Fisiopatología de la sepsis

INTRODUCCIÓN La respuesta normal del huésped a la infección

es un proceso complejo que localiza y controla la invasión bacteriana, al

mismo tiempo que inicia la reparación del tejido lesionado. Implica la
activación de células fagocíticas circulantes y fijas, así como la generación
de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. La sepsis se produce
cuando la respuesta a la infección se generaliza e involucra tejidos
normales alejados del sitio de la lesión o infección.
Aquí se revisan la fisiopatología de la sepsis y los mecanismos de la
disfunción de múltiples órganos y sistemas. La definición y el manejo de la
sepsis se discuten por separado. (Consulte "Síndromes de sepsis en
adultos: epidemiología, definiciones, presentación clínica, diagnóstico y
pronóstico" y "Evaluación y manejo de sospecha de sepsis y shock séptico
en adultos" .)

RESPUESTA NORMAL A LA INFECCIÓN La respuesta del

huésped a una infección se inicia cuando las células inmunitarias innatas,

en particular los macrófagos, reconocen y se unen a los componentes
microbianos. Esto puede ocurrir por varias vías:
●El patógeno causante se replica y libera componentes
microbianos como endotoxinas, exotoxinas y ADN que se
designan como patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP). Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
en la superficie de las células inmunitarias del huésped
pueden reconocer y unirse a los PAMP microbianos [ 1]. Los
PRR incluyen varias familias, incluidos los receptores tipo toll
(TLR), los receptores similares al dominio de oligomerización
de unión a nucleótidos (NOD) (NLR), los receptores similares
al gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I) (RLR), Receptores
de lectina tipo C (CLR) y moléculas de detección de ADN
intracelular. Los ejemplos incluyen el peptidoglucano de
bacterias grampositivas que se une a TLR-2 en las células
inmunitarias del huésped, así como el lipopolisacárido de
bacterias gramnegativas que se une a TLR-4 y/o la proteína de
unión a lipopolisacáridos (complejo CD14) en las células
inmunitarias del huésped. Los PAMP pueden ser detectados
por no PRR, que incluyen receptores para productos finales de
 glicación avanzada (RAGE), receptores desencadenantes
expresados en células mieloides (TREM) y receptores
acoplados a proteína G (GPCR).
●Los PRR también pueden reconocer señales de peligro
endógenas, las llamadas alarminas o patrones moleculares
asociados al peligro (DAMP) que se liberan durante el insulto
inflamatorio. Los DAMP son estructuras nucleares,
citoplasmáticas o mitocondriales que adquieren nuevas
funciones cuando se liberan en el medio extracelular. Los
ejemplos de DAMP incluyen la proteína HMGB1 del grupo box-
1 de alta movilidad, las proteínas S100, las proteínas de
choque térmico y el ADN mitocondrial y las moléculas
metabólicas como el ATP [ 2 ].
●El receptor desencadenante expresado en la célula mieloide
(TREM-1) y los receptores de lectina mieloide asociado a
DAP12 (MDL-1) en las células inmunitarias del huésped
pueden reconocer y unirse a los componentes microbianos
[ 3 ].
Además, otras estructuras celulares pueden liberarse durante la infección
que pueden influir en la respuesta del huésped.
●Las micropartículas de las células circulantes y vasculares
también participan en los efectos nocivos de la inflamación
intravascular inducida por la sepsis [ 4 ].
●Los neutrófilos son células fagocíticas que se defienden de
los patógenos. Los mecanismos de defensa incluyen engullir y
destruir el microorganismo agresor, la secreción de péptidos
antimicrobianos y la liberación de trampas extracelulares de
neutrófilos (NET). Durante el procesamiento de NET, los
neutrófilos descondensan su cromatina nuclear y ADN en el
citoplasma que se mezclan con péptidos antimicrobianos
derivados de gránulos. Los NET se extruyen en el espacio
extracelular para ayudar en la eliminación de patógenos, pero
también pueden promover la inflamación y el daño tisular en
la sepsis. Los estudios sugieren un papel crucial de los NET en
la patogenia de la coagulación intravascular diseminada y la
trombosis intravascular [ 5 ].
La unión de los receptores de la superficie de las células inmunitarias a los
componentes microbianos tiene múltiples efectos:
●El compromiso de los TLR provoca una cascada de
señalización a través de la activación del factor nuclear
citosólico-kb (NF-kb). El NF-kb activado se mueve del
citoplasma al núcleo, se une a los sitios de transcripción e
 induce la activación de un gran conjunto de genes
involucrados en la respuesta inflamatoria del huésped, como
las citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa
[TNFa], interleucina-1). IL-1]), quimiocinas (molécula de
adhesión intercelular-1 [ICAM-1], molécula de adhesión de
células vasculares-1 [VCAM-1]) y óxido nítrico.
●Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) se activan y
expresan moléculas de adhesión que provocan su agregación
y marginación al endotelio vascular. Esto es facilitado por el
endotelio que expresa moléculas de adherencia para atraer
leucocitos. Luego, los PMN pasan por una serie de pasos
(rodamiento, adhesión, diapédesis y quimiotaxis) para migrar
al sitio de la lesión [ 6 ]. La liberación de mediadores por los
PMN en el sitio de la infección es responsable de los signos
cardinales de la inflamación local: calor y eritema debido a la
vasodilatación local e hiperemia, y edema rico en proteínas
debido al aumento de la permeabilidad microvascular.
Este proceso está altamente regulado por una mezcla de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios secretados por macrófagos, que han
sido desencadenados y activados por la invasión de tejido por bacterias [ 7-
9 ]:
●Mediadores proinflamatorios: las citocinas proinflamatorias
importantes incluyen TNFa e interleucina-1 (IL-1), que
comparten una notable variedad de efectos biológicos ( tabla
1 ). La liberación de TNFa es autosostenida (es decir, secreción
autocrina), mientras que las citocinas y los mediadores que no
son TNF (p. ej., IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, factor activador de
plaquetas, interferón , y eicosanoides) aumentan los niveles
de otros mediadores (es decir, secreción paracrina). El medio
proinflamatorio conduce al reclutamiento de más PMN y
macrófagos.
●Mediadores antiinflamatorios: las citocinas que inhiben la
producción de TNFa e IL-1 se consideran citocinas
antiinflamatorias. Dichos mediadores antiinflamatorios
suprimen el sistema inmunitario al inhibir la producción de
citocinas por parte de las células mononucleares y las células
auxiliares T dependientes de monocitos. Sin embargo, sus
efectos pueden no ser universalmente
antiinflamatorios. Como ejemplos, la IL-10 y la IL-6 mejoran la
función de las células B (proliferación, secreción de
inmunoglobulina) y fomentan el desarrollo de células T
citotóxicas [ 10 ].
El equilibrio de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios regula los
procesos inflamatorios, incluida la adherencia, la quimiotaxis, la fagocitosis
de bacterias invasoras, la eliminación de bacterias y la fagocitosis de
desechos del tejido lesionado. Si los mediadores se equilibran entre sí y se
supera el insulto infeccioso inicial, se restaurará la homeostasis [ 11 ]. El
resultado final será la reparación y curación del tejido.

TRANSICIÓN A SEPSIS La sepsis ocurre cuando la liberación de

mediadores proinflamatorios en respuesta a una infección excede los

límites del entorno local, lo que lleva a una respuesta más generalizada
( algoritmo 1 ). Cuando ocurre un proceso similar en respuesta a una
afección no infecciosa (p. ej., pancreatitis, traumatismo), el proceso se
denomina síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El enfoque
de nuestra revisión está en la sepsis, pero gran parte de nuestra discusión
es aplicable a SIRS. Las definiciones de sepsis se analizan por
separado. (Ver "Síndromes de sepsis en adultos: Epidemiología,
definiciones, presentación clínica, diagnóstico y pronóstico" .)
La sepsis se puede conceptualizar como una inflamación intravascular
maligna [ 12 ].
●Maligno porque no está controlado, no está regulado y es
autosuficiente
●Intravascular porque la sangre propaga mediadores que
generalmente se limitan a interacciones de célula a célula
dentro del espacio intersticial.
●Inflamatoria porque todas las características de la respuesta
séptica son exageraciones de la respuesta inflamatoria
normal.
No está claro por qué las respuestas inmunitarias que generalmente
permanecen localizadas a veces se extienden más allá del entorno local y
causan sepsis. Es probable que la causa sea multifactorial y puede incluir
los efectos directos de los microorganismos invasores o sus productos
tóxicos, la liberación de grandes cantidades de mediadores
proinflamatorios y la activación del complemento. Además, algunas
personas pueden ser genéticamente susceptibles a desarrollar sepsis.
Efectos de los microorganismos : los componentes de la pared celular
bacteriana (endotoxina, peptidoglicano, dipéptido muramilo y ácido
lipoteicoico) y los productos bacterianos (enterotoxina B estafilocócica,
toxina 1 del síndrome de choque tóxico, exotoxina A de Pseudomonas y
proteína M de los estreptococos hemolíticos del grupo A) pueden
contribuir a la progresión de una infección local a sepsis [ 13 ]. Esto está
respaldado por las siguientes observaciones con respecto a la endotoxina,
un lipopolisacárido que se encuentra en la pared celular de las bacterias
gram negativas:
●La endotoxina es detectable en la sangre de pacientes
sépticos.
●Los niveles plasmáticos elevados de endotoxina se asocian
con shock y disfunción multiorgánica ( tabla 2 ).
●La endotoxina reproduce muchas de las características de la
sepsis cuando se infunde en humanos, incluida la activación
del complemento, la coagulación y los sistemas fibrinolíticos
[ 14,15 ]. Estos efectos pueden provocar trombosis
microvascular y la producción de productos vasoactivos, como
la bradicinina.
Exceso de mediadores proinflamatorios : grandes cantidades de
citoquinas proinflamatorias liberadas en pacientes con sepsis pueden
pasar al torrente sanguíneo, lo que contribuye a la progresión de una
infección local a sepsis. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral alfa
(TNFa) y la interleucina-1 (IL-1), cuyos niveles plasmáticos alcanzan su
punto máximo temprano y eventualmente disminuyen a niveles
indetectables. Ambas citoquinas pueden causar fiebre, hipotensión,
leucocitosis, inducción de otras citoquinas proinflamatorias y la activación
simultánea de la coagulación y la fibrinólisis ( tabla 1 ). La evidencia que
indica que el TNFa tiene un papel importante en la sepsis es
particularmente sólida. Incluye lo siguiente: los niveles circulantes de TNFa
son más altos en pacientes sépticos que en pacientes no sépticos con
shock [ 16], la infusión de TNFa produce síntomas similares a los
observados en el shock séptico [ 17 ], y los anticuerpos anti-TNFa protegen
a los animales del desafío letal con la endotoxina [ 18 ]. Los altos niveles de
TNFa en la sepsis se deben en parte a la unión de la endotoxina a la
proteína de unión a lipopolisacáridos (LPS) y su posterior transferencia a
CD14 en los macrófagos, lo que estimula la liberación de TNFa [ 19 ].
Activación del complemento : el sistema del complemento es una
cascada de proteínas que ayuda a eliminar los patógenos de un organismo
[ 20,21 ]. Se describe en detalle por separado (ver "Vías del
complemento" ). Hay evidencia de que la activación del sistema del
complemento juega un papel importante en la sepsis; en particular, la
inhibición de la cascada del complemento disminuye la inflamación y
mejora la mortalidad en modelos animales:
●En un modelo de sepsis en roedores, un antagonista del
receptor del fragmento 5a del complemento (C5aR) disminuyó
la mortalidad, la inflamación y la permeabilidad vascular
[ 22,23 ]. Por el contrario, el aumento de la producción del
fragmento del complemento 5a (C5a) y el aumento de la
 expresión de C5aR mejoraron el tráfico de neutrófilos [ 24 , 25
].
●En varios modelos animales de sepsis (inyección de
lipopolisacárido en ratones y ratas, infusión de Escherichia coli
en perros y babuinos, y ligadura y punción cecal en ratones),
un inhibidor del fragmento 1 del complemento (C1) disminuyó
la mortalidad, la inflamación y la permeabilidad vascular [ 26-
30 ].
Susceptibilidad genética : el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
es la forma más común de variación genética. Los SNP son sustituciones
estables de una sola base que tienen una frecuencia de más del uno por
ciento en al menos una población y están esparcidos por todo el genoma,
incluidos los promotores y las regiones intergénicas. A lo sumo, solo del 2
al 3 por ciento altera la función o expresión de un gen. Se estima que el
número total de SNP comunes en el genoma humano es de más de 10
millones. Los SNP se utilizan como marcadores genéticos.
Varios SNP se asocian con una mayor susceptibilidad a la infección y malos
resultados. Incluyen SNP de genes que codifican citocinas (p. ej., TNF,
linfotoxina alfa, IL-10, IL-18, antagonista del receptor de IL-1, IL-6 e
interferón gamma), receptores de superficie celular (p. ej., CD14, MD2,
receptores tipo toll 2 y 4, y receptores Fc-gamma II y III), ligandos de
lipopolisacáridos (proteína de unión a lipopolisacáridos, proteína que
aumenta la permeabilidad bactericida), lectina de unión a manosa,
proteína de choque térmico 70, enzima convertidora de angiotensina I,
inhibidor del activador del plasminógeno y caspasa-12 [ 31 ].

EFECTOS SISTÉMICOS DE LA SEPSIS Puede producirse una

lesión celular generalizada cuando la respuesta inmunitaria se

generaliza; la lesión celular es el precursor de la disfunción orgánica. No se
comprende el mecanismo preciso de la lesión celular, pero su aparición es
indiscutible ya que los estudios de autopsia han mostrado una lesión
generalizada de las células endoteliales y parenquimatosas. Los
mecanismos propuestos para explicar la lesión celular incluyen: isquemia
tisular (oxígeno insuficiente en relación con la necesidad de oxígeno),
lesión citopática (lesión celular directa por mediadores proinflamatorios
y/u otros productos de la inflamación) y una tasa alterada de apoptosis
(muerte celular programada).
Isquemia tisular : un trastorno significativo en la autorregulación
metabólica, el proceso que hace coincidir la disponibilidad de oxígeno con
las necesidades cambiantes de oxígeno tisular, es típico de la sepsis.
Además, con frecuencia se desarrollan lesiones microcirculatorias y
endoteliales durante la sepsis. Estas lesiones reducen el área transversal
disponible para el intercambio tisular de oxígeno, interrumpiendo la
oxigenación tisular y provocando isquemia tisular y lesión celular:
●Lesiones microcirculatorias: las lesiones microcirculatorias
pueden ser el resultado de desequilibrios en los sistemas de
coagulación y fibrinolíticos, los cuales se activan durante la
sepsis.
●Lesiones endoteliales: las lesiones endoteliales pueden ser
consecuencia de interacciones entre las células endoteliales y
los leucocitos polimorfonucleares activados (PMN). El
aumento de la adherencia de las células endoteliales de
neutrófilos mediada por receptores induce la secreción de
especies reactivas de oxígeno, enzimas líticas y sustancias
vasoactivas (óxido nítrico, endotelina, factor de crecimiento
derivado de plaquetas y factor activador de plaquetas) en el
medio extracelular, lo que puede dañar las células
endoteliales. El lipopolisacárido (LPS) también puede inducir la
alteración del citoesqueleto y la integridad de la barrera
endotelial microvascular, en parte, a través de la óxido nítrico
sintasa (NOS), el miembro A de la familia del gen homólogo
de Ras (RhoA) y el factor nuclear kappa-potenciador de la
cadena ligera de las células B activadas (NF-kB) activación
[ 32 ].
Otro factor que contribuye a la isquemia tisular en la sepsis es que los
eritrocitos pierden su capacidad normal para deformarse dentro de la
microcirculación sistémica [ 33-35 ]. Los eritrocitos rígidos tienen dificultad
para navegar por la microcirculación durante la sepsis, lo que provoca una
heterogeneidad excesiva en el flujo sanguíneo microcirculatorio y un flujo
de oxígeno tisular deprimido.
Lesión citopática : los mediadores proinflamatorios y/u otros productos
de la inflamación pueden causar disfunción mitocondrial inducida por
sepsis (p. ej., transporte de electrones mitocondrial alterado) a través de
una variedad de mecanismos, que incluyen la inhibición directa de
complejos de enzimas respiratorias, daño por estrés oxidativo y
descomposición del ADN mitocondrial [ 36 ]. Tal lesión mitocondrial
conduce a la citotoxicidad. Hay varias líneas de evidencia que apoyan esta
creencia:
●Los experimentos de cultivo celular han demostrado que la
endotoxina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y el óxido
nítrico causan la destrucción y/o disfunción de la membrana
interna y las proteínas mitocondriales de la matriz, seguido de
 la degeneración de la ultraestructura mitocondrial. Estos
cambios son seguidos por cambios mensurables en otros
orgánulos celulares por varias horas [ 37 ]. El resultado final es
el deterioro funcional del transporte de electrones
mitocondrial, el metabolismo energético desordenado y la
citotoxicidad.
●Los estudios que utilizan varios modelos animales han
encontrado una tensión de oxígeno normal o superior a lo
normal en los órganos durante la sepsis, lo que sugiere una
utilización deficiente del oxígeno a nivel mitocondrial. Como
ejemplos, un estudio en cerdos endotoxémicos resucitados
encontró una tensión de oxígeno ileomucosal superior a la
normal [ 38 ], mientras que un estudio en ratas
endotoxémicas encontró una tensión de oxígeno elevada en el
epitelio de la vejiga [ 39 ].
La relevancia clínica de la disfunción mitocondrial en el shock séptico fue
sugerida por un estudio de 28 pacientes sépticos gravemente enfermos
que se sometieron a una biopsia del músculo esquelético dentro de las 24
horas posteriores al ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI)
[ 40 ]. Las concentraciones de trifosfato de adenosina (ATP) en el músculo
esquelético, un marcador de la fosforilación oxidativa mitocondrial, fueron
significativamente más bajas en los 12 pacientes que murieron de sepsis
que en los 16 sobrevivientes. Además, hubo una asociación entre la
sobreproducción de óxido nítrico, el agotamiento de antioxidantes y la
gravedad del resultado clínico. Por lo tanto, la lesión celular y la muerte en
la sepsis pueden explicarse por la anoxia citopática (o histotóxica), que es
la incapacidad de utilizar oxígeno incluso cuando está presente.
Las mitocondrias pueden repararse o regenerarse mediante un proceso
llamado biogénesis. La biogénesis mitocondrial puede resultar un objetivo
terapéutico importante, acelerando potencialmente la disfunción orgánica
y la recuperación de la sepsis [ 41 ].
Vías de muerte celular : se pueden activar varias vías de muerte celular
durante la sepsis, incluidas la necrosis, la apoptosis, la necroptosis, la
piroptosis y la muerte celular inducida por autofagia. Muchas de estas vías
de muerte celular se alteran durante la sepsis, ya sea como resultado
directo de la fisiopatología de la sepsis y la inflamación asociada o
mediante la interacción directa con patógenos.
Apoptosis : la apoptosis (también llamada muerte celular programada)
describe un conjunto de cambios celulares fisiológicos y morfológicos
regulados que conducen a la muerte celular. Este es el mecanismo
principal por el cual las células senescentes o disfuncionales normalmente
se eliminan y el proceso dominante por el cual se termina la inflamación
una vez que ha remitido la infección.
Durante la sepsis, las citocinas proinflamatorias pueden retrasar la
apoptosis en macrófagos y neutrófilos activados, prolongando o
aumentando así la respuesta inflamatoria y contribuyendo al desarrollo de
insuficiencia orgánica múltiple. La sepsis también induce una apoptosis
extensa de linfocitos y células dendríticas, lo que altera la eficacia de la
respuesta inmunitaria y da como resultado una disminución de la
eliminación de los microorganismos invasores. Se ha observado apoptosis
de linfocitos en autopsias tanto en sepsis animal como humana. El grado
de apoptosis de los linfocitos se correlaciona con la gravedad del síndrome
séptico y el nivel de inmunosupresión. También se ha observado apoptosis
en células parenquimatosas, células endoteliales y epiteliales. Varios
experimentos con animales muestran que la inhibición de la apoptosis
protege contra la disfunción orgánica y la letalidad [ 42,43 ].
Piroptosis : los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) pueden
ensamblarse en complejos moleculares denominados inflamasomas. Los
inflamasomas son complejos proteicos macromoleculares que regulan
finamente la activación de la caspasa-1 y la producción y secreción de
citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1beta y la IL-18. La
activación de la proteína receptora similar a NOD (NLRP) 3 puede
desencadenar la muerte celular programada altamente inflamatoria por la
ruptura rápida de la membrana plasmática mediada por caspasa,
denominada piroptosis. Algunos estudios han destacado el importante
papel del inflamasoma NLRP3 en la sepsis [ 44 ].
Autofagia : la autofagia se refiere al proceso natural mediante el cual el
autofagosoma engulle una sustancia citoplásmica o un patógeno, que
luego se fusiona con un lisosoma para degradarse. La autofagia es un
mecanismo de defensa crítico utilizado por el huésped para resistir los
patógenos externos y las señales de "alarma". La autofagia juega un papel
fundamental en la inducción y regulación de la respuesta inflamatoria
natural de las células inmunitarias. En la sepsis, la inducción de la autofagia
puede proteger al huésped contra la insuficiencia orgánica al prevenir la
muerte celular apoptótica de las células inmunitarias, mantener el
equilibrio homeostático de citoquinas entre la producción de citoquinas
proinflamatorias y antiinflamatorias y preservar las funciones
mitocondriales. Por otro lado, una disminución de la autofagia durante la
sepsis agrava la lesión de tejidos y órganos [ 45 ].
Disfunción mitocondrial en insuficiencia orgánica múltiple inducida
por sepsis : en pacientes que mueren por sepsis, la microscopía óptica y
electrónica, así como la tinción inmunohistoquímica para marcadores de
daño celular y estrés, revelaron que la muerte celular era rara en la
disfunción cardíaca y renal inducida por sepsis. Además, el grado de lesión
o muerte celular no tuvo en cuenta la gravedad de la disfunción orgánica
inducida por la sepsis [ 46 ].]. La presencia de cambios morfológicos
mitocondriales sutiles podría indicar que la crisis energética mitocondrial
puede estar involucrada en la disfunción orgánica, en ausencia de muerte
celular. Durante la sepsis, se alteran muchas funciones mitocondriales,
incluida la utilización de sustratos metabólicos y las perturbaciones de la
maquinaria mitocondrial OXPHOS, el aumento de la producción de ROS, la
biogénesis y la dinámica mitocondrial alteradas, así como la reducción de
la autofagia de las mitocondrias dañadas [ 47 ].
Inmunosupresión : las observaciones clínicas y los estudios en animales
sugieren que el exceso de inflamación de la sepsis puede ser seguido por
inmunosupresión [ 48-50 ]. Entre la evidencia que respalda esta hipótesis,
un estudio observacional extrajo los bazos y los pulmones de 40 pacientes
que murieron con sepsis grave activa y luego los comparó con los bazos de
29 pacientes de control y los pulmones de 30 pacientes de control [ 51
].]. La mediana de duración de la sepsis fue de cuatro días. La secreción de
citocinas proinflamatorias (es decir, factor de necrosis tumoral, interferón
gamma, interleucina-6 e interleucina-10) de los esplenocitos de pacientes
con sepsis grave fue generalmente menos del 10 por ciento de la de los
controles, luego de la estimulación con anti-CD3/ anti-CD28 o
lipopolisacárido. Además, las células de los pulmones y el bazo de
pacientes con sepsis grave mostraron una mayor expresión de receptores
y ligandos inhibidores, así como una expansión de las poblaciones de
células supresoras, en comparación con las células de los pacientes de
control. La incapacidad para secretar citoquinas proinflamatorias
combinada con una mayor expresión de ligandos y receptores inhibidores
sugiere una inmunosupresión clínicamente relevante.
Activación del sistema de coagulación y el endotelio vascular : la
sepsis se asocia con la coagulación intravascular diseminada (CID) y la
activación de las células endoteliales, que desempeñan un papel
fundamental en el desarrollo de la disfunción orgánica.
La DIC puede definirse como un síndrome adquirido caracterizado por la
activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización
derivada de la sepsis. Por lo general, la CID asociada a la sepsis se
caracteriza por la activación sistémica de la coagulación con fibrinólisis
suprimida en combinación con inflamación sistémica que conduce a una
disfunción orgánica [ 52 ].
Junto con la estimulación proinflamatoria provocada por la sepsis, las
células endoteliales pierden su función anticoagulante, mientras que la
expresión de trombomodulina en la superficie celular disminuye y
aumenta la expresión del factor tisular. La disfunción endotelial inducida
por sepsis incluye el desprendimiento de glucocáliz que da como resultado
una mayor adhesión de leucocitos a las células endoteliales, lo que
exacerba el daño tisular y la cascada de coagulación. Además, los
monocitos adherentes y las micropartículas leucocitarias (trampas
extracelulares de neutrófilos [NET]) contribuyen a la activación de la
cascada de la coagulación. En general, el endotelio contribuye
significativamente al agravamiento de la inflamación mediante la
liberación de sustancias proinflamatorias, el reclutamiento de células
inflamatorias, la actividad procoagulante y la hiperpermeabilidad.
En la sepsis, las plaquetas están implicadas en la disfunción de la
coagulación inducida por la sepsis mediante la liberación de mediadores
proinflamatorios, como el factor activador de plaquetas, y el aumento de la
formación de fibrina mediante la expresión de moléculas procoagulantes,
incluida la P-selectina. Los mecanismos que conducen a la trombocitopenia
persistente en la sepsis no se conocen por completo. La creciente evidencia
sugiere que la trombocitopenia se puede atribuir a una producción
reducida de plaquetas, una mayor renovación o agregación espontánea de
plaquetas y un mayor consumo de plaquetas a través de la formación de
microtrombos.
La liberación de NET está además relacionada con el agravamiento de la
DIC en la sepsis. La persistencia de los NET en la sepsis se atribuye a
cambios en la actividad de la ADNasa 1 en plasma. El ADN es una superficie
con carga negativa para la activación autocatalítica del factor XII y la vía
intrínseca de la coagulación, lo que conduce a una mayor generación de
trombina y microtrombosis. Las histonas liberadas con el ADN son
potentes activadores plaquetarios, que provocan la desgranulación y la
liberación de polifosfato, lo que activa la vía de contacto de la coagulación
[ 53 ].

EFECTOS DE LA SEPSIS EN ÓRGANOS ESPECÍFICOS La

lesión celular descrita anteriormente, acompañada de la liberación de

mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, a menudo progresa a
disfunción orgánica. Ningún sistema de órganos está protegido de las
consecuencias de la sepsis; los que se incluyen en esta sección son los
sistemas de órganos que se ven afectados con mayor frecuencia. La
disfunción de múltiples órganos es común.
Circulación : la hipotensión debida a vasodilatación difusa es la expresión
más grave de disfunción circulatoria en la sepsis. Probablemente sea una
consecuencia no deseada de la liberación de mediadores vasoactivos, cuyo
propósito es mejorar la autorregulación metabólica (el proceso que adapta
la disponibilidad de oxígeno a las necesidades cambiantes de oxígeno de
los tejidos) al inducir la vasodilatación adecuada. Los mediadores incluyen
los vasodilatadores prostaciclina y óxido nítrico (NO), que son producidos
por las células endoteliales.
Se cree que el NO desempeña un papel central en la vasodilatación que
acompaña al shock séptico, ya que la NO sintasa puede inducirse
incubando el endotelio vascular y el músculo liso con endotoxina
[ 54,55 ]. Cuando el NO llega a la circulación sistémica, deprime la
autorregulación metabólica en todos los niveles central, regional y
microrregional de la circulación. Además, el NO puede desencadenar una
lesión en el sistema nervioso central que se localiza en áreas que regulan el
control autónomo [ 56 ].
Otro factor que puede contribuir a la persistencia de la vasodilatación
durante la sepsis es la alteración de la secreción compensatoria de
hormona antidiurética (vasopresina). Esta hipótesis está respaldada por un
estudio que encontró que los niveles de vasopresina en plasma eran más
bajos en pacientes con shock séptico que en pacientes con shock
cardiogénico (3,1 frente a 22,7 pg/mL), a pesar de que los grupos tenían
presiones arteriales sistémicas similares [ 57 ]. También está respaldado
por numerosos estudios pequeños que demostraron que la vasopresina
mejora la hemodinámica y permite retirar otros vasopresores [ 58-
61 ]. (Ver "Uso de vasopresores e inotrópicos", sección sobre 'Vasopresina
y análogos' ).
La vasodilatación no es la única causa de hipotensión durante la sepsis. La
hipotensión también puede deberse a la redistribución del líquido
intravascular. Esto es una consecuencia tanto del aumento de la
permeabilidad endotelial como del tono vascular arterial reducido que
conduce a un aumento de la presión capilar.
Además de estos efectos difusos de la sepsis sobre la circulación, también
existen efectos localizados:
●En la circulación central (es decir, el corazón y los grandes
vasos), la disminución del rendimiento ventricular sistólico y
diastólico debido a la liberación de sustancias depresoras del
miocardio es una manifestación temprana de sepsis
[ 62,63 ]. A pesar de esto, la función ventricular aún puede
utilizar el mecanismo de Frank Starling para aumentar el
gasto cardíaco, que es necesario para mantener la presión
arterial en presencia de vasodilatación sistémica. Los
pacientes con enfermedad cardíaca preexistente (p. ej.,
pacientes adultos mayores) a menudo no pueden aumentar
su gasto cardíaco de manera adecuada.
●En la circulación regional (es decir, pequeños vasos que van
hacia y dentro de los órganos), la hiporreactividad vascular (es
 decir, la incapacidad para vasoconstrictar apropiadamente)
conduce a una incapacidad para distribuir apropiadamente el
flujo sanguíneo sistémico entre los sistemas orgánicos. Por
ejemplo, la sepsis interfiere con la redistribución del flujo
sanguíneo de los órganos esplácnicos a los órganos centrales
(corazón y cerebro) cuando se reduce el suministro de
oxígeno [ 64 ].
●La microcirculación (es decir, los capilares) puede ser el
objetivo más importante en la sepsis. La sepsis se asocia con
una disminución en el número de capilares funcionales, lo que
provoca una incapacidad para extraer el oxígeno al máximo
( algoritmo 2 ) [ 65,66 ]. Las técnicas que incluyen la
espectrofotometría de reflectancia y la imagen espectral de
polarización ortogonal han permitido la visualización in vivo
de la microvasculatura sublingual y gástrica [ 67,68 ]. En
comparación con los controles normales o los pacientes en
estado crítico sin sepsis, los pacientes con sepsis grave tienen
una densidad capilar disminuida [ 68 ].]. Esto puede deberse a
la compresión extrínseca de los capilares por edema tisular,
hinchazón endotelial y/o taponamiento de la luz capilar por
leucocitos o glóbulos rojos (que pierden sus propiedades
normales de deformabilidad en la sepsis).
●A nivel del endotelio, la sepsis induce cambios fenotípicos en
las células endoteliales. Esto ocurre a través de interacciones
directas e indirectas entre las células endoteliales y los
componentes de la pared bacteriana. Estos cambios
fenotípicos pueden causar disfunción endotelial, que se asocia
con anomalías de la coagulación, reducción de leucocitos,
disminución de la deformabilidad de los glóbulos rojos,
regulación positiva de las moléculas de adhesión, adherencia
de plaquetas y leucocitos y degradación de la estructura del
glucocáliz [ 69 ]. La activación endotelial difusa conduce a un
edema tisular generalizado, que es rico en proteínas.
Pulmón : la lesión endotelial en la vasculatura pulmonar durante la sepsis
altera el flujo sanguíneo capilar y aumenta la permeabilidad microvascular,
lo que produce edema pulmonar intersticial y alveolar [ 70,71 ]. El
atrapamiento de neutrófilos dentro de la microcirculación pulmonar inicia
y/o amplifica la lesión en la membrana alveolocapilar. El resultado es un
edema pulmonar, que crea un desajuste entre la ventilación y la perfusión
y conduce a la hipoxemia. Tal lesión pulmonar es prominente durante la
sepsis, lo que probablemente refleja la gran superficie microvascular del
pulmón. El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una manifestación
de estos efectos. (Consulte "Síndrome de dificultad respiratoria aguda:
epidemiología, fisiopatología, patología y etiología en adultos" .)
Tracto gastrointestinal : las anomalías circulatorias típicas de la sepsis
pueden deprimir la función de barrera normal del intestino, lo que permite
la translocación de bacterias y endotoxinas a la circulación sistémica
(posiblemente a través de los vasos linfáticos, en lugar de la vena porta) y
prolonga la respuesta séptica [ 70-73 ]. Esto está respaldado por modelos
animales de sepsis, así como por un estudio de cohorte prospectivo que
encontró que el aumento de la permeabilidad intestinal (determinada a
partir de la excreción urinaria de lactulosa y manosa administradas por vía
oral) predecía el desarrollo del síndrome de disfunción orgánica múltiple
[ 74 ].
La creciente evidencia sugiere que el microbioma intestinal tiene un papel
crítico en la mediación de la patología asociada con la sepsis. Es importante
destacar que se ha demostrado que los cambios en la composición y
diversidad del microbioma intestinal afectan negativamente la morbilidad
y la mortalidad en pacientes con sepsis [ 75 ].
Hígado : el sistema reticuloendotelial del hígado normalmente actúa
como la primera línea de defensa en la eliminación de bacterias y
productos derivados de bacterias que han ingresado al sistema portal
desde el intestino. La disfunción hepática puede impedir la eliminación de
endotoxinas de origen entérico y productos derivados de bacterias, lo que
impide la respuesta adecuada de las citocinas locales y permite el derrame
directo de estos productos potencialmente nocivos en la circulación
sistémica [ 70,71 ].
Riñón : la sepsis a menudo se acompaña de insuficiencia renal aguda. Los
mecanismos por los cuales la sepsis y la endotoxemia conducen a la
insuficiencia renal aguda no se conocen por completo. La necrosis tubular
aguda debida a hipoperfusión y/o hipoxemia es un mecanismo
[ 70,71 ]. Sin embargo, hipotensión sistémica, vasoconstricción renal
directa, liberación de citocinas (p. ej., factor de necrosis tumoral [TNF]) y
activación de neutrófilos por endotoxina y FMLP (un péptido quimiotáctico
de tres aminoácidos [fMet-Leu-Phe] en las paredes celulares bacterianas)
también puede contribuir a la lesión renal. (Consulte "Patogenia y etiología
de la necrosis tubular aguda isquémica" .)
Cada vez hay más pruebas que sugieren que la insuficiencia renal aguda
séptica sólo se debe en parte a la hipoperfusión renal [ 46,76-78 ]. Se ha
demostrado que la sepsis se asocia con un flujo sanguíneo renal normal o
incluso elevado, que se asocia con la redistribución del flujo sanguíneo
desde la región cortical a la medular. Estos cambios macrovasculares se
asocian con disfunción microcirculatoria, respuesta inflamatoria inducida
por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones
moleculares asociados al peligro (DAMP) y respuesta de adaptación
bioenergética, incluida la maquinaria de detención del ciclo celular
tubular. Por lo tanto, el mecanismo de la lesión renal durante la sepsis
puede verse como una adaptación bioenergética de las células epiteliales
tubulares inducida por la inflamación desregulada en respuesta a la
disfunción microvascular peritubular.
El papel de la terapia de reemplazo renal (TRR) en pacientes sépticos ha
sido evaluado tanto para el soporte renal como para la inmunomodulación
[ 79-82 ]. Los estudios clínicos retrospectivos han sugerido que el inicio
temprano de la TRS y el uso de métodos continuos se asocian con una
mejor tolerancia hemodinámica y mejores resultados [ 83 ]. El momento y
la dosis de la TRR son fuentes de debate constantes, aunque los ensayos
clínicos aleatorios disponibles no logran demostrar ningún impacto
beneficioso [ 84,85 ].
Cabe destacar que la probabilidad de muerte aumenta en pacientes con
sepsis que desarrollan insuficiencia renal. No se entiende bien por qué
ocurre esto. Un factor puede ser la liberación de mediadores
proinflamatorios como resultado de interacciones leucocitos-membrana de
diálisis cuando es necesaria la hemodiálisis. El uso de membranas
biocompatibles puede prevenir estas interacciones y puede mejorar la
supervivencia y la recuperación de la función renal [ 86 ]. Sin embargo,
estos hallazgos no han sido universales o consistentes
[ 87,88 ]. (Consulte "Factores relacionados con la diálisis que pueden influir
en la recuperación de la función renal en la lesión renal aguda
(insuficiencia renal aguda)", sección "Riesgo de infección" .)
Sistema nervioso : las complicaciones del sistema nervioso central (SNC)
ocurren con frecuencia en pacientes sépticos, a menudo antes de que
otros órganos fallen. Las complicaciones más comunes del SNC son una
alteración del sensorio (encefalopatía). La patogenia de la encefalopatía no
está bien definida. En un estudio se observó una alta incidencia de
microabscesos cerebrales, pero la importancia de la infección hematógena
como mecanismo principal sigue siendo incierta debido a la
heterogeneidad de la patología observada.
La disfunción del SNC se ha atribuido a cambios en el metabolismo y
alteraciones en la señalización celular debido a mediadores
inflamatorios. La disfunción de la barrera hematoencefálica
probablemente contribuya, lo que permite una mayor infiltración de
leucocitos, exposición a mediadores tóxicos y transporte activo de citocinas
a través de la barrera [ 89 ]. La disfunción mitocondrial y la falla
microvascular preceden a los cambios funcionales del SNC, medidos a
través de potenciales evocados somatosensoriales [ 90 ].
Además de estas consecuencias neurológicas de la sepsis, se reconoce
cada vez más que el sistema nervioso parasimpático puede ser un
mediador de la inflamación sistémica durante la sepsis. Esto está
respaldado por numerosas observaciones en varios modelos animales. La
estimulación del nervio vago aferente durante la sepsis aumenta la
secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH), ACTH y
cortisol; el último efecto puede suprimirse mediante vagotomía
subdiafragmática [ 91,92 ]. El tono parasimpático afecta la
termorregulación, ya que la vagotomía experimental atenúa la respuesta
hipertérmica a la IL-1 [ 92,93]. La actividad parasimpática eferente,
mediada por la acetilcolina, tiene un efecto antiinflamatorio en el perfil de
citocinas, con una expresión in vitro disminuida de las citocinas
proinflamatorias TNF, interleucina (IL)-1, IL-6 e IL-18 [ 94 ]. Y, la
estimulación vagal externa previene la aparición de shock después de la
vagotomía [ 94 ], mientras que un agonista del receptor de acetilcolina
disminuye la respuesta patológica a la sepsis [ 95 ].
Las consecuencias neurológicas tardías de la sepsis, como la neuropatía
periférica, se analizan por separado. (Consulte "Debilidad neuromuscular
relacionada con una enfermedad crítica" .)