización sostenida que mantiene la
descarga, a la que sigue una repolarización e incluso una hiperpolarización de
la neurona
 Sincronización de la descarga. Para producir una punta EEG intercrítica que
pueda propagarse se necesita activar un elevado número de neuronas
normales vecinas que descarguen simultáneamente de forma sincronizada.
Esta sincronización requiere una amplificación glutamatérgica anormalmente
intensa y/o un fracaso de la inhibición gabaérgica que reduzca la
hiperpolarización que sigue al PDS. Por lo tanto, aun cuando una lesión focal
puede ser suficientemente intensa como para provocar crisis epilépticas por sí
misma, en muchos casos se requiere un sustrato epiléptico genético o
adquirido en otras estructuras aparentemente normales que permita la
sincronización y la propagación de la descarga. En las crisis focales la
descarga suele iniciarse en el neocórtex o el hipocampo, pero la fuerte
inhibición gabaérgica de las células «en candelabro» sobre los axones de las
células piramidales impide la amplificación y la propagación de la descarga; si
el estímulo es excesivo, o el tono gabaérgico está reducido o hay una lesión de
las células «en candelabro», se propagará a otras áreas corticales del mismo
hemisferio y del otro, así como a otros núcleos subcorticales como el tálamo.
En las ausencias no existe un foco como tal. Se trata de crisis generalizadas
que se producen por una alteración de los circuitos entre neuronas piramidales
de la corteza y las neuronas reticulares y tálamo-corticales del tálamo. Las
anomalías que provocan las ausencias no están claras, pero pueden ser una
sobreexpresión de canales T de calcio o una hiperfundón GABAg.
 Propagación de la descarga. La propagación a otras estructuras normales del
SNC se produce cuando las descargas repetidas aumentan la eficacia de ios
circuitos glutamatérgicos excitadores y frenan los circuitos gabaérgicos
inhibidores, permitiendo que escape a los frenos fisiológicos. En las crisis
focales, el impulso iniciado en el neocórtex se propaga a otras áreas corticales
de este hemisferio y del otro, así como a los núcleos subcorticales (tálamo y
ganglios basales), al bulbo y a la médula. En las crisis hipocámpicas, la
descarga se propaga al subtálamo, al tálamo y a los ganglios basales. El
tálamo desempeña un papel importante tanto en las crisis focales como en las
ausencias. En la amplificación y generalización de la descarga intervienen
también circuitos desinhibidores. La descarga procedente de la corteza se
proyecta al cuerpo estriado, que activa el tálamo mediante una doble inhibición
gabaérgica; la sustancia negra facilita la generalización de las descargas
paroxísticas de cualquier origen por inhibición de la vía que, partiendo del
colículo superior, inhibe la corteza. Las aferencias gabaérgicas que llegan a la
sustancia negra inhiben esta influencia activadora, por lo que la inhibición de la
sustancia negra con fármacos gabaérgicos impide esta generalización de las
descargas.
 8- Explique el mecanismo de accion y efectos colaterales principales de la
fenitoína

La fenitoína limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por

una despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal de los ratones
mantenida in vitro (McLean y Macdonald, 1986a). Este efecto está mediado por la
desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na+ activados por
voltaje tras la inactivación, una acción que es a la vez el voltaje (mayor efecto si la
membrana se despolariza) y dependiente del uso. A concentraciones terapéuticas, los
efectos en los canales de Na+ son selectivos, y no se detectan cambios de actividad
espontánea o respuestas a GABA o glutamato aplicados iontoforéticamente.
En concentraciones de 5 a 10 veces superiores, son evidentes los efectos múltiples de
la fenitoína, que incluyen la reducción de la actividad espontánea y el aumento de las
respuestas a GABA; estos efectos pueden ser la base de algún tipo de toxicidad
indeseada asociada con altos niveles de fenitoína.
La fenitoína ejerce actividad anticonvulsiva sin causar depresión general del CNS. En
dosis tóxicas, puede producir signos excitatorios y en niveles letales un tipo de rigidez
de descerebración.
Los efectos tóxicos de la fenitoína dependen de la vía de administración, la duración
de la exposición y la dosis. Cuando la fosfenitoína, el profármaco soluble en agua, se
administra por vía intravenosa a un ritmo excesivo en el tratamiento de urgencia del
estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son las arritmias cardiacas con o sin
hipotensión, y la depresión del CNS. Aunque la toxicidad cardiaca ocurre con mayor
frecuencia en pacientes mayores, y en aquellos con enfermedad cardiaca conocida,
también puede desarrollarse en pacientes jóvenes y sanos. Debido al riesgo de
reacciones cardiovasculares adversas con una administración rápida, la aplicación
intravenosa no debe exceder los 50 mg/min en adultos. En pacientes pediátricos, el
medicamento debe administrarse a una velocidad que no exceda 1-3 mg/kg/min o 50
mg/min, el que sea más lento. La sobredosis oral aguda produce principalmente
signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular; dosis altas se han
asociado con marcada atrofia cerebelosa
Los efectos tóxicos asociados con el tratamiento crónico también son principalmente
efectos cerebelosos-vestibulares relacionados con la dosis, pero también incluyen
otros efectos sobre el CNS, cambios de comportamiento, aumento de la frecuencia de
las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y
anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto adverso e irritante en las mujeres
jóvenes.
Habitualmente, estos fenómenos se pueden disminuir ajustando con precisión la
dosificación. Los efectos adversos graves, incluidos los de la piel, la médula ósea y el
hígado, probablemente sean manifestaciones de alergia a los medicamentos. Aunque
raros, requieren la retirada del fármaco. La elevación transitoria moderada de las
concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas también puede ocurrir a
veces.
La hiperplasia gingival ocurre en aproximadamente 20% de todos los pacientes
durante la administración crónica, y se puede minimizar con una buena higiene oral.
En relación con esto, la fenitoína también puede producir un engrosamiento de las
características faciales. Se ha observado la inhibición de la liberación de ADH. La
hiperglucemia y la glucosuria parecen deberse a la inhibición de la secreción de
insulina. La osteomalacia, con hipocalcemia y actividad elevada de fosfatasa alcalina,
se ha atribuido tanto al metabolismo alterado de la vitamina D como a la inhibición
concomitante de la absorción intestinal de Ca2+. La fenitoína también aumenta el
metabolismo de la vitamina K y reduce la concentración de proteínas dependientes de
la vitamina K que son importantes
para el metabolismo normal del Ca2+ en los huesos. Esto puede explicar por qué la
osteomalacia no siempre se mejora con la administración de vitamina D.
Las reacciones de hipersensibilidad incluyen erupción morbiliforme en 2-5% de los
pacientes, y ocasionalmente reacciones cutáneas más graves, incluido el síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Lupus eritematoso sistémico inducido
por medicamentos; necrosis hepática potencialmente mortal; reacciones
hematológicas, que incluyen neutropenia y leucopenia; aplasia de células rojas;
agranulocitosis; y trombocitopenia leve también se han reportado. La
hipoprotrombinemia y la hemorragia han ocurrido en los recién nacidos de madres que
recibieron fenitoína durante el embarazo; la vitamina K es un tratamiento efectivo o
profilaxis.

9- Describa el mecanismo de accion del fenobarbital y sus principales efectos

adversos
El mecanismo por el cual el fenobarbital inhibe las convulsiones probablemente
implique la potenciación de la inhibición sináptica a través de una acción sobre el
receptor GABAA. El fenobarbital potencia las respuestas al GABA aplicado
iontoforéticamente en las neuronas corticales y espinales del ratón, efectos que se
observan a concentraciones terapéuticamente relevantes de fenobarbital; en los
estudios de estimulación, el fenobarbital aumenta la corriente mediada por el receptor
GABAA al incrementar la duración de las ráfagas de las corrientes mediadas por el
receptor GABAA sin cambiar la frecuencia de las ráfagas (Twyman et al., 1989). A
niveles que exceden las concentraciones terapéuticas, el fenobarbital también limita el
disparo repetitivo sostenido; esto puede ser la base de algunos de los efectos
anticonvulsivos de concentraciones más altas de fenobarbital logradas durante el
tratamiento del estado epiléptico.
La sedación, el efecto indeseado más frecuente del fenobarbital, hasta cierto punto
aparece en todos los pacientes al inicio de la terapia, pero la tolerancia se desarrolla
durante la medicación crónica. El nistagmo y la ataxia se producen ante dosis
excesiva. El fenobarbital puede producir irritabilidad e hiperactividad en los niños, y
agitación y confusión en los ancianos. El sarpullido escarlatiniforme o morfoliforme,
posiblemente
con otras manifestaciones de alergia a medicamentos, ocurre en 1-2% de los
pacientes. La dermatitis exfoliativa es rara. Se ha observado hipoprotrombinemia con
hemorragia en los recién nacidos de madres que han recibido fenobarbital durante el
embarazo; la vitamina K es efectiva para el tratamiento o la profilaxis. Al igual que con
la fenitoína, la anemia me galoblástica que responde al ácido fólico, y la osteomalacia
que lo hace a altas dosis de vitamina D, se producen durante la terapia crónica con
fenobarbital para la epilepsia.
Las interacciones entre el fenobarbital y otros fármacos generalmente implican la
inducción de los CYP hepáticos por el fenobarbital. La interacción entre fenitoína y
fenobarbital es variable. Las concentraciones de fenobarbital en plasma pueden
elevarse hasta en 40% durante la administración concurrente de valproato.

10- Explique el mecanismo de accion de la carbamacepina y sus efectos adversos

principales
Al igual que la fenitoína, la carbamazepina limita el disparo repetitivo de los
potenciales de acción provocados por una despolarización sostenida de la médula
espinal del ratón, o de las neuronas corticales mantenidas in vitro (McLean y
Macdonald, 1986a). Esto parece estar mediado por la disminución de la velocidad de
recuperación de los canales de Na+ activados por voltaje tras la inactivación. Estos
efectos de carbamazepina son evidentes a concentraciones en el rango de niveles
terapéuticos de fármacos en CSF en humanos y son relativamente selectivos, sin
producir efectos sobre la actividad espontánea o sobre las respuestas
iontoforéticamente aplicada a GABA o a glutamato. El metabolito de carbamazepina
10,11-epoxicarbamazepina también limita el disparo repetitivo sostenido en
concentraciones terapéuticamente relevantes, lo que sugiere que este metabolito
puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la carbamazepina
La intoxicación aguda con carbamazepina puede provocar estupor o coma,
hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria. Durante la terapia a largo
plazo, los efectos adversos más frecuentes incluyen somnolencia, vértigo, ataxia,
diplopía y visión borrosa. La frecuencia de las convulsiones puede aumentar,
especialmente con una sobredosis. Otros efectos adversos incluyen náuseas, vómitos,
toxicidad hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis), y reacciones de
hipersensibilidad (reacciones cutáneas peligrosas, eosinofilia, linfadenopatía,
esplenomegalia). Una complicación tardía de la terapia con carbamazepina es la
retención de agua, con disminución de osmolalidad y concentración de Na+ en
plasma, especialmente en pacientes ancianos con enfermedad cardiaca.
Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos de la carbamazepina, y se
pueden minimizar mediante el aumento gradual de la dosis o el ajuste de la dosis de
mantenimiento. Se han reportado diversas anormalidades hepáticas o pancreáticas
durante el tratamiento con carbamazepina, más comúnmente una elevación transitoria
de transaminasas hepáticas en plasma en 5-10% de los pacientes. Una leucopenia
transitoria y leve ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes durante el inicio de
la terapia y generalmente se resuelve dentro de los primeros cuatro meses de
tratamiento continuo; también se ha observado trombocitopenia transitoria. En
aproximadamente 2% de los pacientes, puede desarrollarse una leucopenia
persistente que requiere la retirada del medicamento. La preocupación inicial de que la
anemia aplásica pueda ser una complicación frecuente del tratamiento a largo plazo
con carbamazepina no se ha materializado. En la mayoría de los casos, la
administración de múltiples medicamentos o la presencia de otra enfermedad
subyacente han dificultado establecer una relación causal. La prevalencia de anemia
aplásica parece ser de 1 en 200 000 pacientes. No está claro si el control de la función
hematológica puede ayudar a evitar el desarrollo de anemia aplásica irreversible. La
carbamazepina no es carcinogénica en humanos. Los posibles efectos teratogénicos
se discuten más adelante en este capítulo. El fenobarbital, la fenitoína y el valproato
pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al inducir CYP3A4; la
carbamazepina puede mejorar la biotransformación de la fenitoína. La administración
simultánea de carbamazepina puede disminuir las concentraciones de valproato,
lamotrigina, tiagabina y topiramato. La carbamazepina reduce tanto la concentración
plasmática como el efecto terapéutico del haloperidol. El metabolismo de la
carbamazepina puede ser inhibido por el propoxifeno, la eritromicina, la cimetidina, la
fluoxetina y la isoniacida.

11- Describa el mecanismo de accion del acido valproico y sus principales efectos
adversos.
El valproato produce efectos sobre neuronas aisladas similares a las de la fenitoína y
la etosuximida. En concentraciones terapéuticamente relevantes, el valproato inhibe el
disparo repetitivo sostenido inducido por la despolarización de las neuronas corticales
o de la médula espinal del ratón (McLean y Macdonald, 1986b). La acción es similar a
la de la fenitoína y la carbamazepina (tabla 17-2) y parece estar mediada por una
recuperación prolongada de los canales de Na+ activados por voltaje tras la
inactivación. El valproato no modifica las respuestas neuronales al GABA aplicado
iontoforéticamente. En las neuronas aisladas del ganglio nodoso, el valproato también
produce pequeñas reducciones de las corrientes de Ca2+ de tipo T (Kelly et al., 1990)
a concentraciones clínicamente relevantes que son un poco más altas que las que
limitan el disparo repetitivo sostenido; este efecto sobre las corrientes de tipo T es
similar al de la etosuximida en las neuronas talámicas (Coulter et al., 1989). En
conjunto, estas acciones de limitar el disparo repetitivo sostenido y la reducción de las
corrientes de tipo T pueden contribuir a la eficacia del valproato frente a las
convulsiones focales y tónico-clónicas y las crisis de ausencia, respectivamente.
En sistemas modelo, el valproato puede aumentar el contenido cerebral de GABA,
estimular la síntesis de GABA (por glutamato descarboxilasa) e inhibir la degradación
de GABA (por GABA transaminasa y semialdehído deshidrogenasa succínica). A
pesar de estos datos, ha sido difícil relacionar los niveles incrementados de GABA con
la actividad anticonvulsiva del valproato. El valproato es también un potente inhibidor
de la histona deacetilasa. Por tanto, parte de su actividad anticonvulsiva puede
deberse a su
capacidad para modular la expresión génica a través de este mecanismo.

Los efectos secundarios más frecuentes son síntomas gastrointestinales transitorios,

que incluyen anorexia, náuseas y vómitos (∼16%). Los efectos en el CNS incluyen
sedación, ataxia y temblor; estos síntomas ocurren con poca frecuencia y
generalmente responden a una disminución en la dosificación. El salpullido, la alopecia
y la estimulación del apetito se han observado ocasionalmente; el aumento de peso se
ha visto con el tratamiento crónico de valproato en algunos pacientes. La elevación de
las transaminasas hepáticas en el plasma se observa hasta en 40% de los pacientes y
a menudo se produce de forma asintomática durante los primeros meses de la terapia.
Una complicación rara pero frecuentemente fatal es la hepatitis fulminante. Los niños
menores de 2 años con otras afecciones médicas a los que se les administraron
múltiples ASD tuvieron una probabilidad especial de sufrir una lesión hepática mortal;
no se reportaron muertes en pacientes mayores de 10 años que recibieron sólo
valproato (Dreifuss et al., 1989). La pancreatitis aguda y la hiperamonemia se han
asociado frecuentemente con el uso de valproato. Este agente también puede producir
efectos teratogénicos, como defectos del tubo neural.
El valproato inhibe el metabolismo de los medicamentos que son sustratos del
CYP2C9, incluidos la fenitoína y el fenobarbital. El valproato también inhibe las UGT e
inhibe el metabolismo de lamotrigina y lorazepam. Las altas concentraciones molares
de valproato utilizadas clínicamente resultan en el valproato que desplaza a la
fenitoína y otras drogas de la albúmina. Con respecto a la fenitoína en particular, la
inhibición del valproato del metabolismo de ese medicamento se ve agravada por el
desplazamiento de la fenitoína de la albúmina. La administración concurrente de
valproato y clonazepam está asociada con el desarrollo del estado de ausencia
epiléptico; sin embargo, esta complicación parece ser rara.

Caso clinico:
1- Se realiza un estudio neurológico a un niño de 9 años que presenta episodios
de confusión. Durante el año anterior el niño sufrió crisis de palidez facial y falta
de respuesta a las preguntas. Los episodios duran varios minutos antes de que
se recupere.
¿Cuál de los siguientes tipos de crisis se ajusta más adecuadamente a las que
presenta el paciente?
A. Parciales simples.
B. Parciales complejas.
C. Tónico-clónicas.
D. Ausencia.
E. Mioclónica.

¿Cuál de los siguientes tratamientos sería apropiado para el paciente descrito en la

pregunta anterior?
A. Etosuximida.
B. Carbamazepina.
C. Diazepam.
D. Carbamazepina más primidona.
E. Esperar y ver.

La etosuximida y el valproato se consideran igualmente efectivos en el tratamiento de

las crisis de ausencia generalizada (Mikati y Browne, 1988). Entre 50 y 75% de los
pacientes recién diagnosticados no presentan convulsiones después de la terapia con
ninguno de los medicamentos.

2- Un paciente masculino de 54 años de edad con diabetes de larga evolución y

mal controlada, ingresa al servicio de urgencias con síntomas y signos de
neuralgia del trigémino.
¿Cuál de los siguientes fármacos sería una buena elección para tratar dicha afección?
a) Ácido valproico.
b) Topiramato.
c) Vigabatrina.
d) Carbamazepina.

3- Una mujer de 27 años de edad tiene epilepsia de larga evolución controlada

con ácido valproico, pero desea embarazarse; sin embargo, está preocupada
porque hace poco leyó que el medicamento está relacionado con
malformaciones fetales.
¿Cuál es la malformación fetal más frecuente relacionada con el uso del ácido
valproico?
a) Malformación cardiaca.
b) Daño renal.
c) Espina bífida.
d) Daño pulmonar.

produce alteraciones del tubo neural, por lo que, si se utiliza durante el embarazo, se
debe administrar a las madres ácido fólico periconcepcional; además, los niños
expuestos al ácido valproico durante el embarazo presentan alteraciones cognitivas y
del lenguaje, por lo que el ácido valproico debe evitarse en las mujeres con posibilidad
de quedar embarazadas.

Bibliografia
 Farmacología básica y clínica Velásquez 19 edición
 Harrison. Principios de medicina interna 19 edicion