TRABAJO PRÁCTICO 2

Farmacología de la neurotransmisión colinérgica

Objetivos:
Al finalizar esta actividad el estudiante estará en condiciones de:
5- recordar la anatomía y fisiología de la neurotransmisión colinérgica
6- a partir de ese recuerdo, incorporar la farmacología de los agonistas y antagonistas
colinérgicos
7- vincular las acciones farmacodinámicas en las sinapsis colinérgicas con posibles efectos
a
nivel sistémico
8- relacionar esos efectos sistémicos con posibles usos clínicos
Este trabajo práctico está organizado en dos partes: una correspondiente al estudio de las
sinapsis
nicotínicas, y la segunda, correspondiente a las muscarínicas.
1: Farmacología de los agonistas y antagonistas colinérgicos nicotínicos

SITUACIÓN DE SALUD 1 (Juani)

Un fruticultor de Allen, provincia de Rio Negro, que realizaba tareas de cura de plantas
frutales comienza con sintomatología por lo que fue llevado al hospital donde se le realiza el
diagnóstico de intoxicación por organofosforados.
Consignas:
1. Identificar el grupo farmacológico al cual pertenecen los organofosforados y
analizar su farmacodinamia.

Son fármacos inhibidores de la colinesterasa, ejercen su acción inhibiendo la enzima que

hidroliza la acetilcolina, inactivando de forma irreversible por fosforilación. En su mayoría
son muy liposolubles, propiedad de la cual deriva su elevada toxicidad, sobre todo de los
empleados como insecticidas.
Los compuestos organofosforados se fijan al lugar esterásico de la enzima, formando un
enlace covalente entre el fósforo (recordemos que estos compuestos poseen radical O=P o
S=P) y la enzima. Dicho enlace es extraordinariamente estable y de difícil hidrolización. La
inactivación enzimática dura cientos de horas. En las primeras horas se puede inducir la
hidrólisis del enlace por compuestos del tipo de las toxinas, pero pasadas algunas horas, la
unión se hace irreversible y la recuperación de la acción acetilcolinesterasa requiere la
síntesis de nuevas moléculas de la enzima

2. Describir el cuadro clínico de un paciente intoxicado por organofosforados.

La intoxicación grave afecta intensamente a la placa motora y provoca signos de activación

de receptores muscarínicos y nicotínicos en diversos órganos, en los ganglios y en el SNC.
En la intoxicación aguda, los síntomas dependen de la vía de entrada, en este caso, al
hablar de pesticidas, la misma se produce por exposición a vapores, aerosoles o inhalación
de estos agentes.
- Efectos oculares: son los primeros en aparecer, entre los mismos podemos observar
intensa miosis, dolor ocular, congestión conjuntival, reducción de la visión, esta se
debe a contracción del músculo ciliar, que resulta en un bloqueo de la acomodación
con la consiguiente dificultad para enfocar en la visión cercana, y el dolor de cejas
 - Efectos respiratorios: aparece rinorrea, hiperemia de las vías respiratorias altas,
opresión del tórax, sibilancias y roncus por la broncoconstricción y la producción de
la secreción bronquial.
Tras estos síntomas iniciales, las acciones muscarínicas producen sialorrea, defecación y
micción involuntaria, sudoración, epífora, erección de pene, bradicardia e hipotensión. Las
acciones nicotínicas producen fasciculaciones dispersas, que se debe a una
despolarización sostenida de la fibra muscular que conduce a parálisis permanente de tipo
despolarizante, que puede alcanzar músculos respiratorios, antes con la aparición de
síntomas como fatiga y debilidad. Otras acciones nicotínicas se dan a nivel del SNC
provocando confusión, ataxia, pérdida de reflejos, respiración de Cheyne-Stokes, convulsión
generalizada, coma y parálisis respiratoria bulbar.

3. Describir la terapéutica a realizar en las intoxicaciones por organofosforados.

Se basa en tres pilares básicos:

- Medidas de apoyo. Es preciso evitar que continúe la absorción del tóxico (lavado de
piel y mucosas, lavado gástrico), mantener libres las vías respiratorias mediante
aspiración bronquial, proporcionar respiración asistida y oxígeno, y tratar las
convulsiones y el shock
- Antagonizar acciones muscarínicas. Los efectos derivados de la hiperactivación
muscarínica se controlan bien con atropina. Las dosis deben ser elevadas, y se
puede controlar su actividad mediante el grado de dilatación pupilar. La atropina es
inútil a la hora de revertir parálisis de musculatura esquelética esquelética y efectos
derivados de la hiperactividad nicotínica, tanto periférica como central.
- Reactivación de la ACE. Se consigue mediante oximas, cuyo representantes son
pralidoxima, la obidoxima, y la diacetil monoxima. Poseen un grupo oxima (=NOH)
que tiene gran afinidad por el átomo de fósforo, consiguiendo la hidrólisis de la
enzima fosforilada y su recuperación. Pero cuando el organofosforado ha actuado
demasiado tiempo, la fosforilación es irreversible, por lo que las oximas son eficaces
sólo en las primeras 12hs tras la intoxicación

Recuerdo anatómico y fisiológico de la neurotransmisión colinérgica

nicotínicas
1- realice un esquema anatómico del sistema nervioso autónomo parasimpático, detallando
la
ubicación de los cuerpos neuronales y de las sinapsis, y los órganos efectores. Distinga
sistema nicotínico de sistema muscarínico
2- detalle las características de la sinapsis nicotínica (placa neuromuscular y ganglios
autónomos),
3- mencione los tipos receptores existentes, y los sistemas de transducción de señales a los
que se acoplan
4- indique los sistemas por los que finaliza la actividad de acetilcolina en las sinapsis
nicotínicas
Farmacología de los agonistas y antagonistas nicotínicos
Sobre los esquemas anteriores de la sinapsis nicotínica, indique los mecanismos de acción
de los
siguientes fármacos:
a) Trimetafán
b) Nicotina
c) Neostigmina
d) Insecticidas organofosforados (parathion, etc.)
e) Toxina botulínica (Botox)
f) Succinilcolina
g) Agentes curarizantes (pancuronio, etc.)
Aplicaciones clínicas
En función de los efectos que producen sobre el sistema nervioso autónomo, mencione
posibles
aplicaciones clínicas de los fármacos listados anteriormente.

2: Farmacología de los agonistas y antagonistas colinérgicos muscarínicos

SITUACIÓN DE SALUD 1 (Joa)

Un paciente de 73 años, consulta a la guardia por retención urinaria.
Hace dos días, concurrió a la consulta con su médico de cabecera por un dolor cólico
abdominal. El médico le prescribió un antiespasmódico por vía oral cada seis horas.
Esta mañana, al levantarse, a pesar de tener un intenso deseo de orinar, no pudo emitir la
orina. Pensando que esto podría estar relacionado con los medicamentos que estaba
tomando, quiso leer el prospecto, pero no pudo hacerlo porque lo veía nublado.

SITUACIÓN DE SALUD 2 (Ema)

Paciente de sexo masculino, fumador, de 57 años de edad, con asma y bronquitis crónica.
Últimamente le aumentaron la dosis de salbutamol y corticoides inhalatorios, y a pesar de
cumplir con el tratamiento, se presenta a la consulta con broncoespasmo, por lo que el
médico decide agregar a su tratamiento bromuro de ipratropio inhalatorio.

Consignas
Recuerdo anatómico y fisiológico de la neurotransmisión colinérgica muscarínica.
● Realice un esquema anatómico del sistema nervioso autónomo parasimpático,
detallando la ubicación de los cuerpos neuronales y de las sinapsis, y los órganos
efectores. Sobre ese esquema, exponga las etapas de la generación y liberación de
acetilcolina, y grafique la sinapsis muscarínica, indicando los tipos receptores
existentes, y los sistemas de transducción de señales a los que se acoplan y su
distribución anatómica.
 ● Indique los sistemas por los que finaliza la actividad de acetilcolina en las sinapsis
muscarínicas.
Una vez liberada al espacio intersináptico, la ACh puede seguir 3 destino diferentes: a) ser
hidrolizada en la propia hendidura sináptica por la AChE; b) difundir fuera de la hendidura
sináptica y ser hidrolizada por la butirilcolinesterasa (BuCE), y c) interactuar con sus
receptores para ejercer las acciones específicas en cada órgano.
La hidrólisis de la ACh implica la formación de una enzima acetilada que sufre
posteriormente una desacetilación.
Existen dos tipo de colinesterasas: la AChE, que alcanza una gran concentración en la
membrana postsináptica, y la BuCE o seudocolinesterasa, muy abundante en el hígado y
plasma y virtualmente inexistente en neuronas.
La fx de la AChE consistiría en la terminación de las acciones de la ACh en la membrana
postsináptica, y la BuCE consistiría en la hidrólisis de la ACh que escapa de la sinapsis por
difusión, la hidrólisis de diversos ésteres de la colina y de algunos fármacos, además de una
posible fx protectora sobre la AChE, ya que interactúa con numerosos inhibidores de la
AChE y es capaz de hidrolizar AcH a concentraciones que causarían la inhibición de la
AChE.
La acetilcolinesterasa (AChE) es una esterasa que hidroliza a la acetilcolina, especialmente
en las placas neuromotoras.La acetilcolinesterasa es una enzima situada en las hendiduras
sinápticas. La reacción catalizada es la hidrólisis de la acetilcolina hasta colina y acetato,
con la consiguiente disminución de la transmisión del impulso nervioso. La acción de la
acetilcolinesterasa es muy rápida: se estima que es capaz de hidrolizar una molécula de
acetilcolina en ácido acético y colina en un milisegundo. La reacción química producida en
este proceso es:
En la 1ª etapa de la reacción, el resto de SER del centro activo de la acetilcolinesterasa
reacciona con la acetilcolina, generando un intermedio acetil-enzima y la liberación de la
colina.
Paso 1: Acetilcolina + enzima (Acetilcolinesterasa) ------> Colina + Acetilcolinesterasa
acetilada
En la 2ª etapa de la reacción se produce la hidrólisis de la acetil-enzima, regenerándose la
acetilcolinesterasa y liberándose el acetato.
Paso 2: Acetilcolinesterasa acetilada + H2O ------> Acetilcolinesterasa + ácido acético
Este mecanismo de acción es característico de las SERin-proteasas, similar al de la
quimitripsina.
La colina puede regresar a la membrana presináptica y ser reutilizada en la síntesis de la
acetilcolina.

Farmacología de los agonistas y antagonistas muscarínicos

A. Sobre el esquema de la sinapsis muscarínica, indique los mecanismos de acción de los

siguientes fármacos:
1. Atropina: Es una amina terciaria natural, que inhibe las acciones muscarínicas de la
acetilcolina sobre las estructuras inervadas por fibras colinérgicas posganglionares, al
igual que sobre los músculos lisos que responden a la acetilcolina pero que no
presentan inervación colinérgica. Estos receptores posganglionares están presentes en
las células efectoras autónomas del músculo liso, músculo cardíaco, nódulos
sinoauricular y auriculoventricular, y glándulas exocrinas. Con dependencia de la dosis
puede reducir la motilidad y la actividad secretora del sistema gastrointestinal y el tono
del uréter y de la vejiga, con ligera acción relajante sobre los conductos biliares y la
vesícula biliar. Inhibe las secreciones bronquiales y salivales, la sudoración y la
acomodación; produce dilatación de la pupila y aumenta la frecuencia cardíaca.
Antagoniza las acciones de los inhibidores de la colinesterasa en los receptores
muscarínicos. Estimula o deprime el SNC según la dosis.
2. Metilbromuro de hioscina (buscapina)
3. Ipratropio: Es un derivado amonio cuaternario de la atropina. La broncodilatación se
produce más como un efecto local y limitado al lugar de acción que como un efecto
sistémico. Actúa por inhibición competitiva de los receptores colinérgicos del músculo
liso bronquial. Este efecto antagoniza la acción de la acetilcolina en su receptor de
membrana y bloquea la acción broncorrestrictora de los impulsos vagales eferentes.
También puede inhibir la liberación de mediadores químicos potenciada por acetilcolina,
mediante el bloqueo de los receptores colinérgicos de la superficie de los mastocitos.
4. Pilocarpina: es un parasimpaticomimético que estimula de manera directa los
receptores colinérgicos. Produce la contracción del músculo del esfínter del iris, que da
lugar a constricción del músculo pupilar (miosis), constricción del músculo ciliar (que
ocasiona aumento de la acomodación) y una reducción de la presión intraocular
asociada con disminución de la resistencia al flujo de salida del humor acuoso. También
puede inhibir la secreción del humor acuoso
5. Hemicolinio
6. Vesamicol

B. Distinguir entre agonistas y antagonistas muscarínicos.

Agonistas muscarínicos
- Pilocarpina

Antagonistas muscarínicos
- Atropina
- Iparatopio
- metilbromuro de hioscina

C. Distinguir también los que son de “acción directa” de aquellos de “acción indirecta”.
Aplicaciones clínicas
En función de los efectos que producen sobre el sistema nervioso autónomo, mencione
posibles aplicaciones clínicas de los fármacos listados anteriormente.

Los agonistas muscarínicos son fármacos que promueven la función colinérgica, y

estos se dividen en 2:
Agonista de acción directa: se unen al receptor y promueven una respuesta.
- Esteres de colina: (amina cuaternaria que se une tanto a receptores
muscarínicos como nicotínicos) ac. acético: Ach/Metacolina ac.carbónico:
Carbacol/ Betanecol
- Alcaloides naturales: Nicotina(N3,rN), Pilocarpina(N3, rM), Muscarina(N4, rM)
Agonista de acción indirecta: no actúan a través del receptor, pueden por ej inhibir la
AchE.
- Inhibidores reversibles: Sustratos: Fisostigmina (N3)/ Neostigmina (N4)-
Piridostigmina (N4). No sustratos: Edrofonio
- Inhibidores irreversibles (liposolubles): Organofosforados (insecticidas)
Malation-Paration-Ecotiopato-

Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la Ach al bloquear su unión a

receptores muscarínicos que comprende 3 grupos:
1. Alcaloides naturales: Atropina y escopolamina (ambos N3)
2. Derivados de semisintéticos: Bromuro de ipratropio (N4)
3. Derivados sintéticos: Homatropina y tropicamida (N3)