FARMACOLOGÍA DEL INTERVENCIONISMO: TOXINA BOTULÍNICA.

Dr. Manuel Rodríguez-Piñero Durán.

INTRODUCCIÓN.

El médico alemán Justinus Kerner (1786-1862), fue el primero que describió́ las manifestaciones
clínicas observadas en pacientes envenenados con una toxina transmitida en algunos alimentos, a la
que adjudica la capacidad de producir parálisis neuromuscular. En el año 1895 en la villa de
Hellezelles, Bélgica, un grupo de músicos, tras tocar en un funeral, compartieron una cena, tras la
cual enfermaron gravemente muriendo algunos de ellos. El microbiólogo Emile Van Ermengem
(1851-1932) que investigó el caso logró aislar, en la comida consumida, un bacilo anaeróbico al que
denominó Bacillus botulinus, del latín botulus que significa salchicha, pues los síntomas eran
similares a los descritos con anterioridad en Alemania tras consumir este alimento. En 1949 el
descubrimiento por Burgen de que la toxina botulínica actuaba bloqueando la unión neuromuscular,
puso las bases teóricas del uso de la toxina botulínica como herramienta terapéutica. En 1973, Alan
Scott comenzó a utilizar toxina botulínica tipo A en el tratamiento del estrabismo, al principio en
primates no humanos y en 1980 en humanos. En 1984, Frueh describe el uso de la toxina A en el
blefarospasmo. En años subsiguientes las inyecciones de toxina se transformaron en el tratamiento de
primera línea para el blefarospasmo. Tsui, en 1985, y Brin en 1986, comunicaron los resultados de
pruebas terapéuticas abiertas con inyecciones de toxina A para el tortícolis espasmódicas. Entre 1986
y 1991, empezaron con Tsui, Jankovic, Gelb y Greene, realizaron ensayos clínicos centrados en el
uso de la toxina A para las distonías cervicales. Más adelante, se estudio su uso en las distonías
oromandibular, laríngea y de miembros confirmándose su utilidad particularmente para la distonía
mandibular de cierre, la distonía laríngea en aducción y el calambre del escribiente. A partir de 1992
comenzaron a publicarse estudios de eficacia de la toxina en espasticidad y otras indicaciones clínica.

La Toxina Botulínica (BoNT) es una neurotoxina producida por diferentes serotipos de la bacteria
Clostridium botulinum, que sintetizan 7 serotipos distintos de esta toxina que se designan como A, B,
C1; D, E, F y G. Estos distintos serotipos aún con estructuras químicas distintas poseen un Pm
aproximado y comparten subunidades. La neurotoxina es liberada por la bacteria en complejos de
tamaño variable entre 250.000-900.0000 daltons y donde junto a la forma activa de la toxina existen
hemaglutininas y proteínas no tóxicas, el tamaño de los complejos influirá en el comportamiento
farmacocinético de la toxina. La porción activa es un polipeptido que tiene un Pm aproximado de
150.000 daltons y consta 2 cadenas peptídicas, una cadena pesada (100.000 daltons) unida por un
puentes disulfuro a una cadena ligera (50.000 daltons) asociada a un átomo de Zinc.
 COO NH

S-S
Cadena Z Cadena
ligera n pesada

50kDa 100kDa

NH
S
S

COOH

Figura 1: Esquema de estructura de parte activa del complejo de la BoNT, con las cadenas ligeras y
pesada y su unión mediante puente disulfuro.

MECANISMO DE ACCIÓN.

El lugar de actuación de la toxina es a nivel de la unión neuromuscular provocando una denervación

química de la neurona motora respecto al músculo. Además, la toxina tendría efecto sobre la vía
aferente del sistema motor, a través de una modificación del feed-back sensitivo a el SNC, y sobre el
sistema sensitivo, produciendo un efecto analgésico mediado por una inhibición de la liberación de
sustancia P y otros neuromoduladores del dolor, aunque estos efecto sólo se ha podido demostrar
experimentalmente para la BoNT-A.

El efecto de la BoNT sobre la unión neuromuscular se produce por la inhibición de la liberación de

Ach que es lo que va a producir la relajación muscular. La acción inhibidora de la toxina se realiza en
3 pasos: unión a la neurona, internalización e inhibición de la liberación del neurotransmisor.

La cadena pesada es la que aporta la especificidad de unión a la membrana, la internalización se

produce mediante una endocitosis mediada por receptor. Una vez internalizada en una vesícula
endocitosica la cadena ligera se transloca y activa por la acción de la cadena pesada y se liberar al
citoplasma neuronal.
Figura 2: estructura espacial de BoNT-A. Cadena pesada con porción verde que le da especificidad
por el receptor y porción roja que permite la traslocación de la cadena ligera. Cadena ligera en
amarillo que es en la que radica la actividad enzimática de la toxina.

La cadena ligera es una proteasa Zinc dependiente que actúa a nivel de las proteínas responsable de la
liberación y exocitosis de las vesículas de Ach. Cada serotipo actúa sobre una o varias de las
diferentes proteína de las que forman el complejo SNARE impidiendo su formación, este complejo es
imprescindible para la liberación de las vesículas de ACh, pues media la unión de las vesículas de
Ach a la membrana plasmática permitiendo la exocitosis del neurotransmisor.

Proteinas SNARE Serotipo de BoNT

SNAP 25. BoNT A, C, E.
VAMP. BoNT B, D, F, G.
Sinaptobrevina. BoNT B, D, F, G.
Sintaxinas 1A y 1B. BoNT C
Celubrevina. BoNT D, F
Neurexina.
Tabla 1: proteínas que conforman el complejo SNARE y distintos serotipos de BoNT que actúan
sobre ellas.

Una vez la Ach se libera a la unión neuromuscular la Ach se una a los receptores de membrana de las
fibras musculares permitiendo la activación de sistema actina-miosina responsable de la contracción
muscular.
Figura 3: Normal liberación de Ach en la unión neuromuscular.

Figura 4: Interrupción de la liberación de Ach en la unión neuromuscular mediada por la BoNT.

La BoNT provoca una denervación reversible sin fibrosis asociada, el proceso de reinervación ocurre
en 2 fases y en modelo experimental dura algo más de 90 días. Durante la fase inicial la
reinervación se produce a través de un fenómeno de sprouting, consistente en la aparición de nuevas
terminaciones neuronales, estas nuevas terminaciones son capaces de provocar la contracción
muscular al mes. Durante esta fase únicamente estas terminaciones secundarias estimularían el
músculo. La fase tardía de la reinervación viene mediada por la recuperación del recambio vesicular
en la terminación principal, acompañada de una pérdida de la actividad de exocitosis de las
terminaciones secundarias y su gradual desaparición.

Figura 5: Fenómeno de sprouting en fase inicial de reinervación y recuperación de la exocitosis de

Ach de la terminación principal junto a desaparición de terminaciones secundarias en la fase tardia.

FARMACOCINÉTICA.

Los estudios de distribución realizados en ratas muestran que tras su inyección, el complejo I125-
neurotoxina botulínica A difunde lentamente por el músculo, sufre un rápido metabolismo sistémico
y se excreta vía urinaria. En el músculo, la cantidad de sustancia marcada se reduce hasta
aproximadamente la mitad en aproximadamente 10 horas. En el punto de inyección, la fracción
radiactiva se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une a moléculas
pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas postinyección,
el 60% de la sustancia marcada se excreta por orina. Probablemente, la toxina se metaboliza mediante
proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través de los circuitos metabólicos normales.
Dada la naturaleza de este producto no se han llevado a cabo los habituales estudios de absorción,
distribución, biotransformación y eliminación.
TIPOS DE TOXINAS COMERCIALIZADA.

Los serotipos de BoNT disponibles en terapéutica son la BoNT-A y BoNT-B. El más ampliamente
utilizado es el A, la proteína diana del complejo SNARE sobre el que actúa la BoNT-A es la SNAP-
25. En nuestro país existen 3 marcas comerciales que comercializan la BoNT-A, Botox (Vistabel en
su uso en medicina estética) comercializado por laboratorios Allergan, Dysport comercializado por
Ipsen, y Xeomin comercializada por Merz. Botox y Dysport contienen BoNT-A en complejos con
hemaaglutininas y proteínas no tóxicas, En la preparación de Xeomin la BoNT-A esta libre de
proteínas complejantes. La distinta forma de obtención y purificación de la BoNT-A por cada uno de
los laboratorios farmacéuticos hace que estas distintas BoNT-A posean distintas características
farmacocinéticas y no sean intercambiables entre sí. Esto ha hecho que la FDA las nomine con
nombres distintos para distinguirlas y no sean consideradas un mismo principio activo. Botox
(OncobotulinumtoxinA), Dysport (AbobotulinumtoxinA), Xeomin (IncobotulinumtoxinA). En
relación a la dosificación Botox y Xeomin presentan unas unidades de potencia similar, mientras
Dysport presenta unas unidades de potencia menor, y la equivalencia entre ellas no esta claramente
establecida. En su presentación Botox esta disponible en viales de 100 y 50 unidades, Xeomin en
viales de 100 unidades y Dysport en viales de 500 unidades. Las características químicas de las
distintas toxina se muestra en la siguiente tabla.

BOTOX ® DYSPORT® XEOMIN® NEUROBLOC®

Serotipo A A A B

Peso Molecular 900 Kd >500 Kd 150 Kd 500 Kd

Vial (unidades) 100 500 100 2500/5000/

10000

Proteina/vial (ng) 4.8 12.5 0 25/50/100

(complejos toxina)

pH ~7 ~7 ~7 5.6

Tabla 2: Características químicas de las distintas toxinas comercializadas.

DOSIFICACIÓN.
La dosificación de la BoNT-A varía con las preparaciones e indicaciones. En espasticidad la dosis en
general se expresa en rangos aconsejados según músculo, con valores intermedios de referencia.
Existen diversas tablas según autores y organizaciones que presentan variabilidad entre ella, quizás la
de uso más extendido sean las elaboradas por la organización WE MOVE. En adultos la dosis
máxima aconsejada es de 400 u para Xeomin, 600 u para Botox y 1500 u para Dysport. En niños las
dosis recomendadas son de 16 u/Kg para Botox y de 25 u/Kg para Dysport. A pesar de esto en la
literatura podemos encontrar estudios donde se sobrepasa ampliamente las dosis recomendadas.

En general se recomienda iniciar tratamiento con dosis bajas para ir incrementándola en sesiones
posteriores según necesidades. Existen distintas situaciones clínicas en función de las cuales las dosis
deberían incrementarse o disminuirse.

Situación clínica Disminuir dosis si: Incrementar dosis si:

Peso del paciente Bajo Elevado
Régimen de aplicación de la terapia Crónico Agudo
Tamaño del músculo Muy pequeño Muy grande
Nº músculos inyectados simultáneamente Muchas Pocas
Valor de Escala de Ashworth Bajo Alto
Riesgo de provocar debilidad no deseada Alto Bajo
Resultados previos de terapia Debilidad excesiva Respuesta adecuada
Tabla 3: Factores modificadores de dosificación de BoNT-A.

EFECTOS E INDICACIONES.

Los efectos de la BoNT-A son progresivos debidos a la inhibición progresiva de la liberación Ach.
De tal manera que los efectos clínicos aparecen en 3-7 días, los efectos clínicos máximos se producen
a las 3-4 semanas, y la duración del efecto clínico se prolonga entre las 12-16 semanas.

La BoNT es más efectiva en bloquear las uniones neuromusculares de las fibras más activas, por lo
que la terapia con BoNT es relativamente más eficiente en la sinapsis asociadas al movimiento.

Las indicaciones aprobadas para el uso de la BoNT-A son:

- Blefarospasmo, espasmo hemifacial y distonías focales asociadas.

- Distonía cervical (tortícolis espasmódica).
- Espasticidad focal (muñeca y mano, tobillo secundaria a un ictus en adultos). Espasticidad del
brazo y pierna en pacientes que han sufrido un ictus.
- Hiperhidrosis 1 aria de la axila severa y persistente.
- Disfunciones vesicales: vejiga hiperactiva idiopática con síntomas de incontinencia urinaria,
urgencia y frecuencia que no han responden adecuadamente o que son intolerantes a los
medicamentos anticolinérgicos e incontinencia urinaria con hiperactividad neurogénica del
detrusor debida a vejiga neurógena por lesión medular subcervical estable o esclerosis
múltiple.
- Alivio de los síntomas en adultos que cumplen los criterios de migraña crónica (cefaleas en ≥
 15 días al mes, de los que al menos 8 días corresponden a migraña), en pacientes que no han
respondido adecuadamente o que son intolerantes a los medicamentos profilácticos de la
migraña.
- Espasticidad focal asociada con la deformidad dinámica del pie equino en niños con parálisis
cerebral, de 2 años o más de edad, no encamados.
Además se ha descrito en la literatura su uso en otras situaciones:

- Síndrome de dolor miofascial.

- Epicondilitis.
- Fascitis plantar.
- Bruxismo.
- Acalasia.
- Espasmo rectal.
- Tremor.
- Vaginismo.

EFECTOS ADVERSOS.

En general la BoNT-A es considerado como un fármaco seguro, con efectos adversos habitualmente
leves y pasajeros.

Las inyecciones de toxinas botulínicas pueden ocasionar una sensación transitoria de ardor,
hematoma en el lugar de la inyección y debilidad local. Las inyecciones demasiado profundas o mal
colocadas paralizan en ocasiones grupos musculares adyacentes, las dosis excesivas, incluso
paralizan músculos distantes. La sobredosificación puede provocar una parálisis generalizada.

Hay informes de casos de alergia como erupciones cutáneas y síntomas semejantes a los de la
infección gripal.1

La inyección en los músculos orbitales, que se practica para tratar el blefarospamo, el espasmo
hemifacial o el estrabismo, puede producir ptosis, lagrimeo, fotofobia e irritación ocular. Algunos
pacientes son incapaces de cerrar completamente los párpados. Otros efectos secundarios son
ectropión, entropión y diplopía.

Se reduce el parpadeo, lo que puede conducir a sequedad ocular, queratitis y lesión corneal.

En la inyección en los músculos del cuello, que se emplea para tratar el tortícolis espasmódico o
distonía cervical, el efecto adverso más frecuente descrito es la disfagia, pudiendo haber acumulación
de saliva con riesgo de aspiración en pacientes gravemente afectados. También se observan sequedad
de boca, parálisis de las cuerdas vocales y debilidad de la musculatura del cuello. Excepcionalmente,
se ha observado dificultad respiratoria con dosis elevadas.

La inyección en las extremidades inferiores puede causar decaimiento, dolor en las piernas y
debilidad general; también, se ha descrito letargo y calambres en las piernas.

En julio de 2007, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó a

los profesionales sanitarios acerca de nuevos datos de seguridad, sobre los medicamentos que
contienen toxina botulínica, y la aparición de reacciones adversas graves, relacionadas estas con la
diseminación de la toxina botulínica a lugares distantes del lugar de administración. El informe fue
realizado luego de que la Agencia recibiera 12 notificaciones de casos graves, de los cuales 6
ocurrieron en niños y uno de ellos tuvo un desenlace fatal.

En febrero de 2008, la FDA notificó, a través de un comunicado, sobre la asociación observada entre
medicamentos que contienen toxina botulínica con algunos casos de reacciones adversas, incluyendo
fallo respiratorio y muerte. Aunque los casos más graves corresponden, en su mayoría, a niños con
parálisis cerebral a los que se les inyectó la toxina para tratar espasticidad.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES.

En ficha técnica las contraindicaciones recogidas son:

- Individuos con hipersensibilidad conocida a toxina botulínica tipo A o a cualquiera de los

excipientes de la formulación.
- En caso de que exista infección en el (los) punto(s) de inyección propuestos.
- También está contraindicado para el tratamiento de trastornos vesicales: en pacientes que
presentan una infección de las vías urinarias en el momento del tratamiento; en pacientes con
retención urinaria aguda en el momento del tratamiento, que no se cateterizan de modo
rutinario; y en pacientes que no desean o no pueden cateterizarse después del tratamiento en
caso necesario.

Adicionalmente la FDA hacen recomendaciones adicionales a los usuarios potenciales sobre uso del
Botox®:

- No lo utilice si está embarazada o cree que podría estarlo.

- No lo utilice durante la lactancia materna.
- No lo utilice si tiene alergia a la albúmina (huevo).
- Informe al médico si tiene enfermedades nerviosas o musculares.
- Informe al médico si está tomando antibióticos, relajantes musculares, anticolinérgicos,
aspirina, anticoagulantes o algún otro medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), de forma coordinada con otras Agencias

Reguladoras Europeas, recomienda lo siguiente:

- Los medicamentos a base de toxina botulínica deben de ser administrados por médicos con la
experiencia suficiente, incluyendo el uso del equipo necesario.
- Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores sobre el riesgo de diseminación de la
toxina y advertirles que soliciten asistencia médica de inmediato si aparecen trastornos
respiratorios, del habla o de la deglución.
- Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables entre los distintos medicamentos.
- Deben seguirse las técnicas de administración recomendadas y las instrucciones posológicas
específicas de cada medicamento e indicación (incluida la recomendación de usar la dosis
mínima eficaz y la de ajustarla teniendo en cuenta las necesidades individuales).
ANTIGENICIDAD E INMUNORESISTENCIA.

Se ha descrito la aparición de anticuerpos bloqueadores de la BoNT-A que serían responsables de la

inmunoresistencia. Un porcentaje de pacientes tras recibir inyecciones repetidas de BoNT-A
desarrollarían una resistencia a la acción del fármaco, aunque afortunadamente este porcentaje es
pequeño, sólo el 5% de los pacientes tratados por distonías desarrollan esta resistencia. Algunos de
estos pacientes se benefician por el uso de un preparado distinto de BoNT-A u otro serotipo de
BoNT. La BoNT-A de más reciente aparición al carecer de proteínas complejantes tendría mucha
menor capacidad de desarrollar la respuesta inmune y por tanto inmunoresistencia. Una forma clínica
de sospechar esta resistencia es por la necesidad de incrementar las dosis y/o la disminución del
intervalo necesario de reinyección.

Para prevenir la aparición de eta resistencia se ha aconsejado el uso de las dosis menores posibles y
alargar los periodos entre inyecciones.

GUÍA SONOGRÁFICA DE LA INFILTRACIÓN CON TOXINA BOTULÍNICA EN

ESPASTICIDAD.

La infiltración con toxina botulínica tipo A ha modificado las estrategias de tratamiento de la

espasticidad, de manera que este fármaco se ha incorporado de forma definitiva a los programas de
neurorehabilitación para el tratamiento del síndrome de la neurona motora superior, y debe
coordinarse con el resto de las terapias rehabilitadoras para conseguir los mejores resultados posibles.

Uno de los problemas planteados con el uso de la toxina botulínica es conseguir la máxima eficacia y
seguridad para el paciente, y es dentro de esta estrategia, donde se plantea la correcta colocación del
fármaco en el interior del vientre muscular infiltrado.

Inicialmente la toxina se infiltró siguiendo referencias anatómicas externas ,asociadas o no a algunas

maniobras exploratorias para confirmar la punción del músculo diana, pero pronto diversos trabajos
pusieron de manifiesto el importante porcentaje de errores que esta forma de actuar implicaba, por lo
que se recomienda la infiltración con métodos guías, como la EMG la electroestimulación o la
ecografía, con las ventajas e inconvenientes que cada una de ellas conlleva. (Tabla 3)

Características Manual EMG ES Ecografía

Pasiva Activa

Exactitud en punción músculo diana Baja Baja Media Alta Alta

Distinción músculos vecinos Baja Baja Media Alta Alta

Tiempo requerido para localización Bajo Alto Alto Medio Bajo

Localización placa motora Baja Alta Alta Alta Baja

Evitar punción estructuras sensibles Baja Baja Baja Baja Alta

Valoración previa estado músculo No No No No Si

Visualización de infiltración No No No No Si

Nivel de dificultad Bajo Bajo Bajo Bajo Alto

Necesidad cooperación paciente No Si Si No No

Coste económico añadido Bajo Medio Medio Medio Alto

Molestias añadidas a la punción No No No Si No

Necesidad de conocimientos técnicos No Bajo Bajo Bajo Alto

Tabla 3. Ventajas de las distintas técnicas de punción de toxina botulínica.

Cada vez más la ecografía se va imponiendo a las otras técnicas por las innegables ventajas que
aporta, lo que ha llevado a que diversos autores la consideren el “gold estándar” de las técnicas de
localización, a pesar de requerir un periodo de aprendizaje y un equipo costoso para llevarla a cabo.

BIBLIOGRAFIA.

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Evaluation, management and the Role of Botulinum Toxin. Mayer NH y Simpson DM. Eds.
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- Matak I, Lacković Z. Botulinum neurotoxin type A: Actions beyond SNAP-25?. Toxicology.
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- Agustí A, Bosch M. Usos terapéuticos de la toxina botulínica. Butlletí d'informació
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15, núm. 3. 2003.
- Yiannakopoulou E. Serious and long-term adverse events associated with the therapeutic and
cosmetic use of botulinum toxin. Pharmacology. 2015;95(1-2):65-9.
- Riesgos de efectos adversos graves por la diseminación de la toxina botulínica. Centro de
Información del Medicamento. Boletin nº 36. Febrero de 2008.