Desgrabado Completo Fco 2

Caro & Co
Desgrabados de
Farmacologia 2
Catedra 3
whatsapp
1
Caro & CO Farmacologia 2 Catedra 3
Insuficiencia Cardiaca - Inotropicos 3

Diurético 24
Antiarritmitcos 55
Antihipertensivos 73
Antianginosos 91
Hipolipemiantes 99
Generalidades Anfibióticos 129
Quinolonas 140
Antiparasitarios 1 152
Antiparasitario 2 159
Antimalaricas 167
Glucopeptidos 2 172
B-lactamicos 180
Antimicoticos 190
Inhibidores de la síntesis de proteínas 198
Inhibidores de la síntesis de Acido tetrahidofolico 218
Nitroimidazoles y Nitrofuranos 230
Antivirales 233
Antimicobacterianos 256
Antineoplásico 270
Inmunosupresores 291
Antiparkisonianos 300
Antipsicoticos Neurotransmisión Dopaminergica 314
Antidepresivos 323
Litio 333
Antiepiléptico 346
Benzodiacepinas e Hipnóticos 363
Farmacología Digestiva 379
Farmacología Respiratoria 387
Anexo 403
Bibliografia: Videos de las clases

Cuadernillo de la catedra
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DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA (IC)
Todo lo que este escrito en cursiva es sacado del cuadernillo.
Que entendemos por insuficiencia cardiaca? Es la incapacidad del corazón como bomba para
satisfacer las necesidades metabólicas del organismo.
Fisiopatología: El corazón al fallar como
bomba genera una disminución del gasto
cardiaco. Esto lleva a la disminución de la
tensión arterial con respuesta de aumento
del tono simpático. Se produce
disminución del flujo plasmático renal. Se
estimula el sistema renina angiotensina
aldosterona. Se genera retención de agua
y sal. Se producen edemas con aumento
de la filtración capilar y un aumento de la
presión venosa.
CUADERNILLO: (Por un lado, la agresión
miocitaria producida por isquemia, toxinas
o sobrecarga de
volumen o presión, y por otro, la
perturbación genética, a través de
enfermedades hereditarias o
mutación, crean el medio ideal, para la iniciación de la insuficiencia cardíaca.
Los distintos disparadores de la insuficiencia cardíaca, estimulan una respuesta del
miocardio, como lo son el crecimiento y la hipertrofia miocitaria, la fibrosis intersticial, la
apoptosis, el deslizamiento de sarcómeras y el agrandamiento de cavidades. Este proceso de
remodelado, caracterizado por un aumento de la masa cardíaca y dilatación de cavidades, está
generado por una activación de receptores de membrana de los miocitos, que responden a un
aumento de la carga miocitaria, y de la función contráctil.)
El proceso de congestión es un proceso que lleva
a la progresión de la insuficiencia en forma
dinámica y continua y así vemos que esto va a
incrementar el stress parietal, la demanda de
oxigeno del miocardio, genera isquemia
miocárdica, lleva al empeoramiento de la falla
cardiaca, lleva a un aumento de las presiones de
llenado y esto genera así un círculo vicioso que
debemos frenar.
Cuando hablamos de IC podemos enfocarla de diversas maneras:

1 Sistólica - Diastólica
2 IC con gasto disminuido o elevado como en el Beri Beri o en el hipertiroidismo
3 IC derecha – izquierda
4 Aguda – Crónica
5 Anterógrada – Retrograda
6 los más usado actualmente: FEY conservada – disminuida (fey: fracción de eyección).
3
DISFUNCION SISTOLICA: Disminución de la función de bomba, con disminución de la fracción
de expulsión (<50%). Se ausculta un tercer ruido. Se ve en pacientes que tienen una
cardiopatía dilatada o isquémica, hipertensión o con alguna valvulopatia.
DISFUNCION SISTOLICA: Trastorno en la relajación con un llenado anormal que produce

congestión pulmonar y disminución del volumen sistólico. Se ausculta un 4º Ruido apical. Lo
vemos en pacientes con hipertensión, o con en cardiopatía isquémica o con cardiomiopatía
hipertrófica o cardiomiopatía restrictiva.
La insuficiencia cardiaca izquierda se va a

presentar como fatiga, intolerancia al ejercicio,
nicturia, disnea de esfuerzos, palpitaciones,
anginas, sincope, extremidades frías, tos seca
nocturna y expresión de edema agudo pulmonar
La IC a predominio derecho vamos a tener un

paciente con: nauseas, anorexia, ascitis
anasarca, dolor hepático de esfuerzo, edema
periférico, postural, venas varicosas y pulsátiles,
ingurgitación facial, pulsaciones de vasos de cara
y cuello.
Desde el punto de vista de los mecanismos de

compensación entran en balance las sustancias
Vasoconstrictores y vasodilatadores. Así tenemos
a la noradrenalina, renina, angiotensina 2,
aldosterona, endotelina, vasopresina cómo sustancias vasoconstrictoras. La más potente es la
endotelina. Y por el otro lado tenes las sustancias vasodilatadoras como por ejemplo el Péptido
Natriurético auricular tipo A y tipo B, las prostaglandinas (E-I), el óxido nítrico y el factor de
necrosis tumoral. El más potente es el óxido nítrico
Otra forma de abordar es en función de la clasificación estructural. Se divide en 4 categorías:

A: sin enfermedad, sin daño orgánico
B: con enfermedad, sin síntomas
C: con enfermedad, con síntomas
CUADERNILLO: Los síntomas se clasifican según NYHA en:
*Clase I : sin limitaciones durante la actividad ordinaria.
*Clase II: limitación leve durante la actividad ordinaria.
*Clase III: limitación pronunciada a las actividades habituales, sin
síntomas en reposo.
*Clase IV: incapacidad de realizar actividad física sin síntomas.
Síntomas de reposo.
D: con enfermedad, refractaria al tratamiento.
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En función a esta clasificación el tratamiento va a ser:
A: Tratamiento de factores de riesgo como dislipemias, Obesidad y hacemos prevención con el
uso betabloqueantes y IECAS.
B: En esta categoría usamos IECAS o ARAII que son los sartanes
C: dieta hiposódica, IECA, betabloqueantes, ARAII, Espirololactona, Digoxina, Cirugía de
Bypass, reemplazos valvulares, re sincronización, cardio desfibriladores. Este es el grupo que
nos encontramos mayoritariamente en la práctica diaria.
D: Requiere asistencia ventricular y que está en un puente al trasplante cardiaco.
El tratamiento de la IC empieza con: 1 - Descanso, 2 - uso de diuréticos (de asa o tiazidicos,

antialdosteronicos) 3 - Drogas dilatadoras (IECA, ARAII, Hidralazina, Nitratos) 4- drogas
inotrópicas (Dopamina, Dobutamina, Digoxina) 5 - otras: Sacubitril/Valsartan, Ibravadina.
En el tratamiento de la IC aguda contamos con los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 como la

Milrinona o Amrinona y las drogas sensibilizadoras de las miofibrillas al calcio como el
Levosimedan.
En el tratamiento de la IC crónica también tiene en cuenta en su arsenal de fármacos a la:

Warfarina o cualquier otro anticoagulante oral en el caso de una fibrilación auricular o
cardiomegalia importante.
IECA cuando se asocia a HTA.
Nitrato ante congestión pulmonar. Nitrato junto a Hidralazina es un esquema que responde bien
en pacientes de raza negra.
Digoxina en el caso de una fibrilación auricular o cardiomegalia o en fase 3 o 4
Dieta hiposódica cuando hay anasarca
Furosemida + Amiloride para evitar la hipokalemia.
Con esto nos damos cuenta que lo que debemos hacer es un tratamiento personalizado a la
medida de cada paciente. Hay que observa y revisar al paciente y buscar su tratamiento
adecuado
5
CUADERNILLO:
FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
INOTROPICOS:
 DIGITALICOS (Digoxina, Digitoxina)
 SIMPATICOMIMETICOS (Dopamina, Dobutamina, Ibopamina, Isoproterenol,
Adrenalina, Noradrenalina)
 Inhibidores de Fosfodiesterasa 3 (Amrinona, MIlrinona)
VASODILATADORES
 Arteriales: Hidralazina
 Venosos: Nitroglicerina IV
 Mixtos: NItroprusiato de sodio y Nitroglicerina
 Neuhumorales: IECAS, ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA 2
DIURETICOS:
 Tiazidas: Hidroclorotiazida, Clortalidona, Indapamida
 De Asa: Furosemida
 Ahorradores de Potasio: Espirololactona
BETABLOQUEANTES
 Carvedilol
 Bucindolol
 Bisoprolol
 Metoprolol
NUEVOS AGENTES: Levosimendan
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INOTROPICOS
El aumento del inotropismo lo podemos conseguir aumentando el Calcio intracelular con el
aumento del AMPc a través de Agonistas Beta Adrenérgico, con el estímulo de la Adenilato
Ciclasa o con la inhibición de la Fosfodiesterasa.
Y sin aumentar al AMPc por el bloqueo de la
bomba Na/K ATPasa dependiente. Otra forma
de aumentar el inotropismo es aumentando la
sensibilidad del Calcio a las miofibrillas con las
drogas que son los sensibilizantes del calcio
(Ca+). Al tener un aumento del Ca intracelular
hace que entra al Retículo endoplásmico liso,
estimule la salida de Ca al citoplasma y esté
disponible para que troponina active o se active
con la actina y la miosina y genera
CONTRACCION.
FISIOLOGIA DE LA CONTRACCION CARDIACA: Los digialicos pueden modular el flujo de Ca

a traves de la inhibicion de la Bomba Na/K ATPasa. Los Agonistas Beta aumentando el AMPc
a traves de sus receptores. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 evitando la degradacion de
AMPc y los sensibilizadores al Ca faciltando el mecanismo de la contraccion.
Las drogas inotropicas las podemos clasificar en cardiotonicas y no cardiotonicas.

Cardiotonicos: Son los DIGITALICOS: aquellas drogas inotropicas positivas sin aumentar el
consumo de O2.
No Cardiotonicos: SI generan aumento de consumo de O2
 Agonistas Adrenergicos
 Inhibidores de Fosofodiesterasa 3
 Estimulants de Adenilato Ciclasa
 Sensibilizantes Calcicos.
DIGITALICOS:
1 - DIGOXINA en IC:
Mecanismo de acción: inhibe la acción de la bomba Na/K ATPasa en la membrana del
sarcolema. Esto aumenta el influjo
de Na+ e incrementa la
disponibilidad de Ca+.
Los Digitalicos no solo ejercen su
efecto inotropico aumentando la
contractilidad y esto lleva a la
disminucion de la Presion
Intraauricular y del tamaño cardiaco
y disminucion de reflejos
taquicardizantes y sto va a generar
menor consumo de O2. Tambien
aumentan el consumo de O2 pero
esto se ve anulado por una accion
directa de los digitalicos que es
aumentando el TONO VAGAL. LA
SUMA DE TODOS ESTOS
FACTORES ES UN MENOR
CONSUMO DE OXIGENO. Por eso
el termino de cardiotonicos.
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CUADERNILLO: Funcionalmente, estas drogas mejoran el gasto cardíaco; sobre el ventrículo
izquierdo reducen la presión de fin de diástole, también disminuyen la presión intraauricular
izquierda y la presión capilar pulmonar. A nivel de cavidades derechas, caen las presiones
mejorando globalmente el circuito menor. Estos beneficios se evidencian sintomáticamente con
la mejoría de la disnea, por la reabsorción del edema intersticial pulmonar, y por la disminución
de la ingurgitación yugular, de la hepatomegalia y de los edemas periféricos.
EFECTO DE LA DIGOXINA EN
SISTEMA CV:
 Inotropismo +
 Dromotropismo - a nivel del nodo AV
 Cronotropismo - por su estimulo vagal
 Batmotropismo + por su accion sobre el
automatismo. Es decir, la DIGOXINA
actua tanto en la parte muscular como en
la parte electrica del corazon. Por es se
utiliza tambien en el tratamiento de
ciertas arritmias.
CUADERNILLO: Los digitálicos son los

únicos inotrópicos que presentan una
propiedad relevante:
la de incrementar la fuerza de
contracción, sin elevar la frecuencia
cardíaca
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Los efectos de la DIGOXINA sobre el
sistema de conducción van a depender
del sector donde actué. A nivel auricular
genera un aumento en la velocidad de
conducción a expensa de disminución del
periodo refractario efectivo (PRE).
En el nodo AV disminuye la velocidad de

conducción por efecto directo que
aumenta el PRE y por el estímulo vagal ya
mencionado.
A nivel ventricular genera disminución de

la velocidad de conducción por el aumento
del PRE
Hay que tener cuidado que en la vía

accesoria (ej. Haz de Kent en Wolf
Parkinson White) aumenta la velocidad de conducción por la disminución del PRE.
Acciones farmacológicas: la DIGOXINA actúa sobre las 4 propiedades del corazón y su

expresión en el ECG, es decir que está actuando en el corazón, es a través de una morfología
llamada impregnación digitalica. Se manifiesta por:
 Prolonga el PR
 Acorta el QT
 Deprime ST con concavidad SUPERIOR. Lo que se llama CUBETA DIGITALICA
 Invierte onda T
FARMACOCINETICA DE LA DIGOXINA: La digitoxina ya no se usa. La digoxina es la unica que

tenemos para usar.
A: Oral / Ev BD: 50-85% D: Alto volumen de distribucion E: Renal Fundamental recordar

que tiene una vida media larga de 1 a 2 dias.
CUADERNILLO: patologías como la insuficiencia cardíaca y las enfermedades tiroideas, así

como también los alimentos y la colestiramina, disminuyen la fracción biodisponible de la
droga. La digoxina cruza la barrera placentaria, así como también llega al líquido
cefalorraquídeo, y a los líquidos de derrame pleural. El grado de unión a proteínas plasmáticas
es bajo, y es de alrededor del 20 %. El volumen de distribución y el clearance de creatinina,
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determinan la dosis a administrar de este digitálico. Pacientes con insuficiencia renal crónica se
observa una disminución de la eliminación, con prolongación de la vida media beta.
Contraindicaciones de la DIGOXINA:
 Enfermedad del Nodo Sinusal

 Bradicardia Extrema
 Sme Wolff-Parkinson-White (puede generar arritmias)
 IC asociada a IAM
 IC Diastolica severa
CUADERNILLO:
Las contraindicaciones de los digitálicos se pueden dividir en formales y relativas.
Entre las primeras se encuentran:
 Miocardiopatía obstructiva hipertrófica (estenosis subaórtica hipertrófica) debido a
que el efecto inotrópico positivo, genera una obstrucción mayor al flujo eyectivo
aórtico.
 Síndrome de Wolff Parkinson White (WPW) . Al acortar el período refractario
efectivo de la vía anterógrada, aceleran sustancialmente la conducción aurículoventricular,
pudiendo precipitar arritmias ventriculares con amenaza de vida.
 Disfunción Diastólica Severa del Ventrículo Izquierdo. Se observa en la hipertrofia
concéntrica del ventrículo izquierdo (como en la hipertensión o en la estenosis aórtica),
con una función eyectiva normal.
 Bloqueo Aurículo Ventricular de III grado. Debido a que podrían generar crisis de
Adams-Stokes.
Las contraindicaciones relativas son:
 Gasto Cardíaco Elevado. En estados hipertiroideos, o en corazón pulmonar crónico.
 Infarto Agudo de Miocardio. En estadios precoces, por la posibilidad de arritmias
postinfarto.
 Enfermedad del Nodo Sinusal. Por la eventualidad de pausas sinusales sintomáticas.
 Miocarditis Aguda Severa. Por la predisposición para generar arritmias.
 Cardioversión eléctrica. Debe evitarse administrar digoxina a pacientes que van a ser
sometidos a una cardioversión eléctrica. Asimismo, en lo posible debe evitarse realizar
la misma en pacientes digitalizados. Este procedimiento produce una importante
descarga vagal. Si a esta, sumamos el efecto vagotónico que posee la digoxina sobre la
conducción a nivel del corazón, existe un mayor riesgo que el paciente presente
asistolia luego de la cardioversión.
Al tener efectos antiarritmicos, la digoxina puede tener efecto pro arritmicos.
Precauciones:
 Insuficiencia renal severa

 Miocardiopatia hipertrofica obstructiva
 Amiloidosis
 Patologia tiroidea
 Trastornos electroliticos.
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Indicaciones de DIGOXINA:
 ICC con fibrilacion auricular

 IC con ritmo sinusal:
- Con cardiomegalia y 3º Ruido
- Sin Obstruccion valvular
CUADERNILLO: INTOXICACION DIGITALICA:

Los factores que predisponen para la generacion de intoxicacion son:
 Disbalance electrolitico (hipokalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia)

 Insuf. Renal
 Tipo y severidad de enfermedad cardiaca
 Hipoxemia
 Ancianidad
 Hipertiroidismo
 Interacciones medicamentos
Clinicas: Anorexia, nauseas y vomitos. Son las mas precoces.
Discromatopsias, vision de halos blancos, vision borrosa, ambliopia, diplopia, cefaleas,

somnolencia, insomnio, confusion, convulsiones, ginecomastia, alergias. Arritmias siendo la
mas frecuente la extrasistolia ventricular monofocal. La mas grave es la fibrilacion auricular de
baja respuesta ventricular.
DIAGNOSTICO: Es clinico. Basado en los sintomas gastrointestinales y arrtimias cardiacas.

Rango normal de digoxemia: 0.8 a 1.2 ng/ml
Control y Tratamiento de la intoxicación digitálica:

Existen distintos aspectos a considerar, para seleccionar la terapéutica que se implementará
ante la intoxicación digitálica, y esto dependerá de la severidad del cuadro:
 Internación en una unidad coronaria, para un mejor control hemodinámico.
 Control y monitoreo del ión Potasio.
 Eventual tratamiento de las arritmias inducidas, mediante su antagonista fisiopatológico que
es la fenitoína.
 Administración de fragmentos Fab. de anticuerpos contra digoxina.
Tratamiento de la Intoxicacion: Estan en todos lados y lo pueden leer. Para resumir:
 Medidas de soporte
 Interrumpir digitalico
 Control de K, Na y Mg serico
 Si hay arritmia: se da lidocaina
 En algunos lugares hay fragmentos anti digoxina para mitigar la intoxicacion
Indicaciones en IC clase funcional 3-4 y para pacientes con fibrilacion y aleteo auricular
de alta respuesta ventricular para controlar la frecuencia cardiaca
Interacciones de la DIGOXINA:
CUADERNILLO: El disbalance electrolítico como la hipokalemia, hipomagnesemia e

hipercalcemia, también generan cambios en la actividad de los digitálicos, aumentando la
sensibilidad a los efectos tóxicos. Algunos estados patológicos, como la insuficiencia renal, la
caquexia, el mixedema y la hipoxemia aguda, elevan también de manera sustancial, las
posibilidades de toxicidad por digitálicos.
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Aumentan su
concentracion: * Quinidina
* Propafenona *
Amiodarona * Verapamilo *
Eritromicina.
Disminuyen su
concentracion y efectos: *
Sulfasalazina *
Colestiramina * Antiacidos
EL SIGUIENTE ESQUEMA ES UN RESUMEN DE LO QUE RECIEN HABLAMOS
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Acordarse entonces que la digoxina va a tener efectos en IC,
hemodinamicos,neurohormonales, efectos renales y efectos clinicos. Las indicaciones para las
distintas asociaciones como la
AHA y la Sociedad Argentina de
cardiologia tratan a los
pacientes con IC y fraccion de
eyeccion (FE) <= 40 %, clase
funcional 3-4 y Fibrilacion
Auricular (FA) y a los pacientes
con IC con FE <= 40% y Ritmo
sinusal de acuerdo con las
evidencias.
La DIGOXINA se vio en los ensayos clinicos si bien no disminuye la mortalidad cardiovascular si

disminuye el numero de hospitalizaciones por IC y mejora los sintomas que refiere el paciente.
Fijense entonces el impacto en la salud publica.
AGONISTAS ADRENERGICOS
CUADERNILLO: El incremento del AMPc intracelular en los miocitos cardíacos, genera un

incremento sustancial del Ca++ libre intracelular, por lo que aumentan las propiedades
cardíacas. Por este mecanismo, muchas drogas agonistas de los receptores beta adrenérgicos,
aumentan el inotropismo. Dentro de estas drogas consideraremos algunas con franco efecto
inotrópico positivo y por lo tanto pueden ser utilizadas en la insuficiencia Cardíaca
descompensada como son:
Dopamina.
Dobutamina.
Isoproterenol.
Ibopamina.
Los inotropicos con efecto simpaticomimeticos son la DOPAMINA Y LA DOBUTAMINA.
La DOPAMINA en funcion de la dosis va a tener efecto predominante sobre distintos

receptores. Asi a bajas dosis 1-2 µg Kg minutos IV actua sobre receptores dopaminengicos tipo
1 (D1) generando dilatacion de vasos renales y mesentericos. CUADERNILLO: En bajas dosis,
los efectos son predominantemente Dl (diuresis y vasodilatación periférica). El efecto
observado será aumento del ritmo diurético secundariamente a la mejor perfusión renal.
A las dosis de 2.5 a 10 µg Kg minuto IV predomina accion sobre receptor Beta 1 aumentando
las propiedades cardiacas. CUADERNILLO: Sus efectos son predominantemente cardíacos,
provocando un aumento del volumen sistólico, sin disminución sustancial de la resistencia
periférica.
A dosis mayores 10-15 µg Kg minuto IV actua sobre receptores Alfa 1 producciendo

vasoconstriccion periferica y se utiliza para incrementar la resistencia periferica.
CUARDERNILLO: Debe recordarse al utilizar dopamina a altas dosis, su efecto perjudicial
sobre órganos blanco, debido a la gran vasoconstricción que ésta genera, facilitando la
hipoperfusión renal y esplácnica.
Se utiliza por vía intravenosa en infusión continua. Debe controlarse estrictamente la presión
arterial y de ser posible realizar monitoreo hemodinámico invasivo. Contraindicada en
pacientes con feocromocitoma. Es una droga muy arrtimogenica por eso su efecto adverso
más frecuente son las arritmias cardiacas.
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La DOBUTAMINA a dosis de 2.5 a 15 µg Kg minuto IV actua predomiantemente sobre B1
aumentando la contractilidad cardiaca con menor efecto arritmogenico que la Dopamina.
CUADERNILLO: La dobutamina media efectos sobre los receptores adrenérgicos beta l, beta 2
y alfa; y a diferencia de la dopamina no provoca liberación de neurotransmisores adrenérgicos.
Por su acción estimulante beta 2 puede producir hipotensión arterial. Tiene efecto
hemodinámico beneficioso a corto plazo, pero a largo plazo aumenta el tono simpático,
deletéreo para la ICC.
Los usos de la Dobutamina: * ICC crónica * Falla ventricular izquierda * Falla miocárdica por
otras causas.
Precauciones de la Dobutamina: Administrarse con cuidado en pacientes con antecedentes de

arritmias cardiacas. Efectos adversos más comunes se destacan la taquicardia sinusal,
aumento de la TA y aumento de latidos ectópicos. Está contraindicada en la estenosis
subaortica hipertrófica y otras miocardiopatías hipertróficas.
En quienes indicamos DOPAMINA Y DOBUTAMINA?
 En pacientes con IC congestiva

 Shock
 Sindrome de bajo volumen minuto
Acuerdense que son drogas que las usamos en un area cerrada con monitoreo y con una
bomba de infusion continua
CUADERNILLO:
Isoproterenol
Es un agonista potente de los receptores beta adrenérgicos, con muy baja afinidad por los
receptores alfa adrenérgicos. Los efectos a nivel cardiovascular se resumen en:
Aumento de la contractilidad cardíaca (inotropismo)
Aumento de la frecuencia cardíaca (cronotropismo)
Disminución de la resistencia periférica (marcada a nivel renal y mesentérico)
Esta droga sería la más apropiada, para situaciones donde el músculo cardíaco se encuentra
deficiente en su contractilidad, y con frecuencias cardíacas bajas (bloqueo Aurículo-ventricular).
Farmacocinética
Duración en plasma: 2 minutos
Vía de administración: intravenosa
Metabolismo: hepático y en otros sitios donde actúe la enzima COMT
Efectos Adversos: * palpitaciones * taquicardia * cefalea * isquemia cardíaca * arritmias *
temblores * sudoración
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Noradrenalina
Tiene efecto estimulante principalmente alfa 1 adrenérgico y a mayores dosis también efecto
beta 1 adrenérgico. Es por esto que con su uso se produce un importante aumento de la
presión arterial sin aumentar, al menos no significativamente, la frecuencia cardíaca. Por esto,
muchas veces se prefiere utilizar esta droga en el shock con volumen minuto normal o alto
(como puede ser el shock séptico) ya que mejora sustancialmente la presión arterial sin
aumentar la frecuencia Cardíaca. La vida media es de 3 minutos. Gracias a su
corta vida media, en caso de observarse un aumento marcado de la presión arterial, al
suspender la infusión el efecto desaparece en pocos minutos.
Reacciones adversas: * Cefalea * Taquicardia * Hipotensión * Necrosis por extravasación.
Adrenalina
La adrenalina produce estimulación mixta beta 1 y 2, y a dosis elevadas efecto alfa. Tiene
efecto cronotrópico e inotrópico positivos. Debido al efecto beta aumentará el inotropismo y el
volumen sistólico. Por el efecto alfa aumenta la resistencia vascular periférica.
En bolo: 0,5 mg a 1 mg con vida media de 2 min. Se utiliza durante las maniobras de
resucitación cardiopulmonar en el paro cardiorrespiratorio. Esta es su principal indicación.
También puede utilizarse por esta vía o por vía subcutánea, en casos de shock anafiláctico con
obstrucción de la vía aérea.
Infusión: 0,005 mcg/kg/min hasta 0,1 mcg/kg/min. Se utiliza en shock séptico refractario
aunque, en general, en esta situación se prefiere el uso de la noradrenalina antes que la
adrenalina.
Reacciones adversas: * Taquicardia * Arritmias * Ansiedad * Dolor de cabeza * Hemorragia
cerebral * Edema pulmonar
Vamos a otro grupo de drogas inotropicas que aumentan la concentracion del AMPc. A parte
de estas drogas simpaticomimeticas como la Dopamina, Dobutamina y el Isoproterenol,
tenemos a los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 que inhiben la degradacion del AMPc por lo
que hay mayor disponibilidad del mismo como la AMRINONA y la MILRINONA que es la que
se utiliza.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 3
Se dividen desde el punto de vista quimico en No

imidazolicos e Imidazolicos. Vamos a utilizar la
MILRINONA.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 aumentan el
AMPc provocando:
 Aumento la contractilidad cardiaca

 Disminucion de presion de fin de diastole
 Disminucion de presion capilar pulmonar
 Disminucion de resistencia periferica
Esto trae como consecuencia : * Aumento de consumo de O2 * Aumento de la frecuencia

cardiaca * Aumento de arritmias
Son drogas llamada Inodilatadoras y la que disponemos es la MILRINONA.
Efectos adversos:
 Intolerancia digestiva
 Hipotension
 Retencion Hidrosalina
 Taquiarritmias ventriculares
 Pueden generar trombocitopenia
 Dolores musculares
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 Algunos estudios demostraron que aumenta la mortalidad por su efecto pro
arrtimico.
Por lo cual estas drogas son utiles solamente para tratamiento de pacientes que estan en
puente a un transplante cardiaco. NO usarlas en tiempo cronico o prolongado. Solamente en
episodios agudos. Por eso la INDICACION es:
 Insuficiencia cardiaca de urgencia refractaria a otros tratamientos.
La MILRINONA se da por via parenteral. Es una droga muy potente que puede dar
Trombocitopenia como efecto adverso.
Otro grupo de drogas inotropicas que no aumentaban la concentracion de Ca+ son las drogas
sensibilizantes de las miofibrillas al Ca+ que tienen efecto dual como el LEVOSIMENDAN.
Tiene accion inotropica y tambien tiene accion vasodilatadora porque abre canales de K+ en
musculo liso. Hay ensayos clinicos que avalan el uso de LEVOSIMENDAN en pacientes con IC
que requiere soporte IV. Se muestran que son beneficiosas.
CUADERNILLO: El Levosimendan es droga inotrópica con actividad dual. Dentro del miocito
sensibiliza la troponina C al calcio iónico disponible, mejorando la contractilidad; y en forma
periférica, a nivel vascular, activa los canales de potasio ATP sensibles, generando mayor
relajación, disminuyendo la carga sobre el miocardio. Su indicación es en el tratamiento de
corto plazo, en la descompensación de la insuficiencia cardiaca crónica. Se utiliza cuando la
terapéutica convencional, resulta insuficiente, y se requiere de apoyo inotrópico.
El efecto hemodinamico de las

drogas inotropicas esta resumido
en este cuadro. Recordar que
todas las drogas que nombramos
recien disminuyen la presion de
fin de diastole, todas disminuyen
las resistencia periferica excepto
la dopamina, todas mejoran la
Fraccion de eyeccion.
Practicamente la dopamina como
la dobutamina pueden aumentar
la presion arterial. La Milrinona es
vasodilatadora y puede generar
hipotension. La Digoxina no
modifica la presion arterial.
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Dentro de las recomendaciones dentro de los niveles
de evidencia para tratar pacientes con IC sistolica
cronica disponemos de distintos grupos farmacologicos
como los IECAS, como alternativa a los IECA tenemos
a los antagonista de receptor de angiotensina 2, los
Beta Bloqueantes y los antagonistas de Aldosterona.
Estas son las drogas de primera eleccion que si o si
debe tener un paciente dentro de su esquema de
tratamiento de IC.
Fijense aquí
todas las drogas
que se utilizan y
las dosis de los
IECAS y los ARA
II
17
Asi como los Beta bloqueantes. Fijense que dentro de los Beta Bloqueantes (BB) en IC los
ensayos fueron avalados con el Carvedilol que es un antagonista Beta no selectivo (Beta 1 y
Beta 2 con efecto antioxidante). EL Bisoprolol que es cardiselectivo al igual que el Metoprolol.
Dentro de los antagonistas de la Aldosterona tenemos a la Espirololactona y Eplerenona como

drogas utilizadas en IC y tambien observen que las dosis que utilizamos para los pacientes con
IC son menores a las que utilizamos para la Hipertension arterial.
Tambien contamos dentro del arsenal

terapeutico con los ARNI que son
moleculas duales como el
Sacubitril/Valsartan y la Ivabradina que
es un antitaquicardizante.
Vasodilatadores como el Dinitrato de

Isosorbide y la Hidralazina que como
dijimos antes responden muy bien en
pacientes de raza negra
IECAS EN IC: Por su mecanismo de accion generan un aumento de la Bradiquinina

aumentando el Oxido Nitrico y la PgI 2. Esto lleva a una dilatacion arteriolar con lo cual
disminuimos la resistencia periferica, la Tension arterial y la Poscarga. Por disminuir la accion
de la Angiotensina 2 actuamos tambien indirectamente disminuyendo el tono simpatico. Se
disminuye la secrecion de aldosterona aumentando la excrecion de Na+.
CUADERNILLO: Los IECA (enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) inhiben la acción de

ECA y disminuyen la formación de AII, bloqueando las acciones de esta última. Se produce:
 Dilatación arteriolar, la cual causa una caída de la resistencia periférica, de la
tensión arterial y de la poscarga.
 Atenuación de la potenciación de la angiotensina II sobre la actividad simpática, y
disminución de la síntesis de noradrenalina. Esto provoca una mayor vasodilatación, con
reducción adicional de la poscarga y precarga. Por este efecto simpaticolitico y vagal indirecto,
es que la frecuencia cardíaca, no es aumentada por los IECA
 Disminución de la secreción de aldosterona, favoreciendo la excreción de sodio y
retención de potasio
 Disminución de la liberación de ADH, causando pérdida de agua libre, la cual es
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una protección contra la hiponatremia
 Aumento del nivel de bradiquinina, la cual estimula la síntesis de óxido nítrico y
prostaciclina, contribuyendo a la dilatación arteriolar.
En el tratamiento con IECA, debe evaluarse la tensión arterial y la función renal, así
como el seguimiento de la aparición de efectos adversos, como hipotensión arterial, edema
angioneurótico, tos e hiperkalemia
Que se vio con los IECAS??:
 Disminucion de Hospitalizacion, Morbilidad y Mortalidad (punto importante. Los

IECAS desplazan a la Digoxina)
 Regresion de hipertrofia del ventriculo izquierdo es decir hay disminucion de lo que
llamamos remodelado cardiaco. Esto es importante en los pacientes que
seacompañan con cardiopatia isquemica.
Los IECAS tiene efectos hemodinamicos, efecto anti remodelado, hay mejoria de la capacidad
funcional, disminucion de la incidencia de IC, disminucion de la incidencia de sindrome
coronario agudo y disminucion de la mortalidad.
Según la AHA-ACC todo pacienta con sintomas actuales o pasados de IC y baja Fraccion de
eyeccion (FE), a menos que haya contraindicacion, deben recibir un IECA. Nivel de evidencia 1
A. La escuela europea lo recomienda en pacientes con IC con FE < o = 40%. Nivel de
evidencia 1 A.
DIURETICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA: disminuyen la congestion. Disminuyen el

volumen de fin de diastole, disminuyen la presion venosa pulmonar y sistemica. Diureticos
combinado con IECA,digitalicos y / o vasodilatadores provocan una disminucion en la
morbimortalidad, los sintomas y las hospitalizacion por IC
Las INDICACIONES de los diureticos:
 Según la AHA-ACC: es para todo paciente con sintomas actuales o pasados de IC

y baja FE, con evidencia de congestion. Nivel 1 C
 Para la sociedades europeas: es para IC con signos o sintomas de congestion.
Nivel 1 B.
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 Para la Sociedad Argentina de Cardiologia: IC con signos y sintomas de
congestion. 1 B
Debemos recordar que puede haber resistencia a los diureticos debido a: *malaabsorcion *
hipoperfusion renal * hipoalbuminemia * acidosis * aumento de reabsorcion de Na * Hipertrofia
del tubulo distal.
BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 2: LOS ARAII Producen un

bloqueo de la accion de la angiotensina 2 lo cual conseguimos una disminucion de la
morbimortalidad cardiovascular, reduccion de la dilatacion auricular y regresion del
remodelado patologico del ventriculo izquierdo. CUADERNILLO: Los bloqueantes de los AT1
(Losartan, Irbesartan, Candesartan) tienen estos efectos beneficiosos:
* Aumentan la tolerancia al ejercicio en pacientes sintomáticos o asintomáticos.
* Disminuyen todas las causas de muerte, inclusive la tasa de muerte súbita asociadas
a falla cardíaca. (Estudio ELITE I y II)
* Disminuyen las hospitalizaciones.
* Reducen la dilatación auricular.
* Detienen la progresión del remodelado patológico del ventrículo izquierdo.
* Evitan la depresión de la contractilidad miocárdica total.
Las INDICACIONES de los ARAII:
 AHA-ACC: Paciente con sintomas actuals o pasados de IC y baja FE, intolerante a

IECA. 1 A
Como alternativa a IECA con baja FE IIa A
Sumado a terapia convencional en pacientes con baja FE persistentemente
sintomatico IIb B
 Sociedades Europeas: Sumado a terapia convencional en pacientes con baja FE
persistentemente sintomatico
Paciente con sintomas actuales o pasados de IC y baja FE, intolerantes a IECA
Este grupo farmacologico es mucho mas caro que los IECA.
CUADERNILLO: VASODILATADORES ARTERIALES, VENOSOS Y MIXTOS

Tienen indicación, especialmente los nitratos de acción prolongada, en pacientes con
insuficiencia cardiaca y valvulopatía mitral. Los síntomas como la ortopnea y la disnea
paroxística nocturna, se reducen significativamente con los nitratos en administración crónica.
En combinación con hidralazina, fue el primer tratamiento vasodilatador, que disminuyo la
mortalidad en la insuficiencia cardiaca.
La nitroglicerina constituye un pilar fundamental en el tratamiento del edema agudo de pulmón
cardiogénico. Actúa principalmente disminuyendo la precarga.
En cuanto al nitroprusiato de sodio, su indicación se reserva para las siguientes situaciones:
 Reagudización severa en insuficiencia cardiaca crónica, especialmente con
enfermedad valvular regurgitante.
 Falla de bomba severa, con IAM.
 Caída de fracción de eyección, post cirugía cardíaca.
INHIBICION DUAL EN SRAA: En la actualidad poseemos el Sacubitril/Valsartan(llamada

LCZ696) que inhibe a la endopeptidasa neutra y es antagonista de los receptores de
angiotensina 2 tipó 1. Esta droga puede restablecer el balance de los SRAA y los peptidos
natriureticos. Desde el punto de vista fisiopatologico una respuesta a la mayor disponibilidad de
estos peptidos natriureticos va a ser de vasodilatacion generando
 Disminucion TA
 Disminucion del tono simpatico
 Antialdosteronico
 Disminuye la fibrosis
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 Disminuye la hipertrofia
 Son natriureticos.
Al inhibir al receptor de angiotensina 2 disminuye la vasocontriccion entonces vamos a tener:
 Disminucion TA
 Disminucion del tono simpatico
 Antialdosteronico
 Disminuye la fibrosis
 Disminuye la hipertrofia
Y vamos a lograr de esta manera un balance neurohormonal y mejoria de los sintomas y de la

progresion de la IC
La inhibicion de la Neprisilina potencia

la accion de los peptidos vasoactivos.
Entonces al inhibir su degradacion a
traves de la inhibicion de la Neprisilina
vamos a ver que hay disminucion de
la activacion neurohormonal,
disminucion del tono vascular,
disminucion de la fibrosis, disminucion
de la hipertrofia y disminucion de la
retencion de Na+ .
La inhibicion dual con la molecula

LCZ696 duplica el efecto de los
IECAS y ARA II en la mortalidad
cardiovascular en un 30%. Esta droga
prodria llegar a reemplazar a los IECAS y a los ARAII como primera linea en el futuro según
algunos trabajos. Ya hay evidencia en las sociedad medicos para que los pacientes usen el
Sacubitril/Valsartan.
BETABLOQUEANTES (BB) EN IC: Moleculas importantes en el esquema de tratamiento de la

IC. Las drogas reconocidad por sus ensayos clinicos y recomendadas son:
 Carvedilol
 Metoprolol
 Bisoprolol
 Nebivolol
Estan indicadas en pacientes con IC clase funcional 2 y 3. El Carvedilol se probo en

pacientes con IC clase funcional 4.
CUADERNILLO: El carvedilol se ha asociado a mejorías de la función miocárdica,

particularmente a mejoras de las poscarga (fracción de eyección ventricular izquierda) y
a una reducción de los volúmenes del ventrículo izquierdo en pacientes con severa
disfunción ventricular izquierda, así como a la regresión de la hipertrofia del ventrículo
izquierdo en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada. El carvedilol inhibe la
toxicidad cardíaca directa producida por la elevación crónica de las catecolaminas. El
carvedilol, al igual que otros beta-bloqueantes, reduce la actividad de la renina
plasmática.
Los BB tiene efecto simpaticolitico. Acuerdense que en la IC hay toxicidad

noradrenergica. Hay anulacion parcial del SRA y hay elevacion del peptido natriuretico
atrial. Todo esto provoca una mejoria en la sintomatologia: disnea y edemas pero sobre
todo disminuye la morbimortalidad y la hospitalizacion por IC
Los BB generan:
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 UP regulation de receptores Beta 1
 Se acomplan al receptor a traves de proteina G
 Modificaciones metabolicas
 Atenuacion del efecto toxico catecolaminico
 Efecto inotropico –
 Efecto antiisquemico
 Restauracion de la sinergia relajacion contraccion
 Efecto antiarritmico
 Accion anti remodelado
 Efecto anti oxidante
 Atenuacion de los sistemas vasoconstrictores
Por todo esto tienen indicacion de primera linea en pacientes con IC. CUADERNILLO:
Nunca se deben suspender en forma brusca ya que, debido a la regulación en más que
se producirá sobre los receptores beta adrenérgicos con el uso crónico de estas
drogas, existe el riesgo de hipertensión rebote, taquicardia, isquemia e infarto.
INDICACIONES DE BB:
 AHA-ACC:1 de los 3 BB que probaron reducir la mortalidad en todo paciente con

sintomas actuales o pasados de IC y baja FE, a menos que haya contraindicacion
 Sociedades Europeas: IC con FE<o= 40%
CUADERNILLO: Criterios de exclusión para su indicación

 Pacientes en shock cardiogénico
 Severa hipoperfusión sistémica
 Tensión arterial sistólica menor a 85 mmHg
 Sobrecarga de volumen
 Bloqueo AV de segundo o tercer grado
 Bradicardia sintomatica
ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA: INDICACIONES
Según la sociedad americana: En todo paciente con IC severa y baja FE, con creatinina < o
=2.5mg% en hombres y < o = 2mg% en mujeres, y kalemia <5 meq/L. Las europeas hablan de
pacientes con IC severa y FE< o = 35%, en ausencia de hiperkalemia o disfuncion renal
significativa. Cabe destacar que cuando indicamos Espirololactona mas IECA o ARA2
debemos monitorear la kalemia para evitar la hiperkalemia. No se usa de modo concomitante
IECA + ARA II. Esta contraindicado esta asociacion. CUADERNILLO: La combinación de los
ARA y los IECA otorga un mayor control neurohumoral y hemodinámico,
incluyendo una reducción en los niveles circulantes de aldosterona. Si existen síntomas
progresivos con la utilización de los IECA, la adición de losartán produce una mayor tolerancia
al ejercicio. El valor de Kalemia mayor a 5 mEq/L es un criterio de exclusión para la
utilización de la espironolactona.
En la ICC puede haber eventos tromboembolicos por:
 Dilatacion de camaras
 Trastornos de motilidad
 Anormalidades reologicas
 Alteraciones de la coagulacion
 Actividad neurohormonal
 Disfuncion endotelial
 Anomalias plaquetarias.
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Vamos a incorporar a los inhibidores del cotransporte Na/Glucosa (INHIBIDORES SGLT2)
utiles en pacientes diabeticos cuyo mecanismo de accion es inhibir este cotransportador a nivel
de los tubulos proximales aumentando la excrecion urinaria de Na+ y Glucosa. Se incorporan
estas drogas porque en los ensayos clinicos de seguridad y eficacia se observaron efectos
beneficiosos a nivel cardiovascular. Probablemente contribuyan a esos efectos la disminucion
de la Glucosa, el descenso de la Tension arterial, la perdida de peso y la reduccion de la
rigidez vascular. Los mecanismo que explican los beneficios de estas drogas a nivel
cardiovascular serian un mejor aprovechamiento energetico por parte de las celulas
miocardicas, disminucion de poscarga, disminucion de stress parietal, aumento de la diuresis a
expensas de la natriuresis y la glucosuria y disminucion de la proteinuria. A nivel glomerular
ejercen efecto vasoconstrictor a nivel de arteriola eferente llevando a disminucion de la presion
intraglomerular.
Estas drogas en la IC tienen efectos tempranos: * disminuyendo el Na+ * disminuyen el

volumen intersticial * mejorar la funcion diastolica. Loe efectos a mediano y largo plazo: *
disminuyendo el remodelado * mejorar el metabolismo cardiaco * mejorar la funcion cardiaca.
Para terminar, los mecanismo cardioprotectores de los inhibidores de cotransporte

Na+/Glucosa se deben a la reduccion de los endopoint cardiovasculares en pacientes
diabeticos y alto riesgo cardiovasculares y mas aun en aquellos que tenian una FE disminuida.
Estos inhibidores tambien pueden prevenir o retardar el desarrollo de la IC.
Por los mecanismos mencionados parecieran ser beneficiosos en pacientes con IC con FE
preservada y de etiologia no diabetica.
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Farmacología II
Caro Meli
TP1 DIURÉTICOS
SE DENOMINA DIURÉTICO A TODA SUSTANCIA QUE AUMENTA EL VOLUMEN URINARIO.
El efecto diurético se puede producir por dos mecanismos:
I) Aumentando el flujo plasmático renal y el índice
de filtración glomerular.
II) Interfiriendo la reabsorción de sodio y/o agua en
diferentes sitios de la nefrona.
De ésta manera:
⮚ reducen el volumen circulante
⮚ aumentan la presión oncótica del plasma
⮚ produciendo pasaje de líquido desde el compartimento intersticial a la sangre
⮚ desaparición de edema y reducción del peso corporal
Clasificacion según el principal sitio de acción del diurético:
1) Diuréticos que actúan en el TCP:
• Inhibidotes de la Anhidrasa Carbónica: Acetazolamida
2) Diuréticos que actúan en la rama gruesa del asa de Henle:
• Diuréticos de Asa: Furosemida
3) Diuréticos que actúan en el TD:
• Diuréticos Tiazídicos y análogos: Hidroclorotiazida, Clortalidona,

Indapamida.
4) Diuréticos que actúan en el Túbulo Colector:
• Diuréticos ahorradores de K+: Espironolactona, Amiloride,Triamtireno
• Acuaréticos: Demeclociclina
5) Diuréticos que actúan a lo largo de todo el túbulo renal:
• Diuréticos osmóticos: Manitol, Glicerina
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Farmacología II
Caro Meli
Recordemos que hasta el asa de Henle es el sitio donde el riñon tiene mayor capacidad de
modular la posibilidad renal de generar orina diluida o concentrada por acción de la hna ADH.
A partir del asa de Henle para abajo, se va perdiendo esta capacidad renal de concentrar y
modular cuan diluida llega la orina a su eliminacion
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Farmacología II
Caro Meli
Uno de los principales factores relacionados con la generación de gradientes electroquímicos

que posteriormente generan el pasaje de iones es la bomba NA+/K+ ATP dependiente, que lo que
hace es ingresar desde la mb basolateral hacia el interior de la célula al K+ y saca al Na+ desde el
interior de la célula hacia el intersticio. Esto es muy importante porque esta salida de Na+ es la que
genera el gradiente electroquímico que es uno de los grandes factores para que se genere la
posibilidad de ingreso a favor de gradiente electroquímico de mas Na+ dentro de la celula.
Una vez que el Na+ ingresa desde la luz tubular a la célula, se genera una diferencia de voltaje
donde la luz tubular queda negativa y el intersticio positivo. Esta diferencia eléctrica es la que va a
generar que se puedan transportar diferentes sustancias con diferentes cargas (cationes y
aniones) según el sentido que sea necesario.
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Farmacología II
Caro Meli
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Farmacología II
Caro Meli
Categoria de Farmacos: DIURETICOS
Grupo: "DIURETICO INHIBIDOR DE AC” es un grupo de derivados de sulfonamidicos
Farmacos:
• ACETOZOLAMIDA*
• METAZOLAMIDA #
• DICLORFENAMIDA #
• ETOXZOLAMIDA #
*droga patrón del grupo

# otros no comercializados en Arg
Farmacodinamia
En los túbulos proximales, parte del sodio filtrado se reabsorbe mediante el intercambiador NA/H.
El gradiente de Na, establecido por la bomba de Na basolateral, permite el uso del intercambiador
Na/H en la membrana luminar para transportar los H hacia la luz tubular en intercambio por Na. En
la luz tubular, el H reacciona con el HCO3 filtrado para formar acido carbónico, que se descompone
rápidamente a anhidrido carbónico y H2O por la AC IV. El anhidrido carbónico, al ser lipofílico
difunde hacia el interior de la célula, donde reacciona con el H20 para formar acido carbónico,
reacción catalizada por la AC II.
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Farmacología II
Caro Meli
FARMACODINAMIA
1) Sitio y mecanismo de acción:

Por su grupo sulfonamido (análogo estructural del H2Co3) da INHIBICION REVERSIBLE
DEL CENTRO ACTIVO ENZIMATICO de cualquier isoforma de AC, limitando así la
formación de H+ y retrasando la deshidratación luminal de h2co3 → INHIBICION
INDIRECTA DEL ANTIPORTE NA+/H+ Y LA SALIDA DE HCO3- HACIA LA SANGRE.
➢ NETO: da el bloqueo de la reabsorción proximal de Na+ y HCO3-
➢ inh AC 2 y 4 --> completa inh de la reabs de HCO3
2) efectos sobre la composición hidroelectrolítica de la orina y del medio extracelular:

La mayor parte del Na+ y del Cl- que escapan del TCP se reabsorben en la parte gruesa
del asa de Henle, sin embargo, no pasa lo mismo con el HCO3 - que por ello llega al TCD.
En el TCD, el HCO3 es un anión no reabsorbible que aumenta la excreción de Na+ y K+ .
TIENE UNA RAPIDA APARICION DE TOLERANCIA
SITIO DE ACCION → TODOS ACTUAN DESDE LA LUZ TUBULAR: ya sea por mecanismos
fisico-quimicos inespecificos, o bien por unirse a receptores especificos tales como enzimas y
transportadores a los que inhiben
TCP (ppal^^) y TCD
Efectos:
EFECTOS GENERALES
▪ EXCRECION URINARIA:
o aumento de excreción de bicarbonato --> hay INH COMPLETA DE REABS DE HCO3-
o disminución de excreción de protones --> da ACIDOSIS METABOLICA
HIPERCLOREMICA: por EXC de HCO3- (en acidosis el efecto de los inhibidores de la
AC dism o es nulo, esto explica la TOLERANCIA DE ESTOS A POCOS DIAS DE SU
USO)+C21
o aumenta la liberación de sodio y cloro en Asa de henle --> llega más cant de sodio a la
nefrona distal --> AUMENTANDO LA EXC DE K+
o aumento de secreción de PO4-
o aumento del vol urinario (DIURETICO POBRE) por el arrastre de H2O en ppal en TCD
o ALCALINIZA LA ORINA: por la presencia de gran cantidad de HCO3- y por alteracion
de la secrecion distal de H+ (acidez titulable y NH4+)
o HAY UNA DISM DE LA EXC DE NH4- --> ENCEFALOPATIA AMONIACAL
La mayor parte del Na+ y del Cl- que escapan del TCP se reabsorben en la parte gruesa del
asa de Henle, sin embargo no pasa lo mismo con el HCO3- que por ello llega al TCD.
ACETOSOLAMIDA → EFECTOS SOBRE LA EXCRECION URINARIA:
1. Excrecion de Na+.de 3 a 5% de la carga filtrada, el Na que se elimina es el que debería

reabsorberse en el TCD y no lo hace por la presencia de HCO3 - . ES UN NATRIURÉTICO
POBRE
2. Excrecion de HCO3-. 30% de lo filtrado
3. Excrecion de K+. 70% de lo filtrado (por aporte de Na y HCO3 al área de intercambio
Na+/K aldosterona dependiente)
4. Excrecion de fosforo
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Farmacología II
Caro Meli
5. Aumento del volumen urinario escaso (diurético pobre)
6. Acidosis metabólica hiperclorémica por excreción de HCO3 - .
En el TCD, el HCO3 es un anión no reabsorbible que aumenta la excreción de Na+ y K+.
▪ SOBRE FSR
DISMINUYEN EL FSR Y LA TFG X RETROALIM TUBULOGLOMERULAR POSITIVA: se da
un AUMENTO EN LA REABS DE LA MACULA DENSA QUE + LA LIBERACION DE RENINA --
> en la hemodinamia renal da un feedback --> VC de arteriola aferente (aumenta su R)-->
disminución de FSR y consec disminución del FG
▪ SOBRE LA RETROALIMENTACION TUBULO GLOMERULAR"
▪ AUMENTA SOBRE LA FF S/C
▪ SOBRE H20 LIBRE ++ Aumento del volumen urinario escaso (diurético pobre)
▪ SOBRE LA EXCRECION DE CATIONES
- Na+ + de 3-5% de la CF → de 3-5% de la carga filtrada, el Na que se elimina es el que
debería reabsorberse en el TCD y no lo hace por la presencia de HCO3- →
NATRIURETICO POBRE
- K+ ++ puede aumentar hasta el 70% de lo filtrado (por aporte de Na y HCO3 al área
de intercambio Na+/K ALDOSTERONA DEPENDIENTE
- H+ disminuye la Exc de protones --> RA ACIDEZ METABOLICA
- Ca+ s/c
- Mg+ +/-
Alcalinización de la orina por aumento de HCO3 y disminución de secreción distal de H+.
▪ SOBRE LA EXCRECION DE ANIONES:

- Cl- + dism o s/c
- HCO3- ++ aumenta hasta 30-45% de la QF
- H2PO4- AUMENTA
- Ac Urico AUMENTA
Acidosis metabólica hiperclorémica por excreción de HCO3-.
▪ SOBRE OTROS ORGANOS

1. OJO:
la AC esta (+) en varias estructuras intraoculares, como en los procesos ciliares que Si!
Elevada [HCO3-].
- Reduce la velocidad de formacion del humor acuoso entre 45-60% --> dism PIO
2. SNC:
inhibe las crisis epilepticas en virtud de la produccion de la acidosis metabolica.
-inh la AC a nivel del tej nervioso, plexos coroideos o GRs que circulan en el territorio
cerebral dando un aumento local de paCO2
- reduce la formacion de LCR por los plexos coroideos, pero tmb pueden elevar
transitoriamente la PIC por aumento del FSC
3. AP. RESPIRATORIO:
interfiere con el transporte de CO2 al interferir con la AC de los GRs, dando un
desequilibrio --> dando elevacion de la pCO2 tisular y una reduccion de la P del gas en el
aire espirado.
4. GLANDULAS DIGESTIVAS:
La AC participa en la formacion de jugo gastrico y pancreatico, su inhibicion no manifiesta
un uso terapeutico"
30
Farmacología II
Caro Meli
Indicaciones/usos:
OJO: Disminución de la formación de humor acuoso. Disminución de la PIO
▪ GLAUCOMA DE ANGULO ABIERTO CRONICO, ASOC CON DROGAS MIÓTICAS

▪ PRE OP DEL GLAUCOMA AGUDO DE ANGULO ESTRECHO
▪ POST OP DE CATARATAS
RIÑON:
▪ ALCALINIZACION DE ORINA en:

- INTOX C/ AC ORGANICOS (salicilatos, fenobarbital) acelerando la eliminacion de los
mismos.
- favorece la EXC de Ac Urico y de cistina, pero con una duracion de accion corta y
requiere la perfusion de HCO3
- para mantener una bicarbonaturia continua --> RA: NEFROPATIA AGUDA POR AC
URICO, por lo que la diuresis forzada c/liquido es mejor alternativa terapeutica
▪ CORRECCION DE ALCALOSIS METABOLICA SEVERA
▪ DIURETICO POBRE: DE RAPIDO INICIO, PERO DE POBRE EFECTO. rara vez se lo usa
como tal. Cuando se lo usa se lo combina con una droga de accion distal para evitar la
pérdida de K+ (hipokalemia)
SNC: Reduce la formación de LCR por los plexos coroideos
OTROS USOS:
▪ Inhibe las crisis epilépticas en función de la acidosis metabólica.

▪ tto de: paralisis periodica familiar, cor pulmonale cronico, hiperfosfatemia y profilaxis del
mal de montaña
▪ Diurético + otros para bloqueo tubular secuencial
▪ intoxicación con fenobarbitales o AAS --> alcaliniza orina (aumenta la liberación de ácidos
orgánicos
▪ alcalosis metabólica"
RA
1. Alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácido-base::

- HIPOKALEMIA (por EXC AUM DE K+) puede ser severa (suspender uso)
- ACIDOSIS METABOLICA HIPERCLOREMICA: por perdida de HCO3-
2. Nefritis tubulointersicial aguda
3. Litiasis renal por precipitación de fosfato cálcico en orinas alcalinas, NTA (necrosis
tubular aguda)
4. Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, eritema, dermatitis exfoliativa, depresion de MO
(MIELODEPRESION) y nefritis aguda
5. ALT DIGESTIVAS: nauseas, vomitos, DISGEUSIAS
6. PX CIRROSIS --> ENCEFALOPATIA HEPATICA
7. SNC:
- somnolencia, parestesias y cefaleas a altas dosis.
- Encefalopatía amoniacal por menor excreción de NH 4.
8. INH DE CAPTACION DE YODO (no util como antitiroideo)
9. TERATOGENICO
CI:
31
Farmacología II
Caro Meli
1. HS a este grupo
2. EMBARAZO
3. INSUFICIENCIA HEPATICA
4. CIRROSIS (CI Relativa)
5. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
6. EPOC
7. ACIDOSIS METABOLICA
Farmacocinetica
ACETOSOLAMIDA →
Adm VO
A BD casi completa >96%
D alta UPP 90-95% c/ amplia distribucion tisular
M sin M
E elim renal 100% sin modificaciones, por su alta UPP su FG es baja pero se secreta por el sist
acidos organicos en TCP
VM 9-13hs
Interacciones
FC (interacciones farmacocineticas)
FD (interacciones farmacodinamicas)
POTENCIA LA ACCION DE DIURETICOS (TIAZIDAS), ANTAG DE AC FOLICO,

ANTICOAGULANTES ORALES Y ANTIDBT ORALES
EL USO C/AAS --> severa acidosis
AUM DE NIVELES SERICOS DE FENITOINA (C/ ailados casos de dism de niveles de primidona e
incremento de la carbamacepina)
AUM DE NIVELES SERICOS DE CICLOSPORINA
USO CONCOMINANTE C/ HCO3- SODICO, AUMENTA RIESGO DE LITIASIS RENAL"
La acetazolamida puede disminuir la eliminación de la dextroamfetamina, mecamilamina, efedrina,

mexiletina, o quinidina debido a que los inhibidores de la anhidrasa carbónica aumentan la
alcalinidad de la orina, aumentando la cantidad de fármaco no ionizado que se reabsorbe por los
túbulos renales. Los efectos de estos fármacos pueden ser, por tanto aumentados o prolongados.
El aumento de la alcalinidad de orina puede inhibir la conversion de la metenamina a formaldehido

que es la forma bacteriostica activa. No se recomienda, por tanto el uso concomitante de la
metanima y la acetazolamida.
Por la misma razón la acetazolamida aumenta la excreción de los fármacos débilmente ácidos
como los barbitúricos y los salicilatos. La acetazolamida puede potenciar la toxicidad de los
salicilatos originando acidosis metabólica y aumentando la penetración tisular de los salicilatos.
Además, estos últimos reducen la eliminación de la acetazolamida lo que se traduce en un
aumento de la toxidad de esta sobre el SNC.
La acetazolamida puede inducir osteomalacia en pacientes tratados concomitantemente con

carbamazepina, primidona o fenitoína.
La acetazolamida puede aumentar los efectos de otros diuréticos como las tiazidas si se administra
concomitantemente. Los efectos hipokalemicos e hiperuricémicos pueden quedar potenciados.
32
Farmacología II
Caro Meli
La acetazolamida puede potenciar la hipokalemia causada por Corticoides, la amfotericina B o la
corticotropina o ACTH. Además, los pacientes tratados con digoxina y acetazolamida tienen un
riesgo de toxicidad digálica si se produce hipokalemia durante el tratamiento.
Una gran proporción de la ciprofloxacina se excreta por vía urinaria sin metabolizar. Si se utiliza
acetazolamida concomitantemente, puede disminuir la solubilidad de la ciprofloxacina debido a la
alcalinización de la orina pudiéndose producir cálculos renales y nefrotoxicidad.
El topiramato es un inhibidor débil de la anhidrasa carbónica. El uso de topiramato y acetazolamida

simultáneamente puede crear un medio fisiologico que aumente el riesgo de formación de cálculos
renales asociados al empleo del topiramato. Por lo tanto debe evitarse el uso conjunto de ambos
inhibidores.
Dosis
250-500mg/dia
INDICACIONES :
- Glaucoma de ángulo abierto crónico asociada a drogas mióticas.
- En el preoperatorio del glaucoma agudo de ángulo estrecho y postoperatorio de cataratas.
- Diuréticos, junto con otra droga de acción distal para evitar la pérdida de K+.
- Alcalinización de la orina en intoxicaciones con ácidos orgánicos, como salicilatos acelerando la

excreción de los mismos
33
Farmacología II
Caro Meli
Categoría de Fármacos: DIURETICOS
Grupo: DIURETICO DE ASA O DE TECHO ALTO
Fármacos:
• FUROSEMIDA* (derivado sulfonamidico del ácido antralico)

• BUMETANIDA
• TORASEMIDA
• ACIDO ETACRINICO (derivado del ac fenixiacetico, contiene un grupo cetona y un grupo
metileno). Forma activa: cuando su grupo metileno se una a un residuo de cisteina"
*droga patrón del grupo"
-alcanzan su sitio de acción (R. ascendente gruesa del asa de henle) al ser secretados
activamente en el TCP por el sist transportador de ácidos
Farmacodinamia
El flujo de Na, K y Cl desde la luz hacia la célula tubular esta mediado por un cotransporte NA K Cl,
el cual usa el gradiente electroquímico del Na creado por la bomba de la cara basolateral. El K que
ingresa a la célula egresa luego por canales en la cara luminal de la membrana a través de canales
ROMK, mientras que el Cl lo hace por canales específicos en la cara basolateral. La furosemida
bloquea el cotransporte Na K Cl al unirse al sitio de fijación del Cl, inhibiendo también la
reabsorción de Ca y Mg. La furosemida interfiere en los mecanismos de dilución y concentración
de la orina.
Mecanismo de acción:
34
Farmacología II
Caro Meli
1. BLOQUEO DEL COTRANSPORTADOS (SIMPORTE) DE Na+/2Cl-/ K+ EN LA R. ASC
GRUESA DEL ASA DE HENLE (compite por el sitio de unión al cloro. El bloqueo se realiza
desde el exterior celular, por lo que el diurético debe estar en la luz tubular). Reduce el
potencial transepitelial y la reabs pasiva paracelular de los demás cationes generando un
ambiente osmolar que retiene H20
2. Inhiben la AC
3. tiene interacción interdosis ( aum reabs)
FUROSEMIDA, BUMETANIDA y TORASEMIDA → Estos actúan mediante estos mecanismos 1-3
ACIDO ETACRINICO → adicionalmente
- actúa inhibiendo el cotransportador Na+-K+-2Cl- en la rama ascendente gruesa del asa de

Henle, así como en el túbulo contorneado proximal y distal. Ello aumenta la cantidad de
agua y electrolitos dispensados al túbulo colector de la nefrona y, por lo tanto, aumenta el
volumen de orina excretado. La pérdida de iones de potasio no es tan notoria, pero se
asocia a un alto riesgo de alcalosis hipoclorémica.
físico-químicos inespecíficos, o bien por unirse a receptores específicos tales como enzimas y
En principal lo hacen en: RAMA ASCENDENTE GRUESA DEL ASA DE HENLE
Efectos:
EFECTOS GENERALES
ACIDO ETACRINICO → Los efectos del ácido etacrínico son dependientes de la dosis
administrada y produce un incremento en el volumen de la orina excretada proporcional a la
magnitud del fluido acumulado en el organismo. La excreción de agua y electrolitos es por lo
general, mayor que el observado en otros diuréticos por razón de que el ácido etacrínico inhibe la
reabsorción de una proporción mayor de sodio que otros agentes diuréticos. Por esa razón, el
ácido etacrínico es un medicamento efectivo en pacientes que tienen varios grados de insuficiencia
renal.
TODOS → (EXCEPTO PARA ACIDO ETACRINICO QUE NO TENGO DATOS)
SOBRE FSR AUMENTA.

Aumentan la capacitancia venosa y disminuyen la resistencia vascular renal, así aumentan el FSR
a nivel medular produciendo lavado y reducción de la hipertonicidad medular.
SOBRE FG S/C
SOBRE LA RETROALIMENTACION TUBULO GLOMERULAR DISMINUYE.

INH EL FLUJO DE CL- A MACULA DENSA
SOBRE LA FF DISMINUYE
SOBRE H20 LIBRE +++ EL CLEARENCE DE H20 LIBRE: DISM TONICIDAD

MEDULAR
Interfieren con los mecanismos de dilución y concentración de la orina.
Excreción de agua: aumentada por diuresis osmótica.
SOBRE CATIONES
35
Farmacología II
Caro Meli
- Na+ +++. >>> EXC de hasta el 25% de la CF de Na+ y Cl-. SALURETICOS
- Excreción importante de K+, H+: y Ca2+. ++++

o K+ La > EXC de K+ se debe al mayor aporte de Na+ al sitio de intercambio de
Na+/K+ en el TCD, más q por la inhibición del simporte"
o H+
o Ca+ SE DA POR LA ELIM DEL POT TRANEPITELIAL
- Mg+ +++ EXC imp aprox 50% SE DA POR LA ELIM DEL POT TRANEPITELIAL
SOBRE ANIONES:
- Cl- +++ Exc de hasta el 25% de la CF de Na+ y Cl-. SALURETICOS
- HCO3- +++ AUMENTA

- H2PO4- +++ AUMENTA
- Ac Úrico +++
EFECTOS SOBRE LA EXCRECION URINARIA:
1. Excreción de Na+
2. Excreción de HCO3-
3. Excreción de K+
4. Excreción de Cl-
5. Excreción de Ca+ y Mg +
6. Excreción de fosforo
SOBRE OTROS ORGANOS:
OIDO INTERNO:
Interfieren con el transporte electrolítico hacia la endolinfa: son ototóxicos.
TERRITORIO VENOSO:
Aumento agudo de la capacitancia venosa sistémica, por lo tanto: disminuyen la presión de llenado
del ventrículo izquierdo, mejorando la hemodinamia en la ICC, y edema agudo de pulmón.
Información adicional:
FUROSEMIDA →
Su uso principal es en el tratamiento del EAP por ICC IZQUIERDA DESCOMPENSADA:
Sus efectos hemodinámicos (aumento de la capacitancia venosa) se manifiestan antes de la

acción diurética reduciendo la P de llenado del VI -->> reduciendo rápidamente la sx
EN GRAL SE ASOC CON AMILORIDE O CON ESPIRONOLACTONA
BUMETANIDA →
en COMP CON *: 40 veces más potente, es más nefrotóxica, c/menor ototoxicidad y RA alérgicas
TORASEMIDA →
en COMP CON *: más potente.
Usos principales: anti-HTA, y a dosis más altas en ICC, cirrosis e IRC
36
Farmacología II
Caro Meli
ACIDO ETACRINICO → no es una sulfonamida --> por lo que no está CI para personas alérgicas a
las sulfas
Indicaciones/usos: "
1. Edema cardíaco, hepático y renal;

2. edema agudo de pulmón (EAP), por vía IV, disminuye la presión de llenado del ventrículo
izquierdo (LA FUROSEMIDA es el UNICO que se usa DEBIDO A QUE ES EL DE MENOR
ACCION VD)
3. HIPERCALCEMIA SINTOMATICA: previene osteoporosis y litiasis
4. INTOXICACIONES: diuresis forzada para sobredosis
5. IRA prevención y tratamiento
6. Síndrome de secreción inadecuada de ADH
RA
➢ Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base:

o depleción del líquido extracelular por vómitos y diarrea --> HIPOKALEMIA
o HIPOKALEMIA → ARRITMIAS
o depleción de POTASIO: por el aumento del flujo el aumento del cloro distal y el
aumento de la aldosterona -->ALCALOSIS METABOLICA INICIAL (por contracción
brusca del LEC)
o HIPERGLUCEMIA: alteración de la liberación de insulina por la hipoK
o HIPONATREMIA dilucional
o HIPOCALCEMIA
o HIPOMAGNESEMIA (cuadro confusional en personas ancianas)
o Dislipemias
o Alt metabólicas:
Alcalosis metabólica: la depleción de K+ estimula la secreción de H+ y >
excreción renal de NH4+. Además por contracción volumétrica (se elimina más
H2O que HCO3- y la concentración de este aumenta).
o HIPERURICEMIA: < excreción de ácido úrico por competición por el sistema de
transporte de ácidos del TCP.
➢ OTOTOXICIDAD --> hipoacusia (altera e- de endolinfa)
➢ Reacciones de hipersensibilidad: exantemas cutáneos, leucopenia, depresión de médula ósea,
vasculitis necrotizante, neumonitis alérgica, etc.
ACIDO ETACRINICO →
➢ micciones frecuentes --> se resuelve con el uso del medicamento por varias semanas.
➢ cefaleas
➢ HIPOKALEMIA -->calambres o debilidad muscular.
➢ daños al hígado.
. Vía oral: malestar estomacal, vómitos, puede producir diarrea y perdida del apetito. A altas dosis,
sangrado intestinal.
.dificultades auditivas como zumbidos > debido a su alta incidencia de ototoxicidad --> ha sido
retirado del mercado"
37
Farmacología II
Caro Meli
CI
BUMETAMINA → uso concomitante c/ otros fcos nefrotóxicos
Farmacocinética
FUROSEMIDA →
Adm VO, parenteral: IM IV
A c/ BD muy variable: 10-90%
D UPP albumina 95% **
M hepático 40%
E renal 60%. 50% se elimina activo por orina por el sistema de transporte de ácidos orgánicos del
TCP Y 50% UNIDA A AC. GLUCURONICO
VM 1-2hs
BUMETANIDA →
Adm VO: BD buena 60-90%
A
M hepático 35%
E renal 65%
VM 0,3-1,5hs
TORASEMIDA →
Adm VO
A BD 80-100%
M hepático 70%
E
VM renal 30%
38
Farmacología II
Caro Meli
ACIDO ETACRINICO →
Adm VO o IV
A
D UPP albumina 97%
M
E
VM 0,8-6hs
** La alta UPP minimiza su FG ""atrapándolo en el plasma y lo transporta así eficiente^^ al sitio de

secreción de ácidos orgánicos en el TCP (bomba activa de diuréticos)
Interacciones
Aumenta el riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad: asociados a antibióticos AMIKACINA-

GENTAMICINA FC
Pueden reducir el efecto diurético: ASPIRINA-AINE
Disminuye la concentración sérica de furosemida: COLESTIRAMINA-COLESTIPOL
Aumenta la concentración libre en plasma de furosemida: CLOFIBRATO-ACO FC
Toxicidad: DIGITALICOS-LITIO
FD (interacciones farmacodinámicas):
➢ ATB amino glucósidos (amikacina, gentamicina) y cimplatino: su uso concomitante

potencia ototoxicidad y nefrotoxicidad
➢ AINES: inh S! de PG > interfiere con el efecto VD que causan los D. de asa
➢ ANTIHIPERTENSIVOS: éstos dan retención prolongada de Na+ (SINERGISMO CON D.
DE ASA).
➢ CEFALOSPORIDINA (CEFALOSPORINA desuso : uso concomitante aumenta
nefrotoxicidad por cefalosporina
➢ DIGITALICOS Y ANTIARRITMICOS: >> R de arritmias y toxicidad por depleción de K+
➢ LITIO: se reduce la depuración renal del mismo, dando >litemia
➢ SULFONILUREAS < rta terapéutica por depleción del k+
➢ TIAZIDAS: SINERGISMO EN EFECTO DIURETICO C/ >> R de trastornos
hidroelectrolíticos
➢ IECA: hipotensión ortostática

➢ GLUCOCORTICOIDES: disminuye la biodisponibilidad del diurético
➢ DIGOXINA aumenta la toxicidad por digoxina náuseas vómitos arritmias
➢ LITIO aumenta la concentración del litio toxicidad SNC .metformina aumenta la
Concentración de la metformina hipoglucemiante
➢ BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES es dosis-dependiente:
- a bajas dosis aumenta el efecto bloqueante
- a altas dosis antagonista pancu- vencu- succinil
➢ METMORFINA: AUM SU [] --> C/>> HIPOGLUCEMIA
FC (interacciones farmacocinéticas)
Desplazamiento de fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas como clofibrato o ACO con
aumento de sus fracciones libres.
39
Farmacología II
Caro Meli
Competición con otros ácidos orgánicos por el sistema de transporte del TCP: ß-lactámicos, y
probenecid.
➢ AINES
➢ PROBENECID
➢ ATB B-LACTAMICOS: disminución del efecto diurético por competición c/ el mecanismo
secretor en el TCP
➢ GLUCOCORTICOIDES: disminuye la biodisponibilidad del diurético
➢ DIGOXINA aumenta la toxicidad por digoxina náuseas vómitos arritmias
➢ LITIO aumenta la concentración del litio toxicidad SNC .metformina aumenta la
concentración de la metformina hipoglucemiante
➢ BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES es dosis-dependiente:
- a bajas dosis aumenta el efecto bloqueante
- a altas dosis antagonista pancu- vencu- succinil
➢ ANTICOAGULANTES, CLOFIBRATO Y PROPANOLOL aumenta su [] AUM de sus
fracciones libres por desplazamiento en su UPP
Dosis
FUROSEMIDA →
• 1 Dosis:40-80 mg por día

• 2 Dosis: 40 mg cada 6 horas"
40
Farmacología II
Caro Meli
Grupo: TIAZIDAS Y AFINES (quinazolinonas)
Fármacos:
• HIDROCLORTIAZIDA*
• CLORTALIDONA
• INDAPAMIDA
Farmacodinamia
El gradiente del Na proviene de la bomba de Na localizada en la cara basolateral y es utilizado por

el cotransporte Na/Cl de la membrana luminal. El Cl sale de la célula a través de un canal
especifico ubicado en la cara basolateral. Las tiazidas actúan al inhibir el cotransporte Na/Cl al
competir por el sitio de fijación para el Cl. En el TCD se regula la reabsorción de Ca, el cual ingresa
a la célula a través de un canal apical de Ca a favor del gradiente electroquímico; el egreso de Ca
se realiza por medio de una bomba de Ca ATPasa y de un intercambiador de Na/Ca, este último
favorecido por una menor concentración de Na intracelular ya que favorece el ingreso de Na y la
salida de Ca. De esta manera las tiazidas estimulan indirectamente la reabsorción de Ca y
disminuyen la calciuria.
INHIBICION DEL SIMPORTE NA+/K+: aparentemente por competencia con el Cl- generando un
ambiente hiperosmolar que arrastra agua.
41
Farmacología II
Caro Meli
• El bloqueo se produce desde la luz tubular.
Se los divide por duración de acción :
➢ Corta (Hasta 24hs): SULFOTIAZIDAS

o HIDROCLOROTIAZIDA (10) 12-24hs
o METALOZONA (1000)
o CLOROTIAZIDA (1) 6-12hs
➢ Intermedia (24-48hs):
o INDAPAMIDA
o METICLOROTIAZIDA (100)
➢ Prolongada (+48hs):
o CLORTALIDONA (10) 24-72hs
Pot diurética ()
ACTUAN PRINCIPALMENTE EN → TCD
Efectos:
EFECTOS GENERALES
• ANTIHIPERTENSIVO (USO CRONICO) --> Aumenta excreción de na+ y disminuye el Ca+

IC dando DISM DE RESIST PERIF
• Excreción urinaria:
- aumenta excreción de na+ y cl-
- inh débil de la AC
- aumenta excreción de k+ y h+ titulable, por el aumento del na+ distal
- disminución de excreción de ca+ (efecto indirecto porque estimula la reabsorción de
calcio) (intercambio na/ca)
- Disminuye Clearence de H2O libre (disminuye la capacidad de orina diluida)
• TIENEN RTA COMPENSADORA RENAL: FENOMENO DE FRENADO"
SOBRE FSR S/C
SOBRE FG DISMINUYE
SOBRE LA RETROALIMENTACION TUBULO GLOMERULAR" DISMINUYE
SOBRE LA FF S/C
SOBRE H20 LIBRE +++. aumentada por hiperosmolaridad tubular
SOBRE CATIONES
- Na+. ++. <5% del Na filtrado dado que el resto se absorbe anteriormente. No son
natriuréticos importantes.
- No alteran la osmolaridad medular
- K+ ++. aumentada por>oferta de Na+ y < flujo urinario a los segmentos de intercambio
aldosterona dependientes
- H+ ++
- Ca+ disminuida: aumentan la reabsorción distal de Ca2+.
- Mg+. AUMENTA
42
Farmacología II
Caro Meli
SOBRE ANIONES:
- Cl-. AUMENTA
- HCO3-. DISMINUYE
- H2PO4- ++
- Ac Úrico ++
3. Excreción de K+
4. Excreción de Cl-
5. Disminuye la excreción de Ca+
6. Excreción de Mg +
Indicaciones/Usos:
1. Edema cardíaco hepático y renal

2. HTA (esencial) EN USO CRONICO
3. DBT insípida nefrogénica por contracción del volumen sanguíneo con disminución del
índice de filtración glomerular.
4. Hipercalciuria idiopática → LITIASIS POR HIPERCALCIURIA (UTIL EN OSTEOPOROSIS)
5. DIURETICO: son < eficaces que los diuréticos de asa y presentan < propensión a producir
desequilibrios electrolíticos severos
tienen SINERGISMO CON OTROS DIURETICOS
6. TTO DEL EDEMA POR ICC, IH E IR SM NEFROTICO LITIASIS POR HIPERCALCIURIA
(UTIL EN OSTEOPOROSIS) DBT INSIPIDA NEFROGENICA"
RA
Alteraciones hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base:
- Hipokalemia: no es tan importante como con los diuréticos de asa. PRECAUCION -->
ARRITMIAS
- Hiponatremia.
- Depleción de Mg2+.
- Hipercalcemia e hipofosfatemia.
- Depleción del volumen extracelular.
- Alcalosis metabólica: por contracción volumétrica, se elimina más agua que HCO3- y la
concentración de este catión aumenta.
Alteraciones metabólicas:
- Hiperuricemia (por competencia)

- Hiperglucemia (por competencia)
- Dislipidemias (Dosis dependiente)
- Reacciones de hipersensibilidad.
- Alteraciones gastrointestinales: ictericia colestásica, colecistitis, pancreatitis, náuseas y
vómitos, constipación, dolores cólicos.
- Alteraciones sexuales: Impotencia, Lívido reducida.
- Alteraciones nerviosas: parestesias, vértigo, cefaleas, xantopsias, debilidad muscular.
43
Farmacología II
Caro Meli
Alteraciones endocrinas:
- disfuncion erectil
HS
CI
Farmacocinetica
Se absorben bien en el intestino delgado y comienza a actuar en 1 a 2 hs.

Eliminación renal por el sistema transportador de ácidos orgánicos del TCP.
La duración de acción y sus vidas media varían según el grado de unión a proteínas
plasmáticas y al grado de reabsorción tubular de las mismas.
HIDROCLORTIAZIDA* →
Adm VO
A buena BD 65-75 %
D
M
E renal 100% (por secreción (ácidos orgánicos)
VM2,5hs
CLORTALIDONA →
Adm VO
A buena BD 60-70 %
D
M
44
Farmacología II
Caro Meli
E renal 65%, biliar 10% y otra 25%
VM 44hs
INDAPAMIDA →
Adm VO
A BD casi completa 97%
D
M hepatico 100%
E
VM 11-22hs
Interacciones
• Digitálicos y antiarrítmicos. > riesgo de arritmias y toxicidad por depleción de K+.

• Litio: reducen la depuración renal de Li+ con aumento de la litemia.
• Diuréticos de asa: sinergismo del efecto diurético.
• Vitamina D: >rta. pues ambas aumentan la reabsorción de Ca2+ en el TCD.
FD (interacciones farmacodinámicas)
• Desplazamiento de fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas como clofibrato o

ACO con aumento de sus fracciones libres.
• Competición con otros ácidos orgánicos por el sistema de transporte del TCP: ß-
lactámicos, probenecid.
45
Farmacología II
Caro Meli
Grupo: DIURETICO AHORRADOR DE K+
Fármacos: se diferencia en | como ahorran ese K+, tienen en común el efecto, el EA y la CI
• AMILORIDE* base orgánica

• TRIAMTIRENO
• ESPIRONOLACTONA análogo esteroide de la aldosterona
• ESPLERENONA
Farmacodinamia
Sobre la cara luminal de las células de los túbulos colectores hay un canal de Na que permite el
ingreso de dicho catión a favor del gradiente electroquímico creado por la bomba de Na/K ubicada
en la cara basolateral. El ingreso de Na despolariza la membrana luminar, creando una diferencia
de potencial transepitelial negativo en la luz tubular a traves de canales de K. Los I! de AC,
diuréticos de asa y tiazidas aumentan la liberación de Na hacia la parte final del túbulo distal y
conducto colector, lo cual aumenta la despolarización de la membrana luminar y la diferencia de
potencial transepitelial negativo en la luz, lo que facilita la secreción de K. El amiloride bloquea los
canales de Na en la membrana, hiperpolarizando la membrana luminar, y de esta manera
reduciendo la diferencia de potencial transepitelial negativo en la luz, con disminución de la
secreción de K e H. La espironolactona actúa de un modo distinto, las células del TCD y túbulo
colector contienen receptores mineralocorticoides citoplasmáticos, con gran afinidad por la
aldosterona. La aldosterona ingresa a la célula por la cara basolateral por difusión pasiva y se une
a receptores regulando la expresión de genes de las proteínas inducidas por aldosterona que
aumentan la conductancia del Na de la membrana luminar y la actividad de la bomba de Na de la
cara basolateral. La espironolactona compite con la aldosterona por sus receptores citosólicos
impidiendo la formación de las proteínas inducidas por la aldosterona. EN AMBOS CASOS, SE
ANULA EL POTENCIAL TRANSEPITELIAL NEGATIVO QUE RETIENE K+ EN LA LUZ TUBULAR.
46
Farmacología II
Caro Meli
AMILORIDE y TRIAMTIRENO → INHINICION DE CANALES DE NA+: BLOQUEA CANAL ENAC

de células principales en TCD y TC
EN AMBOS CASOS, SE ANULA EL POTENCIAL TRANSEPITELIAL NEGATIVO QUE RETIENE
K+ EN LA LUZ TUBULAR.
ESPIRONOLACTONA → ANTAGONISMO DE los Receptores de LA ALDOSTERONA, Compite

con la aldosterona por sus receptores citosólicos impidiendo la formación de las proteínas
inducidas por la aldosterona (canales, bombas que absorben Na+).
ESPLERENONA → ALTA ESPECIF PARA EL BLOQUEO ALDOSTERONA SIN ALTERACIONES

ENDOCRINAS
→ TODOS EXCEPTO LA ESPIRONOLACTONA
AMILORIDE → PARTE DISTAL DEL TCD Y PRINCIPIO DEL TC
ESPIRONOLACTONA → PARTE DISTAL DEL TCD Y PRINCIPIO DEL TC
Efectos:
EFECTOS GENERALES
Efectos sobre la composición hidroelectrolítica de la orina y del medio extracelular:
• En este sector del nefrón la cantidad iónica remanente es exigua, por lo tanto:
• Leve aumento en la excreción de Na+, Ca2+, Mg2+, Cl- y H2O con disminución en la
excreción de K+.
47
Farmacología II
Caro Meli
• Disminución de la excreción de H+, con alcalinización urinaria.
AMILORIDE →
- aumento en excreción de na+ y cl- (2%) + DISM EN EXC D K+ Y H+ (PPAL FUNCION)

- ANTIHIPERTENSIVO disminuye el riesgo de hipokalemia SE ASOC A OTRO DIURETICO
(EN GRAL FUROSEMIDA)"
SOBRE FSR S/C
SOBRE FG S/C
SOBRE LA RETROALIMENTACION TUBULO GLOMERULAR" S/C
SOBRE LA FF S/C
SOBRE H20 LIBRE +
SOBRE CATIONES
- Na+ +
- K+ +
- H+ +
- Ca+ +
- Mg+ +
SOBRE ANIONES:
- Cl- +
- HCO3- +
- H2PO4- +
- Ac Úrico +
1. Favorece la secreción tubular de Sal (Cl Na)

2. Reduce la eliminación de K + (TCD)
3. Disminuye la excreción de H +
SOBRE OTROS ORGANOS
ESPIRONOLACTONA → es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos a nivel periférico (5α

reductasa).
Indicaciones/Usos:
DIURÉTICOS:
• Tratamiento del edema de origen cardíaco, hepático y renal.

Se utilizan en combinación con diuréticos de asa y tiazídicos para bloquear la pérdida de
K+.
ALDOSTERONA:
• Hiperaldosteronismo primario (Sme.de Conn) y secundario (Sme.Nefrótico, cirrosis,

enteropatía perdedora de proteínas).
• Hirsutismo primario.
48
Farmacología II
Caro Meli
AMILORIDE →
- Se combina con OTROS diuréticos (Q PIERDEN K+, DE ASA O TIAZIDAS)

- ANTIHIPERTENSION
- DBTs INSIPIDA NEFROGENICA
- SM DE LIDDLE --> HTA HIPORRENINEMICA + EXPANSION LEC (x aumento de actividad
del ENAC
- FIBROSIS QUISTICA
ESPIRONOLACTONA →
- HIPERALDOSTERONISMO 1rio y 2rio

- EDEMA POR HIPERALDOSTERONISMO 2rio (cardiaco, hepático y renal)
- ICC --> CF III o IV → BQ efectos tróficos de aldosterona en corazón (disminuye
morbimortalidad)
- .HTA
- EDEMAS
ESPLERENONA → HTA
RA
Comunes:
1) Alteraciones del medio interno:

- Hiperkalemia
- acidosis metabólica por bloqueo indirecto de la secreción de H+.
2) Alteraciones metabólicas:
- Hiperuricemia: por contracción volumétrica.
- Alteraciones gastrointestinales inespecíficas.
AMILORIDE →
- Nauseas, vómitos
- diarrea
- Hiperkalemia
- Cefalea
TRIAMTIRENO →
- Alteraciones nerviosas: Calambres en MMII, desvanecimiento.

- Alteraciones metabólicas: Intolerancia oral a la glucosa, megaloblastosis y déficit de ácido
fólico (por ser una pterina que compite con la vitamina).
- Alteraciones renales: nefrolitiasis por precipitación de la droga, insuficiencia renal aguda no
oligúrica.
ESPIRONOLACTONA →
- Alteraciones endocrinológicas:
• Hombre: Ginecomastia, disminución de la libido e impotencia.
• Mujer: irregularidades menstruales, profundización de la voz e hirsutismo, por
agonismo parcial de receptores androgénicos. Alteraciones del ciclo sexual.
- Alteraciones gastrointestinales: gastritis, ulceras y hemorragia digestiva alta (HDA)
- Alteraciones Nerviosas: somnolencia, letargo, ataxia, confusión.
- Alteraciones cutáneas: exantemas.
ESPLERENONA → HIPERCALCEMIA
49
Farmacología II
Caro Meli
CI
AMILORIDE →
- USO EN ASOC CON IECA (estos dan disminución de la secreción de la Aldosterona →

dando >> probabilidad de HIPERKALEMIA
- IRA
- tto con ingesta de suplementos de k+"
Farmacocinética
AMILORIDE →
Adm VO, existen preparaciones en aerosol
A: BD mala 15-25%
D baja UPP
M no se metaboliza
E renal por secreción (ácidos orgánicos) 100%. Se elimina activo, sin metabolizar por secreción
tubular de bases en el TCP
VM 21hs
TRIAMTIRENO →
Adm VO
A BD variable 30-70%
D UPP 60%
M hepático 100% a metabolito activo y excreción como tal.
E hepática
VM 2-4hs
ESPIRONOLACTONA →
Adm VO
A BD buena 60-70 %
D UPP alta
M hepático 100%. forma sus metabolitos activos cuya vida media es hasta 10 veces superior a la
de la espironolactona (la canrenona y canrenonato). El comienzo de acción es a las 8 hs y el
efecto máximo se alcanza en 3-5 días de la ingesta
E hepática
V M 1,5hs
Es insoluble, por lo cual no se administra por vía parenteral.
ESPLERENONA →
Adm VO
A
D
M CYP 450 34
E
VM 5hs
Interacciones
No administrar conjuntamente con suplementos de K+ por riesgo de hiperkalemia severa.
50
Farmacología II
Caro Meli
Grupo de fármacos: DIURETICO OSMOTICO
Fármacos:
• MANITOL*
• UREA
• GLICERINA
• ISOSORBIDE
Farmacodinamia
Son filtrados por el glomérulo y no son reabsorbidos ni secretados, quedando atrapados en

la luz tubular. Allí, actúan en el TCP y porción delgada del Asa de Henle, reteniendo agua por
su poder osmótico.
Mecanismo de acción: ARRASTRE DE H20 POR HIPEROSMOLARIDAD INTRATUBULAR
Son filtrados por el glomérulo y no son reabsorbidos ni secretados, quedando atrapados en la luz
tubular. Allí, actúan en el TCP y porción delgada del Asa de Henle, reteniendo agua por su poder
osmótico.
Aumenta la osmolaridad del plasma dando:
1) aumento de ADH
2) movilizando LIC al LEC:
> inhibición de secreción de renina
> aumento de FSR --> lava médula hipertónica--> disminuye la tonicidad medular dando:
• disminución de reabsorción de H2O en Asa descendente

• disminución de la reabsorción [NaCl] en Asa ascendente --> aumentando la liberación de
na+ y cl- fuera del asa
• disminuye la reabsorción de TODOS los electrolitos --> aumento de la excreción de todos
ellos
Efectos:
EFECTOS GENERALES
Efectos sobre la composición hidroelectrolítica de la orina y del medio extracelular:
• Diuresis acuosa: el flujo urinario aumenta con aumento de la excreción de Na+, Cl-, K+,
Mg2+ y bicarbonato.
• Disminución del volumen de fluidos tisulares por pasaje de agua hacia el plasma, útil en
casos de hipertensión endocraneana (<LCR) y glaucoma (<humor acuoso).
• aumenta el flujo urinario --> DEPLECION DEL VOL DEL LIC
51
Farmacología II
Caro Meli
• aumento de excreción de TODOS LOS CATIONES (sodio potasio calcio magnesio),
HCO3- Y PO4 -2
• hemodinamia renal dilatación de arteriola aferente --> aumento de presión hidrostática en
capilar glomerular, c/ dism de la presión oncótica en el capilar glomerular y aumento de
presión hidrostática en capsula de bowman
SOBRE FSR AUMENTA
SOBRE FG S/C
SOBRE LA RETROALIMENTACION TUBULO GLOMERULAR DISMINUYE
SOBRE LA FF ?
SOBRE H20 LIBRE +++
SOBRE CATIONES
- Na+
- K+ +++
- H+ +++
- Ca+ +++
- Mg+ +++
SOBRE ANIONES:
- Cl- +++
- HCO3-
- H2PO4- +++
- Ac Úrico +++
3. Excreción de K+
4. Excreción de Ca +
6. Excreción de Mg +
Indicaciones/Usos:
EN GRAL. SE USAN PARA AUMENTAR EL FLUJO URINARIO Y NO PARA MOVILIZAR

LÍQUIDO DE EDEMAS PERIFÉRICOS O ASCITIS.
1. IRA (para forzar la diuresis en ella)

2. profilaxis de IRA por NTA PARA MANTENER EL FG EN PX C/ RIESGO DE NECROSIS
TUBULAR AGUDA (NTA): En px con NTA se usa en combinación con DIURETICOS DE
ASA para convertirla en una forma no oligúrica.
3. TTO DEL SM DE DESEQUILIBRIO DIALITICO
4. DISMINUCION DE LA PIC
5. DISMINUCION DE PIO:
- se usa en GLAUCOMA AGUDO >crisis aguda en glaucoma: edema cerebral +
intervenciones qx de SNC y ocular lo que hace el manitol es > aumentar el vol del LEC:
extrae agua de ojo y cerebro
- en PRE Y POST OP OCULARES
52
Farmacología II
Caro Meli
- crisis aguda en glaucoma: edema cerebral + intervenciones qx de SNC y ocular >
aumento del V LEC: extrae agua de ojo y cerebro "
RA
ALTERACIONES ELECTROLITICAS Y DEL EQUILIBRIO AC-BASE como:
• expansión aguda del LEC que puede descompensar la ICC dando EDEMA
PULMONAR
• ACIDOSIS POR PERDIDA DE HCO3-
• DESHIDRATACION E HIPOVOLEMIA A LARGO PLAZO
• HIPONATREMIA DILUCIONAL, O HIPERNATREMIA Y DESHIDRATACION
(depende de si el px perdió más H20 o Na+)
• HIPOKALEMIA
REACCIONES DE HS
En px con ICC puede dar EAP
El MANITOL → PUEDE DAR HIPOKALEMIA POR PERDIDA RENAL IMPORTARNTE TRAS EL

PASO DE K+ HACIA EL LEC (inducido por el manitol)
La UREA → PUEDE DAR TROMBOSIS Y DOLOR SI SE EXTRAVASA E HIPERAMONIEMIA POR

SU METABOLISMO
La GLICERINA → POR M PUEDE DAR HIPERGLUCEMIA Y/O GLUCOSURIA
CI
1. HS a este grupo
2. PX ANURICOS O C/NEFROPATIAS GRACES
3. ICC DESCOMPENSADA --> EAP
4. HEMORRAGIA CEREBRAL ACTIVA
El MANITOL → CI 1-4
La UREA → CI 1-4
NO DEBE SER ADM EN PX CON INSUFICIENCIA HEPATICA --> PORQUE PUEDE PRECIPITAR
UNA ENCEFALOPATIA"
La GLICERINA → PX DBT
Farmacocinética
Adm VO
A
El MANITOL → BD oral casi nula, solo sirve por via IV (al 5% o al 25%)
La GLICERINA y el ISOSORBIDE → BD oral buena
MyE
El MANITOL →
M: NO TIENE → elim hepatobiliar.

E: elim renal 80% (EL LIBRO DE LA CAT DICE 100% RENAL
53
Farmacología II
Caro Meli
El ISOSORBIDE → M Y E: sistémico 100%
VM
El MANITOL → 0,25-1,75hs
La GLICERINA → 0.5-0,75hs
Interacciones
FD (interacciones farmacodinámicas)"
Dosis
SEGÚN DOSIS DIURETICA EN ADULTOS:
➢ 50-200mg/d en infusión continua

➢ 50-100mg/d para profilaxis de IRA
54
DROGAS ANTIARRITMICAS
ARRITMIAS: Alteraciones de la frecuencia, generación y/o conducción de los impulsos en el
corazón, por:
- Alteraciones del sistema nervioso autónomo
- Cambios del pH, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia)
- Isquemia miocárdica
- Sobrecarga mecánica del corazón
- Fármacos (digitálicos, anestésicos, antiarrítmicos…)
Tipos de arritmias según:
Localización/origen
- Supraventriculares (Auricular)
- Ventricular
Frecuencia:
- Taquicardia
- Bradicardia
Regularidad:
- Ritmo regular
- Ritmo Irregular
Mecanismo
- Reentrada
- Excitabilidad aumentada, focos ectópicos
ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES:
• TAQUICARDIA SINUSAL
• EXTRASISTOLIA SUPRAVENTRICULAR
• TAQUIARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES NO SINUSALES
• TAQUIARRITMIAS NO REGULARES
ARRITMIAS VENTRICULARES:
• ARRITMIAS VENTRICULARES NO SOSTENIDAS
• TAQUICARDIA VENTRICULAR MONOMORFA
• TAQUICARDIA VENTRICULAR POLIMORFA
• ALETEO Y FIBRILACION VENTRICULAR

La anatomía del corazón, se caracteriza por tener distintos tipos de fibras musculares, de
acuerdo a su ubicación anatómica van a generar distintos tipos de potenciales de acción, y así
vamos a observar que en el nódulo sinusal y en el nodo AV van a tener un determinado
potencial de acción, y en las fibras que son musculares como la auricular – his Purkinje –
ventricular, el potencial de acción tiene otra morfología.
Vamos a distinguir dos tipos de fibras:
Fibras cálcicas: ubicadas en el nódulo Sinusal y nodo AV
Fibras sódicas: Ubicadas en el sistema de His-Purkinje en las fibras musculares, y en el
musculo ventricular
Las fibras cálcicas, deben su característica de despolarización a expensas del calcio. El
potencial de acción, tiene una fase cero de despolarización que es mucho más lenta y
55
prolongada, no está la fase 1 y 2, está la fase 3 y la fase 4, a diferencia de estas fibras que son
las sódicas, que tienen las 4 fases características de los potenciales de acción.
Fibras lentas por la entrada de calcio y la salida del potasio su repolarización.
Fibras rápidas por la entrada de sodio en la fase cero, bien empinada rápida, fase 1 de
repolarización precoz a expensas de la salida de potasio y entrada de sodio, la fase 2 meseta o
plateau que se debe a la entrada de calcio, la fase 3 por la salida de potasio y la fase 4 de
despolarización que se debe a la salida de potasio y la entrada de sodio.
CANALES DE SODIO:
Canales de sodio activados por voltaje:
1 activación dependiente del voltaje
2 inactivación rápida y
3 conductancia iónica selectiva
Canales de Ca2 activados por voltaje (seis clases de canales de ca2+ dependientes de voltaje
tipo T, L, N, P, Q Y R), solo dos se expresan en corazón:
- Canales de Ca2+ tipo L (Larga duración) Bloqueados por Bloqueantes de calcio
dihidropiridínicos en miocardio ventricular y auricular y músculo liso. La entrada
excesiva puede prolongar el potencial de acción y causar post-despolarizaciones
tempranas. La alteración de este canal se observa en el síndrome de Timothy (qte
prolongado, anomalías cráneo faciales, autismo y sindactilia)
- Canales de Ca2+ tipo T (Transitorios) Nodo sinoauricular, el nodo auriculoventricular
y en la red de fibras de Purkinje ---- Bloqueados por Bloqueantes cálcicos no
dihidropiridínicos
- Canales potenciales del receptor transitorio
Hay distintos tipos de canales de potasio, gran y compleja diversidad que se fueron tipificando.
Están expresados en distintas partes del corazón, van a tener su importancia en las distintas
fases del pot de acción. A medida que se sepa cómo se comportan, cuál es su densidad y
dónde están ubicados esos canales de potasio, van a irse consiguiendo nuevos fármacos más
56
selectivos sobre esos canales para que sean más específicos y con menos efectos
secundarios.
Las fibras sódicas características en la fase 0, altera la diferencia del potencial de membrana
que genera la entrada sodio, la salida de potasio en la fase de la repolarización precoz, luego la
fase de meseta por el calcio, y en la fase 3 intervienen los 3 tipos de canales más selectivos en
la repolarización junto con otro tipo de canal en la fase 4 que es el Ik1.
En la aurícula, las dos fibras que son también rápidas y sódicas, la configuración del potencial
de acción es diferente al del ventrículo, dura menos. Esto es una forma de protección del
ventrículo para no responder ante los estímulos aumentados que le pueden venir de la
aurícula, de esa manera se evitarían las arritmias ventriculares rápidas. Al conocer que existen
canales que actúan de forma específica sobre la repolarización de las aurículas, nos permite
también tener drogas específicas que se originan en estas localizaciones.
Mecanismos de producción de arritmias

1. Alteraciones en la generación de los impulsos (del Automatismo)
Depresión de la actividad del nodo SA (bradicardia sinusal) o bloqueo de los impulsos que
parten de él (Bloqueo AV)
Aumento de la frecuencia de disparo de un marcapasos subsidiario que excede a la del nodo
SA por:
- Reducción de la frecuencia de descarga del nodo SA
- Aumento de la pendiente de la fase 4 por factores patológicos (isquemia,
hipopotasemia) o fármacos (catecolaminas, digitálicos…)
57
INTERFERENCIA FARMACOLOGICA CON EL AUTOMATISMO
Las alteraciones del automatismo dependen fundamentalmente de esta fase del potencial de
acción que tiene que ver con el potencial diastólico espontáneo de las células marcapasos, y
cuando modificamos la fase 4 vamos a modificar una de las propiedades del corazón que
podemos tratar con los antiarrítmicos que es el AUTOMATISMO o el CRONOTROPISMO.
Lo podemos hacer:
1. Potencial de acción normal

2. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4: Quinidina (Ia), propafenona (Ic)
lidocaína (Ib), propanolol (II)
3. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 y el potencial umbral (PU):
quinidina (Ia), propafenona (Ic) propanolol (II), amiodarona (III)
4. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 e incrementan el potencial
diastólico máximo (PDM): Lidocaína (Ib)
Arritmias post potenciales: Tenemos que tener en cuenta el período refractario absoluto y el
periodo refractario efectivo.
En el absoluto no hay respuesta ante ningún estimulo.
En el efectivo la respuesta no llega a generar un potencial de acción, pero en una parte de ese
potencial de acción, que es el período refractario relativo, y la llamada fase supernormal, donde
al generar un estímulo, se genera un supra estímulo, yo puedo desencadenar un potencial de
acción. De ahí se van a desencadenar las arritmias por postpotenciales que se dividen en
precoces y tardías.
En el periodo refractario relativo:
2 Alteraciones en la conducción
La velocidad de propagación de impulsos en las fibras miocárdicas depende del potencial de
membrana (cuanto más negativa está el potencial de reposo, más rápido se dispara esa fase
cero y más rápido sube a su velocidad máxima) y de la pendiente de la fase 0 del potencial de
acción (dV/dt) que vincula el voltaje en función del tiempo.
Una de las principales causas de alteraciones de la conducción es la presencia de zonas
necrosadas (retardos en la conducción).
La velocidad máxima la podemos graficar en estas curvas que se llaman las curvas de
Weimann donde tenemos una respuesta, vamos a ver que de acuerdo a las drogas que yo
utilice tanto el grupo 1 a como el grupo 1 c van a modificar esa propiedad esa fase cero por
bloqueo de los canales de sodio, al bloquear esos canales de sodio, van a alterar esa velocidad
de conducción.
Cambios en el canal de Na+ durante el potencial de acción:
58
La magnitud de la corriente de Na+ determina la amplitud, la velocidad máxima de
despolarización y, por tanto, la velocidad de conducción intramiocárdica.
Otra de las cosas que podemos hacer es modificar la velocidad de conducción de las fibras,
para ello tenemos las drogas del grupo que son los bloqueantes sódicos.
Y también es importante recordar que eso lo va a poder hacer en función de las características
en los que se encuentran los canales de sodio, para poder disparar ese flujo de entrada de
sodio. El canal de sodio en general, está en un estado de reposo que pasa a estar activado y
luego se inactiva. Para que entre el sodio tiene que estar activado.
Vamos a ver como este grupo de drogas antiarrítmicas van a actuar sobre los canales
activados o los inactivados generando estas modificaciones en estas características de
conducción.
Acuérdense de la curva de Weimann, que es la capacidad de respuesta que se puede medir de
una droga. Otra de las características importantísima que también podemos modificar es la
relación que existe entre el PRE (Periodo Refractario Efectivo) y la DPA (Duración del Potencial
de Acción). Este cociente es inversamente proporcional a la excitabilidad, otras de las
propiedades entonces que nosotros podemos modificar con las drogas antiarrítmicas es la
excitabilidad de las fibras. Este cociente, si es mayor que uno, es inversamente proporcional. A
mayor cociente menor excitabilidad.
Fíjense que acá tenemos en el grupo de las drogas que vamos a ir viendo antiarrítmicas puedo
alterar ese cociente, haciéndolo mayor que uno, aumentando el PRE y la DPA y haciendo que
ese cociente sube uno, sube el otro y los dos suben y da alto y disminuye por lo tanto la
excitabilidad, o lo puedo achicar, achico uno a expensas del otro y también me da un cociente
alto y también disminuyo la excitabilidad.
59
Fármacos que alarga la repolarización, incrementan la DPA y/o el PRE:
- Quinidina (Ia), amiodarona (III), propanolol (II)
Fármacos que disminuyen la DPA y el PRE e incrementan la relación PRE/DPA:
- Lidocaína (Ib)
Las fibras cálcicas las
regulamos porque tiene que ver
con el influjo de calcio y con la
salida del potasio, son un poco
más simples que las fibras
sódicas.
El ultimo mecanismo por el cuál se generan

las arritmias es por el mecanismo de
reentrada. Fíjense que ustedes tienen una
fibra de Purkinje, llega un estímulo a una
zona que está enferma, y si no puede pasar,
pega la vuelta y va por donde puede y
encuentra las células que se puedan
despolarizar. De ahí se va a generar un
pasaje lento de conducción retrograda, hasta
que finalmente genera lo que se llama “la
reentrada”. Después está la micro o macro
reentrada de acuerdo a la ubicación donde
se genere. Entonces se genera un bloqueo
unidireccional de la conducción. Con las
drogas puedo mejorar ese pasaje (bloqueo
unidireccional), todos los periodos
refractarios y facilitar el pasaje del estímulo
entonces mejoro la conducción o puedo
aumentar y enlentecer aún más esas fibras y
generar un bloqueo de unidireccional a
bidireccional.
ANTIARRITMICOS Ia
Bloqueantes de canales de Na+
60
- Quinidina (Droga Patrón)
- Procainamida
- Disopiramida (no está en el país)
Efectos sobre el potencial de acción grupo Ia

QUINIDINA ↓ VELOCIDAD DE CONDUCCION
↑PRE/PDA ↓EXCITABILIDAD ↓DDE
QUINIDINA actua sobre la fase cero, altera su pendiente, altera su morfologia, entonces va a
disminuir la velocidad de conduccion. No es una droga pura, que sólo actua sobre un canal,
aparte actúa sobre los canales de potasio afectando la repolarizacion o fase 3, aumentando la
relacion PRE/DPA disminuyendo la excitabilidad, y también tiene propiedades de modificación
de la fase 4 de la despolarización diastólica, disminuyendo el automatismo.
También tiene un efecto antimuscarínico y bloqueante alfa, efecto antagonista de receptores,
no solo de canales. Va a provocar un aumento de la conducción a nivel del nódulo AV por su
efecto atropínico, y puede tener un efecto hipotensor por su efecto bloqueante A
GRUPO Ib: DROGA PATRON: LIDOCAÍNA (Mejora todo y achica todo)
Casi no modifica la fase cero, modifica la DPA (lo acortan), y pueden modificar la fase
4 de los potenciales diastólicos espontáneos. La XILOCAINA o la LIDOCAÍNA se
caracterizan porque actúan sobre los receptores de Na+, Están en un estado que casi
terminan el estado activo y pasan al estado inactivo.
Tienen una cinética de unión y de recuperación que se llama TAU que es ultracorta, la
morfología de la fase cero no se modifica, pero si acortan la DPA y ↓ la
EXCITABILIDAD.
Tienen mucho más efecto en las fibras del corazón que están isquémicas, en el
corazón que está isquémico y taquicárdico.
GRUPO Ic: FLECAINIDA: Bloqueante de los canales de sodio

↓↓ VELOCIDAD DE CONDUCCIÓN
↑PRE/DPA ↓ EXCITABILIDAD
Es la que más altera la pendiente de la fase cero y más deforman el PA. Disminuyen
muchísimo la velocidad de conducción, atrasan todo el PRE y la DPA dando como
resultado también la disminución de la excitabilidad y todo esto se debe por el tiempo
en que cada una de estas drogas actúa sobre los canales. Las del grupo Ia tiene una
cinética de recuperación que se llama intermedia, las del grupo C son lentas, tardan
muchísimo en despegarse, y las del B son ultrarrápidas.
GRUPO II: BETABLOQUEANTES

DROGA PATRÓN PROPANOLOL, SOTALOL
Actúan sobre la fase 4
↓ AUTOMATISMO
Los b-bloq también son inotrópicos negativos.
GRUPO III: AMIODARONA SOTALOL

↓ AUTOMATISMO
↑ PRE/DPA ↓ EXCITABILIDAD
AMIODARONA es la antiarrítmica por excelencia, la que más se utiliza, de amplio
espectro. Hay que conocer, estudiar y monitorear muy bien. Junto con el SOTALOL
retardan la fase 3, porque actúan sobre los canales de K+ que regulan la
repolarización. La AMIODARONA disminuye la excitabilidad y puede también alterar la
fase 4
El SOTALOL comparte propiedades con el grupo III y el grupo II.
GRUPO IV: Bloqueantes de los canales de Ca2+. VERAPAMILO
61
Canales de Ca+2 tipo L y algo de los tipo T (transitorios).
Actúa sobre células del nodo sinusal y del nodo AV ↓ Automatismo actuando en la fase
de despolarización diastólica.
• Drogas pueden actuar sobre la fase 4: Grupo Ia, grupo b, beta-bloqueantes y
grupo III o amiodarona.
• Drogas que facilitan el pasaje del estímulo en la zona enlentecida, facilitan la
conducción: LIDOCAÍNA
• Drogas que aumentan y convierten el unidireccional en bidireccional:
QUINIDINA, FLECAINAMIDA, PROPANOLOL AMIODARONA y el
VERAPAMILO.
Tratamiento de arritmias:
• Ablación
• Cardioversión/ desfibrilación eléctrica
• Desfibrilador automático implantable
• Marcapasos
• Fármacos antiarrítmicos
- Ninguno tiene efectividad completa
- Ninguno es curativo
- La mayoría tienen efectos adversos cardíacos
Clasificación de VAUGHAN Y WILLIAMS (Cátedra)
62
CLASIFICACIÓN MODIFICADA: Vamos a nombrar cuáles son las drogas más importantes
de cada grupo. Grupo Ia droga patrón QUINIDINA, muy importante también
PROCAINAMIDA
Grupo Ib DP LIDOCAINA 2da MEXITILENE
Grupo Ic DP FLECAINIDA y comparte con PROPAFENONA
Grupo II PROPANOLOL ESMOLOL ATENOLOL METOPROLOL y BISOPROLOL (B-
BLOQ cardio selectivo)
Grupo III DP: AMIODARONA, importante SOTALOL
GRUPO IV Primero el VERAPAMILO y luego el DILTIAZEM
OTROS V: ADENOSINA, ATROPINA, DIGOXINA, IVABRADINA, ranolazina,
vermakalant son drogas antiarrítmicas pero no comparten las características antes
descriptas
INDICACIONES:
GRUPO Ia: QUINIDINA
• Arritmias supraventriculares
• Taquiarritmias supraventriculares
• Asociadas a WPW
• Taquiarritmias ventriculares
63
• Conversión de FA o flutter a ritmo sinusal
GRUPO Ib: XILOCAINA
• Arritmias ventriculares agudas asociadas a IAM, por intoxicación digitálica o
antidepresivos tricíclicos
GRUPO Ic:
• Arritmias supraventriculares refractarias con función normal
• Arritmias ventriculares
GRUPO II: BETA- bloqueantes
• Arritmias supraventriculares
• Arritmias asociadas a hipertiroidismo
• Arritmias asociadas a aumento de la actividad simpática (feocromocitoma,
primero hay que hacer un bloqueo alfa)
GRUPO III: AMIODARONA (se usa para todas las arritmias, pero se usa para las
complejas por efectos secundarios a monitorear, t1/2 larga)
GRUPO IV:
• Taquicardia paroxística supraventricular con conducción AV normal.
• Fibrilación y flutter auricular
GRUPO V: ADENOSINA
• Taquicardia supraventricular con QRS angosto.
FACTORES PREDISPONENTES: primero corregirlos y luego dar fármacos

• Hipoxia
• Isquemia
• Sobreestimulación del simpático
• Drogas
• Electrolitos alteraciones
• Bradicardia
• Hipertrofia o dilatación auricular o ventricular
Quinidina:
- Bloquea canales de sodio abiertos, tiene un efecto bloqueante de los
receptores alfa y muscarínicos. Aumenta mucho DPA y PRE, aumenta el QT.
- Tiene un metabolismo que usa a la citocromo P450 del tipo 2D6, esta
isoenzima se caracteriza porque es utilizada por la digoxina y la Warfarina, e
inhibe a esta enzima, por lo tanto disminuye el metabolismo de la digoxina y la
Warfarina, aumentando su concentraciones plasmáticas.
Efectos adversos de la quinidina:

Fue desplazada por otras drogas y tiene muchos efectos adversos como:
30 - 40% de efectos cardiacos como arritmias con bloqueos, que lo que más importa
es la prolongación del QT, puede generar una taquicardia ventricular severa (torsión
de punta); efectos hemodinámicos, generando depresión miocárdica e hipotensión, por
el bloqueo alfa, y puede tener síncope por hipotensión o sincope quinidínico o por
arritmias con QT prolongadas.
Si el QRS o el QT aumenta más del 50% hay que suspender la droga.
2) Efectos extra cardíacos: son sistólicos porque no lo vemos pero el más

característicos ha sido el CINCONISMO (dosis dependiente), que es un efecto adverso
formado por un complejo sintomático de: efectos neurológicos, oculares, auditivos,
molestias gastrointestinales, y alteraciones psiquiátricas.
64
Si observamos los gastrointestinales son diarreas, alteraciones psiquiátricas (delirios
confusión), piel roja y caliente, y esto nos lleva a recordar el efecto atropínico u
antimuscarínico.
Otra característica muy importante es que tiene mucha intolerancia digestiva (⅓ de los
casos hay que suspender la droga por diarrea).
Pueden dar hipersensibilidad con fiebre y rash o también trombocitopenia o anemia
hemolítica.
La dosificación no importa pero si lo que tienen que saber es que se puede usar una
dosis de carga para los casos agudos y mantenimiento.
Contraindicaciones:
- hipersensibilidad a la droga, y
- sobre todo mala función ventricular
- NO está aprobada en el embarazo.
Las indicaciones que tenía hasta la época:
- Reversión química de la fibrilación auricular, y ahí se usaba el esquema de
“Socolog” que era “digital quinidina”, por qué decimos “digital quinidina”?
porque la quinidina facilita el pasaje de los estímulos de la aurícula al ventrículo
porque actúa como antimuscarínico en el nodo AV , y entonces genera mucho
aumento sobre la frecuencia, para que ejerza su efecto sobre la aurícula y
generar una reversión de esa arritmia auricular , primero tenemos que bloquear
el nodo AV y lo hacemos con digital. Hoy se puede hacer con. beta-
bloqueantes o bloqueantes cálcicos (ESQUEMA DE SOCOLOG)
- Se puede utilizar todavía en el síndrome de Wolff Parkinson White cuando está
asociado a taquiarritmias para bajar la frecuencia ventricular
- Reducir taquicardias supraventricular que son recurrentes en gente joven.
Dos integrantes más del grupo Ia
La PROCAINAMIDA, tiene una característica en cuanto a su metabolismo y lo tienen

que conocer. Se metaboliza con una acetil-transferasa, y por lo tanto hay poblaciones
que son los acetiladores rápidos y lentos. Los rápidos tienen una vida media más corta
y va a durar menos la duración de acción, en cambio los lentos van a durar mucho
más el efecto, y mayor tiempo de droga en plasma. El metabolismo es hepático.
La Asmadina que hoy quedó relegada solamente hacer estudios diagnósticos en
laboratorios de electrofisiología para desenmascarar el síndrome de brugada que es
una canaliculopatia (enfermedad congénita de los canales de sodio), y con esta droga
se pone de manifiesto el déficit de los canales de sodio y también si no tenemos
asmadina que lo que tiene la ventaja es que tiene una vida media muy corta (pico
plasmático muy rápido), podemos suplementarla o reemplazarla por la Flecainida para
el diagnóstico de brugada (esto es un comentario muy específico).
También está indicado el uso de la procainamida.
GRUPOS DE FARMACOS Ib:
Lidocaína: Anestésico local, bloquea los canales de sodio abiertos inactivados y

mejoran la recuperación de la velocidad de conducción de los tejidos isquémicos o
taquicárdicos.
Los efectos que tiene son:
- Sobre arritmias por la reentrada (anulan la reentrada ventricular, o mejorando
la conducción)
- Sobre focos ectópicos (los evita o interrumpe)
- También tiene efectos hemodinámicos (dosis dependientes y a altas dosis hay
un mayor efecto depresor)
65
La vía de administración: es intravenosa porque tiene alto metabolismo del primer
paso hepático.
Pero la endovenosa tiene un metabolito que es flujo dependiente, que si disminuye el
flujo hepático por una hepatopatía, la concentración de la droga va a aumentar
Vida media: de 120 minutos y tiene una dosis de carga y una dosis de mantenimiento.
MEXILETINA: Es el equivalente del grupo de la lidocaína y se puede dar de vía oral, y

fue muy utilizada por el equipo del Dr. Mauricio Roxtenberg con pacientes chagásicos,
que es una enfermedad endémica generadora de arritmias ventriculares complejas,
entonces es un recurso para el tratamiento crónico.
Dosificación:
La lidocaína dijimos que se puede dar en polvo y se puede repetir en forma de goteo
continuo (ajustar la dosis).
y hay que saber cuáles son los efectos cardíacos. Pueden agravar la insuficiencia
cardíaca, pueden dar una bradicardia por depresión del nodo sinusal, y es poco
arritmogénica.
Efectos adversos:
Cardíacos:
- Pueden agravar la ICC por depresión miocárdica
- Bradicardia por depresión del NS
- Poco arritmogénica
Importantes los extracardíacos:
- Son dosis dependientes
o Dosis baja: Pueden dar parestesia, mioclonía y desorientación.
o Dosis alta: Lo que tienen que recordar de esto es que muchos de
nuestros pacientes son añosos, con un circuito de internación cerrado y
muchas veces se desorientan y pensamos que es por la edad o por el
lugar y nos olvidamos que es por la lidocaína. Estos cuadros muchas
veces pueden dar agitación, convulsiones, cuadros psicóticos,
depresión, que si no se tiene en cuenta podemos pensar que es un
cuadro neurológico de otra índole. Así que hay que tener en cuenta esa
medicación en ese contexto.
Contraindicaciones: Bloqueo AV, bradicardia, hipersensibilidad.
Indicaciones:
- Taquicardia ventricular sin descompensación hemodinámica, (porque si es con
descompensación hemodinámica el primer tratamiento es la cardioversión, o
sea eléctrica).
- Extrasístoles ventriculares; la arritmia ventricular en la intoxicación digitálica y
las
- Arritmias post cirugía cardíaca.
DROGAS DEL GRUPO IC

Flecainida: es la típica que actúa sobre la fase 0, deprime la velocidad
de conducción
Propafenona: hace lo mismo pero tiene la particularidad de tener otros

lugares de bloqueo, también es una droga “sucia” o más compleja o de amplio
espectro como las del grupo 3, porque actúa sobre canales de potasio, también
comparte propiedades del grupo 4 porque actúa como bloqueante cálcico, y
también comparte con el grupo 2 porque tiene efectos betabloqueantes. por
ejemplo: Va a reducir la velocidad de conducción, la excitabilidad, prolongan el
QRS y pueden suprimir las reentradas.
66
Grupo Ic es en el que más incidencia de efectos arritmogénicos se describieron. y de
dónde sale este concepto de como una droga antiarrítmica genera proarritmia? que es
el efecto proarrítmico de las drogas antiarrítmicas.
Esto es porque tienen un efecto inotrópico negativo importante (se vio en estudio
CAST donde se trató de usar antiarrítmicos, Flecainida vancainida para prevenir las
arritmias post infarto, en vez de mejorar aumentaba la mortalidad.)
Efectos adversos:
- Arritmias supraventriculares y ventriculares
- SNC (pueden dar temblor o vértigo) y lo
Contraindicación:
- Contra el trastorno de la conducción cuando hay una función sistólica del
ventrículo izquierdo severo (el compromiso de la función ventricular en el post
infarto, cuando hay un componente isquémico) y cuando hay una bradicardia
severa.
PROPAFENONA:
Estudio CASH: Hubo otro estudio que se vio que aumento la mortalidad donde los
efectos son similares.
Dosis: Es de 150 a 300 mg 3 veces por día.
Indicación:
- Arritmias supraventriculares y ventriculares resistentes a otras drogas
Contraindicacion:
- Asma bronquial
- Función sistólica severa
- Trastornos en la conducción intraventricular y auriculoventriculares.
Una de las indicaciones podría ser un paciente que tiene un WOLF PARKINSON
WHITE y tiene una patología tiroidea asociada y necesita un tratamiento, no le puedo
indicar propafenona.
La Propafenona también tiene un metabolismo a través de esta citocromo 2D6, es

importante tener en cuenta dada la cantidad de gente tomando psicofármacos
(muchos de los que vamos a ver comparten esta vía metabólica) muchos de los
psiquiatras cuando empiezan los tratamientos nos piden la evaluación conjunta ya que
muchas drogas que no son antiarrítmicas, pueden tener efectos proarrítmicos a
expensas del aumento del QT y aumento de la generación de torsión de punta.
Hay que tener en cuenta esta interacción.
Vía: de la propafenona es oral.
Fenitoína o difenilhidantoína del grupo IB: Es sistólica.

- Es de elección en la intoxicación digitálica, ya que la difenilhidantoína es el
antagonista farmacológico de la digoxina. Hace lo contrario.
- Es útil para arritmias ventriculares.
- Inductor del metabolismo
Efectos adversos: Ataxia, nistagmo e hiperplasia gingival.
Índice terapéutico estrecho: Es muy tóxico y necesito tener un control serológico
del plasma.
Es importante recordar cual es la cinética de eliminación de esta droga, que la van a
ver cuando vean drogas anticonvulsivantes
DROGAS DEL GRUPO 2: DP: Betabloqueantes:
67
Producen un bloqueo del tono simpático disminuyendo la capacidad de la respuesta
de membrana, y son importantes para las arritmias post estrés, post infarto, y en la
miocardiopatía hipertrófica.
La droga patrón de este grupo es el PROPANOLOL
TODOS los betabloqueantes tienen efecto anti isquémico. La isquemia de por sí es
generadora de arritmias.
Algunos betabloqueantes tienen acción estabilizadora de membranas, por ejemplo, el
propanolol tiene acción sobre la fase 0 del potencial de acción, y tiene entonces
características de los antiarrítmicos de grupo 1.
Todos los betabloqueantes actúan sobre la fase 4 del potencial de acción

(AUTOMATISMO). Algunos, de forma específica como el sotalol, tienen acción sobre
la fase 3 o de repolarización, y comparten propiedades del grupo 3.
Entonces cuando yo voy a elegir un antiarrítmico beta bloqueante, hay que tener en
cuenta estas características antes de su elección.
SOTALOL: Es una molécula que tiene una forma que se llama racémica, que tiene una
estructura levógira y dextrógira, o sea como pegada de un lado y del otro, y la parte
del D-sotalol, es la que le da o le configura las propiedades del grupo 3, tipo
amiodarona, y el resto, como betabloqueante.
nosotros no tenemos D-sotalol que tenga un efecto específico como antiarrítmico, sino
que lo tenemos de forma recémica, y por lo tanto va a tener efectos secundarios.
Ver si el betabloqueante es cardio selectivo o no

Si tiene más cantidad simpaticomimética
Si es estabilizante de membranas
Si es liposoluble o hidrosoluble
En función de eso van a repasar las características de vida media, el metabolismo, las
indicaciones y las contraindicaciones, pero yo quisiera remarcarles que como
importante antiarrítmico es el propanolol, que actúa rápido, pero al tener un primer
paso hepático, genera mucha variabilidad en su biodisponibilidad (necesito un rango
de dosis muy variables, muchas veces y tiene una vida media muy corta
comparándolo con el otro grupo). Entonces el propanolol, yo diría que es el
antiarrítmico por excelencia porque presenta todas las propiedades que me sirven
como antiarrítmico, y sobre todo en situaciones como las crisis hipertiroideas.
acuérdense que ante las tormentas hipertiroideas, el betabloqueante por excelencia es
el propanolol.
También está el atenolol, pero hoy por hoy los electro fisiólogos prefieren al bisoprolol
porque tiene una vida media más larga, es más estable y tiene menos efectos
adversos, pero cualquiera está bien indicado.
Acción terapéutica:
- Disminuye las arritmias supraventriculares cuando tengo una fibrilación, un
aleteo, o un ataque supra, yo lo que hago es disminuir la frecuencia cardíaca
más que eliminar las arritmias (eso es importante)
- Disminuye la muerte súbita arrítmica de los pacientes post infarto, y sobre todo
también por mala función ventricular, y también ayudan a prever los shocks de
las tormentas eléctricas de los cardio-desfibriladores.
GRUPO III: Droga patrón: AMIODARONA

Actúa sobre los canales de potasio y que la primera parte es de amplio espectro
porque también tiene acciones bloqueantes de sodio, bloqueantes del calcio, alfa
68
bloqueantes y betabloqueantes. Fue una droga que se utilizó como anti isquémico y se
vio que tenía efectos antiarrítmicos.
Amiodarona es de amplio espectro porque actúa en varios focos, como el bloqueo de

múltiples canales de sodio, de potasio, de calcio. También inhibe la formación de la
hormona tiroidea, la formación periférica de T4 a T3.
Farmacocinética:
- Absorción lenta y variable
- Alta unión a proteínas plasmáticas
- Biotransformación en el hígado 100%
- Volumen de distribución elevado, esto lo sabemos porque se acumula grasa en
el pulmón y en el hígado
- Vida media elevada de 25 a 110 días. No conviene, antes de tipificar o de
conocer al paciente, utilizarla de forma indiscriminada.
En los EEUU , la amiodarona se utiliza para arritmias que ponen en riesgo la
vida del paciente.
Efectos adversos: IMPORTANTE

Aparecen en el 85% de los pacientes, porque es la que más se usa.
Cardiovasculares:
• Arritmias: ventriculares por alteración de la conducción ventricular, prolonga el
QT (junto con la quinidina).
Es poco lo que genera de prolongación del QT, pero si la asocio con otras
drogas, o hay una situación como la hipokalemia o hipomagnesemia, puede
haber una mayor predisposición a que se genere una torsión de punta.
(pacientes con insuficiencias cardíacas, dilatados, polimedicados, etc.,
entonces son muy importantes estas interacciones)
• Hemodinámicos: como tiene efecto bloqueante cálcico y betabloqueante,
disminuye la contractilidad.
Extra cardiovascular: algunos frecuentes y otros pueden ser menos frecuentes pero
severos
• Pulmonar: esta es la complicación más grave o severa. del 20% de los casos
que se puedan presentar, hay un 5% que se muere, y esto está relacionado
con dosis mayores a 400 mg/día
• Neumonitis intersticial: dosis dependiente, puede aparecer.
También están descritos cuadros idiosincráticos agudos que generan una
neumonitis y se mueren, y esto puede llevar a una fibrosis pulmonar que es
irreversible.
Si el paciente es un EPOC traten de evitar esta droga
• Tiroides: la molécula de amiodarona produce efectos sobre T3 y T4 ya que

tiene un alto contenido de yodo, y eso hace que:
o disminuya la síntesis de T4 a T3 en las primeras semanas del
tratamiento
o disminuye la conversión de T4 y T3 por disminución de la cinco
desyodinasa
o metabolito activo desetilamiodarona que va a actuar como antagonista
del receptor intracelular de T3
• TSH: al inicio del tto puede disminuir por tirotoxicosis secundaria a tiroiditis
inicial y en tto crónico se eleva (incluso con hnas tiroideas normales reflejando
hipotiroidismo subclínico)
• Px hipotiroidismo: (el porcentaje es altísimo: 1-22%) que toman amiodarona,
tienen alta incidencia a alteraciones en los dosajes y función tiroidea. entonces
el hipotiroidismo es muy frecuente, sobre todo en el sexo femenino, y el
69
• hipertiroidismo es menos frecuente pero es más grave y ahí si o si hay que
suspender la droga.
Otros efectos:
- Nauseas, anorexias, constipación.
- Aumento de las transaminasas a más del doble (triple hay que suspender la
droga)
- Hepatitis colestásica y una cirrosis hepática, que es muy difícil de diferenciar
con una cirrosis alcohólica. A veces hay que llegar a biopsia para determinar el
tratamiento.
• Monitorear cada 6 meses la función hepática
• Sistema nervioso central: Polineuropatía periférica
• Ocular: un 90% de microdepósitos corneanos, porque una de las principales
vías de eliminación de la amiodarona es por vía lagrimal (también puede ser
por piel o por circuito enterohepático), para el caso de la piel puede dar un
color azulado.
Si los depósitos continúan, pueden llegar a generar una neuritis óptica que es
poco frecuente, y hay que suspender la droga.
Dosificación: al tener una vida media muy larga, se dosifica vía oral 200-600 mg/dia o
endovenosa 5mg/kg dosis de carga
Hay una dosis de carga y una dosis de mantenimiento.
Para cada situación hay esquemas terapéuticos
Indicaciones:
- Tiene la capacidad de revertir la fibrilación auricular aguda a ritmo sinusal y
mantenerla en el tiempo.
- Taquicardia paroxística supraventricular
- Taquicardia y fibrilación ventriculares
- Taquicardia ventricular no sostenida.
Interacciones:
- Quinidina y la digoxina porque inhiben el metabolismo
- Betabloqueantes y los antagonistas de calcio porque son bradicardizantes y
bloquean el nodo AV
- Fármacos que prolongan el QT ya que pueden potenciar la torsión de
punta. (SOTALOL, ANTIARRITMICOS DEL GRUPO Ia, ANTIDEPRESIVOS
TRICICLICOS, FENOTIACINAS, KETOKONAZOL).
Esto es un esquemita donde las drogas del grupo III han dado una cantidad de EA de
la AMIODARONA, hubo muchos intentos de buscar las drogas que actúen en canales
específicos del potasio, y se ha creado el IBUTILIDE, el DOFETILIDE que actúan en
los diferentes tipos de canal de potasio en la fase 3 fundamentalmente, pero no han
tenido mucho éxito comercial.
Y la Dronedarona que es un compuesto derivado de la AMIODARONA con mucho
menos contenido de iodo.
DROGAS GRUPO IV: Bloqueantes de calcio DROGA PATRON: VERAPAMILO

Es antihipertensiva, anti isquémica, inotrópica negativa y muy importante antiarrítmico.
Para taquicardias supraventriculares.
EFECTOS ADVERSOS:
- Constipación (Frecuente molestia justifica la suspensión del tto)
- Por vía EV puede provocar bradicardia importante e hipotensión arterial y una
asistolia.
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CONTRAINDICACIONES:
- Enf del Nodo Sinusal, bloqueo AV de 2-3 grado,
- Síndrome de WPW (salvo para uso en taquicardias por reentrada).
- AJUSTAR la dosis en disfunción hepática y en disfunción renal.
DOSIFICACION:
Verapamilo: V.O: 240 a 480 mg divididos en 3 a 4 tomas diarias.
E.V: 10mg en 1-2 min con monitoreo de TA y ECG. Se puede repetir dosis luego de
15-30 min.
Diltiazem: EV: 0.25 mg/kg a pasar en 2 min con monitoreo TA y ECG. Se puede repetir
la dosis luego de 15 min. Manteniendo 5 a 15mg/hora
V.O: 120-360 mg/día repartidos en 4 tomas.
INDICACIONES:
- Taquicardias supraventriculares.
- Control de Frec Ventricular en FA o AA.
- FSVI (importante que la función ventricular esté conservada porque son
depresores, inotrópicos negativos).
Tanto el diltiazem como el verapamilo:
1. Actúan sobre canales de calcio tipo L y tipo T son NO DIHIDROPIRIDÍNICOS.
No confundir con DIHIDROPIRIDINICOS como AMBLODIPINA (Solo actúa
sobre tipo L, no bradicardiza)
2. Son inhibidores de la CYP 450 3A4. (Si lo asocio por ej. con una estatina, logro
un aumento de 5 veces teniendo un efecto más toxico, efecto no deseado.
Pero si busco inhibir la citocromo y dándole ciclosporina a un px trasplantado
que necesito inmunodeprimirlo, uso menos ciclosporina al disminuir su
metabolismo, esa asociación sería un efecto deseado. Interacción cinética a
recordar)
3. El PR se ensancha con todas las drogas excepto las clases Ib.
4. El QRS se ensancha con las drogas del grupo Ia.
5. El QT lo aumenta la Amiodarona grupo III y la quinidina.
DIGOXINA: antiarrítmico del grupo V.

• ↓ Periodo refractario en miocardio atrial y ventricular
• ↑ Periodo refractario en Purkinje
• Estabiliza respuesta ventricular en Flutter y fibrilación atrial.
• Es muy arritmogénica.
• Toxicidad alta: Ventana pequeña.
• Bajo índice terapéutico.
DIFENILHIDANTOÍNA: antagonista de la digoxina

Indicación:
• Intoxicación digitálica
• Mejora conducción AV.
• Cirugía cardíaca y síndrome de QT largo congénito.
AJMALINA: Laboratorio para dx de brugaba oculto o intermitente. EA: digestivos,

bradicardia, y BAV hipotensión por VD.
ADENOSINA: Grupo V.
• Activa receptores purinérgicos miocárdicos y esto genera la apertura de
canales de potasio y reducción de la síntesis de AMPc.
• Hiperpolarización de la membrana de la célula excitable.
• Dosis altas:
o ↓ de Vel de conducción
o ↓ automatismo sobre todo en nodo SA y nodo AV.
71
o Prolonga PR Efectivo
• Producto endógeno
Vía EV: acción muy corta 15 seg.
Toxicidad baja.
CI: EPOC, asma (genera broncoconstricción) (usar antagonistas teofilina o aminofilina)
EA:
- Rubor, angina, hipotensión al darla endovenosa rápida. (puede dar aumento
transitorio de TA)
- Inhibición de DDE.
- Vida media: 10 a 30 seg.
- Recaptación eritrocitaria y endotelial.
- Rams: cefalea y rubor. Broncoespasmo en px con historia de asma.
IVABRADINA
Bloquea corriente marcapasos de las células del NS (If funny lentas de sodio de la
fase 4 del N SA, disminuye la pendiente fase 4) y deprime en forma selectiva la
pendiente de la fase lenta de despolarización diastólica.
Reduce la FC a dosis que no modifican velocidad de conducción ni contractilidad.
Indicación: Taquicardia sinusal inapropiada y en IC en CF II-III, ritmo sinusal con FC
mayor a 70 lpm a pesar de Beta-Bloq a dosis óptima.
Metabolismo hepático
En embarazo en categoría C (no hay estudios)
Si se excreta por leche materna.
VERNAKALANT:
Efecto auricular selectivo
Útil en la FA aguda estable, generación menor a 3 hs.
Presentación de menos de 3 días en post operatorios.
Sin efecto pro-arrítmico significativo.
Efecto rápido y adecuado perfil de seguridad
Mas rápido que PROPAFENONA
Evitaría internar un Px con FA de rápida aparición.
Actúa a nivel del PA de las aurículas.
Sirve para tratar desfibrilaciones auriculares de rápida aparición sin descompensación
hemodinámica y sin patologías cardiacas agregadas o subyacentes.
72
Farmacología II
Caro Meli
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Prevalencia
Prevalencia en la población argentina (fundación interamericana del corazón)
• 28,5% en hombres
• 23,5 en mujeres
Los mayores valores junto a Paraguay de la región, por encima de Chile, Uruguay y Brasil
Prevalencia en >65 años (estudio FRICAS (1994):
• 55.3%
Prevalencia en adolescentes (estudio en la ciudad de Salta)
• 11.3% en escuelas publicas

• 12.2% en escuelas privadas
Impacto de la hipertensión
Duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular: Coronariopatía, ICC, accidente
isquémico/hemorrágico cerebral, insuficiencia renal y arteriopatía periférica
FR para IAM (estudio FRICAS)
• HTA OR=2,05
• Tbq OR=1,60
• Colesterol elevado OR=1,76
• DBT OR=1,71
• 1 familiar OR=1,36
Desconocimiento
• 56% de los hipertensos desconoce su condición de hipertenso

• 33% de los hipertensos esta bajo tratamiento
• ≈ 5% de los hipertensos realiza controles adecuados
Impacto económico
Una encuesta manifestó que hasta un 60% de los ingresos de una familia se pierden por un ACV
(el riesgo de ACV disminuye un 40% con un adecuado control de la TA)
HTA
HIPERTENSION ARTERIAL → Elevación crónica de las presiones arteriales sistólicas,
diastólicas o ambas. Cuanto mayor se mantiene la presión, mayores son las morbi-
mortalidades de enfermedades cardiovasculares.
IMPORTANTE correcta medición de la TA
✓ 30min antes NO fumar, NO ejercicios, NO café/mate, NO comer
✓ Sentado c/espalda apoyada mínimo 5min (habitación tranquila)
✓ 2 mediciones separadas 2min
✓ Manguito tiene q abarcar 2/3 partes del brazo
✓ Tomarse el tiempo para tomar la TA: insuflar 30mmHg x encima del pulso radial y luego
desinflar 2mmHg x segundo
El diagnostico se establece después de 3 medidas arteriales separadas como mínimo por
una semana con un promedio de PAS >140mmHg o PAD >90mmHg
73
Farmacología II
Caro Meli
PAS PAD
Óptima <120 <80
Normal 120-129 80-84
Limítrofe 130-139 85-59
HTA grado1 >140 >90
HTA grado 2 >160 >100
HTA grado 3 >180 >110
Etiología y patogenia
Factores genéticos
✓ Edad y sexo
La TA aumenta con la edad en ambos sexos
Factores ambientales
✓ Peso: estrecha relación entre el peso y la TA. Prevalencia: Obesos entre 20 y 39 años
presentan el doble y entre 40 y 64 años un 50% más de hipertensión que los sujetos de
peso normal.
✓ Ingesta de ClNa
✓ Consumo de alcohol elevado, especialmente >800ml semanales (2 cervezas x día o 1 vino
x día)
✓ Tabaquismo: se han encontrado cifras mayores de TA entre los fumadores. Combinación
tbq/HTA cuadruplica el riesgo cardiovascular.
Factores psicosociales:
✓ estrés,
✓ condiciones socioeconómicas (controversial)
Lo más probable es que la herencia de la HTA sea poligénica, cuyos genes todavía no están
identificados cuya expresión resultaría modificada por factores ambientales.
La prevalencia es superior entre familiares hipertensos
Etnia: la elevación de la TA con la edad es mayor entre la etnia negra que en la blanca por lo tanto
hay mayor mortalidad en ACV y coronariopatía.
Causas secundarias de HTA
• HTA renovascular (estenosis art renal)

• Hiperaldosteronismo 1rio
• Feocromocitoma
• Apnea del sueño
• Sme Cushing
• Hipertiroidismo
74
Farmacología II
Caro Meli
• Drogas
o Anticonceptivos hormonales
o Corticoides
o Efedrina (descongestivos nasales)
o Anfetaminas
o Inhibidores MAO y antidepresivos tricíclicos
o Cocaína y éxtasis
Patogenia
1. Volumen Intravascular: El sodio es el principal ion del volumen extracelular, por lo tanto, un
aumento del aporte de Na x encima de la capacidad de eliminación, el volumen intravascular
aumenta, al igual que el gasto cardiaco aumento TA.
2. Sistema Nervioso
• α1 en fibra musculo liso: vasoconstricción
• α2 en membrana presináptica: retroalimentación negativa inhibe liberación
noradrenalina periférica
• β1 en miocardio: aumenta inotropismo y cronotropismo aumenta gasto cardiaco.
Además, estimula la liberación de renina.
• β2 en musculo liso: vasodilatación
3. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
4. Endotelio vascular y musculo liso: el endotelio sintetiza diversas sustancias vasoactivas como
el óxido nítrico. En respuesta a diversos estímulos como pH y CO2.
75
Farmacología II
Caro Meli
Tratamiento
NO FARMACOLOGICO
Medidas higiénico dietéticas
➢ Restricción Calórica: IMC <25 kg/m2 y perímetro abdominal <102cm hombres y <88cm
mujeres.
➢ Por cada Kg se disminuye 1mmHg de la PAS
➢ Restricción del consumo de sal: <5.5g ClNa al día
➢ Ingesta de K: dieta rica en verduras y frutas (tomate, papa, hinojo, banana, cítricos, melón,
sandía). NO suplementos de K
➢ Dieta DASH: frutas, verduras, cereales, lácteos descremados, ac grasos monoinsaturados,
(pescados, aves, nueces) y pobres en ac grasos saturados, carne roja, bebidas
azucaradas.
➢ Disminución de 5.5mmHg de la PAS
➢ Ejercicio físico aeróbico: mínimo 30 min la mayoría de los días de la semana.
➢ Disminución de 6-7mmHg
➢ Limitación del consumo de alcohol
➢ Abandono del tabaco
➢ Técnicas alternativas?? Relajación corporal, manejo estrés, yoga…
➢ ¡IMPORTANTE! También se recomienda el control de los demás FR asociados a la
enfermedad Cardiovascular: DBT y colesterol!!!
FARMACOLOGICO
➢ Aumentar eliminación de Na y agua: Diuréticos
➢ Evitar la reabsorción de Na y agua aldosterona: Espironolactona, IECA y ARAII
➢ α1 :Bloqueantes α1
➢ α2: Agonistas alfa2 de acción central
➢ Β1: Betabloqueantes
➢ Inhibir conversión de Ag I → Ag II: inhibidores de la encima convertidora (IECA)
➢ Antagonizar a la Ag II → antagonistas de angiotensina II (ARAII)
o Vasodilatadores directos
o Antagonistas de Calcio
DIURETICOS
Droga de 1ra elección (alta eficacia, seguridad, tolerancia y bajo costo)
Efecto antitensivo:
➢ 1º momento: aumento en la excreción urinaria de Na+ disminución volumen plasmático
disminuye gasto cardiaco disminución TA sin modificar la resistencia periférica.
➢ Tras 6-8 semanas: Aumenta liberación de renina y aldosterona en respuesta a la
disminución del volumen plasmático.
➢ 2º momento: disminución de la resistencia periférica (vasodilatación) por persistente
reducción del Na+ corporal: disminución del Na+ en músculo liso reducción del Ca+
intracelular menor respuesta muscular.
➢ Los diuréticos más utilizados son las TIAZIDAS (hidroclortiazida, clortalidona, indapamida)
➢ Diuréticos de aza: tienen mayor potencia y a su vez actúan aumentando la capacitancia
venosa (disminuye precarga). Efecto de corta duración por «fenómeno de frenada»
➢ Diuréticos ahorradores de potasio se utilizan asociados a tiazidas o de asa únicamente
para prevenir hipoK+ o cuando la HTA es por hiperaldosteronismo.
76
Farmacología II
Caro Meli
ANGIOTENSINA II
Receptor AT I
Órgano Efecto
Glándula suprarrenal (zona Estimula la liberación de aldosterona

glomerular de la corteza)
Vasos sanguíneos Favorece el crecimiento, contracción, fibrosis y el engrosamiento. Inhibe

la expresión del óxido nítrico sintetasa y la acción vasodilatadora del ON.
Estimula angiogénesis
Corazón Aumenta la contractilidad y favorece la hipertrofia y el remodelado

ventricular.
Riñón Aumenta la reabsorción tubular de sodio

Inhibe la liberación de renina
Favorece la liberación de prostaglandinas
Estimula la vasoconstricción principalmente de la arteriola aferente
Sistema nervioso central Estimula el mecanismo de la sed

Estimula la liberación de vasopresina
77
Farmacología II
Caro Meli
Sistema nervioso simpático Favorece la descarga simpática a nivel central

Estimula la liberación de epinefrina en la médula suprarrenal
Acciones tróficas Estimula la proliferación de células de ML vascular.

Mayor producción de matriz extracelular.
Activa kinasas activadas por mitógenos (MASKs)
Favorece la expresión de factores de crecimiento.
Efectos proinflamatorios Activa monocitos macrófagos. Induce expresión de COX, factores

quimiotácticos, moléculas de adhesión. Estimula la oxidación de las LDL.
Efectos protrombóticos Estimula la expresión del factor tisular y del inhibidor 1 del factor tisular del
plasminógeno. Favorece la agregación plaquetaria.
Regulación del Receptor ATI en músculo liso vascular
Regulación en más Regulación en menos
❖ LDL ➢ Angiotensina II
❖ Insulina ➢ Interferón alfa
❖ Progesterona ➢ Vitamina A
❖ Eritropoyetina ➢ Inhibidores de la HMG CoA reductasa
➢ Factor de crecimiento epidérmico
➢ Factor de crecimiento derivado de las plaquetas
➢ Hormona tiroidea
➢ Estrógenos
➢ Óxido nítrico
➢ Forskolina
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Mecanismo que contribuye a la acción de los IECA
78
Farmacología II
Caro Meli
Efectos:
• Dilatación arteriolar → disminución de la TA y de postcarga

• Disminución de la estimulación de AgII sobre actividad simpática → mayor vasodilatación,
disminución de la precarga, sin aumentar FC
• Inhibición de la secreción de aldosterona → aumenta excreción Na+
• Disminuye liberación de la hormona antidiurética (ADH) → aumento eliminación de agua
• Inhibe la degradación de bradicinina por la ECA → estimula ON → mayor vasodilatación.
• ADEMAS: evita la hipertrofia y remodelado cardiaco!!
• Disminuyen pre y poscarga, actividad simpática, los niveles de aldosterona y la actividad
adrenérgica.
• Inhiben la remodelación cardíaca y regresión de la hipertrofia cardíaca.
• En diabéticos retrasan la aparición de nefropatía (renoprotectores)
Los IECA son muy recomendables en ciertas formas de HTA
✓ HTA en pacientes diabéticos: no modifican el perfil glucémico. Efecto renoprorector,
disminuyen la proteinuria, disminuyen progresión a IR y sensibilizan los tejidos a la
insulina.
✓ HTA asociada a dislipidemia: no alteran el metabolismo lipídico.
✓ Glomerulopatías: vasodilatación arteriola eferente con disminución de la HTA glomerular.
Disminución de la proteinuria. Prolongan la sobrevida del riñón diabético.
✓ Protección cardiaca y vascular.
Farmacocinética:
Fármaco Prodroga Biodisponibilidad oral y Vida media Comienzo (CA) y

(droga efecto de los alimentos (horas) duración de
activa) acción (DA)
79
Farmacología II
Caro Meli
Captopril No 70 - 75%, puede verse 1,9 CA 15 a 30 min.

afectada por los
alimentos. DA 8 a 12 horas.
Enalapril Si 60% no se afecta por los Enalapril 1,3 CA 1 a 4 horas

(Enalaprilat) alimentos
Enalaprilat 11 DA 12 a 24 horas
Lisinopril No 25% (rango 6 a 60%) no 12 CA 1 hora

se afecta por los
alimentos DA 24 horas
Fármaco Prodroga Biodisponibilidad oral y Vida media Comienzo (CA) y

(droga activa) efecto de los alimentos (horas) duración de acción
(DA)
Perindopril Si 20% - 30%, los alimentos Perindopril 1 CA 1,5 horas

(Perindoprilat) pueden llegar a disminuir hora
la absorción pero no sería DA 24 horas
significativo Perindoprilat 25
– 120 horas
Quinapril Si 50%, los alimentos Quinapril 0,8 CA 1 hora

(Quinaprilat) retrasan la absorción pero horas
no la cantidad absorbida DA 12-24 horas
Quinaprilat 2 –
25 horas
Ramipril Si 60%, no se afecta por los Ramipril 1-5 CA 1-2 horas

(Ramiprilat) alimentos horas
DA 24 horas
Ramiprilat 13 –
17 horas
Enalapril Lisinopril Quinapril
Prodroga → enalaprilato Droga activa Prodroga → Quinaprilato
Biodisponibilidad 60% 50% 60%
Unión a proteínas 60% 0% 97%
Vida media plasm 11hs 13hs 1hr
Vida media elim 30hs 30hs 3hs
80
Farmacología II
Caro Meli
Insuf renal Aumenta V1/2 Aumenta V1/2 Aumenta V1/2
Insuf Hepat Dism V1/2 No cambia Dism V1/2
Efectos adversos:
➢ TOS seca irritativa y no productiva
➢ ANGIOEDEMA: no es dosis dependiente, se da en la 1º semana de tratamiento.
➢ HIPERKALEMIA
➢ HIPOTENSIÓN ARTERIAL
➢ DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL (disminución del volumen plasmático renal o
hiponatremia donde la TaA y el filtrado glomerular son mantenidos por el SRA)
➢ Deshidratación moderada a severa
➢ Balance negativo de agua por uso de diuréticos
➢ IC clase funcional III o IV
Contraindicaciones:
▪ Embarazo y mujeres en edad fértil sin protección
▪ Estenosis Arterial renal bilateral o unilateral en monoreno.
▪ Insuficiencia renal severa
▪ Angioedema
▪ Estenosis aórtica severa
▪ Hipersensibilidad
TP: Enalapril está permitido durante la lactancia
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)

Actúan antagonizando competitivamente los receptores de angiotensina II, con mayor afinidad del
subtipo AT1. La angiotensina II puede sintetizarse por vías alternas (serino proteasa) por lo que
puede haber un escape a los IECA. Los ARA II tienen un control más efectivo sobre Ag2 y NO
producen un aumento de bradicinina menor vasodilatación, pero no produce tos ni angioedema.
• Producen regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo

• En pacientes con IAM disminuyen la dilatación auricular y ventricular, impiden progresión
del remodelado post infarto
• Disminuyen la resistencia vascular renal con lo que aumenta el flujo plasmático renal y la
excreción de Na+
• Reduce la proteinuria
Losartán Irbesartán Telmisartán
Prodroga Droga activa Droga activa
Biodisponibilidad 33% 60-80% Variable
Vida media 6-9hs 11-15hs 24hs
81
Farmacología II
Caro Meli
Efecto alimento Mínimo NO SI
Eliminación Hepática Renal Hepática
Efectos Adversos:
• Cefalea
• Hipotensión
• Hiperkalemia
• Infección respiratoria alta
• Mareos somnolencia: precaución con pacientes q manejen maquinaria
• Mialgias
Interacciones:
➢ HiperK con diuréticos ahorradores K
➢ Alcohol potencia el efecto hipotensor
➢ Anfetaminas, corticoides y descongestivos nasales disminuyen la acción terapéutica
Contraindicaciones:
❖ Estenosis bilateral de arteria renal o unilateral en monorrenos
❖ EMBARAZO (oligodramnios, defectos osificaciones, hipoplasia pulmonar, falla renal)
❖ CUIDADO en insuf hepática (losartán y telmisartán)
CI50 Kd Velocidad de
Fármaco Tipo de antagonismo
(Nm) (Nm) disociación (minutos)
Losartán 8,4 5 - 40 Competitivo 2,5
Eprosartán 9,43 1,4 - 3,9 Competitivo -
Telmisartán 0,33 0,83 - 3,7 Competitivo 75
Olmesartán - 0,8 No competitivo
Valsartán 9,26 2,7 - 3,2 56
Ibersartán 8,5 0,8 - 1,5 17
Candesartán 0,1 0,49 - 0,64 No Competitivo 152
82
Farmacología II
Caro Meli
BLOQUEANTES BETA ADRENERGICOS
Clasificación
CARDIOSELECTIVOS NO CARDIOSELECTIVOS
❖ Atenolol. ❖ Nadolol
❖ Metoprolol. ❖ Pindolol
❖ Bisoprolol. ❖ Propranolol
❖ Esmolol. ❖ Sotalol
❖ Practolol. ❖ Timolol
❖ Bucindolol
❖ Carvedilol
❖ Labetalol
ACTIVIDAD ANTAGONISTA alfa 1 ADICIONAL

❖ Carvedilol.
❖ Labetalol
❖ Bucindolol
Droga Select ASI Liposol Alfa Bloq.
Acebutolol Sí + ++ -
Atenolol Sí - - -
Carvedilol No - ++ +
Labetalol No + +++ +
Metoprolol Sí - +++ -
Pindolol No +++ ++ -
Propanolol No - +++ -
83
Farmacología II
Caro Meli
Mecanismo de Acción:
➢ Disminución del volumen sistólico y FC
➢ Mejora el tiempo de diástole
➢ Mejora el llenado del VI
➢ Mejora el VFD
➢ Favorece perfusión miocárdica y disminuye el consumo de O2
➢ Disminución de la liberación de renina por efecto antagonista
β1.
➢ Disminuye la acción β a nivel del SNC con lo cual se favorece
la acción α2 al mismo nivel la cual inhibe el tono simpático.
➢ Disminuye la resistencia del tono venoso
➢ Disminución de la secreción de angiotensina II
➢ Estimulación de prostaglandinas vasodilatadoras (disminución
de resistencia periférica)
➢ Disminución de la respuesta de catecolaminas al ejercicio
Efectos Adversos:
❖ BRADICARDIA y Bloqueos A-V
❖ BRONCOESPASMO
❖ HIPOGLUCEMIA
❖ CLAUDICACION INTERMITENTE
❖ HIPOTENSIÓN ARTERIAL
84
Farmacología II
Caro Meli
❖ SINDROME DE REYNAUD
❖ INSOMNIO
❖ IMPOTENCIA SEXUAL
PRECAUCIONES: Diabéticos, Insuficiencia cardiaca descompensada, evitar suspensión
brusca, asmáticos.
Tp: No son primera línea ya que presentan indicaciones específicas como enfermedad coronaria,
fibrilación auricular, pacientes con insuficiencia cardiaca.
ANTAGONISTAS CÁLCICOS
Existen 2 grupos de drogas:
➢ Dihidropiridinicos (NIFEDIPINA Y AMLODIPINA) que actúan sobre los canales Ca 2+ tipo L
ubicados en las células musculares lisas produciendo relajación y disminuye tono
vasomotor dism TA
➢ NO dihidropiridinicos (VERAPAMILO Y DILTIAZEM) Actúan sobre canales Ca 2+ tipo L y
también canales tipo T, ubicados en nodos SA y AV con efecto depresor efecto
antiarritmogénico.
Todos los Bloq Cálcicos producen un aumento del flujo coronario sin efecto sobre el lecho venoso
(no disminuyen precarga) PERO las dihidropiridinas al ser principalmente vasodilatadores arteriales
producen taquicardia refleja y aumento del consumo de O2, a diferencia de los NO
dihidropiridinicos que evitan esto al deprimir NSA.
Fármacos:
❖ NIFEDIPINA: Principalmente efecto periférico
❖ DILTIAZEM: Efecto en ambos niveles
❖ VERAPAMILO: Principalmente efecto central
❖ NIFEDIPINA
❖ AMLODIPINA: Principalmente efecto periférico
❖ DILTIAZEM: Efecto en ambos niveles
Nifedipina Amlodipina
Inicio acción Rápido. <30min Lento. Pico recién a 6-8hs

Sublingual 1-5min
Duración acción Liberación inmediata 4-8hs Inicialmente 24hs. En tto crónico

hasta 72hs
Liberación prolongada 12hs
Liberación controlada 24hs
Vida media 2.5hs 35-50hs
Biodisponibilidad 70% (por 1er paso hepático) 60%
Metabolismo Hepático Hepático
Eliminación Renal Renal
85
Farmacología II
Caro Meli
Efectos Adversos HIPOTENSION arterial con posible Edema de miembros inferiores

hipoflujo cerebral (sublingual)
Deb muscular y calambres
Edema maleolar (mas frec y típico)
Disfunción sexual
Enrojecimiento facial
Taquicardia refleja es mucho
Taquicardia refleja → angina menos frecuente.
Precaución Enfermedad coronaria

Insuf cardiaca
Estenosis aortica
NIFEDIPINA
Eficaz antihipertensivo.
Podría asociarse con beta bloqueantes
Precauciones:
➢ Hipotensión marcada
➢ Taquicardia refleja
➢ A pesar de su efecto antiisquémico.
➢ La evidencia demuestra que aumenta la mortalidad en enfermedad coronaria.
Presentación y vía de Comienzo de Duración de Tiempo hasta Concentración

administración acción acción concentración pico pico (ng/ml)
(minutos) (horas)
Vía oral. Liberación 20 – 30 4-8 20 - 45 40 - 134

inmediata Cápsulas (10
mg) minutos
Vía sublingual 1–5 4–5 60 minutos 93

Cápsulas (10 mg)
NO DEBEN UTILIZARSE POR VÍA
NO DEBE UTILIZARSE SUBLINGUAL
Liberación prolongada 30 12 6 horas 40 - 50

Tabletas (30 mg)
Liberación controlada 30 24 - -
Sistema OROS (30 mg)
¿como evitar la taquicardia refleja?

1. FORMAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA
2. CAPSULAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA (SISTEMA OROS)
3. COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN LENTA
86
Farmacología II
Caro Meli
OTRAS DIHIDROPIRIDINAS
AMLODIPINA
Mayor duración de acción
Vida media 50 horas
Pico plasmático más tardío
DILTIAZEM
Alta eficacia como antihipertensivo
Es útil en pacientes con infarto pero la eficacia a largo plazo es menor que con beta bloqueantes
Eficacia en enfermedad coronaria (angina estable, IAM no Q.(no superior a los beta bloqueantes)
Efectos adversos.
Contraindicaciones:
Amlodipina: Mayor duración de acción y vida media. Pico plasmático más tardío.
Nimodipina: Mayor liposolubilidad. Mejor pasaje a SNC. Útil para prevenir el vasoespasmo arterial
cerebral en pacientes con hemorragia subaracnoidea.
VASODILATADORES ARTERIALES
Nitroprusiato de Na Hidralazina
Mec Acción + ON ¿ ↓ Ca++ ?
Administración IV Oral, IV
Metabolismo Eritrocitos Acetilación

Hepática
Vida media Minutos 2,5 - 7 hs
Ef. adversos Intoxicación tiocianatos Sme simil LES
Vasodilatadores directos:
Nitroprusiato de Sodio:
Se metaboliza en la misma fibra muscular a óxido nítrico activando la guanilato ciclasa → relajación
→ dism TA.
NO se produce tolerancia a diferencia de la nitroglicerina
Produce dilatación de arteriolas y vénulas (A=V) por lo que produce disminución de la TA sin
taquicardia refleja por disminuir el retorno venoso.
Farmacocinética:
Administración: por vía ENDOVENOSA. Inicio en 30 seg y el efecto desaparece a los 3min.
Metabolismo: en musculo liso se metaboliza a ON, en cambio en el eritrocito se transforma en
cianuro y luego en tiocianato. V1/2 tiocianato 3 a 7 días
87
Farmacología II
Caro Meli
Eliminación: el tiocianato se elimina por orina, pero en IR se puede acumular!!
Efectos adversos:
➢ Hipotensión
➢ Robo coronario
➢ Acumulación de tiocianato: anorexia, nauseas, fatiga, desorientación, psicosis. Tto con vit
B12
Hidralazina Minoxidil Diazoxido
Acción relativa A>>V A>>V A>V
Mec Acción No es claro, pero Prodroga que produce Similar Minoxidil

produce dism Ca2+ activación canales de
intracelular → K con hiperpolarización
relajación y consiguiente
relajación
Administración Oral o EV continuo Oral Parenteral
Efecto (V1/2) 12hs (V1/2 1hr) 24hs V1/2 20-60hs
Metabolización Hepática Hepática Hepática
Eliminación Orina Hepática Hepática
Ef Adversos Sme Lupus like Retención hidrosalina Retención hidrosalina

Anemia hemolítica Pericarditis Hiperglucemia
Taquicardia refleja → Hipertricosis
angina
Efectos Adversos:
❖ Cefalea
❖ Nauseas
❖ Hipotensión
❖ Taquicardia
❖ Angor
❖ Síndrome símil lupus (fiebre, rash, artralgias,)
❖ Anemia hemolítica.
HIDRALAZINA
➢ Absorción: Buena en tubo digestivo.
➢ Inicio de acción en 20-30 minutos.
➢ Distribución: Baja biodisponibilidad sistémica
➢ (rápida acetilación)
88
Farmacología II
Caro Meli
➢ Metabolismo: N-acetilación hepática e intestinal.
➢ Fenotipos de acetilación rápidos y lentos. Vida media 1 hora.
➢ Excreción: Es un 80% renal y el resto por heces
SIMPATICOLITICOS
➢ AGONISTAS ALFA 2 CENTRALES
➢ ALFA METILDOPA, Clonidina, Guanabenz
➢ ANTAGONISTAS ALFA 1 PERIFERICOS
➢ PRAZOSÍN, TERAZOSINA, DOXAZOSINA,
➢ ANTAGONISTAS BETA
ALFA METILDOPA
Mecanismo de acción
Es una prodroga agonista α2 del SNC, cuya acción es ejercida como falso neurotransmisor. Dentro
de la neurona, alfa metilDOPA es metabolizada a alfa metilnoradrenalina y almacenada en las
vesículas. En la hendidura sináptica, alfa metilNA actúa principalmente sobre receptores α2
produciendo una caída en la descarga simpática periférica →caída de TA
Además al disminuir el tono simpático, producen una menor activación del SRAA
MECANISMO DE ACCIÓN (SNC) ALFA METILDOPA → ALFAMETILNORADRENALINA
Tp: Droga de gran utilidad y seguridad para pacientes embarazadas con HTA. También es posible
usar en el embarazo Labetalol, Nifedipina, Hidralazina.
Farmacocinética:
Absorción: Absorción variable
Vida media 1,5 hs
Sin relación con la duración de efecto
Metabolismo: Conjugación con sulfato
Excreción: Eliminación renal
Efectos Adversos:
❖ Hiperprolactinemia
❖ Parálisis de Bel
❖ Eyaculación retrógrada
❖ Impotencia sexual
❖ Pancreatitis
❖ Tumefacción glándulas salivales
❖ Parestesias
❖ Hipotensión ortostática
❖ Sequedad de boca
❖ Sedación
❖ Congestión nasal
❖ FENÓMENOS AUTOINMUNES → Test Coombs directo positivo →Síndrome lupus like
❖ OTROS:
o Hepatitis (en general no fatal)
o Anemia hemolítica
o Leucopenia
o Granulocitopenia
89
Farmacología II
Caro Meli
o Trombocitopenia.
o Fiebre y 18eosinofilia
Agonistas alfa2 centrales

Drogas que deprimen la función simpática
❖ Inhibidores de acción central:
o Alfa metildopa
o Clonidina, etc
❖ Antagonistas alfa periféricos
o Prazosín
Tp: Ya no es de uso terapéutico actual. (La idea de en la Hiperplasia Prostática Benigna, es la
relajación de la musculatura facilitando la micción. En el paciente con HTA a nivel vascular
disminuye la resistencia vascular)
Tp: uno de los efectos adversos más comunes asociados al mecanismo de acción dentro de los
bloqueantes alfa 1 es el fenómeno de primera dosis, un cuadro clínico de hipotensión ortostática,
acompañado de taquicardia refleja, palpitaciones, mareos y astenia, que puede finalizar en un
cuadro sincopal.
❖ Antagonistas beta adrenérgicos
o Propranolol
o Atenolol
❖ Bloqueantes alfa y beta
o Carvedilol
o Labetalol
❖ Diuréticos
o Furosemida,
o Hidroclorotiazida,
o Espironolactona,
❖ Vasodilatadores directos
o Hidralazina
o Nitroprusiato de sodio
❖ Inhibidores de la enzima convertidora
o Enalapril,
o lisinopril,
❖ Antagonistas del receptor para angiotensina
o Losartan,
o candesartán
❖ Bloqueantes de los canales de calcio
o Diltiazem,
o Verapamilo
➢ Dihidropiridinas
o Nifedipina
90
Farmacología II
Caro Meli
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA ENFERMEDAD CORONARIA

❖ NITRITOS
❖ BETA BLOQUEANTES
❖ BLOQUEANTES CALCICOS
Clonidina
Agonista alfa2 presináptico, por lo que inhibe la liberación de noradrenalina periférica.
Además, actúa estimulando los receptores adrenérgicos postsinápticos en el núcleo del tracto
solitario → produce inhibición de efectos vasoconstrictores eferentes
Farmacocinética
Administración: Administración oral o parenteral
Biodisponibilidad 75-100%
Distribución: Distribución: atraviesa BHE y placenta
Vida ½ 6-24 hs (aumenta en IR)
Metabolismo: Metabolismo hepático
Excreción: Eliminación renal principalmente. También se encuentra en leche materna.
Efectos adversos
➢ Somnolencia!
➢ Boca seca, constipación
➢ Bradicardia
➢ Alucinaciones
Precauciones
• NO en embarazo ni lactancia
• Suspensión brusca puede producir crisis hipertensiva
• Interacciones:
• Potencia efecto sedante con benzodiacepinas, neurolépticos y antiepilépticos
• Antidepresivos y AINES dism su efecto antihipertensivo
91
Farmacología II
Caro Meli
ISQUEMIA DE MIOCARDIO
❖ Regulación del aporte de oxígeno:
o Resistencia vascular coronaria
o Gradiente coronario:
GC: presión de perfusión – presión de fin de diástole
❖ Regulación de la demanda de oxígeno:
o frecuencia cardíaca
o tensión parietal: presión sistólica x radio / e contractilidad
PAPEL DEL ENDOTELIO

El ON en una célula intacta:
1. Inhibe la agregación plaquetaria La disminución de ON en una célula
2. Promueve la vasodilatación lesionada:
3. Controla el rozamiento
4. Previene la adhesión de leucocitos 1. Promueve la adhesión plaquetaria
2. Promueve la vasoconstricción
3. Incrementa el rozamiento
4. Promueve la adhesión de leucocitos
Enfermedad coronaria:
Fisiopatología
El flujo coronario está dominado principalmente por las necesidades de O2 del miocardio,
modificando considerablemente su resistencia vascular:
El ejercicio y el estrés emocional cambian las necesidades de O2 y modifican la resistencia
vascular (regulación metabólica). Los mismos vasos también se adaptan a alteraciones fisiológicas
de la presión arterial con la finalidad de mantener el flujo coronario adecuado (autorregulación).
La aterosclerosis al reducir la luz de las coronarias limita el incremento del flujo coronario cuando
aumenta la demanda (ejercicio). También puede verse limitado por trombos, embolias y espasmos
Angina estable: isquemia miocárdica transitoria.
92
Farmacología II
Caro Meli
Sensación de pesadez, opresión, compresión asfixia o sofocación
localizado en el esternón irradiación a hombro, mandíbula, brazo.
casi siempre de características creciente decreciente con
Duración 2-5 min
Aparecen en condiciones de esfuerzo o emociones
El umbral para el dolor suele ser fijo
Desaparece con el reposo o con la utilización de nitroglicerina
Angina Inestable
Dolor/molestia que surge durante el reposo (o ejercicio mínimo) y dura más de 10 min
Es intensa y de aparición reciente (4-6 semanas anteriores)
Clínica más intensa, duradera o frecuente que antes
infarto agudo miocardio
Interrupción brusca del aporte sanguíneo al miocardio
Inicio con dolor profundo y visceral (pesado, opresivo, quemante) de características similares a la
angina estable pero más intenso y duradero
Puede imitar a una pericarditis, embolia pulmonar disección aortica costo-condritis y trastornos
gastrointestinales. Por eso es importante QUIEN lo padece.
Otras manifestaciones son (DBT y ancianos): perdida de conciencia, estado confesional, sensación
de debilidad profunda, arritmias o simplemente hipotensión arterial.
Signos acompañantes: ansiedad, inquietud, intentan aplacar el dolor moviéndose, cambiando de
postura. Palidez, sudoración abundante, frialdad de extremidades. Algunos tienen hiperactividad
simpática (taquicardia e HTA) otro parasimpática (bradicardia e hTA)
Diagnóstico de IAM:
o Clínica
o ECG
o Enzimas
o Troponina
o CKmb
o Tratamiento:
Medidas prehospitalarias
▪ Solicitar ayuda inmediatamente y derivar a un hospital adecuado.
▪ Identificar y resolver primeras complicaciones: Arritmia (FV) y insuficiencia
cardiaca
Tratamiento en el servicio de urgencias:
93
Farmacología II
Caro Meli
▪ AAS 160-325mg masticable
▪ O2 para mantener la saturación elevada
▪ Nitroglicerina sublingual c/5 min para disminuir el dolor, disminuir la precarga y
mejorar la oxigenación miocárdica
▪ Morfina
▪ Bloq Beta adrenérgicos también pueden controlar el dolor. Disminuyen la demanda
de O2
Estrategia de reperfusión: limitación del tamaño del infarto
▪ Angioplastia percutánea
▪ Fibrinolíticos
Fase hospitalaria
▪ Betabloqueantes
▪ Antiagregantes
▪ IECA/Bloq Ca
▪ Hipolipemiantes
DROGAS ANTIANGINOSAS
Son drogas utilizadas para la prevención y el tratamiento de la isquemia miocárdica, la cual se
produce cuando el aporte de oxígeno es insuficiente para satisfacer las necesidades del miocardio.
La principal causa de isquemia miocárdica es la obstrucción coronaria aterosclerótica.
Las drogas antianginosas deben o aumentar el flujo coronario de oxígeno o disminuir el consumo
(la demanda)
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ISQUEMIA DE MIOCARDIO
o NITRITOS
❖ NITROGLICERINA
❖ DINITRATO DE ISOSORBIDE
❖ MONONITRATO DE ISOSORBIDE
o BETA BLOQUEANTES
o BLOQUEANTES CALCICOS
NITRITOS
Conjunto de droga que actúan promoviendo un aumento de ON a nivel endotelial, siendo estos una
fuente exógena de ON
El ON estimula la enzima guanilato ciclasa elevando los niveles de GMPc → relajación muscular.
Efectos:
Disminuyen demanda O2: aumentan la capacitancia venosa → disminuyen retorno venoso →
disminuyen precarga y la tensión parietal.
94
Farmacología II
Caro Meli
Además efecto vasodilatador: principalmente a nivel de las arterias coronarias aumentando el flujo
coronario. También disminuyen el espasmo coronario y la estenosis dinámica. A nivel periférico
disminuye postcarga.
Efecto antiagregante plaquetario: moderado efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria
Nitroglicerina (droga patrón):
Presentaciones: IV, sublingual, oral, spray, crema y parches.
Inicio acción en 1 a 2 min (sublingual)
La vida media de la NTG 10min pero la duración de acción depende de la presentación.
Es metabolizada rápidamente
Dinitrato Isosorbide:
Administración IV y sublingual.
Inicio efecto en 5-10min durante 6 hs
Requiere metabolizarse en el hígado a mononitrato. Vía oral baja biodisponible
V ½ 1hr, pero el metabolito tiene una vida media de 6hs.
Mononitrato Isosorbide:
Administración oral con alta biodisponibilidad.
NO requiere activación hepática
Efecto dura 6hs
V ½ 4-6 hs
Tolerancia: Es una importante limitación de estas drogas
✓ Cuanto más alto y más prolongados en el tiempo se mantengan los niveles de nitratos,
mayor será su tolerancia
✓ El mecanismo más aceptado estaría relacionado con la depleción de grupos sulfidrilos a
nivel endotelial para la formación intracelular de ON.
✓ Prevención de la tolerancia se realiza con un adecuado manejo de intervalos interdosis, de
tal forma que existan intervalos libres de droga en los cuales se vuelve a sintetizar los
grupos sulfidrilos.
✓ La toma conjunta de IECA y vit C también ayudan a evitar la tolerancia
Efectos adversos
• Cefaleas: EA más frecuente

• Sincope/hipotensión arterial: potenciado por otros vasodilatadores y alcohol
• Taquicardia refleja
• Rubor facial
• Metahemoglobinemia: nitratos pueden oxidar la hemoglobina metahemoglobina
Interacciones:
▪ Sildenafil: hipotension grave! CI si tomo en las 24hs previas
▪ Heparina y tPA: altas dosis de NTG producen una dism en su efecto/eficacia
▪ Bbloq y BloqCa: se potencian efecto antianginoso como también el riesgo de hTA
Contraindicaciones:
95
Farmacología II
Caro Meli
– Uso concomitante con sildenafil
– IAM de ventrículo derecho
– Angina por cardiomiopatía hipertrófica obstructiva
– Los nitritos dan NO → GMPc → Vasodilatación
EVITAR SUSPENSIÓN BRUSCA DEBIDO AL RIESGO DE VASOESPASMO CORONARIO Y
DIGITAL
NTG DNIS MNIS

Administración VO, IV, TD VO, SL VO
Mecanismo de 20-40´ 20´/3-5´ 30-60´
acción
Duración Según vía 60´ 7hs
SILDENAFIL
INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA-5
BETA BLOQUEANTES
96
Farmacología II
Caro Meli
✓ Disminución del volumen sistólico
✓ Disminución de la frecuencia cardíaca
✓ Disminuyen la fuerza de contracción
✓ Estimulación de prostaglandinas vasodilatadoras (disminución de resistencia periférica)
✓ Disminución de la respuesta de catecolaminas al ejercicio
✓ Reducen la demanda de O2 por disminuir el gasto cardiaco y la presión arterial. Limitan el
aumento de contractilidad y la FC inducida por el ejercicio. Prolongación de diástole
mejor perfusión y disminución del gasto cardiaco
EXISTE EVIDENCIA DE SU BENEFICIO → EN PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA
BLOQUEANTES CALCICOS
Bloqueantes Ca2+: NO dihidropiridinas
Al actuar sobre los canales tipo L y T producen una vasodilatación periférica, pero al mismo tiempo
tienen un importante efecto inhibitorio nodal disminuye la demanda de oxígeno!!
Efecto antiarrítmico y antianginoso
Drogas que deprimen la función simpática

➢ Inhibidores de acción central:
▪ Alfa metildopa
▪ Clonidina,
➢ Antagonistas alfa periféricos

▪ Prazosín
➢ Antagonistas beta adrenérgicos

▪ Propranolol
▪ Atenolol
➢ Bloqueantes alfa y beta

▪ Carvedilol
▪ Labetalol
➢ Diuréticos
▪ Furosemida,
▪ Hidroclorotiazida,
97
Farmacología II
Caro Meli
▪ Espironolactona,
➢ Vasodilatadores directos
▪ Hidralazina
▪ Nitroprusiato de sodio
➢ Inhibidores de la enzima convertidora

▪ Enalapril,
▪ lisinopril,
➢ Antagonistas del receptor para angiotensina

▪ Losartan,
▪ Candesartán
➢ Bloqueantes de los canales de calcio

▪ Diltiazem,
▪ Verapamilo
➢ Dihidropiridinas
▪ Nifedipina
FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA ENFERMEDAD CORONARIA
• NITRITOS
• BETA BLOQUEANTES
• BLOQUEANTES CALCICOS
98
FARMACOLOGIA DE LA HEMOSTASIA.
La hemostasia (respuesta normal de la sangre ante la injuria vascular) depende de:
• Componentes de la pared vascular: el endotelio en condiciones fisiológicas

tiene un perfil antitrombótico dado por moléculas (glucosaminoglicanos como
heparán sulfato, oxido nítrico y factor tisular) que evitaran la formación de
trombos. Cuando hay una injuria el perfil se convierte en protrombótico dado
por sustancias localizadas a nivel subendotelial como el colágeno como el 4, el
factor de VW, el factor 5 y la endotelina 1. Una vez que vira a perfil
protrombótico se favorece la creación de un trombo.
En condiciones normales las plaquetas son ovoides y cuando interactúan con
sustancias de la matriz extracelular sufre un cambio conformacional y se
reclutan más, se libera trombina y se estimula la formación de fibrina
• Factores de coagulación
• Plaquetas
• Sistema fibrinolítico
Drogas que actúan en distintas fases de ella se utilizan con frecuencia creciente en
múltiples procesos patológicos para prevenir o tratar los trombos, que son producto de
la exageración de la hemostasia normal.
Se las utilizan en:
• trombosis venosa profunda

• el infarto de miocardio
• la angina inestable
• el accidente cerebrovascular isquémico
• enfermedad vascular periférica.
99
A medida que aumenta el calcio se produce:
• Cambios en la forma de las plaquetas (se hacen esféricas), dejan disponible

mayor número de receptores al fibrinógeno en su superficie, permitiendo mayor
formación de puentes y adhesión.
• Agregación irreversible, proceso en el que está implicado fundamentalmente el
tromboxano A2 (TXA2).
• Secreción de sustancias almacenadas en gránulos plaquetarios que estimulan
todos estos procesos, creando un mecanismo de feedback positivo.
En este aumento del calcio intraplaquetario están involucrados varios receptores de la
superficie de la plaqueta, capaces de ser estimulados por diversas sustancias
extrínsecas o propias de las plaquetas:
• Colágeno.
• Trombina (generada por activación de la coagulación). Induce directamente
agregación y liberación de ADP y TXA2.
• ADP de eritrocitos.
• Factores activadores de plaquetas liberados por el endotelio.
TROMBOSIS
Factores de riesgo alto
• Fractura (cadera o rodilla)

• Artroplastia de cadera
• Cirugía mayor
• Traumatismo
• Lesión medular aguda
Factores de riesgo intermedios
100
• Cirugía artroscópica de rodilla
• Catéter venoso central
• Tratamiento con citostáticos
• Insuficiencia cardíaca o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Tratamiento hormonal sustitutivo
• Neoplasias
• Tratamiento con estrógenos
• Accidente vascular cerebral
• Puerperio
• Antecedente de trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar
• Trombofilia
Factores de riesgo con valor de OR <2
• Inmovilización >3 días

• Edad avanzada
• Cirugía laparoscópica
• Obesidad (IMC> 30)
• Embarazo
• Insuficiencia venosa
Tres grupos de fármacos:

1. Inhibidores de la agregación plaquetaria (antiagregantes plaquetarios).
2. Anticoagulantes (heparinas y anticoagulantes orales).
3. Fibrinolíticos.
1) ANTIAGREGANTES
Las drogas que inhiben la función plaquetaria pueden dividirse en los siguientes
grupos:
1. Interferencia de la vía del ácido araquidónico:
-Por inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1):
• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (También es un AINES)

• AINES (antiinflamatorios no esteroideos).
-Inhibición del tromboxano sintasa y disminución de la TXA2:
• DAXOZIBÉN
2. Interferencia con la función del complejo IIb/IIIa:

-Antagonistas del complejo:
• Anticuerpos monoclonales de naturaleza quimérica:

• ABCIXIMAB
• Péptidos sintéticos que contienen la secuencia GRD e inhibidores no

peptídicos:
• TIROFIBÁN
• EPTIFIBATIDE
101
3. Por inhibición de la activación dependiente de ADP:
• TICLOPIDINA
• CLOPIDOGREL
4. Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y GMPc:

• Por inhibición de fosfodiesterasas:
• DIPIRIDAMOL
102
ASPIRINA (la más usada)
Es un antiagregante plaquetario. Tiene 3 efectos farmacológicos, antinflamatorio,

analgésico y antitrombótico.
Actúa selectivamente sobre la inhibición de la ciclooxigenasa acetilandola, actúa sobre
sus dos formas, COX 1 Y COX 2 pero es mas selectiva por la COX 1.
La consecuencia es la disminución de la síntesis de tromboxano, de modo que se

inhibe no sólo la agregación plaquetaria inducida por éste, sino también la producida
por aquellas sustancias que utilizan la vía del tromboxano (ADP, colágeno, etc).
Puede inhibir la ciclooxigenasa endotelial y, de este modo, disminuir la síntesis de
prostaciclina en este sitio. La potencia para la inhibición de esta enzima es la misma
103
que para la de las plaquetas, pero al tener el endotelio la capacidad de regenerar la
enzima, su efecto sólo es pasajero (6-8 horas).
Las plaquetas, al carecer de núcleo, no pueden sintetizar la enzima nuevamente, de
modo que la inhibición puede durar todo el tiempo de vida de la plaqueta (hasta 7-10
días), aunque las concentraciones plasmáticas de la droga disminuyen en pocas horas.
En situaciones donde hay consumo de plaquetas, como en accidentes
cerebrovasculares y otras situaciones tromboembólicas, así como en pacientes que
tienen enfermedades de las válvulas cardíacas o tienen prótesis aórticas o mitrales, la
sobrevida de las plaquetas está acortada. Sin embargo, la aspirina no prolonga in vivo
la sobrevida de éstas.
¿Por qué otros AINES que inhiben irreversiblemente a la ciclooxigenasa no

poseen efecto preventivo de eventos tromboembólicos?
Farmacocinética:
Adm Oral,
A rápida absorción en estómago y duodeno, BD 40 a 60%
D Alta UPP (albumina) al llega r a la circulación sistémica un 32% se transformó en
acido salicílico que es un inhibidor reversible por cinética de orden 0
M Hepático, el ac salicílico por oxidación y conjugación se forman Ac. hidroxibenzoico y
Ac. Saliciurico y Ac saliciglucoronico. Siendo metabolitos más polares que facilitan la
eliminación.
E Renal (orden 1 a dosis antiagregantes)
VM 15-20 minutos (lo que tarda de pasar de aspirina a Ac, salicílico. En 4 vidas medias
a partir de la toma (1 hora) se elimina.
Dato examen: ¡¡¡¡El efecto antiagregante permanece durante toda la vida media
de la plaqueta (10 días)!!!!
Efectos adversos:
• Hemorragias digestivas (la incidencia de hemorragia digestiva es baja con las dosis
actuales y está relacionada directamente con la dosis administrada. La cubierta
entérica no ha demostrado reducir el daño en la mucosa.)
• Sangrados intracraneanos
104
• Acidosis metabólica
Dosis:
La dosis de aspirina recomendada como profiláctica de fenómenos vasculares
arteriales aterotrombóticos varía de 80 a 325 mg/día según la patología que se trate.
Dosis antiagregante: 80- 325mg/d
Dosis analgésica/antiinflamatoria: mayor a 325 mg/día
DAZOXIBEN
Inhibidor de la TxA2 sintetasa.
No son tan efectivos.
DIPIRIDAMOL (en primer momento fue anti anginoso)
Inhiben la fosfodiesterasa tipo 5 que rompe el enlace de ampc terminando en el
aumento de ampc
Aumentan la captación de adenosina en las plaquetas 🡪 por inhibir a su receptador. La
adenosina actuara sobre el receptor A2 generando el Aumento de AMPc asociado a
una Disminución del Calcio plaquetario generando por consecuencia la Inhibición de la
activación plaquetaria
Tiene un efecto antiagregante plaquetario, que es potenciado por el uso de
aspirina o ACO en forma conjunta. Disminuiría así el efecto protrombótico de
superficies protésicas.
Efecto mayor en superficies protésicas (ejemplo: prótesis valvulares cardíacas) que
sobre superficies biológicas. Profilaxis primaria de TEV en pacientes con válvulas
protésicas
Prevención secundaria de ACV isquémico y obstrucción de by-pass aortocoronario.
Prevención secundaria en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico.
Indicaciones:
• reemplazo valvular
• pacientes sometidos a uso de bomba de circulación extracorpórea.
• prevención secundaria en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico.
• prevenir obstrucciones de by-pass aortocoronarios.
RA:
• Diarrea,
• enrojecimiento facial (VD),
• cefaleas
• palpitaciones
TIENOPIRIDINAS
Prolonga el tiempo de sobrevida de las plaquetas y aumenta el tiempo de sangría hasta
2 a 5 veces en dosis útiles.
Genera una inhibición irreversible del recepto P2Yac, de este modo se inhibe la
agregación plaquetaria inducida por ADP.
Se puede fijar a la membrana del glóbulo rojo, haciéndolo más estable ante los medios
hipotónicos.
105
Disminuye la viscosidad sanguínea, mejorando las propiedades reológicas de la
circulación y esto puede ser importante en sus efectos farmacológicos.
Fármacos:
a) CLOPIDOGREL
b) TICLOPIDINA
A) CLOPIDOGREL (es una prodroga por lo que necesita una activación previa)
• Inhibe irreversiblemente la agregación inducida por ADP.

• Reduce el número de receptores para ADP sin alterar la afinidad por el
receptor.
• Inhibe la unión del fibrinógeno al receptor IIb/IIIa sin modificar la estructura del
receptor.
• No altera los cambios en la superficie de las plaquetas ni el incremento del
calcio intracelular inducidos por ADP.
• No tiene efectos sobre el metabolismo del ácido araquidónico ni sobre la
fosfodiesterasa del AMP cíclico.
Farmacocinética:
• A: oral, absorción gastrointestinal. Comienzo de acción a las 2 hs de

administrada
• D: unión a proteínas 98% vida media 6-8 hs (su metabolito 30 min)
• M: hepático (prodroga, necesita de la activación enzimática)
• E: renal y heces
Metabolismo es importante porque necesita ser activada en el hígado por la
carboxilesterasa tipo 1 y transforma el clopidogrel en Ac. Carboxílico el cual se
glucorina.
Otra vía metabólica es usar enzimas del cit p450 (cyp 2c19) genera un metabolito que
es el 2 oxo clopidogrel que tiene un anillo de tiolactona que se abre y se transforma en
una droga activa.
Hay pacientes que tienen resistencia al clopidogrel y se demostró que es por
polimorfismos de las enzimas involucradas en el metabolismo. Hay que tenerlo en
cuenta.
RA:
• Dispepsia,
• dolor abdominal,
• diarrea,
• rash.
• Cefalea,
• sangrado gastrointestinal,
• purpura trombocitopénica trombótica.
TICLOPIDINA CLOPIDOGREL
Inhibición irreversible del receptor plaquetario para ADP (P2Y 12) acoplado a
MA
una proteína Gi de la AC → ↑AMPc
Inhibe todas las fases de - Inhibe la unión entre fibrinógeno y

ACCIONES
agregación R`IIbIIIa.
106
- Reduce el número de receptores para
ADP.
A oral,
D alta UPP
M: metabolismo activo
FC
Comienzo lento (a las 24- Comienza Rápido.
48hs). Vida media: 8hs
Vida media: 24-36hs Útil en Insuf.Renal
Purpura Trombocitica Trombocitopénica

Neutropenia
(microangiopatía)
EA
diarrea, rash, cefaleas, dispepsia
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR IIB IIIA

El receptor IIB-IIIA es una proteína que forma parte de las integrinas que comunican la
comunicación celula-celula o celula-proteina. Actúa como receptor específico del
fibrinógeno y tmb el Factor de VW, y fibronectina.
De este modo los antagonistas de este receptor generaran la interrupción de la
agregación plaquetaria independientemente del estímulo desencadenante.
Fármacos:
• ABCIXIMAB (inhibidor irreversible no competitivo) es un anticuerpo monoclonal

• EPTIFIBATIDE (inhibidores reversibles competitivos) es sintético
• TIROFIBAN (similar al epifibatide)
• XEMILOFIBAN
ABCIXIMAB EPTIFIBATIDE
ESTRUCTURA Fragmento FAB Péptido cíclico
Irreversible y no competitivo Reversible y competitivo

MA
También actúa sobre
NO
vitronectina
FC IV duración larga IV duración corta
EA Hemorragias, trombocitopenia
Angioplastia primaria, stent, Angioplastia primaria, angina,

INDICACIONES
etc. IAM
No reemplazan el uso de aspirina o tienopiridinas
ABCIXIMAB (dato examen: saber que es, que hace)
107
Debe utilizarse en conjunto con anticoagulación con heparina.
Es un anticuerpo monoclonal quimérico porque en la estructura tiene una secuencia
variable y otra porción de anticuerpo humano.
Actúa uniéndose al recepto de la glicoproteína IIB IIIA en la membrana de las plaquetas
y también al receptor de la vitronectina, presente en las plaquetas y pared vascular.
Efectos adversos:
• Hemorragias: es el más frecuente. En caso de que se produzcan deben

transfundirse plaquetas.
• Trombocitopenia: La incidencia es menor al 2% y es reversible. Se recomienda
realizar un recuento plaquetario entre 2 y 4 horas de comenzada la infusión de
la droga.
• Anafilaxia: Se estima que el 6% de los pacientes que reciben la droga
desarrollarán anticuerpos contra la misma y en consecuencia la aparición de
anafilaxia, neutralización del abciximab y trombocitopenia. Se observa
hipotensión posterior a la infusión de la droga, en este caso suspender de
inmediato.
EPTIFIBATIDE
Debe usarse asociado a heparina
RA: también son el riesgo de sangrado y la trombocitopenia.
Indicaciones:
• angioplastia primaria,
• en angina inestable
• en IAM no Q.
NUEVOS ANTIAGREGANTES
PRASUGREL
Seria más potente y más rápido. Menor tasa de trombosis post stent. Mas hemorragias,
pero mejor riesgo beneficio.
CANGRELOR
Es un análogo de ATP
Produce 100% de inhibición plaquetaria durante 1 hora, con recuperación completa.
TICAGRELOR
Primer Antagonista directo y reversible del receptor P2Y12 que puede administrarse
por vía oral.
❖ COMO MEDIR EL EFECTO ANTIAGREGANTE

a) Tiempo de sangría. (se mide cuento tarda en cohibirse la salida de sangre en
lecho superficial pequeño) suele hacerse en lóbulo de la oreja mediante
incisión estandarizada y se mite el tiempo hasta que deja de salir sangre. Lo
normal es 5 a 9 minutos. Es la única técnica que evalúa hemostasia primaria.
Es operador dependiente.
b) Agregometria. No se usa de rutina. Se usa un aparato que mide el cambio en
la densidad de las plaquetas.
2) ANTICOAGULANTES
108
La consecuencia de la activación del sistema de coagulación es la generación de
trombina que produce los siguientes efectos:
• Inducción de mayor agregación plaquetaria.

• Generación de fibrina, que recubre el agregado y le da solidez, evitando su
disgregación hacia la circulación.
• Activación del factor XIII, que permite la estabilización del polímero de fibrina.
• Activación de los factores VIII y V, transformándolos en moléculas de alta
reactividad
El cofactor para la actividad de la HNF es la antitrombina III; esta es una proteína

sintetizada en el hígado, que inhibe a los factores activados de la coagulación: trombina
(IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa y Kalicreína inactivándolos. La unión de la heparina a su
cofactor induce un cambio conformacional en este que hace su sitio reactivo más
accesible a las proteasas, este cambio conformacional aumenta la velocidad de
unión de la antitrombina III a la trombina inactivándola.
La vía extrínseca se evalúa mediante el tiempo de protrombina
La intrínseca se evalúa mediante el KPTT.
Naturalmente tenemos factores anticoagulantes como la proteína C.
Se van a dividir en dos grandes grupos:
109
PARENTERALES: DIRECTOS (ejerce su acción sobre un factor de la cuag en forma
directa ejemplo Bivalirudina y Argatroban). Y los INDIRECTOS (no puede inhibir solo el
factor de la cuag, sino que necesita de un intermediario como ser una enzima etc.
Ejemplo: HBPM HNF, pentasacaridos)
ORALES: DIRECTOS como los Dabigatran, Ribaroxaban y Apixaban. INDIRECTOS

como los Dicumarinicos
❖ ANTICUAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS:
HEPARINA (parenterales indirectos)

Son cadenas de heteropolisacáridos y tienen una secuencia especifica que es un
Pentasacárido donde se una la antitrombina III que es el anticuag natural.
• No Fraccionada es una única cadena de mas de 18 unidades de sacáridos.

Aumenta la velocidad de reacción de la antitrombina III por lo que aumenta la
inhibición de los factores de coagulación.
• Bajo Peso Molecular:
• ENOXAPARINA
• NADROPARINA
Farmacocinética de HEPARINA SODICA (no fraccionada)
A: EV (comienzo de acción inmediato) Subcutánea (comienzo acción 20.30 minutos) o
transdérmica
D: vida media dosis dependiente (no lineal) 100ui/kg vm 1 hora // 400 ui/kg vm 2,5 hs //
800 ui/kg vm 5 hs. A mayor dosis menor clearence.
M: Sistema retículo endotelial por el hígado, la endocita el macrófago hepático
E: tiene una fase rápida por el sistema retículo endotelial (orden 0) y una lenta renal y
hepática (orden 1)
NO DIALISA¡! ¡¡NO PASA PLACENTA!!
Dato examen: como heparinizo un paciente: (ver cuadro en imagen)
110
Algunas comparaciones y cosas en común entre ambas heparinas:
En HBPM no modifica el KPTT en

dosis normales.
KPTT es el tiempo de
tromboplastina (aumento de 1,5 a Se puede medir por el nivel de Anti
Monitoreo 2,5 veces el valor normal del Xa. Se usa en embarazadas, personas
KPTT para pacientes en tto con peso extremo (bajo o alto),
heparina sodica) en HNF insuficiencia renal o riesgo alto de
sangrado. Se pide a las 4 hs de
administrada.
Hemorragias, trombocitopenia inducida por heparina el cual es importante y

EA ante la sospecha hay que suspender tto, eventos trombóticos,
hepatotoxicidad, osteoporosis, hiperkalemia
Indicaciones TVP, TEP, angina inestable, angioplastia, diálisis
¡¡¡Sulfato de Protamina!!! Tiene aminoácidos básicos que neutralizan los

Antagonista residuos negativos del sulfato de la heparina. Infundir en forma lenta y luego
controlar con KPTT que debería disminuir.
RESISTENCIA A LA HEPARINA: considerarlo cuando los pacientes siguen haciendo

trombos. Puede pasar en pacientes con déficit de antitrombina III como en Sme
nefrótico, por ejemplo, entonces al no tener antitrombina III se da una resistencia
natural a la heparina.
También se da resistencia en patologías que aumenten el clearence de heparina o con
aumento de factor VIII o fibrinógeno.
Farmacocinética de la HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
111
Mecanismo de acción: tienen menos de 18 sacáridos en su estructura por lo tanto no
catalizan la inhibición de la trombina por ATIII ya que no cumple con el largo de 18
sacáridos necesarios.
Lo que va a hacer es unir la antitrombina por medio de un pentasacarido y esta
antitrombina va a inhibir al factor X y a los de la vía intrínseca.
Cualquier cadena de heparina que tenga un pentasacarido en su estructura, puede
inhibir la acción del factor X.
A: subcutánea (biodisponibilidad 90%) EV solo en sme coronario agudo con elevación
de ST.
D: vida media dosis independiente. Comienzo de acción: 4 hs (pico) y duración de su
efecto: 12 hs. Por eso en anticoagulación se da cada 12 hs y en prevención de trombos
cada 24 hs.
M: no posee
E: renal (no se recomienda su uso con clearence de creatinina menos a 30 ml/min)
Ventajas de la HBPM:
• Mejores características farmacocinéticas que les confieren menor variabilidad

en su efecto, con la consiguiente disminución en los efectos adversos.
• Las HBPM producen un efecto anticoagulante más predecible que la heparina
no fraccionada, lo que refleja su mejor biodisponibilidad, mayor vida media y su
eliminación dosis independiente.
• Su administración es únicamente por vía subcutánea. (salvo en sme coronario
con elevación ST que se puede dar ev)
• A diferencia de la heparina no fraccionada, presentan muy escasa unión a
proteínas plasmáticas y a macrófagos o endotelio, lo que les confiere mayor
biodisponibilidad.
• El mecanismo de eliminación dosis independiente está dado principalmente por
el clearance renal.
• Mayor vida media (3-6 hs)
• No requieren monitoreo continuo (excepto insuficiencia renal y peso < 50 kg o
> 80 kg: dosaje Factor Xa)
Indicaciones:
• Prevención y tratamiento de las trombosis venosas profundas y el

tromboembolismo pulmonar.
• Angina inestable
• Angioplastia coronaria transluminal percutánea
• Circuitos de circulación extracorpóreos (ej.: diferentes técnicas dialíticas).
• Prevención en embarazadas de eventos tromboembólicos.
¿Cómo REVERTIR EL SANGRADO EN HBPM ANTE INTOX?
No se usa normalmente protamina, el plasma no corrige el déficit por completo ya que
aumenta los factores, pero no ayuda del todo porque no corrige todos los factores
necesarios.
En conclusión: NO HAY METODO APROBADO PARA REVERTIR EL EFECTO.
FONDAPARINA (pentasacarido)
s
112
❖ ANTICUAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS:
BIVALIRUDINA Y ARGATROBAN.
Estos inhiben en forma directa la trombina libre y la que se encuentra en el trombo; al
igual que la agregación plaquetaria inducida por trombina.
La unión es reversible y no necesita de la presencia de ATIII como cofactor.
❖ ANTICOAGULANTES ORALES INDIRECTOS: (WARFARIANA,

ACENOCUMAROL)
Son derivados de la 4 hidroxicumarina
MECANISMO DE ACCION.
Necesitan la presencia de intermediario, inhiben del metabolismo de la Vit K,
inhibiendo las enzimas Quinona reductasa y Epoxidasa.
Debido al déficit de Vit K, los factores vitamina k dependientes (factor II, VII, IX, X
prot C y S) por lo tanto al inhibir la vit K se ven afectados todos estos factores sin
poder ejercer acción en la cascada de coagulación.
113
Farmacocinética:
A: alta absorción (disminuye con alimentos)
D: UP 99%
El Acenocumarol atraviesa placenta y leche materna
M: Hepático
Vida media: 37 hs
E: Renal y heces
El comienzo de la acción es a las 8 – 12 horas de la administración y es máximo a las
48 –72 horas. Es independiente de la dosis inicial (depende de la vida media de los
factores cuya producción se encuentra afectada)
RA:
• Hemorragias,
• necrosis cutánea,
• TERATOGENICO
114
Interacciones:
Factores que incrementan el efecto.
Condiciones que disminuyen la disponibilidad de vitamina K:
• Dieta inadecuada (en alimentos grasos y vegetales de hoja)

• Diarrea
• Colestasis
• Depleción de la fibra intestinal por antibióticos.
• Síndrome de mala absorción.
Condiciones que disminuyen la síntesis de factores de coagulación:
• ATB
• Hipoalbuminemia
• Insuficiencia hepática
• Alcoholismo crónico
• Insuficiencia cardíaca
• Caquexia
• Síndrome nefrótico (disminuye la vida media del anticoagulante)
Controlar:
• Quick
• RIN (Quick actual/Quick normal)
Factores que disminuyen el efecto.
• Resistencia hereditaria.
• Embarazo (por incremento de la actividad de factores de coagulación)
• Síndrome nefrótico (disminuye la vida media del anticoagulante)
Interacción de anticoagulantes orales con otras drogas.
• Antibióticos de amplio espectro que destruyen la flora intestinal que produce

vitamina K.
• Antiácidos y sales de magnesio.
Disminución de la absorción de acenocumarol: colestiramina.
Desplazamiento de la unión con proteínas: es tal vez el más importante mecanismo de
interacción dada la alta unión a proteínas plasmáticas de estas drogas.
• Sulfonamidas.
• Clofibrato.
• Acido etacrínico.
• Ácido nalidíxico.
• Salicilatos.
Drogas que potencian al acenocumarol:
• Aspirina: al inhibir la agregación plaquetaria puede potenciar el defecto en la

hemostasia y predisponer a mayor riesgo de hemorragias.
Indicaciones
• Profilaxis y tratamiento de TVP y TEP

• IAM, reemplazo valvular, by pass
CI:
• Alcoholismo
• Embarazo
• HTA grave, Insuficiencia renal
115
• Ulcera péptica, Cirrosis hepática
• ACV
Reversión de los efectos.
Puede requerirse ante un efecto anticoagulante en exceso del deseado.
Sin hemorragia, RIN 4,5 – 7,0: suspender la droga hasta lograr el descenso de la RIN
al valor deseado.
Sin hemorragia, RIN > 7,0: suspender la droga y considerar dar vitamina K 1 – 2 mg
oral o intravenosa.
Hemorragia severa, RIN > 2,0: vitamina K 2,5 – 10 mg i.v. lenta y concentrado de
factores II – IX – X o plasma fresco. Si la RIN es mayor de 4,5: plasma fresco (que
aporta factores).
FIBRINOLITICOS
Estreptokinasa Urokinasa Aptr
Transforma
plasminógeno en
Transforma
plasmina directamente
plasminógeno en
Modifica el en el trombo. También
plasmina solo en
plasminógeno lo hace sobre
presencia de fibrina. La
Mecanismo exponiendo sitios plasminógeno libre.
acción es selectiva en
de Acción proteolíticos que lo Estado de
el interior del trombo
transforman en plasminógeno libre y disminuyendo
plasmina estado fibrinolítico
los riesgos de
sistémico, que
hemorragia.
aumenta los riesgos de
hemorragia
Hipotensión,
bradicardia, fiebre,
HS,
RA
resistencia por AC
HEMORRAGIAS
Indicaciones IAM y edema de pulmón
116
CI:
• Intervención quirúrgica dentro de los 10 días previos (incluye realización de

biopsias, punción de venas no comprimibles, trauma mayor, maniobras de
reanimación cardiopulmonar).
• Sangrado gastrointestinal dentro de los tres meses previos.
• Hipertensión diastólica mayor a 110 mmHg.
• Trastornos hemorragíparos o sangrado activo.
• Accidente cerebrovascular reciente o existencia de un proceso intracraneal
activo.
• Disección aórtica.
• Pericarditis aguda.
117
Farmacología II
Caro Meli
Hipolipemiantes
¿Qué es la dislipemia?
¿A quiénes y cuándo tratar?
¿Con qué tratamientos cuento?
¿Hasta dónde pueden disminuirse los niveles de colesterol?
Definición de dislipemia:
Corresponde a valores de lipoproteínas que están alterados en donde el colesterol total, el

colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), triglicéridos o niveles de lipoproteínas (a)
por encima del percentilo 90 ó cuando los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) o los
niveles de APO-1 están por debajo del percentilo 10 para la población general.
Valores normales del perfil lipídico:
Colesterol total < 200 mg/100 ml
LDL-C < 100 mg/100 ml
TG < 150 mg/100 ml
HDL-C > 40 mg/100 ml
RIESGO para Coronariopatías:
RIESGO OBJETIVO
Bajo LDL <160
Moderado LDL < 130
Alto LDL < 100
Muy alto * LDL < 75
* coronariopatía con: Varios factores de riesgo (DBT o TBQ) o riesgo de Sme. Metabólico o IAM o
ACV
RIESGO Para Sme. Metabólico:
TG: 150 a 500 mg/dl = Moderado a Alto riesgo
RIEGO Para Pancreatitis:
TG: 500 a 1000 mg/dl = Moderado riesgo
118
Farmacología II
Caro Meli
TG: > 1000mg/dl = ALTO RIESGO
hoy por hoy tratamos las dislipemias y apuntamos a corregir los valores de LDL o eventualmente
de TG. No tenemos un tto eficaz para subir el HDL.
Si bien los análisis de laboratorios vienen con un rango de valores normales de referencia estos
tienen un valor casi nulo desde el punto de vista terapéutico, dado que uno lo que trata de ver es
cual es el riesgo cardiovascular del paciente que estoy viendo.
Tratamiento especifico
Drogas que reducen el colesterol total y c-LDL:
• ESTATINAS
• RESINAS DE INTERCAMBIO
• ANTICUERPOS ANTI- PCSK9
Drogas que reducen principalmente los TG:
• ACIDO NICOTINICO
• FIBRATOS
Inhibidores de la absorción de colesterol
• Ezetimibe
ESTATINAS
Son los fármacos hipolipemiantes por excelencia.
Farmacos:
• ATORVASTATINA
• SIMVASTATINA
• FLUVASTATINA
• ROSUVASTATINA
• PRAVASTATINA
• LOVASTATINA
La atorvastatina y la Rosuvastatina son las 2 más usadas hoy en día porque han demostrado
mucha eficacia terapéutica y efectos muy marcados en la reducción de la morbimortalidad
cardiovascular tanto en la prevención primaria como secundaria.
La simvastatina si bien también es muy usada en comparación a las otras 2 tiene una limitación
por su potencia en relación al descenso de LDL.
El resto de las drogas algunas ya no están disponibles en argentina ó tienen menos utilización en la
práctica diaria.
119
Farmacología II
Caro Meli
Efectos:
 Disminución de la progresión de la enfermedad vascular arterial coronaria y periférica.

 ↑ producción endotelial de ON
 Mejora estabilidad de placa x ↓ de degradación de componentes de la matriz celular
 Ө proliferación y/o migración de células musculares lisas de las paredes arteriales: efecto
antiaterogénico.
 ↑ muerte celular apoptótica
 ↓ oxidación de LDL
 ↓ agregación plaquetaria inducida por AA
 Reducción viscosidad plasmática
 Las estatinas tienen un efecto antiinflamatorio importante. Aparentemente uno de los
mecanismos que utilizaría seria la disminución de la activación de ciertos macrófagos, por
lo tanto disminuye la liberación de citoquinas y por tal motivo una de las cosas que se
observa es la disminución de la proteína C reactiva. Esto es por el efecto anti-inflamatorio
sobre todo a nivel endotelial que genera este mecanismo.
Todas estas acciones que están por fuera del efecto sobre las LDL son las que sustentan la
protección, efecto protector cardiovascular que tienen las estatinas en los pacientes con RCV
aumentado.
Farmacocinetica:
120
Farmacología II
Caro Meli
En la terapéutica los que están en rojo son los que se utilizan habitualmente.
Lo que nos debe interesar de la farmacocinética es el metabolismo.
La simvastatina y la atorvastatina son sustrato de CYP3A4.
La rosuvastatina es sustrato de CYP2C9.
Esta diferencia hace que la posibilidad de interacciones entra la simvastatina y la atorvastatina con
otros fármacos inhibidores del citocromo sea mucho más alta. Recordemos que el CYP3A4 es el
que metaboliza al 50% de los fármacos que utilizamos, entonces, puede haber competencias o
inhibición del metabolismo de estas estatinas con mayor posibilidad que cuando utilizo
rosuvastatina. Por eso en pacientes polimedicados que utilizan fármacos que pueden llegar a
interaccionar con el CYP3A4 es preferible utilizar la rosuvastatina
RA:
En general son drogas bien toleradas.
 Hepatotoxicidad (1-3%): ↑ de transaminasas x 3, insuficiencia hepática.
Dosis dependiente, reversible.
 Miopatía (concentración dependiente, ~0,01%): mialgias, debilidad y fatiga, rabdomiólisis
(1:1.000.000) con ↑ CPK x 10. Aumenta el riesgo al asociarlas con ácido nicotínico o
fibratos. También con fármacos que interfieren con la eliminación hepática:
inmunosupresores, antimicóticos imidazólicos, macrólidos, Inh. de proteasas, verapamilo y
diltiazem.
121
Farmacología II
Caro Meli
 Proteinuria: en pacientes que utilizan estatinas en forma prolongada. Es una presentación

rara y sin significancia clínica (no desarrollan enfermedad renal)
CI:
 Embarazo
 Lactancia
Interacciones
Interacciones que aumentan el riesgo de miopatía:
FC:
• ↓ metabolismo: fibratos, ciclosporina, digoxina, warfarina, macrólidos, azoles

• Ө captación hepática: fibratos
FD:
• Aumenta Ө de la síntesis de colesterol en el músculo.
SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES: RESINAS DE INTERCAMBIO

son de muy poco uso.
Farmacos:
• COLESTIRAMINA (única droga disponible y difícil de conseguir en argentina)

• COLESTIPOL
• COLESEVELAM
122
Farmacología II
Caro Meli
Usos:
• Reducen el colesterol –LDL en un 15-20%

• Cuando se asocian a estatinas o ácido nicotínico la reducción puede llegar a un 50%.
RA:
• Náuseas
• Malestar abdominal
• Diarrea o constipación
• Alteraciones en la digestión
• Flatulencias
• Aumento triglicéridos, fosfatasa alcalina, transaminasas
Interacciones:
Pueden unirse a otros fármacos (digoxina, ACO, T4): separarlos 2-4 hs.
NIACINA (Ácido nicotínico)

Hoy en día no esta disponible en argentina. En otros países no se utiliza salvo en pacientes muy
refractarios.
Farmacodinamia:
El Acido nicotínico reduce la producción y la secreción hepática de las VLDL y los niveles de TG por
disminuir los ácidos grasos libres y la secreción de insulina, y de esta forma hay una disminución
de la producción de las LDL.
Se alcanzan niveles cardioprotectores de HDL por disminución del clearance o catabolismo.
Sin embargo los mecanismos de acción íntimos a través de los cuales este fármaco ejerce dichos
efectos, no están del todo claros aún.
Efectos:
• Reduce TG entre un 20-80%
• Reduce colesterol-LDL 20-35%
• Aumenta colesterol-HDL 30-40%
123
Farmacología II
Caro Meli
RA:
MAYORES:
 Aumento de las transaminasas hepáticas y FAL.
 Miopatías, principalmente al asociar con estatinas.
 Diabetes Miellitus
MENORES:
 Rubor cutáneo en cara, cuello y torso por vasoldilatación (90%)
 Elevación de la glucemia
 Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas, vómitos.
FIBRATOS
Farmacos:
• GENFIBROZIL
• FENOFIBRATO
El fenofibrato es el que más se utiliza dado que es el único fibrato que se puede combinar con
estatinas dado que no inhiben al metabolismo ni la glucuronización de las estatinas. El genfibrozil
si puede inhibir el metabolismo.
Por lo tanto fibratos en terapéutica es sinónimo de fenofibrato.
Estas drogas generan modificaciones a nivel genético a través de los PPAR (Peroxisome
Proliferator Activated Receptor) en Higado y Tejido Adiposo
124
Farmacología II
Caro Meli
Efectos:
La principal acción es la reducción de los TG:
• Disminución de la síntesis hepática de TG por lipólisis periférica reducida con disminución

de los AGL que llegan al hepatocito
• Aumento del catabolismo de las VLDL-TG por aumento de la actividad de la lipoproteín
lipasa.
 Disminución de los TG 40-55%
 Aumento HDL 20-25%
 Disminución colesterol.LDL 10%
TF: Factor de transcripción Apo CII permite q la VLDL se acople al

HNF-4:factor nuclear hepático adipocito, Apo CIII lo inhibe, ABC-1 permite q
las células espumosas cedan TG a las HDL3,
Apo AI y AII sirven p la formación de HDL, LPL remueve TG de las VLDL y los almacena
en adipocitos, SRB-1 actúa como receptor p
HDL2 en hepatocito
¿Por qué no se utilizan en enfermedad cardiovascular como primera línea?
125
Farmacología II
Caro Meli
Porque los datos de disminución de la morbimortalidad son bajos y porque su efecto sobre el c-
LDL es bajo.
Farmacocinética:
Administración: vía oral (BD 90%) (mayor con las comidas)
Unión a albúmina 95%.
Vida media variable (G:1hr/ F:20hs)
Acumulación en: hígado, renal e intestino.
Excreción renal de 60-90%
RA:
 Gastrointestinales
 Rash, urticaria, erupción cutánea, caída del cabello
 Cefaleas, mialgias, fatiga
 Impotencia
 Anemia
 Aumento de transaminasas
 Aumento de CPK, Rabdomiólisi e IR (asociados a estatinas)
EZETIMIDE
Farmacodinamia:
Inhibidor selectivo de la absorción de colesterol tanto de la dieta como del derivado biliar y de
otros esteroles sin afectar la absorción de ácidos grasos ni vitaminas liposolubles.
Suele usarse asociado a estatinas: reducción del colesterol total y LDL un 20% adicional en relación
a las estatinas solas.
126
Farmacología II
Caro Meli
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI PCSK9
Es el grupo mas moderno. Todavía no se encuentran en argentina.
Son anticuerpos (inmunoglobulinas) producidas por técnicas de producción monoclonal. Son

fármacos biotecnológicos que actúan sobre la molécula PCSK9.
Las drogas son: - alirocumab
-evolocumab
Son fármacos muy caros por tal motivo se dejan para pacientes con muy alto riesgo que no
responden a estatinas ó en los cuales no se pueden usar estatinas.
FARMACODINAMIA
Tenemos a la molecula PCSK9 circulante cuya función es unirse al receptor de LDL. Al unirse a este
favorece la internalización por endocitosis del rcp unida a esta molécula y favorece que a nivel
lisosomal se degrade el rcp de LDL. Por lo tanto, la PCSK9 es una molécula que lo que hace es
aumentar la degradación de rcps hepáticos para LDL.
La estrategia para esto fue la creación de un AC monoclonal con altísima especificidad por la
molécula PCSK9 circulante, por lo tanto, al unirse impide que esta molécula se una al rcp de LDL y
así cuando llega la molécula de LDL sigue teniendo mas rcps hepáticos expuestos para que sea
internalizada y así disminuir el LDL plasmático circulante.
De esta forma, es un mecanismo que potenciaría a las estatinas porque estas, al disminuir la
síntesis del colesterol, aumenta los rcps de LDL sobre la superficie hepática.
127
Farmacología II
Caro Meli
RA
Son bien tolerados pero pueden generar reacciones de hipersensibilidad como erupción, prurito y
urticaria
128
GENERALIDADES DE ANTIBIÓTICOS
Antes de que empecemos con los contenidos que estrictamente pertenecen a esta clase,
quería que vayan incorporando esta idea de las infecciones asociadas al cuidado de la salud.
Estas infecciones son muy comunes, en especial en los pacientes que tienen dispositivos
invasivos, ya sea un paciente que este ventilado, con una vía central, con una sonda vesical,
también aquellos pacientes que cursan post quirúrgicos o de repente en brotes hospitalarios.
¿Por qué son importantes las infecciones asociadas al cuidado de la salud?
Porque implican un aumento enorme en riesgo de morbimortalidad de los pacientes que las
padecen, sumado los altos costos que implican para el sistema de salud porque aumentan los
procedimientos diagnósticos, tratamientos, los días de internación, y son estas infecciones
generadas por nosotros mismos cuando vamos a revisar un paciente y no tenemos el lavado
de manos adecuado, cuando hacemos algunos de los procedimientos y no tomamos las
medidas que debemos tomar. Somos nosotros, muchas veces, los vectores de estas
infecciones. Entonces, tenemos que tener bien en claro cuáles son todas las cosas que
nosotros podemos hacer para prevenirlas, pata no llegar tarde, para no tener que poner
tratamientos y cosas por demás, en pacientes que quizás, en un principio, si uno hace las
cosas más cuidadosamente, no lo requieren.
A partir de unos casos clínicos muy breves que voy a usar de ejemplo, es que quiero
transmitirles, el por qué es importante el uso racional de antibióticos. Van a ver en la práctica
diaria, que son muy pocas las situaciones en las cuales yo estoy realmente urgido de poner un
tratamiento antibiótico. La mayoría de las veces yo voy a poder pensar un poco más la decisión
y muchas de las veces voy a terminar incluso decidiendo no poner ningún tratamiento
antibiótico o esperando el tiempo necesario para hacerlo, para adecuarlo a lo que el paciente
necesite, e incluso van a ver que a veces el paciente se ve perjudicado por el tratamiento
antibiótico. Como es el caso de este paciente:
• CASO CLINICO 1: Paciente de 4 años, sin antecedentes patológicos, consulta por:

-Fiebre (39,7ºC)
-Dolor abdominal
-Diarrea con sangre
-Se encuentra en mal estado general.
¿Qué hacemos? Esto así como se pinta, parece ser o tiene sospecha de un SUH
(síndrome urémico hemolítico) si?.
Si yo a este paciente le inicio un tratamiento antibiótico en forma empírica, yo voy a
favorecer la lisis bacteriana, con mayor liberación de toxinas y el paciente va a
empeorar mucho su enfermedad. Por lo cual este paciente, no sólo no se beneficiaría
con un tratamiento antibiótico sino que incluso empeoraría. Por esto es que les digo,
que éste es uno de los ejemplos, en los cuales uno tiene que pensar muchísimo antes
de indicar un antibiótico.
• CASO CLINICO 2: Paciente de 4 años, diagnosticado con leucemia, en tratamiento

quimioterápico. 7 a 10 días luego de la quimioterapia, consulta por:
-Fiebre
-Dolor abdominal
-Se encuentra en buen estado general.
Este chico uno cuando lo recibe en la guardia, post haber hecho quimioterapia, le va a
pedir un hemograma, y si el paciente se encuentra neutropénico, acá sí tenemos una
urgencia oncológica. Este chico está cursando una neutropenia y fiebre, si o si uno
necesita tratarlo con antibióticos precozmente. Este chico a mi si realmente me apura.
• CASO CLINICO 3: Paciente de 8 años con antecedentes de traumatismo con solución

de continuidad en piel ocurrido hace 2 días. Ahora se presenta con:
-Fiebre
-Eritema y tumoración en la zona del traumatismo
-Y se encuentra en regular estado general. Taquicárdico, taquipneico e
hipotenso.
129
Este paciente parece estar cursando un shock séptico, con lo cual este paciente
también me apura a iniciar tratamiento antibiótico, cubriendo los gérmenes, obviamente
uno empieza en forma empírica cubriendo los gérmenes que más comúnmente podrían
causar este tipo de infección.
Acá les adjunte un poco de bibliografía en las cuales, para el paciente que está cursando un
shock séptico, lo recomendable es, en un máximo de 1 hora, uno haber compensado al
paciente si éste esta descompensado. Tomar los cultivos, si se pudiera, y si no se pudiera igual
iniciar tratamiento con antibióticos. Si en 1 hora, yo no pude tomar los cultivos, no me importa,
empiezo el tratamiento antibiótico y posteriormente tomaré los cultivos. Si lo puedo hacer antes
mucho mejor, pero siempre priorizando obvio compensar al paciente.
130
El paciente con una neutropenia cursando una infección activa, es de sumo riesgo, por eso es
que uno tiene que iniciar el tratamiento lo más precozmente posible si? Tratando de respetar la
primera hora desde que tiene contacto.
¿Por qué refuerzo en estas ideas? Porque estos son casi que las únicas 2 situaciones: el
paciente séptico y el paciente neutropénico febril, en las cuales uno tiene que si o si empezar
tratamiento en la primera hora, un tratamiento empírico, de quizás con una línea de esquemas
de antibióticos un poquito más extensa, abarcando más gérmenes que los habituales de la
comunidad.
Todo el resto de los pacientes, uno en general puede tomarse un poquito más de tiempo,
pensarlos, consultarlos, como para definir esquemas antibióticos lo más acotados posibles.
Siempre el mejor esquema antibiótico, es aquel que sea más específico para la infección que
yo quiera tratar.
¿Por qué me he puesto tan insistente con este tema? Para evitar este tipo de cosas:
131
Les cuento, es una paciente de 14 años con mielomeningocele que habitualmente recibe
tratamiento profiláctico de infecciones urinarias y cursa una meningitis por pseudomonas
multirresistente. Acá tuvimos que rompernos la cabeza para poder encontrar, fuera de los
antibióticos habituales, un esquema con el cual poder tratar
Por eso les digo, hay que ser muy criteriosos a la hora de poner un tratamiento antibiótico,
mucho más criteriosos a la hora de indicar una profilaxis antibiótica si?
Hay muy pocas situaciones en las cuales uno debe dejar a los pacientes con profilaxis, para
que no pase esto.
Es importante la incidencia que ha tenido, la introducción a los antibióticos en la medicina y

cómo ha cambiado eso el pronóstico de los pacientes. En esta línea del tiempo lo que quería
era que vieran cronológicamente cómo se ha ido desarrollando.
Yendo estrictamente a los conceptos de la clase, recuerden:
• QUIMIOTERÁPICO: Es toda droga que en ecosistema huésped-parásito tiene alta

toxicidad selectiva para el parásito (y poca toxicidad para el huésped).
• ANTISÉPTICO: Es todo aquel fármaco o droga que produce lisis o inhibición del
desarrollo de microorganismos, pero con poca toxicidad selectiva.
Acá vamos a ver qué es el efecto bacteriostático y el efecto bactericida.
• El EFECTO BACTERIOSTÁTICO, me habla de la inhibición del desarrollo de colonias,

no de la eliminación, pero sí de la inhibición del crecimiento. Esto es importante, porque
no siempre necesito que la droga que yo le voy a estar dando al paciente, mate a las
bacterias, pero sí al menos que las frene. Y en el paciente inmunocompetente, va a ser
el sistema inmune el que va a terminar de realizar el trabajo. Va a ser un trabajo en
conjunto. Éste tipo de drogas me sirven, como les decía en un paciente
inmunocompetente. En un paciente inmucomprometido no van a ser efectivas.
La potencia bacteriostática de un antibacteriano se mide mediante:
-La CI50: es la concentración del fármaco que disminuye el 50% del desarrollo
bacteriano.
-La Concentración inhibitoria Mínima (CIM): Este concepto ténganlo bien en claro. Es
la menor concentración del fármaco con la que no se observa desarrollo bacteriano.
¿Qué quiere decir esto? La concentración de droga más chiquita con la cual yo logro el
efecto que estoy buscando, que es, que no haya más desarrollo bacteriano.
• El EFECTO BACTERICIDA, es la muerte bacteriana inducida por un fármaco.

La potencia bactericida de un antibacteriano se mide mediante :
132
-Concentración Bactericida Mínima (CBM): que es la menor concentración del fármaco
en la que se elimina el 99,9% del inoculo inicial al cabo de 24hs de incubación.
Las drogas bactericidas son importantes, porque estas drogas no necesitan del sistema
inmune como colaborador para erradicar una infección. Sino que por si solas pueden
eliminar a las bacteria.
Y si para un fármaco y una bacteria dadas, la CIM y la CBM son iguales (el cociente
CBM/CIM=1) las concentraciones inhibitorias para inhibir el desarrollo y para producir la muerte
SON IDENTICAS.
Entonces:
• 1 droga bactericida va a tener un cociente CBM/CIM= Aprox. a 1, es decir, que con las
mismas dosis yo inhibo y mato la bacteria.
• 1 droga bacteriostática va a tener un cociente CBM/CIM>1, que quiere decir, que con
una dosis dada inhibo y necesito mucho más dosis para eliminar (matar) a esa
bacteria.
Recuerden como les había dicho, que en un paciente inmunocomprometido, yo necesito una
droga bactericida si? El sistema inmune allí no va a hacer su parte de colaboración para el
tratamiento de la infección.
TIPOS DE EFCTO BACTERICIDA: Hay 2 grandes modelos de efecto bactericida,

“concentración dependiente” y “tiempo dependiente”.
Éste es un modelo de efecto bactericida concentración dependiente:
Una vez que yo supero la CIM (que es igual a la CBM porque es una droga bactericida), el
efecto es mayor a medida que aumenta la concentración del antibiótico. Y ahí ven en el gráfico,
como cuando la concentración de droga en sangre es de 1 microgramo por mililitro, yo tardo,
por ponerle un número 4 horas. Y cuando la concentración es de 8 microgramos por mililitro,
yo tardo 1 hora en tener el efecto bactericida. El gran ejemplo de este grupo de drogas son los
AMINOGLUCOSIDOS.
El otro ejemplo de drogas, las que funcionan como tiempo dependiente:
133
En ellas una vez que yo supero la CIM, el efecto bactericida es mayor a medida que aumenta
el tiempo de exposición al antimicrobiano. Entonces, por más que yo aumente mucho la
concentración, el efecto bactericida no se va a modificar sustancialmente. Si ocurriría con el
tiempo, en el cual yo expongo al paciente al antibacteriano. Ahí sí se va a ver muy beneficiado
y la infección va a resolver pero sosteniendo en el tiempo las concentraciones por encima de la
CIM. El gran ejemplo de estas drogas, son los beta-lactámicos.
EFECTO POST-ANTIBIÓTICO: Un concepto importante es el de “EFECTO `POST

ANTIBIOTICO”, porque nos va a ayudar a explicar muchas cosas. Cuando uno administra una
droga, y la droga en sangre va bajando sus niveles, uno esperaría que cuando baje por debajo
de la CIM, el efecto bacteriostático o bactericida se detenga. Pero estas drogas que tienen
efecto post-antibiótico, mantienen el efecto bacteriostático o bactericida aún con niveles por
debajo de la CIM por algunas horas. El ejemplo clásico son los aminoglucósidos. Ésto hace
que, sean drogas que se beneficien de la “MONODOSIS DIARIA” los aminoglucósidos ¿Por
qué? Porque yo le puedo dar toda una dosis y lograr un pico alto, que los aminoglucósidos que
tenían el efecto concentración dependiente a mi servía lograr el pico más alto. Por otro lado,
darlo en una sola dosis al paciente le sirve, ya sea, si la vía de administración es parenteral
manipulo menos el acceso venoso, o si lo tiene que tomar por vía oral tengo más chances que
se acuerde que lo tiene que tomar 1 a que si lo tiene que tomar muchas veces en el día
Además disminuyo los efectos adversos Y esto es posible gracias a este efecto post antibiótico,
porque yo una vez que los niveles bajaron, aún así sigo teniendo efecto de la droga. Por eso es
importante que incorporen esta idea.
CUADERNILLO: El efecto post-antibiótico es casi inexistente con antibióticos beta-

lactámicos para gram-. y de pocas horas para las gram+ aerobias.
MECANISMOS DE ACCIÓN: Los antibióticos se van a valer de todas las características que
diferencian a las bacterias de las células eucariontes, ya sea, las membranas, la pared, la
forma en que sintetizan el ADN. Todos esos van a ser puntos sobre los cuales los antibióticos
van a actuar. Ya vamos a ir separándolos por grupo:
1) Por un lado, el primer gran grupo, es el de aquellos antibióticos que inhiben la síntesis de la
pared celular;
La pared celular es muy importante en bacterias gram positivas, tiene 2 funciones

fundamentales: evitar el shock osmótico de la célula y darle forma a la bacteria. Actúan a
distintos niveles. Ya vamos tener una clase en la cual vamos a hablar específicamente de los
antibióticos que inhiben la síntesis de pared. Acá van a ver mucho fosfomicina, cicloserina,
vancomicina, bacitracina, todas bastante en uso. Y las que quizás ustedes más conozcan van a
ser los beta-lactámicos, que inhiben a 2 niveles: inhibiendo las proteínas ligadoras de penicilina
e inhibiendo al inhibidor de la mureina lisina. Pero bueno, sin meternos demasiado en esto,
tengan bien claro cuáles son las drogas que pertenecen a este grupo y esta parte común del
mecanismo de acción, más allá de que la inhibición de la síntesis la hacen a distintos niveles.
134
Los beta-lactámicos, todas las drogas que están dentro de ese grupo lo hacen en un nivel.
Pero las otras, vancomicina, bacitracina, fosfomicina y cicloserina lo hacen a distintos niveles.
2) Un siguiente grupo que lo vamos a ver en la tercer clase de este módulo son aquellos que
alteran la síntesis proteica a nivel ribosomal, ya sea actuando sobre la subunidad 30S o sobre
la subunidad 50S.
De este grupo de drogas todas son bacteriostáticas, excepto los aminoglucósidos, que generan
a partir de estas proteínas anómalas que se van a generar por la alteración que producen, van
a dejar problemas en la membrana y con ello la muerte celular. Pero el resto de las drogas son
todas bacteriostáticas recuerden eso.
CLASE: MEMOTÉCNICA------ “CALMATE”:
C cloranfenicol
A aminoglucósidos 50S
L lincosaminas
M macrólidos
A ácido fusídico
30S
T tetraciclinas
E espectinomicina
3) El siguiente grupo incluye a todas las drogas que alteran la integridad o síntesis de los
ácidos nucleicos:
135
Todas estas drogas son bactericidas. Y están las que degradan las moléculas de ADN
(metronidazol y nitrofuranos). Las que inhiben a las enzimas involucradas en las reacciones de
replicación y transcripción, por inhibición de la ARN polimerasa ADN dependiente (ej.: la
rifampicina). Las que inhiben la AND girasa (ej. Quinolonas). Las que inhiben la síntesis de
bases puricas y pirimidinicas, inhibiendo la síntesis de ácido tetrahidrofólico, dentro de ellas las
que inhiben la incorporación del ácido para-amino-benzoico (ej., las sulfas). Y las que inhiben la
dihidrofólico reductasa (ej. trimetoprima).
Como les decía, todo esto lo van a repasar porque cada uno tiene su clase en particular.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO: Podemos clasificar a las drogas como aquellas de pequeño

espectro y aquellas de amplio espectro. Y esto no se cuenta por la cantidad o el número de
bacterias que involucre una u otra, sino que, aquellas de “pequeño espectro” son sólo las que
actúan contra bacterias. Y las de “amplio espectro” son aquellas que además de actuar contra
bacterias, actúan sobre otros microorganismos, como ser Rickettsias, Clamidias y
Micoplasmas, si alguno de esos microorganismos está involucrado en el espectro esa droga ya
pasa a ser calificada como de amplio espectro.
INDICACIONES DE UN FARMACO: Hay múltiples variables que determinan la indicación de un

fármaco. Por un lado el espectro, ahí sí, uno debe dar la droga que involucre menos
microorganismos, tengo que tratar de dar la droga que más se ajuste al microorganismo que
quiero dar y no aquella que le pegue a casi todo. Esa droga me la voy a guardar por si no me
sirve la primera Por otro lado, la farmacocinética, y eso tiene que ver con las vías de
administración, si el paciente puede recibir drogas por vías oral o tengo que usar la vía
parenteral. El metabolismo de la droga, si esa droga se elimina por vía renal y el paciente está
en falla renal, tengo que considerar eso, ajustare la dosis a lo que su filtrado glomerular me
indique, no necesito no hacer el tratamiento pero si ajustarlo. Por otro lado, la distribución, y ver
si esa droga alcanza el tejido sobre el cual yo quiero actuar y desde ya la eliminación. Por otro
lado, el precio, hoy por hoy uno tiene que tener en la cabeza cuanto de costo le implica a ese
paciente y si el paciente lo va a poder pagar. Por otro lado, si la infección califica como intra o
extra hospitalaria, porque son distintos los gérmenes que yo voy a tener que cubrir cuando
empiece el tratamiento de forma empírica. Por otro lado, los efectos adversos, porque algunos
van a ser que yo no pueda darle esa droga, si el paciente ha tenido episodios severos de
hipersensibilidad a una droga yo no puedo volver a indicárselo. Por otro lado, yo debo
anticiparle que tipo de efectos adversos son esperables para que el paciente no se asuste y ya
sepa cómo manejar esas reacciones. Por otro lado, interacciones con otros fármacos.
Después, la localización de la infección, y esto tiene que ver con que, por ejemplo, hay drogas
que se administran distinto según la localización del germen. Por ejemplo, si es una infección
por Clostridium, yo la vancomicina que siempre la doy por vía endovenosa, en esta situación la
voy a tener que dar por vía oral, si es una infección por Clostridium Difficile. Y por otro lado, el
estado inmunológico, si el paciente es un paciente inmunosuprimido yo que si o si mis drogas
van a tener que tener un efecto bactericida. Si el paciente esta inmunológico normal podría
incluir en el tratamiento alguna droga con efecto bacteriostático.
RESISTENCIA BACTERIANA: Dentro de los tipos de resistencia tenemos 4 tipos generales.
• Resistencia tipo penicilina: Que se produce de forma gradual a niveles cada vez
mayores de la droga.
• Resistencia tipo estreptomicina: Es cuando una cepa se hace resistente a un nivel
dado de droga. Necesitaría darle niveles tan altos de droga que no son alcanzables con
dosis terapéuticas, entonces no se la voy a poder dar.
• Hórmesis Las bacterias crecen más rápidamente en presencia del antibacteriano que
en ausencia de él.:
• Dependencia: El efecto antibacteriano se ha transformado en una sustancia
imprescindible para el crecimiento bacteriano. Ej.: Aminoglucósidos.
A los mecanismos de resistencia bacterianos los podemos dividir en los farmacodinámicos y los
farmacocinéticos.
-En los MECANISMOS FARMACODINAMICOS, tenemos aquellos que:
136
• HAY UN CAMBIO DE AFINIDAD DEL SITIO BLANCO: El sitio blanco es el receptor
para la droga y una mutación en el gen que lo codifica puede hacer variar su afinidad
por el fármaco. Ej.: Quinolonas y aminoglucósidos. Entonces, la bacteria cambia ese
lugar sobre el que la droga actúa y ya la droga no lo puede reconocer, por lo cual se
generan resistencias después.
• AUMENTO DEL NÚMERO DE SITIOS BLANCOS: Se produce un aumento tan grande
en la cantidad de sitios blancos, que los no ocupados por la droga son suficientes como
para mantener el normal funcionamiento bacteriano. Y es un proceso de amplificación
génica. Ej.: Sulfonamidas, trimetoprima.
• BY-PASS METABÓLICO: Hay vías alternas que eluden el paso inhibido por el fármaco.
Ej. Sulfonamidas.
Estos mecanismos traten de estudiárselos de memoria, cual contra cual bacteria, sino tratar de
interpretarlos a partir de lo que ustedes van a saber con los mecanismos de acción. Pienses
que haría la bacteria para sortear el efecto del fármaco, y ahí los van a poder registrar,
reconocer más fácilmente.
-MECANISMOS FARMACOCINETICOS, tenemos:
• DISMINUCION DE LA PERMEABILIDAD DEL FARMACO: Para que no entre en la

bacteria. Como pasa con las Quinolonas.
• EXPRESION DE MECANISMOS QUE BOMBEAN DROGA DESDE EL CITOPLASMA
BACTERIANO HACIA EL MEDIO EXTRACELULAR: Como pasa contra las
tetraciclinas.
• INACTIVACION METABOLICA: Con enzimas extracelulares como pasa con los beta-
lactámicos o enzimas intracelulares como pasa con los aminoglucósidos.
• SECUESTRO DEL ANTIBACTERIANO: La droga se une a una macromolécula
intracelular por lo que disminuyen las concentraciones libres del fármaco en el
citoplasma bacteriano. Y esto pasa con la vancomicina.
ORIGEN DELA RESISTENCIA:
CUADERNILLO: La resistencia se origina en mutaciones o en fenómenos de

amplificación génica, que pueden producirse a nivel del ADN cromosómico o del ADN no
cromosómico (plásmido).
Puede ser que la mutación que produzca la resistencia coloque a las bacterias mutadas en
ventaja respecto a las no mutadas, entonces va a haber una cepa resistente aunque no
hubiese (sin que haya) exposición al antibacteriano.
Pero si la cepa mutada se encuentra en desventaja frente a la no mutada, es la presencia del

fármaco la que va a desarrollar esa fuerza de selección, es decir esa presión antibiótica para
que se seleccione la cepa más resistente y sea esa la que predomine.
Esta resistencia puede transmitirse de una bacteria a otra a través de 3 mecanismos distintos:
• CONJUGACIÓN: A través de puentes citoplasmáticos la bacterias intercambian

material genético, incluyendo el que codifica para la resistencia a las drogas.
• TRANSFORMACIÓN: Una bacteria elimina al medio extracelular el material génico que
es fagocitado por otra bacteria que lo incorpora a su genoma.
• TRANSDUCCIÓN: Allí hay un bacteriófago (virus que infecta a las bacterias, que
contiene ADN bacteriano dentro de su cubierta), ese virus parasita a una bacteria. Al
producirse la lisis de estos bacteriófagos se liberan e infectan a otra bacteria.
Bien, una ayuda que voy a tener yo para definir si existe o no resistencia bacteriana es el
ANTIBIOGRAMA. Y dentro de estos tenemos 3 tipos:
• ANTIBIOGRAMA CUALITATIVO: Que es el que más se usa, sobre el cual más se

informa, es como el que yo les mostré en una de las filiminas de inicio, me va a decir si
la bacteria es resistente o sensible al antibiótico a los cuales yo la expuse, sin
especificar a que concentración lo hacen. En el disco, en el material de cultivo de la
137
bacteria del paciente, la cual yo obtuve de un cultivo del material del paciente, se
expone a distintos antibióticos y estos sólo me van a decir si es sensible o si no es
sensible. ( es decir, si es susceptible o resistente).
• ANTIBIOGRAMA CUANTITATIVO: Es más nuevo. A parte de decirme si es sensible o
no, me va a determinar la CIM de una o más drogas para la bacteria que yo pude aislar
en el paciente.
• ANTIBIOGRAMA SEMICUANTITATIVO: Es el intermedio. En el cual se evalúa si la
bacteria es susceptible o no a una o dos concentraciones del fármacos, no a múltiples
concentraciones del fármaco como lo hace el antibiograma cuantitativo.
(El antibiograma debe efectuarse antes de la administración de fármacos).
CUADERNILLO: Que una droga sea SENSIBLE, significa que ésta es inhibida o destruida
por las concentraciones que el antibiótico alcanza en suero a dosis habituales y por
cualquier vía de administración, inclusive la vía oral. Una bacteria es RESISTENTE,
cuando es inhibida o destruida por concentraciones del antibiótico que nunca son
alcanzadas in vivo. Una bacteria moderadamente sensible implica que puede ser inhibida
o destruida in vivo cuando se administra el antibiótico a dosis más altas que las
habituales.
Las otras definiciones que tienen que conocer, por más que quizás no se utilicen en la práctica,
es EL PODER BACTERICIDA DEL SUERO y LA ACTIVIDAD INHIBITORIA DEL SUERO. Yo le
administro una dosis de un fármaco a un paciente, luego de un tiempo obtengo una muestra de
sangre, separo el suero y voy realizando diluciones crecientes, y con ello voy probando la
actividad bactericida y bacteriostática de ese suero. Sería como hacer a la inversa de cuando
yo hacia los antibiogramas, en el cual expongo a la bacteria que tiene el paciente contra
concentraciones de fármaco estandarizadas, acá lo hago al revés, expongo el suero contra la
bacteria.
CUADERNILLO: A diferencia del antibiograma, este estudio se efectúa cuando el

paciente ya está recibiendo el tratamiento.
El poder bactericida del suero (PBS) es básicamente una simple variación de la CIM en
medio líquido y el poder inhibitorio del suero es una variación de la CBM, en la cual en
lugar de hacer diluciones del antibiótico, se realizan diluciones del suero del paciente
bajo tratamiento con agentes antibióticos. Mediante esta prueba, además de la
sensibilidad de la bacteria al antibiótico seleccionado para el tratamiento, se determina
el efecto de absorción, unión a proteínas séricas y eliminación del antibacteriano. Se
utilizan fundamentalmente en 2 situaciones: infecciones graves de respuesta terapéutica
lenta e infecciones con bacterias susceptibles in vitro que no responden adecuadamente
al tratamiento y se desea saber si los niveles séricos son o no suficientes.
Y otro concepto, es qué pasa cuando hay ALTERACIONES DEL ECOSISTEMA DE LA FLORA
BACTERIANA. Pueden pasar 2 cosas:
• SOBREINFECCION: Si las condiciones del paciente o las condiciones locales

favorecen el desarrollo de infecciones, puede ser que aunque una infección bacteriana
sea tratada exitosamente, más luego sea reemplazada por otra resistencia a la droga
empleada.
• SUPERINFECCION: Que aparezca otra infección bacteriana o no, como consecuencia
de la alteración de la flora normal del organismo. Un ejemplo de esto, es la
disbacteriosis intestinal, yo trato con un antibiótico, altero muchísimo la flora intestinal,
se sobrecrecen algunos gérmenes que cuando están controlados por la flora habitual
no afectan, pero cuando están a su libre desarrollo generan esta infección.
138
CUADERNILLO:
REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas a los antibacterianos son las

mismas que para cualquier otra droga, pero hay 2 reacciones adversas que son
características de los antibacterianos, y son:
• SINDROME DE LISIS BACTERIANA: Es un típico efecto secundario. Al
producir el fármaco la lisis bacteriana, se liberan endotoxinas que
originan un cuadro de endotoxicosis que puede ser severo.
• ALTERACIÓN DEL ECOSISTEMA DE LA FLORA BACTERIANA: Existen
evidencias experimentales de que todo tratamiento antibacteriano altera
rápidamente la flora normal de la boca o el intestino y que luego se
requiere un tiempo mucho mayor para que esa flora se normalice. Si las
condiciones generales o locales de un paciente inmunocomprometido,
favorecen el desarrollo de infecciones, puede ser que una infección
bacteriana sea tratada exitosamente, pero que la bacteria erradicada sea
reemplazada por otra que es resistente a la droga que estoy utilizando. A
este fenómeno se lo llama SOBREINFECCIÓN. Mientras que la
SUPERINFECCIÓN, es la aparición de otra infección, sea bacteriana o no,
como consecuencia de la alteración de la flora normal del organismo.
139
QUINOLONAS
CUADERNILLO: Las quinolonas son la única clase de antimicrobianos de uso clínico que
son inhibidores directos de la síntesis de ADN bacteriano.
Con respecto al mecanismo de acción, ustedes ya vieron en el teórico de introducción de

antibióticos que los antibióticos podían actuar en distintas partes de lo que era la bacteria,
como ser la pared celular, la membrana celular, los ribosomas, las enzimas que poseía la
bacteria o sobre el ADN. Bueno, LAS QUINOLONAS VAN A ACTUAR SOBRE LO QUE ES LA
REPLICACION DEL ADN (M.A). Esto ya lo van a ver en la correspondiente clase de
antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, simplemente les quiero hacer un
repaso, recuerden que las bacterias gram - cuenta la pared celular con una membrana externa
en donde ésta está constituida principalmente por lipopolisacáridos y porinas que le van a dar
cierta estructura a esa membrana externa y después la pared del péptidoglicano y la
membrana plasmática. Esta membrana externa no está presente en las bacterias gram+. Las
gram+ cuentan con una pared de péptidoglicano, que está constituida ácido lipoteicoico y ácido
telcoico y simplemente tienen una membrana plasmática. ¿Por qué es importante esta
aclaración que les hago de las membranas celulares? Porque el mecanismo de acción de las
quinolonas va a diferir ya sea se trate de una bacteria gram- o gram+. Como dijimos, en las
gram-, el fármaco va a tener que atravesar la membrana externa y una primera barrera que
tiene el fármaco para llegar a lo que es el ADN, es atravesar esa membrana externa. Para ello,
cuenta la bacteria con unos canales que se llaman porinas (ej.porina F), en el cual el fármaco
va a tener que atravesar esa porina para llegar al cromosoma bacteriano. En las gram+, no
tiene porinas, asique el antibiótico simplemente difunde la membrana plasmática y llega a lo
que es sitio de acción. El sitio de acción van a ser 2 enzimas involucradas en lo que la
replicación del ADN, como ser la ADN girasa y la topoisomerasa4. Bueno, estas enzimas están
involucradas como dije en la replicación del cromosoma bacteriano. La ADN girasa,
básicamente va a reducir la tensión molecular que se genera por el super enrollamiento que
provoca la ADN polimerasa cuando está replicando el genoma (las hebras de ADN), algún dato
característico es que la ADN girasa, el super enrollamiento lo evita cortando y clivando las 2
hebras de ADN, mientras que la topoisomerasa cliva y corta de a 1 hebra de ADN. Más que
nada actuarían aliviando el estrés torsional que se genera por simplemente el proceso de
duplicación bacteriana, de replicación del ADN. Ahora bien, sobre las gram-, principalmente las
quinolonas actúan sobre la ADN girasa (estas enzimas son heterotetraméricas, esto quiere
decir que van a estar compuestas por 2 dímeros, constituidos por subunidades proteicas, como
ser, para la ADN girasa, la subunidad A y la subunidad B. La subunidad A va a tener una
función de catalizar la reacción de fractura y sellado de la hebra de ADN; mientras que la
subunidad B, va a tener la función de actividad de ATPasa). Ahora bien, ¿dónde actúan las
fluorquinolonas? La fluorquinolona va a actuar inhibiendo la subunidad A de la ADN girasa.
Hay otros antibióticos como ser la novobiocina, que van a actuar sobre la subunidad B de esta
ADN girasa. DATO EXAMEN: Pero cuando les pregunten en el examen cuál es el
mecanismo de acción completo de las fluorquinolonas, van a decir que, va a diferir ya
sea que se trate de una bacteria gram- o gram+. En las gram- cuenta con una primera
barrera que lo representa la membrana externa que cuenta con porinas, entonces el
antibiótico va a tener que atravesar la porina para llegar al cromosoma bacteriano. Una
vez que se encuentra allí (en el cromosoma bacteriano) va a actuar inhibiendo, si se trata
de una gram-, sobre esta enzima, la ADN girasa, precisamente la subunidad A. (Ahí les
puse en el recuadro amarillo, que ésta enzima principalmente se encarga de la
inhibición, ósea los antibióticos lo que van a hacer, las Quinolonas, es inhibir la síntesis
de ac.nucleicos bacterianos, cuando decimos los ácidos nucleicos bacterianos nos
referimos a los 2, ya sea el ácido nucleico del cromosoma bacteriano como también los
ácidos nucleicos de los plásmidos bacterianos.) Ahora bien, que pasa con las gram+,
bueno las gram+, este antibiótico, la fluorquinolona tiene predilección sobre la inhibición
140
de la topoisomerasa4, acuérdense que esta enzima la topoisomerasa4 que clivaba de a 1
hebra la molécula de ADN que participaba en el proceso de duplicación del ADN, tenía
otras funciones a su vez, como ser la separación de las moléculas de ADN hijas una vez
que se replican. Esta topoisomerasa4 también es una estructura heterotetramérica, está
constituida por 2 subunidades que acá se llaman, subunidad C y subunidad E, la función
es igual, se condice con la subunidad A y B, lo único que cambia es el nombre de la
subunidad. Pero las fluorquinolonas van a actuar inhibiendo a la subunidad C, entonces
además de inhibir la duplicación del ADN, inhiben, ya se trate en este caso de la
topoisomerasa4, inhiben la separación de las moléculas de ADN hijas en el proceso de la
replicación. Se acuerdan de las topoisomerasas? Bueno eran enzimas que también las han
visto en biología celular, porque los organismos eucariontes cuentan con topoisomerasas, Los
humanos tienen topoisomerasas 1 y 2. La topoisomerasa 1 que participaba en el proceso de
transcripción y la topoisomerasa 2 que participaba en el proceso de duplicación, bueno los
antibióticos estos, las Quinolonas, inhiben también la topoisomerasa 2 eucarionte pero lo hacen
a concentraciones mucho mayores que las necesarias para inhibir las enzimas bacterianas, por
eso es que se logra cierta toxicidad selectiva en ese sentido con estos antibióticos.
CUADERNILLO:
 GRAM- (Ej. E.coli) ------- sitio de acción: inhibe subunidad A de la ADN girasa.
 GRAM+ (Ej. S.Aureus) --- sitio de acción: inhibe subunidad C de la
topoisomesara4.
(Las quinolonas se unen a subunidad A de la ADN girasa en las bacterias gram-.

inhibiéndola, y por lo tanto, inhiben la síntesis de ADN de plásmidos y cromosomas. Y
en el caso de las bacterias gram+, la topoisomerasa4 es el principal sitio de acción, las
quinolonas aumentarían la actividad de escisión e inhibirían la actividad de religadura
del ADN catalizadas por la topoisomesa4. Estas acciones estarían mediadas por la
inhibición de la actividad de ATPasa de la enzima.)
Entonces para resumir el efecto antibacteriano que van a tener las quinolonas vamos a decir
que: inhiben la síntesis de ADN bacteriano (ya sea el ADN plasmídico como el ADN
cromosómico). Al inhibir el ADN, el material genético de la bacteria, las quinolonas van a tener
un EFECTO BACTERICIDA. ¿Pero qué pasa a altas concentraciones? A altas concentraciones
los antibióticos inhiben la síntesis de ARN, por lo tanto también me frenan o disminuyen la
síntesis de proteínas bacterianas, todas las proteínas que constituyen o conforman la bacteria,
proteínas de membrana, incluso las enzimas involucradas en los mecanismos de acción de
estos antibióticos, las enzimas que participan en la duplicación celular. Es por ello, que a altas
concentraciones estos antibióticos van a perder un poco la respuesta, por lo tanto un poco que
inhiben, frenan el efecto bactericida. Si nosotros graficamos en una curva respuesta sobre
concentración del antibiótico, a alta concentración este antibiótico debido a que comienza a
inhibir la síntesis de ARN, en consecuencia, la síntesis de proteínas bacterianas, entre ellas las
del sitio blanco, un poco que este mecanismo lo que le genera es una pérdida del efecto
bactericida. Se acuerdan que en la clase de introducción, ustedes vieron que hay varios tipos
de efecto bactericida, habían efectos tiempo dependiente y concentración dependiente. Bueno,
las Quinolonas van a tener en efecto bactericida concentración dependiente por eso que les
estoy comentando.
Ustedes esto ya lo han visto, pero lo decimos a modo de repaso, que el efecto bactericida se
media, se evaluaba mediante lo que es la concentración bactericida mínima (CBM), que era la
más baja concentración del antibiótico que eliminaba la totalidad, llamase el 99,9% del inoculo
bacteriano inicial a las 24 hs. De incubación. Y se acuerdan que habían visto otra variable que
simplemente se usaba para los antibióticos bacteriostáticos, que era la CIM, bueno cuando el
antibiótico es bactericida la CIM es la misma que la CBM, es decir, que el cociente
141
CBM/CIM=1, por ello es que podemos decir que estas drogas van a ser bactericidas. Una vez
superada la CIM, que en este caso va a ser igual que la CBM, el efecto bactericida es mayor a
medida que aumenta la concentración del antibiótico, por lo tanto son concentración
dependiente, pero con la salvedad, de que para las quinolonas, la respuesta a altas
concentraciones se ve in vitro que empieza a caer. Otro concepto importante que tienen que
tener sobre las quinolonas, es que corresponden a un tipo de antibióticos que tienen EFECTO
POST ANTIBIOTICO, ¿se acuerdan que era? el efecto clásico lo representan los
aminoglucósidos, pero sin embargo las quinolonas también poseen este efecto, esto quiere
decir que, una vez que cae la concentración del fármaco por debajo de la CIM (que dijimos que
es igual a la CBM) continua el inoculo bacteriano no desarrollándose, es decir, si nosotros
medimos la densidad bacteriana sobre el tiempo, la densidad bacteriana entra en un estado de
meseta estacionario por debajo de la concentración de la CIM, es decir que persiste el estado
estacionario sobre el crecimiento bacteriano una vez que la concentración de la droga cae por
debajo de la CIM. Bueno, son pocos antibióticos los que tienen este efecto, uno de ellos son las
quinolonas.
Vamos a hablar dos palabras de los mecanismos de resistencia, porque es importante, fíjense
en la línea del tiempo que la resistencia a las quinolonas, yo les dije recién que las quinolonas
eran antibióticos que aparecieron en la década del 60’, bueno, no tardo en pasar un par de
décadas que comenzaron a parecer reportes de resistencia de las bacterias frente a estos
antibióticos. Yo les pongo este artículo, que si quieren el que este más interesado es un
artículo sobre microbiólogos portugueses que relatan los mecanismos de resistencia que
tienen las bacterias a estos antibióticos. Principalmente lo podemos resumir en 3 mecanismos:
 ALTERACION DEL SITIO BLANCO: Esto se da por mutaciones en el cromosoma de la

bacteria, en aquellos genes que codifican para las enzimas involucradas en el
mecanismo de acción, que son la ADN girasa (gyrA/ gyrB son los nombres de los
genes que codifican para esa enzima) y la topoisomerasa4 ,(parE/ parC), Entonces la
bacteria lo que va a hacer es mutar mediante mutaciones puntuales que conducen a la
sustitución de un aminoácido por otro, alteran la estructura de estas enzimas
involucradas en el mecanismo de acción , y por este mecanismo de acción que se
llama alteración del sitio blanco, escapan al efecto del antibiótico. En este caso el
mecanismo de resistencia va a ser farmacodinámico.
 EXCLUSION DEL ANTIBIOTICO DEL SITIO BLANCO: Este mecanismo lo van a hacer
mediante la disminución de la permeabilidad (gram-) o mediante el aumento de los
sistemas de eflujo (gram+).Esto también son mutaciones a nivel del cromosoma de la
bacteria y aquí van a actuar ya sea en las porinas que tienen en las membranas
externas de la bacteria, ya sea disminuyendo el número de porinas o la afinidad del
canal de la porina o a su vez expresando porinas que inhiben la actividad de otras
porinas a nivel de la membrana. Después con un esquema lo voy a describir un poco
más ejemplificado. Otro ejemplo de excluir el antibiótico del sitio blanco, es sintetizando
bombas de flujo, sistemas de flujo, hay distintos genes, distintas familias de proteínas
que tienen este mecanismo de acción, ya sea mediante el uso de energía de ATP o no,
o mediante un sistema de antiporte siguiendo un gradiente de protones, excluyen del
medio intracelular al antibiótico y lo excluyen hacia el medio extracelular. Este tipo de
mecanismo de resistencia es farmacocinetico, porque lo que me altera es la
concentración en el medio del antibiótico.
(CUADERNILLO: Este 2do. Mecanismo lo llama “Alteración de los mecanismos
de permeabilidad”: a través de la regulación de la expresión de bombas de eflujo
en la membrana citoplasmática o de proteínas que constituyen los canales de
difusión a través de la membrana externa).
 RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS ASOCIADAS A PLÁSMIDOS (PMQR): Es el
tercer mecanismo de resistencia descubierto a finales de la década del 90’.
142
Básicamente se basa en la resistencia a las quinolonas mediado por plásmidos.
Hay varios tipos de resistencia. Algunos ejemplos, son sintetizar las proteínas qnr, que
son proteínas que tienen en su estructura un pentapéptido repetido en donde mediante
un mecanismo físico protegen a las enzimas blanco (que son la topoisomerasa4 y la
ADN girasa) de la acción del fármaco. Hay otros mecanismos, como pueden ser AAC
(6’)-Ib-cr, son las siglas de una enzima que se llama acil-transferasa-modificadora de
aminoglicósidos, básicamente esta enzima la sintetizan el ADN de los plásmidos y
tiene la acción de acetilar quinolonas que tienen un grupo químico que se llama, un
grupo piperazina, entonces acetilan a ese grupo entre ellas por ej. Van a ver más
adelante que la ciplofloxacina tiene este grupo piperazina, que es muy importante este
grupo porque le va a otorgar cierta afinidad hacia ciertos microorganismos., inactivan
mediante acetilación al antibiótico.
Y por último también tenemos los plásmidos, que se cree que codifican para bombas
de eflujo plasmidicas, que no son las bombas de eflujo cromosómicas, son bombas de
eflujo que están codificadas en el ADN del plásmido.
Entonces, esta es la totalidad de los mecanismos de resistencia de las bacterias hacia las
quinolonas.
Entonces en esta diapositiva ustedes tienen de forma global todos los mecanismos de
resistencia involucrados para las quinolonas. Los primeros 2 mecanismos que eran
alteraciones cromosómicas, ya sea la alteración del sitio blanco, de las enzimas
involucradas en este caso la ADN girasa y la toposomerasa4, mutando las subunidades
que están involucradas en el mecanismo de acción, o el otro mecanismo cromosómico
que era apartar el antibiótico del medio, ya sea bajándole la afinidad a la membrana,
alterando en este caso la estructura o el número de porinas que están presentes en la
membrana o codificando proteínas que me exporten el antibiótico, los sistemas de
eflujo. Y el tercer mecanismo, que no tiene que ver con un mecanismo cromosómico,
sino con un mecanismo plasmídico en este caso, que son los genes codificantes por los
plásmidos, el gen qnr que codifica estas proteínas que tienen este pentapéptido, esta
secuencia de diseño digamos, de este pentapéptido repetido que por un mecanismo físico
protege a las enzimas del fármaco, otros genes como son el de la acetil-transferasa, ésta
143
enzima que acetila en los grupos piperasina, y los otros genes que tienen ahí en azul y en
verde son genes para las bombas de eflujo que están codificados por los plásmidos.
Ahora bien, vamos a introducirnos a lo que es las generaciones de las quinolonas. El ácido
nalidíxico, fue la primera quinolona descubierta. Tiene estructura no halogenada. La
característica de esta quinolona es que tenía exclusivamente actividad frente a gram-. Y desde
el punto de visto farmacocinético, se distinguía porque tenía baja distribución sistémica y
concentraba en elevada concentración en orina, valga la redundancia. Por lo tanto este
antibiótico apareció para tratar más que nada infecciones urinarias. Las quinolonas de primera
generación más representativas las constituyeron el ácido nalidíxico, el ácido oxolínico y la
cinoxacina. Fíjense la estructura que tienen las quinolonas, van a tener 2 ciclos, el primer ciclo,
la presencia de un átomo de nitrógeno y 2 grupos que son el grupo carboxilo y el grupo cetona,
son fundamentales, indispensables para lo que es el mecanismo de acción de la droga, la
acción de la droga. Y fíjense por ej. El ácido pipeminidico, que tiene un tercer ciclo, que es un
tercer ciclo nitrogenado, bueno ese ciclo, ese grupo químico se llama grupo piperazina. Ese
grupo piperazina está presente en una quinolona de 2da. Generación, que es la norfloxacina.
Si se fijan bien en su estructura, las quinolonas de segunda generación, son quinolonas que
están fluoradas, son quinolonas halogenadas. La norfloxacina fue la primera fluorquinolona
incorporada en la clínica. Desde el punto de vista estructural, con respecto a las mayores
diferencias con el ácido nalidíxico, era que incorporaba un átomo de flúor en la posición 6 del
carbono 6, y a su vez tenía el grupo piperazina en el carbono 7. Ahí lo que tienen en un
recuadro naranja es lo que es, el grupo quinolona, donde les dice que en el primer ciclo la
presencia del nitrógeno en la posición 1 y de los grupos carboxilo en la posición 3 y cetona en
la posición 4, son fundamentales para la acción del antibiótico. Y después las de 2da.
Generación tienen un átomo de flúor en la posición 6, y en el segundo ciclo cuentan con un
átomo de nitrógeno, y ese grupo químico se llama naftiridona. La norfloxacina, continuaba
teniendo ciertas desventajas que era que tenía baja absorción en el tubo digestivo y
alcanzaba bajas concentraciones sanguíneas, por lo tanto también quedaba un poco recluida
del tratamiento de las infecciones urinarias. A partir de la norfloxacina, surgen otras quinolonas
de 2da. Generación, de las cuales las más representativas, vana a ser la ofloxacina y la
ciprofloxacina. Fíjense que la ciprofloxacina, también tiene un grupo piperazina en el carbono 7,
esto le va a otorgar una ventaja para el tratamiento de infecciones bacterianas por
pseudomona aeruginosa. Entonces las fluorquinolonas de segunda generación, tenían como
ventaja una mayor absorción intestinal, mayor distribución sistémica, mayor actividad frente a
gram- y gram+, pero continúan con una desventaja que es la baja actividad frente al
neumococo y baja actividad frente a anaerobios.
Y a partir de las de 2da. Generación, aparecieron las quinolonas de tercera generación. Las de
tercera y cuarta generación son las quinolonas usadas en la actualidad, aunque la
ciprofloxacina también está ampliamente utilizada actualmente. Básicamente tienen una
estructura muy similar, parten de un anillo, que es un anillo de quinolona o naftiridona. En el
primer ciclo tiene la presencia del nitrógeno en posición 1, o el carboxilo en posición 3 o el
grupo cetona en posición 4, es indispensable, imprescindible. Ahora bien, los cambios de estas
quinolonas van a ser más que nada a partir de las posiciones N1, C6, C7 y C8, es decir
adicionando grupos químicos sobre esas posiciones otorgo ciertas ventajas o desventajas al
antibiótico, por ejemplo, adicionando un grupo arilo o un grupo ciclopropilo a la posición 1 que
tienen las quinolonas, voy a tener cierta mejora farmacocinética. Por ejemplo, adicionando un
átomo de flúor en la posición 8 voy a otorgarle cierta actividad sobre los staphylococos.
Adicionando el grupo piperazilo en la posición 7 incremento la actividad frente a pseudomonas.
Entonces, algunos ejemplos de cómo modificando químicamente la estructura del antibiótico
otorgo distintas ventajas desventajas en cada ejemplo de fármaco. Entonces en resumen,
estas quinolonas tienen un mejor perfil farmacocinetico, como mayor absorción, distribución,
vida media, etc., tienen mejor actividad frente a staphylococos y aquellas que tienen un grupo
144
piperazina mayor actividad frente a pseudomonas, alcanzan altas concentraciones
intracelulares y es útil para los gérmenes intracelulares, entre ellos las mycobacterias por
ejemplo. Y las desventajas que tienen es que no hay tanta diferencia en la frecuencia y el tipo
de efectos adversos que generan, vamos a ver que los efectos adversos son compartidos por
todos los tipos de quinolonas, con algunas salvedades. Ya su vez, estas quinolonas tienen baja
cobertura en anaerobios, salvo las de cuarta generación que tienen cobertura sobre los
anaerobios también
Entonces, para resumir, las clasificamos según como fueron apareciendo en generaciones.
 PRIMERA GENERACION: No son fluorquinolonas, son no halogenadas. La droga

patrón es el ácido nalidíxico, tenían cobertura sobre gram – aerobios, no tenían
grupo piperazina por lo tanto no cubrían pseudomonas. Y se utilizan más que
nada para infecciones urinarias, porque tenían baja absorción intestinal y baja
concentración sistémica. (Otras drogas de este grupo son: ácido oxolínico,
ácido pipemídico, ácido piromídico, cinoxacina).
 SEGUNDA GENERACION: Se llaman “FLUORQUINOLONAS”. Las más utilizadas

son la norfloxacina y la ciprofloxacina. Aumentan el espectro frente a los gram-,
si tienen un grupo piperazina adicionan también en la cobertura a las
pseudomonas. Y además incorporan ciertos gram+ (incluye Staphylococo
Aureus), pero no incorporan el neumococo, que es un dato importante ese. Por lo
tanto las quinolonas de segunda generación, no son útiles para el tratamiento de
la neumonía por neumococo (por streptococo pneumoniae). Y a su vez, son
antibióticos de amplio espectro porque cubren gérmenes atípicos como
clamydia y micoplasma.
(Otras drogas de este grupo son: lomefloxacina, enoxacina, ofloxacina y
rufloxacina).
 TERCERA GENERACION: Los más conocidos son levofloxacina, gatifloxacina,

moxifloxacina. Tienen características similares con el grupo anterior, sumado
que: incluye GRAM- AEROBIOS (incluye streptococo pneumoniae). Y agranda el
espectro para gérmenes atípicos. Otras drogas que pertenecen a este grupo son
la sparfloxacina y la pefloxacina).
 CUARTA GENERACION: Dentro de este grupo encontramos la trovafloxacina y la

clinafloxacina. Tienen similares características con el grupo anterior, sumado
que tiene amplia cobertura para ANAEROBIOS.
CLASE: (Ayuda memoria: Todas las quinolonas terminan en “XACINA”)
-Quinolonas en uso actualmente: norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina,

pefloxacina, moxifloxacina, enoxacina.
-Quinolonas fuera del mercado por e.a: Lomefloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina,

temafloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, clinafloxacina, gemifloxacina).
ESPECTRO ANTIBIOTICO <<2ª GEN>>: Cuando les pregunten el espectro de estos fármacos,
que se lo pueden llegar a preguntar, solemos preguntar los espectros de los antibióticos más
clásicos o más utilizados: norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina o
moxifloxacina. Son las quinolonas más utilizadas en la clínica. No tiene sentido que yo me
ponga a hablar ahora de cada microorganismo, pero si, sepan que dentro de las de segunda
generación la norfloxacina no cubre gram+, no cubre atípicos y no cubre anaeróbicos y
145
cubre más que nada gram-. Acuérdense que tienen ese grupo piperazina que les otorga
cierta actividad o ventaja sobre la cobertura de pseudomonas.
La ciprofloxacina, agrega al espectro los gram+ y microorganismos atípicos, por lo tanto

la ciprofloxacina es una antibiótico de amplio espectro.
ESPECTRO ANTIBIOTICO <<3ª GEN>>: Aquí les traje las quinolonas de tercera generación,
vamos a ver la levofloxacina y gati o moxifloxacina. Fíjense que agregan a los que tenían la
2da. Generación, un mayor número de microorganismos gram+, a su vez mayor número
de microorganismos atípicos, bacterias intracelulares, como son la Mycobacterium
tuberculosis y los anaerobios.
146
(CUADERNILLO: Las fluorquinolonas son potentes agentes bactericidas contra E.Coli, y
varias especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria. La
ciplofloxacina es más activa que la norfloxacina frente a P.Aeruginosa. Las
fluorquinolonas tienen buena actividad contra estafilococos, pero no frente a cepas
resistentes a la meticilina. La actividad contra los estreptococos se limita a levofloxacina
y moxifloxacina. La moxifloxacina tiene actividad contra bacterias anaerobias.)
FARMACOCINÉTICA: Entonces para resumir, la farmacocinética de estas drogas quinolonas,

se van a administrar vía oral, endovenosa o tópica (tópica ya sea como gotas oftálmicas u
óticas). La absorción a nivel del tubo digestivo va a ser buena. El pico plasmático una vez
administrado el antibiótico suele ser a las 2 hs. Tiene un amplia distribución por los tejidos
corporales, incluso se detecta en antibiótico a nivel intracelular, por lo tanto son útiles para las
infecciones intracelulares de bacterias. Ahí tienen un orden decreciente de los tejidos
corporales en los cuales se aísla en antibiótico, fíjense bilis, heces, próstata, plasma, LCR,
líquido prostático. Tienen amplio volumen de distribución. El metabolismo suele ser hepático y
la eliminación depende de la generación de la quinolona, pero puede ser por heces o renal.
Son antibióticos que tienen que tener cuidado en pacientes con enfermedad renal crónica
porque se deben ajustar a clearence. Y hay que elegir el antibiótico en estas dos entidades de
pacientes que son el enfermo renal crónico y el enfermo con hepatopatía crónica, bueno hay
que tener cierta precaución en su implementación.
(CUADERNILLO: -INSUFICIENCIA HEPÁTICA: NO usar pefloxacina y moxifloxacina,

porque se metabolizan principalmente. En hígado.)
Este cuadro comparativo se los pongo simplemente para que vean las 3 formas de
presentaciones que tienen los antibióticos, en amarillo son las quinolonas más utilizadas:
147
Este otro cuadro comparativo, son en amarillo las quinolonas más utilizadas, pero compara las
vidas medias de estas drogas y también la posología. Fíjense la levofloxacina tiene una vida
media más prolongada que la ciprofloxacina, se administra una vez al día, mientras que la
ciprofloxacina tiene una vida media de 4 horas aproximadamente y se administra 2 veces al
día:
BD (%)
50
>95
70
99
88
REACCIONES ADVERSOS GENERALES: Bueno reacciones adversas ya vimos en la clase de

introducción que podían ser comunes al uso de antibióticos o especificas del grupo. Las
reacciones adversas generales, como son antibióticos que cubren un importante número de
microorganismos en su espectro, van a dar un tipo de reacción adversa general que es la:
-ALTERACIÓN DEL ECOSISTEMA DE LA FLORA BACTERIANA A NIVEL DEL CUERPO:

Habían 2 ejemplos de esto que era la sobreinfección y la superinfección. Bueno las quinolonas
pueden generar ambos cuadros, de sobreinfección o de superinfección. En el caso de
sobreinfección, que era cuando la droga implementada para erradicar una bacteria
SELECCIÓN CEPAS, y las bacterias resistentes reemplazan el nicho vacante que dejo la
bacteria susceptible. Ej. Diarrea por Clostridium Difficile. Las quinolonas como son drogas de
alto impacto, aumentan la incidencia de desarrollo de diarreas por Clostridium Difficile. Y la
superinfección, que era cuando la droga implementada para erradicar una bacteria BARRE LA
FLORA LOCAL, y deja espacio para que otra infección bacteriana o no colonice el sitio y
desarrolle la enfermedad. Ej. Candidiasis vulvovaginal. Las quinolonas van a generar estas
reacciones adversas generales.
El otro tipo de reacción adversa general se acuerdan que era el síndrome de lisis bacteria,
bueno, las quinolonas no son antibióticos que suelen generar síndrome de lisis bacteriana.
Como por ejemplo, hay diferencia de los beta-lactámicos que si. Bueno, dentro de las
reacciones adversas generales las quinolonas ocasionan este tipo de reacción adversa, la
alteración del ecosistema de la flora bacteriana.
EFECTOS ADVERSOS ESPECIFICOS DEL GRUPO: El otro tipo de efectos adversos, son los
específicos del grupo, que son los que tienen que saber ustedes para el examen, es decir, las
quinolonas qué efectos adversos generan como grupo. En general son bien toleradas, pero los
e.a más comunes son:
148
-EFECTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS Y PSIQUIATRICOS: Es importante que sepan que
las quinolonas bajan el umbral convulsivo. Si bien la frecuencia es baja, tienen que saber que
son antibióticos que estarían contraindicados en pacientes epilépticos, pacientes que tienen
lesiones ocupantes en el sistema nervioso, porque pueden predisponer la aparición de una
convulsión. (CUADERNILLO: Se han reportado algunos casos de neuropatía periférica,
insomnio, inquietud, y raramente convulsiones y psicosis. Y agravan la debilidad
muscular en la miastenia gravis).
Pueden dar efectos adversos psiquiátricos:
-EFECTOS ADVERSOS A NIVEL OCULAR, OFTÁLMICO: Las quinolonas se pueden depositar

en la córnea y dar depósitos corneales o predisponer la aparición de cataratas. Poco frecuente
es este e.a. Y un efecto adverso a considerar, es la fototoxicidad, que principalmente se ve con
las quinolonas que están halogenadas en la posición 8, que son la lomefloxacina y
sparfloxacina. Principalmente sobre estas dos quinolonas se ve la fotosensibilidad:
-EFECTOS ADVERSOS ARTICULARES: Favorecen la aparición de artropatías, ya sea

artralgias, artritis o artritis deformante.
149
-EFECTOS ADVERSOS RENALES: Pueden precipitar a nivel de los túbulos y dar una nefritis
intersticial o nefritis por cristales.
-Se lo pongo como dato de color, pero también tendrían o se vio más que nada in vitro, un
efecto anti-androgénico, que tendrían estos fármacos. Pueden alterar (esto se vio en animales)
que alteran la calidad de la espermatogénesis.
-Y un último efecto adverso, muy temido por este grupo de antibióticos, va a ser la
talalgia o ruptura del tendón de Aquiles. Esto se ve más frecuente en pacientes que
toman este antibiótico coadministrado con corticoides, ¡precaución!
CUADERNILLO: Otros efectos adversos son: la prolongación del QT y arritmias,

aumento de las transaminasas e insuficiencia hepática, aparición de hepatotoxicidad,
diarrea asociada a antibióticos, hipo e hiperglucemia, leucopenia y eosinofilia (en menos
del 1% casos).
APLICACIONES TERAPEUTICAS: Para resumir las aplicaciones terapéuticas de las

quinolonas, hoy por hoy…
-TODAS LAS QUINOLONAS MENOS LA NORFLOXACINA PUEDEN UTILIZARSE EN:
 El tratamiento de infecciones de óseas, articulares y partes blandas ¿Por qué? Por la

ventaja que tienen farmacocinética de amplio volumen de distribución y alta penetrancia
tisular. (CUADERNILLO: Tto. de osteomielitis.)
 Infecciones respiratorias bajas (IRB). (CUADERNILLO: Tto. De neumonía
hospitalaria, pero no debe usarse como 1ª línea en tto. de NAC, excepto que otros
fármacos hayan fallado o en infecciones por cepas de S. Pneumoniae resistente a
otros fármacos. También se usa vía oral en exacerbaciones respiratorias leves por
P.Aeruginosa en pacientes con fibrosis quística).
 Infecciones abdominales:(cubren anaerobios también y gram-) (CUADERNILLO: Las
fluorquinolonas están indicadas en casos de shigellosis, fiebre tifoidea y en
infecciones bacteriémicas no tifoidea en pacientes con SIDA).
 Tratamiento de otitis crónica supurada y otitis externa maligna (en caso de gotas óticas).
150
-TODAS LAS QUINOLONAS PUEDEN USARSE EN:
 Enfermedades de transmisión sexual.

 Enfermedad pélvica inflamatoria.
 Prostatitis bacteriana (que son infecciones muy rebeldes de tratar).
 Infecciones urinarias. (infecciones urinarias ambulatorias= aumento en reportes de
casos de resistencia a quinolonas). (CUADERNILLO: Tto. de infecciones
hospitalarias asoc. con catéter urinario, NO SE RECOMIENDA EN NAC.)
 Profilaxis antibiótica en infecciones en neutropénicos. (CUADERNILLO: Tras 48 hs.
De resolución de la fiebre y con cultivos negativos).
 Diarrea aguda.
-OTRAS UTILIDADES POTENCIALES:
 Tienen actividad o uso en otros cuadros clínicos, pero no son de primera línea. Como
ser: infecciones por Bruselas Melitensis, por Mycobacterium tuberculosis y para
decolonizacion de portadores de Meningococo y S.Aureus. Las quinolonas pueden
usarse para el tratamiento de la tuberculosis pero no es el tratamiento de primera
línea.
CONTRAINDICACIONES:
 Embarazadas.
 Puerperio (lactancia).
 Niños (porque altera el cartílago de crecimiento).
 Convulsiones (paciente con epilepsia o algún factor desencadenante para generar una
crisis comicial también estaría contraindicado, porque son medicamentos que bajan el
umbral convulsivo). (RELATIVA).
 Insuficiencia hepática. (RELATIVA).
 Insuficiencia renal (RELATIVA, se ajusta dosis).
Otras (CUADERNILLO):
 Miastenia Gravis.
 Hipersensibilidad a la droga.
 Prolongación del intervalo QT.
 Lesión preexistente del SNC o derrame cerebral.
151
ANTIPARASITARIOS 1
A los parásitos se los puede clasificar según su estructura en parásitos unicelulares y

pluricelulares. Las drogas antiparasitarias continúan con esa clasificación.
Antiparasitarios que actúan sobre parásitos unicelulares:
Amebiasis: la piedra angular del tratamiento de la amebiasis es el Metronidazol (compuesto

nitroimidazol) o sus análogos Tinidazol y Ornidazol.
Giardiasis: el tratamiento con un curso de 5 días de Metronidazol por lo general es exitoso,

aunque puede tener que ser repetido o prolongado en algunos casos. Una dosis única de
Tinidazol, probablemente sea superior al Metronidazol para el tratamiento de la giardiasis. La
Paromomicina se ha utilizado para tratar a las mujeres embarazadas para evitar los posibles
efectos mutagénicos de las otras drogas. La Nitazoxanida, la Furazolidona y el Tinidazol se
emplean para el tratamiento de la giardiasis en niños inmunocompetentes menores de 12
años.
Tricomoniasis: el Metronidazol sigue siendo el fármaco de elección para el tratamiento de la

tricomoniasis. Sin embargo, existen fracasos del tratamiento debido a que los organismos
resistentes son cada vez más frecuentes. Tinidazol parece ser mejor tolerado y se ha utilizado
con éxito en dosis más altas para tratar T. vaginalis resistentes a Metronidazol. La Nitazoxanida
muestra actividad frente a T. vaginalis in vitro, pero no ha sido objeto de ensayos clínicos y no
está autorizada para el tratamiento de la tricomoniasis.
152
FCO MA ESPECTRO FC EA
Efecto Amebiasis A: VO, IV, Náuseas, vómitos, diarrea
citotóxico extrahepáticas. tópico (crema (los más frecuentes).
por u óvulos, para Cefaleas, mareos.
METRONIDAZOL
reacciones infecciones Parestesias (requieren
de oxido- vaginales). suspensión del tto y
reducción. BD: 90-99% revierten).
Solo en D: BHE, leche Neutropenia (muy poco
anaerobios. materna. UPP: frecuente, requiere
1-11% suspensión del tto).
M: hepático Candidiasis (intestinal o
NITROIMIDAZOLES
E: renal 80%, t genital, por alteración de

½ 11 hs la flora).
Efecto disulfirámico (solo
Amebiasis Ídem. al combinarlos con
TINIDAZOL
intestinal. t ½ 10-12 hs alcohol, incluye náuseas,

Amebiasis vómitos y coloración
hepática. rojiza con aumento de
Tricomoniasis temperatura en cara,
intestinal y/o cabeza y cuello).
genital. Ídem.
Giardiasis.
ORNIDAZOL
t ½ 10-12 hs
Bacterias Administración
anaerobias. diaria. < incidencia de vómitos
Interfiere Tricomoniasis. A: VO Anorexia, náuseas,

con Giardiasis. E: renal 5-65% vómitos.
sistemas Isospora. Polineuritis.
enzimáticos. E. coli, Hipoglucemia.
NITROFURANOS
FURAZOLIDONA
Staphylococci, Anemia hemolítica.

Salmonella, IMAO (tiene cierto efecto
Shigella, Proteus, inhibidor de la MAO, por
Aerobacter ende no combinar con
aerogenes, Vibrio tiramina o dopamina, para
cholerae, Vibrio evitar sme del queso).
parahaemolyticus, Efecto disulfirámico.
Campylobacter
jejuni, Yersisnia
enterocolitica
Los nitroimidazoles (Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol) son prodrogas y requieren de un medio

anaerobio para poder activarse, porque en un medio anaerobio dentro de un parásito/bacteria,
se generan reacciones de óxido-reducción que producen electrones. Estos electrones son
tomados por la prodroga y hacen que se active. Una vez activa, genera radicales libre que se
unen al ADN y lo dañan. Si el medio fuera aerobio, la presencia de oxígeno competiría con la
prodroga por el electrón, la prodroga no podría activarse y sería inefectiva.
Los usos son similares para las tres drogas, para usar una u otra me fijo en cuál tiene más
trabajos clínicos y menor costo. Hoy en día la droga de elección sigue siendo el Metronidazol.
Para las amebiasis extrahepáticas se prefiere el Metronidazol, sobre todo cuando se dan a
nivel cerebral.
Como pasan a la leche materna, la madre debería consumir el fármaco inmediatamente

después de que el bebé termine de alimentarse, para evitar el pasaje al bebé.
CUADERNILLO:
153
METRONIDAZOL:
El Metronidazol es la droga patrón de los 5-nitroimidazoles
Farmacodinamia:
Formación de metabolitos activos: el Metronidazol y sus metabolitos hidroxilados no inducen la

degradación del ADN si no son activados en la célula blanco. De acuerdo con varias evidencias
experimentales, los metabolitos activos serian productos de reducción del grupo nitro del
Metronidazol. Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los
electrones por la droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2 como la
producción de ATP. La reducción de cada molécula Metronidazol requiere 3 electrones, la
estructura del metabolito activo no se conoce, pero por las características de su reactividad se
supone que es un radical libre u otra molécula fuertemente electrofílica. El potencial redox del
Metronidazol es de –420 mV y el potencial más bajo obtenible en sistemas aeróbicos es de –
350 mV, motivo por el cual este fármaco es activo solamente en anaerobiosis. La mayor parte
de los estudios sobre su mecanismo de acción se han efectuado en bacterias y se conoce
menos como se reduce en parásitos y en células tumorales en anaerobiosis, 2 pero existen
evidencias de que el Metronidazol puede reducirse en anaerobiosis sin intervención de
enzimas.
Efectos sobre el ADN: el Metronidazol tiene efecto bactericida, lo que parece no ser debido a la
interrupción en la producción de energía, pues al finalizar la reducción del fármaco la liberación
de H2 se reestablece y las bacterias no pierden vitalidad. Los derivados reducidos actúan
sobre las moléculas de ADN produciendo hipercromaticidad, disminución de la viscosidad y del
peso molecular, incremento del número de hebras simples de la molécula de ADN y, además,
inhiben a la ADNasa 1 (enzima que cataliza la reparación del ADN fragmentado). El conjunto
de estas evidencias señala una extensa ruptura no reparable del ADN y este parece ser el
mecanismo del efecto bactericida.
Efectos sobre células tumorales anóxicas:
En tumores con centro necrótico (anoxia) tanto los 5-nitro como los 2- nitroimidazoles, a pesar
de carecer de efecto antitumoral si se administran solos, potencian los efectos del tratamiento
radiante. Este efecto no se observa en tumores que reciben un aporte adecuado de O2.
154
Espectro:
El espectro del Metronidazol abarca solamente las bacterias anaerobias, tanto gram (-), como
gram (+), incluyendo multirresistentes como el Bacteroides fragilis y Clostridium difficile. El
espectro antiparasitario incluye Amebas, Tricomonas y Giardias.
Farmacocinética:
Ídem cuadro y agrega: la cantidad de Metronidazol sin metabolizar que se rescata en orina es
menor al 10%, pero la droga se elimina por hemodiálisis. No es necesario modificar las dosis
en insuficiencia renal con clearance de Creatinina > 10 ml/min, pero cuando es menor conviene
disminuir la dosis debido a la acumulación de metabolitos hidroxilados (si el paciente no se
hemodializa). Se encuentra concentraciones significativas en líquidos y tejidos corporales que
incluyen secreciones vaginales, semen, saliva, leche materna y LCR.
Debido a que el Metronidazol es absorbido en el intestino, los niveles en la luz del colon
pueden llegar a ser subterapéuticos y ser menos eficaz contra los quistes. Por lo tanto los
pacientes con amebiasis (colitis amebiana o absceso hepático amebiano) también deben
recibir un agente luminal para erradicar los trofozoitos de E. histolytica que residen dentro de la
luz intestinal. Los agentes luminales también se usan para tratar a los individuos asintomáticos
que se encuentren infectados con E. histolytica. La paromomicina (un aminoglucósido no
absorbido) y el iodoquinol (compuesto 8–hidroxiquinolina) son dos agentes luminales eficaces.
El furoato de diloxanida es otro agente luminal eficaz, pero no está disponible en nuestro país.
Efectos adversos:
Ídem cuadro y agrega: alergia (fiebre, rash, prurito), los vómitos son relativamente frecuentes
cuando se utiliza la vía EV.
Toxicidad sobre el SNC: está limitada, casi siempre, a mareos y vértigo; pero, en raras
ocasiones, pueden producirse síntomas severos que obligan a la suspensión inmediata del
tratamiento: encefalopatía, convulsiones, incoordinación y ataxia.
Efectos mutagénicos y carcinogénicos: el mecanismo de acción del Metronidazol explica que

sea mutagénico en bacterias y que den positivas las pruebas de mutagénesis utilizadas para
detectar sustancias carcinogénicas. Además, se ha observado un efecto cancerígeno en dosis
altas y prolongadas en animales de experimentación. Ya se mencionó su actividad sobre
células tumorales humanas en anaerobiosis. Todos estos hechos apuntan hacia una
potencialidad carcinogénica en humanos. Sin embargo, a pesar de estar en uso por más de 30
años, no ha sido posible detectar este efecto en humanos, aunque es difícil descartarlo.
Embriotoxicidad: en animales de experimentación se observó teratogenicidad con dosis altas

de Metronidazol. No hay reportes de daño fetal en humanos y las regulaciones oficiales de
diversos países son contradictorias: unas consideran al Metronidazol un fármaco de riesgo
relativamente alto, otras lo ubican entre las categorías de menor riesgo (categoría B según la
FDA), aunque no entre las drogas de mínimo riesgo. Ante la información contradictoria, es
recomendable no administrarlo a embarazadas.
Interacciones:
• Alcohol: el Metronidazol puede producir efecto disulfirámico. Su aparición puede llevar

al paciente al abandono del tratamiento.
• Anticoagulantes orales: el Metronidazol es inhibidor enzimático, pero este efecto
parece tener significación clínica solamente con ACO.
155
• Cimetidina: se ha reportado una disminución de hasta un 25% del clearance hepático
de Metronidazol en individuos tratados con Cimetidina.
• Fenobarbital: la vida media del Metronidazol se acorta en pacientes tratados con
Fenobarbital. Pero como dos de los metabolitos son activos, la significación clínica de
esta interacción es dudosa.
Contraindicaciones y precauciones:
• Hipersensibilidad.
• 1 er trimestre del embarazo. Precaución en alteraciones del SNC, discrasias
sanguíneas e insuficiencia hepática.
Indicaciones:
• Infecciones bacterianas por anaerobios: 500 mg. VO cada 6 a 8 hs. o 15 mg/kg como
dosis de carga y luego 7,5 mg/kg cada 6 hs. EV.
• Diarrea por Clostridium difficile: 500 mg. cada 8 hs. VO por 7 a 14 días.
• Tricomoniasis: 2gr VO en monodosis. Tratar también a la pareja.
• Amebiasis hepática: 500 a 750 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 10 días.
• Amebiasis intestinal: 750 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 10 días.
• Giardiasis: 250 mg. cada 8 hs. VO por 5 a 7 días.
ORINIDAZOL Y TINIDAZOL:
Además del Metronidazol, existen otros 5-nitroimidazoles que se utilizan en terapéutica como
antibacterianos o antiparasitarios. De ellos, en Argentina se dispone del Ornidazol y del
Tinidazol. Se ha descrito que, con ambas drogas, se obtienen mayores niveles tisulares que
con Metronidazol, lo que carece de importancia clínica pues los niveles que alcanza la droga
patrón son suficientes para la terapéutica. Salvo la menor incidencia de vómitos con Ornidazol
cuando se utiliza la vía endovenosa, no existe ventaja real alguna de los nuevos fármacos
sobre el Metronidazol.
Las propiedades farmacocinéticas del Ornidazol y del Tinidazol son similares a las del
Metronidazol, salvo una vida media algo más prolongada (10 a 12 hs.). Las dosis diarias
antiparasitarias del Ornidazol y del Tinidazol son similares a las del Metronidazol, pero el
Ornidazol se administra en 1 o 2 tomas diarias y del Tinidazol en 1 sola. La dosis de Ornidazol
para el tratamiento de una infección bacteriana por anaerobios es de una dosis de carga de 15
mg/kg seguida de la mitad de la dosis cada 12 hs.
________________
La Furazolidona es un nitrofurano que, a diferencia de las tres drogas anteriores, no requiere

un medio anaerobio para activarse, pero al igual que estas genera interferencias con todos los
procesos enzimáticos de óxido-reducción y se producen radicales libres.
Esta droga se utiliza mucho en las diarreas del viajero, ya que cubre tanto parásitos como
bacterias.
CUADERNILLO:
156
FURAZOLIDONA:
Este fármaco es un derivado de nitrofurano que se utiliza como tratamiento alternativo para la
giardiasis. Está disponible en forma líquida, útil para niños pequeños. Se absorbe e inhibe a las
MAO, por lo que deben suprimirse los alimentos ricos en Tiramina o dopamina y debe evitarse
la Furazolidona en pacientes que reciben fármacos que son potenciados por IMAOs. Las
interacciones por la inhibición de la MAO pueden observarse a los 4 a 5 días de tratamiento
con dosis usuales.
Efectos adversos:
Ídem cuadro y agrega: crisis hemolíticas en pacientes fábicos, hipertensión severa (por IMAO),
urticaria, fiebre, artralgias.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad, uso de otros IMAO y alcoholismo.
________________
NITAZOXANIDA:
Espectro:
Parásitos pluricelulares (escapa a la regla) como Trichuris, Áscaris y Enterobius y unicelulares

como C. parvum, G. intestinalis, E. hystolitica y T. vaginalis.
Farmacocinética:
A: VO
D: UPP 99%
M: conjugación para su activación a tizoxanida (es una prodroga, pero no depende del parásito
para activarse, sino de su propio metabolismo)
E: orina, bilis
CUADERNILLO: su metabolito activo, la tizoxanida, se somete a conjugación, principalmente a

glucurónido tizoxanida. La biodisponibilidad después de una dosis oral es excelente, y las
concentraciones máximas en plasma de los metabolitos se detectan dentro de 1-4 horas
después de la administración del compuesto original. Tizoxanida se excreta por orina, bilis y
heces. El glucurónido tizoxanida se excreta en la orina y la bilis.
Interfiere en la transferencia de electrones (metabolismo anaeróbico) por inhibición de la

enzima piruvato:ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), la cual participa en las reacciones de
óxido-reducción en protozoos y especies bacterianas. Al estar inhibida esta enzima, se generan
radicales libres que dañan membranas y ADN.
CUADERNILLO: Un mecanismo propuesto para la Nitazoxanida es el bloqueo de la primera

etapa de la cadena PFOR mediante la inhibición de la unión del piruvato con el cofactor
pirofosfato de tiamina. Aún no han sido reportados casos de resistencia clínica a la misma.
157
Efectos adversos:
(Se conocen pocas porque es una droga relativamente nueva y con poco uso) dolor abdominal,
diarrea, vómitos; cefaleas; coloración verdosa de la orina (advertir al paciente sobre esto).
¿Por qué usaría esta droga y no alguna de las anteriores? Su única ventaja se da sobre los
pacientes poliparasitados, ejemplo: si uno piensa en un niño que vive en Argentina y tiene
diarrea de causa parasitaria y que mayormente puede estar parasitado por Enterobius, Áscaris
y Giardia, en cualquier situación normal se deberían usar dos drogas, una para cubrir parásitos
unicelulares y otra para cubrir los pluricelulares, en cambio al administrar Nitazoxanida se
estarían englobando ambos tipos de parásitos.
158
ANTIPARASITARIOS 2
PARÁSITOS PLURICELULARES
Clasificación: nematodos, gusanos redondos ej: Áscaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis,
Strongyloides stercolaris.
Uncinarias en cuyas cabezas encontramos dientes filosos: Ancylostoma duodenale, Necator, Larva migrans
cutánea, Toxocara, Trichinella spiralis.
Filarias, gusanos filiformes
Platelmintos, gusanos planos: largos (Cestodes), Taenias, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum,
Echinococcus granulosus. Cortos (Trematodes): Schistosoma mansoni, Fasciola hepática.
Vía final común inmovilización del parásito, a partir de allí nuestro sistema inmunológico se encarga de
terminarlo o a través de la peristalsis se encarga de expulsarlo.
MEBENDAZOL Y ALBENDAZOL desorganizan los túbulos del parásito y de esta manera le impiden movilizarse.
Además tienen la capacidad en los nematodos de bloquear la receptación de glucosa y de esta manera quitarle
el sustento o la energía al parásito. Además en Uncinarias y en Trichuris logra inhibe el desarrollo de los huevos.
Espectro de acción: nematodes como Áscaris, Enterobius y Trichuris. Uncinarias como Ancylostoma y Necator.
Platelmintos como Taenia y Echinococcus.
159
Mebendazol droga de elección para el tratamiento de Àscaris y Enterobius en niños y adultos también.
Albendazol indicación para el tratamiento de la cisticercosis (Tenia solium) tener en cuenta para tratar
neurocisticercosis, debate por alta carga larvaria o depósito a nivel del SNC, alto riego de complicaciones como
convulsiones, aumento de la presión intracraneal. Elección hidatidosis generada por Echinoccocus granulosus.
Previo a la cirugía por el riesgo de ruptura del quiste y parasitemia.
TIABENDAZOL tiene la capacidad de inhibir a la enzima fumarato reductasa de los Helmintos que es la que se
encarga de las reacciones de oxido-reducción y el metabolismo anaerobio. Además interfiere con el ensamblado
de los microtúbulos dejando paralizado al gusano. Mebendazol, albendazol y tiabendazol pertenecen al mismo
grupo farmacológico: benzimidazoles.
Espectro: nematodes como Strongyloides y uncinarias como Trichinela Toxocara y Larva migrans.
PAMOATO DE PIRANTELO genera parálisis espática a partir de un mecanismo de despolarización, es decir,

abre canales de cationes y además estimula a los receptores nicotínico de acetilcolina. Inhibe a la enzima
acetilcolinesterasa aumentado la disponibilidad de acetilcolina. Termina generando esta parálisis espástica.
Espectro: nematodes como Áscaris y Enterobius; uncinarias como Ancylosyoma y Necator.
PAMOATO DE PIPERAZINA efecto contrario, genera parálisis fláccida a partir de un proceso de

hiperpolarización. Se da por apertura de canales GABA y aumento del cloro intracelular. No se utilizan juntas.
Espectro: nematodes como Áscaris y Enterobius.
“dato examen” Aclarar, si se administran juntas al mismo tiempo pamoato de pirantelo y pamoato de
piperazina generarían antagonismo de sus efectos (parálisis espástica y parálisis fáccida)
PRAZIQUANTEL en un primer momento aumenta la actividad muscular del parásito y posteriormente le genera
una parálisis tetánica. Además a grandes dosis tiene la capacidad de alterar tegumento que recubre al gusano
dejando expuestos antígenos de su superficie y de esta manera poder ser reconocido por nuestro sistema
inmunológico.
Espectro: mayoritariamente para platelmintos: taenia solium y taenia saginata. Además sumar catárticos antes
y después del antiparasitario para su eliminación mecánica. Corroborar eliminación de la cabeza de la tenia. El
praziquantel se usa también en el tratamiento de Schistosoma mansoni.
Todas estas drogas se administran por via oral y en general son seguras en cuanto al uso. Mayormente todas
ellas, las reacciones adversas que suelen dar tienen que ver con nauseas, vómitos, dolor abdominal e inclusive
anorexia en algunos casos.
IVERMECTINA
La ivermectina se escuchó mucho últimamente a partir de la pandemia de covid. Es un antiparasitario que tiene
muchos años. Originalmente se comenzó a utilizar en veterinaria, posteriormente hace 10 años se empezó a
usa en el hombre.
Espectro: Nematodes, Artrópodos y Filarias. Específicamente tratamiento de la strogiloidosis intestinal, la
oncosercosis y la filariasis linfática. También sirve para el tratamiento de la escabiosis y la pediculosis (vía
tópica) e inclusive, como segunda elección, en el tratamiento de Áscaris y Trichuris. Fuera de lo que seria
antiparasitario también se utiliza para el tratamiento de las lesiones inflamatorias de la rosácea.
Mecanismo de acción: como todos nuestros antiparasitarios inmoviliza al mismo por induce parálisis tónica,
esto los hace por apertura de canales de cloro asociados al glutamato generando hiperpolarización. También
160
genera depleción de glucosa y también a través de canales GABA, generando aumento de la hipercloremia
intracelular-
Administración: oral, pero se utiliza por vía tópica en cremas al 0,5% y lociones al 0,5% parar tratamiento de la
pediculosis y también en cremas al 1% para el tratamiento de las lesiones inflamatorias de la rosácea.
Buena absorción. Alta unión a proteínas (93%), Metabolismo hepático. Elimina a través de la materia fecal t ½ 57
hs
Reacciones adversas: cuadro característico que se llama reacción tipo Mazzotti. Tiene que ver con la muerte
de las microfilarias que generan después todo un proceso inflamatorio con adenopatías dolorosas, fiebre, puede
haber taquicardias secundarias a la hipotensión, puede generarse mareos, cefaleas, vómitos, diarreas e
inclusive a nivel cutáneo toda una reacción exantemática, macular o papular, dolor articular y dolor muscular,
además se han descripto con el uso posterior a los estudios clínicos, el aumento de enzimas hepáticas y edema
facial y periférico.
ECTOPARASITICIDAS
Drogas que sirven para el tratamiento del la sarna y la pediculosis. Tanto el lindano como la ivermectina incluyen
a piojos adultos y a liendres. Permetrina solo piojos adultos. Las tres drogas incluyen al Sarcoptes scabiei.
LINDANO
Mecanismo de acción: no está del todo claro. Podría estimular el sistema nervioso del artrópodo resultando en
convulsiones y muerte.
Farmacocionética: uso tópico, se pueden absorber a través de la piel y a partir de allí generar toxicidad. Tener
en cuenta que se absorbe muchísimo más rápido que la permectina por lo cual tiene más alta chance de ser
tóxico. Es un derivado de insecticida, por lo cual tenemos que pensar en todo su toxicidad a nivel del SNC
PERMECTINA
Mecanismo de acción: actúa sobre la membrana celular inactivando canales de sodio, generando
despolarización con posterior parálisis.
Farmacocionética: uso tópico, se pueden absorber a través de la piel (a menor escala que el lindano) y a partir
de allí generar toxicidad.
Efectos adversos: dermatitis de contacto. También se han descripto otras reacciones de hipersensibilidad.
El tratamiento se hace hoy pero hay que repetirlo a la semana porque puede haber remanente de huevos tanto
de piojos como de Sarcoptes que desarrollen a adulto y vuelvan a reproducirse. Los huevos y adultos también
pueden parasitar y permanecer en objetos de uso personal (colchones, almohadas, sábanas, toallas, ropa).
Estos no soportan las temperaturas extremas. Someter estos objetos a temperaturas extremas dentro de una
balsa negra cerrada (freezer, al sol durante unos días o planchar los mismos). Tratar a todos los miembros de la
161
familia. Otros métodos: uso de peine fino para liendres; vaselina azufrada al 5% para la sarna, en ungüento que
se coloca por la noche del cuello para abajo, bañándose a la mañana siguiente.
Tratamientos de la pediculosis que surgieron en los últimos años como puede ser lociones basadas en polímeros
que cuando se aplican recubren el tegumento del piojo e impiden la respiración y se terminan ahogando.
TREBAJO PRÁCTICO
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166
Drogas antimaláricas
Malaria: Enfermedad parasitaria causada por el plasmodium en sus cuatro especies:
● P. falciparum
● P. vivax
● P. ovale
● P. malariae
Es transmitida por la picadura del mosquito hembra Anopheles.

La primera línea de prevención es la lucha antivectorial y la protección personal contra las picaduras
de los mosquitos
La enfermedad se manifiesta con fiebre, ictericia, anemia y en sus formas graves convulsiones,coma
y muerte.
Ciclo del plasmodium:
Con la picadura del mosquito ingresan al torrente sanguíneo esporozoitos que viajan hasta el hígado
y se depositan en los hepatocitos, comenzando a reproducirse en esquizontes (reproducción
asexuada). Dependiendo de la variedad de plasmodium este ciclo puede durar entre 8 a 21 días y
esta etapa se llama hepática. Rompen el hepatocito y pasan a la sangre los merozoitos, a partir de
acá comienza el ciclo eritrocitico. En la sangre, los merozoitos invaden los glóbulos rojos y
desarrollan una forma anillada,la cual se transforma en un trofozoito que madura hacia esquizontes
en etapa hematica de reproduccion asexual y rompen el eritrocito, de esta manera son liberados a la
sangre e invaden más glóbulos rojos. Los trofozoitos también pueden madurar a gametocitos y estos
circulando por la sangre pueden volver a ser tomados por los mosquitos cerrando así el ciclo en el
hombre.
Clasificación de drogas antimalarias:
167
De acuerdo al ciclo de reproducción del plasmodium donde actúan:
● Grupo 1: actúan sobre las formas hepáticas (pueden actuar como profilaxis):
-Pirimetamina
-Primaquina
-Atovaquone-Proguanil
● Grupo 2: actúan sobre las formas eritrocíticas (síntomas)
-Cloroquina
-Quinina
-Mefloquina
-Pirimetamina
-Atovaquone-proguanil
● Grupo 3: actúan sobre los gametocitos. Destruyen la forma sexuales en la sangre
-Cloroquina
-Quinina
-Mefloquina
-Pirimetamina
-Primaquina
-Atovaquone-Proguanil
no todos los fármacos actúan sobre las tres fases, ni sobre todas las variantes de
plasmodium.
Drogas clásicas:
Cloroquina:
Espectro: - Gametocitos de P. vivax, ovale y malariae
- Formas eritrocitarias asexuadas de P. vivax, ovale, malariae y cepas susceptibles del
falciparum
- Amebas
Farmacocinetica: - Vía oral BD >85%, intravenosa, subcutánea, intramuscular
- Acumula en tejidos, principalmente en hígado, bazo, riñón
- t1/2 de 30-60 días, metabolismo hepático
- excreción renal 50%
168
Mecanismo de acción: Daño oxidativo de membranas parasitarias por metabolitos tóxicos derivados
del hemo y radicales libres.
También:- efecto antiamebiano (segunda elección para amebiasis hepática)
- efecto antirreumático (alta dosis)
- efecto en las porfirias (mejoria sintomatica)
Reacciones adversas: -Hipotensión
- arritmias, prolongación del QT, anormalidades de la onda T
- alteraciones gastrointestinales
- cefaleas, alteraciones visuales
- vértigo
- convulsiones
- hemólisis
Quinina:
Espectro: - gametocitos de P. vivax y malariae
- formas eritrociticas asexuadas de los cuatro plasmodios
- infecciones por P. falciparum resistentes a la cloroquina y otros fármacos
Farmacocinetica: - Vía oral BD 80%, intramuscular
- t1/2 de 11-18 horas
- eliminación por biotransformación hepática, disminuye clearence con ataque aguda
También tiene efectos antiinflamatorio, analgesico y antipiretico y facilitador de la contracción
muscular.
Reacciones adversas: - Cinconismo
- hiperinsulinemia
- hipotensión
- arritmias, depresión miocárdica
- hipoacusia
Interacciones farmacológicas: -antiácidos: incrementan la absorción de la quinina y su
toxicidad
- anticoagulantes orales: la quinina aumenta el efecto de los anticoagulante con riesgo de
hemorragia
- ácido fólico: reduce el efecto de la quinina
- neostigmina: causa reversión del efecto farmacológico de la quinina
- nitroglicerina: se debe aplicar con precaución por la hipotensión postural
Mefloquina:
Espectro:- P. falciparum resistente a cloroquina y P. vivax
- Profilaxis para el viajero
Farmacocinetica: - vía oral BD 85%
- se concentra en hígado y pulmones
- t1/2 de 20 días
- eliminación por biotransformación hepática, se excreta por heces y bilis
Reacciones adversas:- Vértigos
- mareos
- confusión
- psicosis
Interacciones: -la administración conjunta con betabloqueantes, antagonistas cálcicos,
169
digitálicos, antidepresivos y quinidina puede desencadenar alteraciones
cardiovasculares graves
- la mefloquina puede reducir los niveles séricos de ácido valproico
Pirimetamina:
Espectro: - infecciones por P.falciparum resistente a cloroquina
- formas eritrociticas asexuadas de los cuatro plasmodios
Farmacocinetica:- vía oral
- acumula en tejidos
- t1/2 de 80-95 horas
Mecanismo de acción: Inhibe la enzima DHF (dihidrofolato) reductasa parasitaria. El parásito no
puede reproducir su ADN ni generar ARN. Junto con sulfonamidas inhiben la síntesis de ácido
dihidropteroico a partir del ácido p-aminobenzoico por la inhibición de la dihidropteroato sintetasa
(paso metabólico previo a la síntesis de dihidrofolato
Reacciones adversas:- Anemia megaloblástica
- Las sulfonamidas son las que generan la toxicidad que surge con la administración conjunta
con pirimetamina: eritema multiforme, necrolisis epidermica tóxica, síndrome de
Stevens-Johnson.
Primaquina:
Espectro:- formas exo-eritrocíticas de P. falciparum y vivax
- recaídas de los P. vivax y ovale
Farmacocinetica:- Vía oral, FD 95%
- t1/2 de 6 horas
- se elimina por biotransformación hepática que origina metabolitos menos potentes como
antipalúdicos pero más potentes como hemolíticos
Mecanismo de acción: Generación de radicales libres interfieren con el transporte de electrones.
Reacciones adversas:- Anemia
- cianosis
- metHb
Atovaquone-Proguanil:
Farmacocinetica:- Vía oral
- vida media 30-180 horas
- vida media 8-17 horas
Mecanismo de acción: Interfieren con el transporte de electrones
Reacciones adversas:- Úlceras orales
- neutropenia
- anemia
- fotosensibilidad
- hepatitis
Los tratamientos de hoy en día no son con una sola droga, debido a las resistencia. En general, la
mayoría llevan en sus esquemas Artemisinina y derivados para el tratamiento de la malaria.
El tratamiento de la malaria en países con baja resistencia siempre incluye como mínimo 2 drogas,
con diferente mecanismo de acción (así interfieren con diferentes enzimas del parásito). El
tratamiento inicial con cloroquina reduce la parasitemia, acotando la sintomatología (en particular
crisis hemolíticas y paroxismos) y evitando las complicaciones y formas graves de la enfermedad
tratando los parásitos circulantes durante la fase sanguínea, actuando como esquizonticida y
gametocida.
170
El tratamiento radical con primaquina apunta a la erradicación de las formas parasitarias en la fase
hepática (hipnozoitos) previniendo así las recaídas en el caso de P. vivax y P. ovale.
Se debe asegurar un tratamiento supervisado, y se debe asegurar que el paciente complete la dosis
de primaquina. Todos los pacientes deben ser controlados hasta el último día de seguimiento
recomendado según la especie de plasmodium.
Artemisinina y derivados:
● Dihidroartemisinina
● Artemeter
● Artesunato
Uso: Tratamiento del paludismo grave por P. falciparum y para estadios eritrocíticos asexuales de P.
vivax
Mecanismo de acción: producción de radicales libres resultantes de la escisión del puente
endoperóxido de la droga, por el hierro hemo reducido presente en la vacuola alimentaria parasitaria.
También puede unirse covalentemente a dañar proteínas específicas parasitarias y alterar su función.
Farmacocinetica: -vía oral, rectal o intravenosa para formas graves
- t1/2 de 2-3 horas. su vida media corta impide el uso para profilaxis
Reacciones adversas:- náuseas, vómitos y diarrea
- reacciones de hipersensibilidad
- erupciones cutáneas
- las dosis altas pueden causar prolongación del intervalo QT
Drogas ATC:
● Lumefantrina: simil mefloquina, con menor t1/2 (4-5 días)

● Amodiaquina: simil cloroquina, con menor t ½ (9-18 dias) y riesgo elevado de toxicidad
hepática y agranulocitosis
● Piperaquina: simil cloroquina, con t1//2 de 5 semanas
Algunas tetraciclinas o la clindamicina también se pueden utilizar en el tratamiento combinado de la
malaria.
Guia terapeutica:
● De acuerdo con las últimas guías publicadas, la OMS recomienda los tratamientos
combinados basados en artemisinina para el tratamiento del paludismo no complicado
causado por P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae
● Las infecciones por P. vivax deberían tratarse con cloroquina en zonas donde este
medicamento mantenga su eficacia. En zonas donde se haya detectado resistencia a
cloroquina, deberán iniciarse un tratamiento combinado basado en artemisinina, y un
medicamento asociado con vida media de eliminación larga.
● En todos los casos se añadirá al tratamiento antipalúdico una dosis baja y única de
primaquina a fin de reducir la transmisión de la infección.
● En pacientes embarazadas y en periodo de lactancia el tratamiento recomendado es quinina
+ clindamicina o cloroquina.
● En pacientes con paludismo grave, el tratamiento combinado debe ser por vía intravenosa o
intramuscular en su defecto.
171
GLUCOPEPTIDOS
PARTE 2 (esta así en los videos, no hay parte 1)
En esta diapositiva podemos apreciar que la droga patrón de este grupo, de los glucopéptidos
es la Vancomicina. Este es un antibiótico de origen natural, es una sustancia producida por
microorganismos que produce en general la destrucción de microorganismos susceptibles.
Existe otra droga del mismo grupo en nuestro sistema que es la Teiclopanina en nuestro país
que es muy similar en todos sus aspectos. En realidad la teicoplanina, la estructura química es
levemente diferente porque es la unión de 6 isómeros diferentes, pero la droga patrón es la
vancomicina. La estructura química nos permite observar la presencia de una cantidad
importante de grupos hidroxilos y también la presencia de grupos aminos, esto hace que la
molécula de vancomicina sea muy polar, esto es un dato a tener en cuenta porque nos va a
justificar el comportamiento de la droga en aspectos que tiene que ver con la farmacodinamia y
aspectos que tienen que ver con su farmacocinética.
PARTE 3
Casi todas las bacterias cuentan con la pared bacteriana, digo casi todas porque hay algunas
especies que carecen de ella como por ejemplo las clamidias por lo tanto las mismas son
naturalmente resistentes a todos los antibioticos que actúan sobre esta estructura.
La pared bacteriana esta constituida por mureína o peptidoglucano, es una estructura

compleja, es un polímero que está formado por derivados de hidratos de carbono y por
péptidos. Esta estructura es la que le permite mantener la forma a las bacterias y además es la
responsable de la resistencia a la lisis osmótica, ya que la acumulación de moléculas dentro de
las bacterias producen una fuerza muy importante en relación con la lisis de la misma y que por
la presencia de la pared bacteriana no ocurre.
En el gráfico podemos observar la estructura que corresponde a una bacteria gram positiva y la
que corresponde a la gram negativa, las paredes celulares y las estructuras que acompañan
son observadas en la misma y lo que destaca es que en las gram positivas existe un espesor
muy importante de peptidoglicano a comparación de lo que es la estructura de la bacteria gram
negativa
172
PARTE 4
173
La sístesis de mureína o peptidoglicano ocurre en distintas fases y se realizan dentro de la
célula bacteriana como en su exterior. A nivel del citoplasma bacteriano podemos ver que se
sintetizan los constituyentes del sacárido básico de la mureína, se sintetiza N- acetil
glucosamina y también se sintetiza N- acetil murámico. Fijense que en la forma activa cada una
de estas moléculas en realidad está unida a uridin difosfato
y N- acetil murámico, se forma a partir de la N- acetil glucosamina. Esta reacción de sístesis es

inhibida por la Fosfomicina, este es un antibiótico histórico porque prácticamente ya no se
utiliza.
Una vez que se ha formado el N- acetil murámico se van a incorporar 5 aminoácidos, los
aminoácidos que se incorporan son aminoácidos que corresponden a la serie D, esto no es
frecuente en la naturaleza, en la naturaleza están los de serie L. Lo que hace la bacteria es
transformar los aminoácidos de serie L a D a través de encimas que se llaman racemasas y
permite la incorporacion uno a uno de estos aminoácidos a nivel de lo que es la estructura de
N- acetil murámico, en esas reacciones de incorporación de un aminoácido cada vez
intervienen encimas que se llaman sintasas; excepto la última, donde hay incorporación de dos
aminoácidos juntos, en realidad es un dipéptido que se incorpora que siempre, es D- alanina –
D- alanina
Esta incorporación de aminoácidos se ve inhibida por la presencia de Cicloserina. La

Cicloserina tiene una estructura que compite con las distintas sintasas y por lo tanto evita la
incorporación del último dipeptido en esta estructura.
Una vez que se ha formado la estructura de N- acetil murámico con los 5 aminoácidos, la
misma se incorpora a un lípido que se encuentra en la membrana plasmática de la bacteria que
se llama bactoprenol que en su forma activa se encuentra fosforilado.
Es decir que vamos a tener bactoprenol con la N- acetil mureína con los 5 aminoácidos.
En una etapa posterior se agrega la N- acetil glucosamina y se forma el dipéptido que es la

base monomérica de la mureína, este dipéptido con los 5 aminoácidos se encuentra unido al
bactoprenol.
En la segunda etapa el bactoprenol se desplaza, hay un movimiento de traslación hacia la

parte externa de la membrana plasmática de la bacteria y arrastra a la estructura de disacárido
que es básica de la mureína. El arrastre se produce hacia el espacio periplasmático.
A nivel del espacio periplasmático se encuentra por supuesto la mureína que son
representados por estos polímeros lineales
174
El disacárido que se encuentra unido al bactoprenol es posteriormente incorporado a uno de
los polímeros lineales, hay una reacción catalizada por distintas encimas que se llaman
trasglucolasas. Esto permite la incorporación de un disacárido a una molécula que se
encuentra abierta del polímero de mureína.
Esta reacción, fijense que en la fase 2 y 3, hay dos antibióticos que son importantes a tener en
cuenta, en realidad en fase 3: la Vancomicina, que va a bloquear estas reacciones de
trasglucolasas, la Vancomicina se une a este dipéptido final que es D- alanina- D- alanina e
impide la formación de la unión con el polímero lineal, y por otro lado también podemos
apreciar que existe un antibiótico que se llama Bacitracina. La Bacitracina lo que hace es
bloquear la reciclado/ reactivación del bactoprenol. El bactoprenol para poder ser útil necesita
estar fosforilado, esa reacción de fosforilación es inhibida por la Bacitracina y por lo tanto se
inhibe la síntesis de pared bacteriana.
Una vez que se ha formado, se ha agregado el disacárido a la estructura lineal, al polímero

lineal de mureína que está en crecimiento, se produce una reacción de entrecruzamiento entre
pentapéptidos adyacentes, esta reacción se llama traspeptidación y la misma es inhibida por
los antibióticos Beta lactámicos.
Por otro lado nosotros podemos observar que hay algunas moléculas de aminoácidos que no
intervienen en este proceso de traspeptidación, esas moléculas de aminoácidos son eliminadas
por carboxipeptidasas, las mismas también son inhibidas por los beta lactámicos
PARTE 5
175
En este esquema podemos ver una síntesis de la farmacología de la Vancomicina, que es la
droga patrón de los glucopéptidos.
Con respecto a la farmacodinamia podemos ver que la actividad antibacteriana está limitada a
las bacterias gram positivas, tanto las aerobias como anaerobias. Tanto cocos como bacilos
gran positivos son sensibles a Vancomicina.
Ejemplos de utilidad práctica son:
 estafilococos, tanto el aureus como los coagulasa negativos, las cepas que son
sensibles y resistentes a meticilina;
 los estreptococos donde tenemos como ejemplo al neumococo, es importante recordar
esto porque algunas cepas del neumococo son resistentes a beta lactámicos y por lo
tanto la vancomicina aparece como alternativa terapéutica;
 los enterococos con las dos especies importantes en patología humana que son el
faecalis y el faecium
 y el clostridium dificcile que es un ejemplo de bacteria anaerobia gram positiva que está
dentro del espectro de la vancomicina.
En general esta droga produce un efecto bactericida, es decir la destrucción de las cepas
sensibles, excepto para el enterococo donde la vancomicina se comporta como bacteriostático.
Para producir la lisis de los enterococos es necesario la presencia de otros antibióticos de otros
grupos, y el ejemplo típico son los aminoglucósidos, los aminoglucósidos potencian la acción
de la vancomicina a nivel de los enterococos. Esto se debe a que la vancomicina altera la
pared bacteriana y favorece el ingreso de aminoglucósidos que tiene un mecanismo de acción
diferente y que produce entonces la lisis, la acción bactericida de esta asociación.
Al principio de la utilización de Vancomicina la mayoría de las cepas eran sensibles, por

supuesto con el transcurrir del tiempo la vancomicina dio surgimiento a cepas que son
resistentes. En la actualidad hay cepas de estafilococos tanto aureus como coagulasa
negativos que son resistentes a la vancomicina; lo mismo que cepas de enterococos de las dos
especies importantes que hemos nombrado anteriormente. Esto es importante tener en cuenta
porque permite entender la importancia del uso racional de antibióticos, ya que la utilización en
forma inadecuada favorece la aparición de resistencia bacteriana y también expone al paciente
a efectos adversos que a veces pueden ser letales.
(CUADERNILLO: Los enterococos resistentes lo son gracias a la expresión de una enzima que
modifica al nucleótido de Park al grado que no se une mas a la Vancomicina - disminución de
la afinidad del sitio blanco.)
Con respecto a la farmacocinética de la vancomicina podemos observar que no se absorve por

la vía digestiva, es decir el antibiótico se puede administrar por vía bucal pero no hay
absorción. ¿Esto es importante? Si, es importante porque existe un cuadro clínico que se
denomina diarrea por clostridium o la famosa colitis pseudomembranosa que es producida por
clostridium dificcile, produce una citotoxina que da origen a este cuadro que puede ser leve
pero que también puede llegar a ser muy grave, severo y puede ser incluso letal para el
paciente, donde la vancomicina se puede administrar por vía oral, porque no se absorve a nivel
del tubo digestivo y eso tiene que ver con su estructura química, recuerdan que dijimos que su
estructura química tiene grupos hidroxilos y grupos aminos que hacen que la molécula sea
polar, y por lo tanto si es polar atraviesa mal las barreras biológicas, no se absorve en
condiciones adecuadas. No hay absorción digestiva y por lo tanto la droga está localizada en el
lugar de acción, a nivel del tubo digestivo. Para la utilización en infecciones sistémicas nosotros
necesitamos utilizar la vía parenteral, y la única que se utiliza es la vía intravenosa, no se
puede utilizar la vía intramuscular porque produce muchísimo dolor.
Cuanto se utiliza la vía parenteral intravenosa es necesario utilizar una buena técnica, la
técnica es infusión continua en un lapso que no sea inferior a 60 minutos, si es de 120 minutos
mucho mejor y eso tiene que ver con lo siguiente, si uno administra la droga en forma rápida se
produce la liberación de histamina de las distintas células cebadas o mastocitos del organismo
y eso da origen a una reacción adversa que se llama síndrome del cuello rojo que puede llegar
a ser letal para el paciente. Cuando se utiliza vancomicina entonces es necesario la infusión
176
intravenosa lenta en un lapso que va entre 60 y 120 minutos. La droga dijimos que es una
molécula polar por lo tanto en el plasma se va a encontrar en un porcentaje importante libre,
ya que el plasma es fundamentalmente agua pero hay un 30% que se va a unir
fundamentalmente a la albúmina.
La droga se puede distribuir por distintos líquidos del organismo, por ejemplo se alcanzan
concentraciones terapéuticas en líquido pleural, líquido pericárdico, líquido ascítico; pero su
penetración al SNC, es decir su pasaje a traves de la barrera hematoencefálica está dificultada.
Cuando existe un compromiso del SNC y se necesitan concentraciones efectivas es necesario
aumentar las dosis. En otros lugares del mundo se utilizan vías alternas de administración
como ser la vía intratecal o la vía intraventricular; vías que en nuestro país no se utilizan.
La droga se elimina por vía renal, es una molécula polar y por lo tanto sufre el proceso de
filtración glomerular, cuando tenemos una función renal normal la vida media beta, que es la
vida media de eliminación está entre 5 y 7 hs. Sin embargo se va a prolongar cuanto exite
enfermedad renal tanto aguda como crónica, y es necesario adecuar las dosis de acuerdo a la
función renal, con el clearence de creatinina, vamos adecuando la dosis en general con el
intervalo interdosis, se utiliza la misma dosis pero a intervalos diferentes, a intervalos más
prolongados que en situación normal.
En la insuficiencia renal terminal, aquella que requiere la utilización como técnica de reemplazo
de la hemodiálisis y como las membranas que se utilizan en la construcción de los dializadores
son de alto flujo, eso permite el pasaje de una gran cantidad de moléculas de vancomicina, es
decir que hay eliminación del organismo y por lo tanto decimos que la vancomicina se elimina
por diálisis, se dializa y por lo tanto el paciente debe recibir la dosis de vancomicina adecuada
después de cada tratamiento.
En el lado izquierdo del esquema aparecen las famosas reacciones adversas de la

vancomicina, es decir aquellos efectos adversos que aparecen, que no son deseados pero que
aparecen como consecuencia de la presencia del fármaco en el organismo, por ejemplo:
 La vancomicina puede producir alergia, es una sustancia extraña al organismo y por lo

tanto puede originar mecanismos inmunoalérgicos; y esa alergia se puede manifestar
clínicamente de distinta manera, puede aparecer una erupción macular, una erupción
urticariana, puede haber fiebre, puede haber prurito, puede haber shock anafiláctico y
el mismo puede tener un desenlace fatal. Por lo tanto es muy importante tener en
cuenta que la utilización de moléculas extrañas al organismo pueden producir alergia y
por lo tanto hay que estar preparado para esa situación.
 Otro efecto adverso que puede presentar la vancomicina es el síndrome de cuello rojo,
en realidad no debería presentarse nunca ya que dijimos que es consecuencia de una
mala técnica de administración, recuerden que la vancomicina debe ser administrada
en forma intravenosa en forma de infusión, en un lapso que debe ser como mínimo de
60 minutos, si es de 120 mejor.
(TP: el sindrome de cuello rojo se caracteriza más frecuentemente por un rash macular o
maculopapular en el cuello, cara, parte superior del tronco y extremidades superiores. También
puede afectar a grandes áreas del cuerpo y a las extremidades inferiores, pudiendo haber
taquicardia o bradicardia, incluso paro cardiaco. Otros signos característicos de este síndrome
son aumento de la temperatura, hipotensión, prurito y rash eritematoso, sobre todo en cara,
cuello y espalda.)
 La irritación local, cuando nosotros administramos vancomicina por via endovenosa, es

un químico que puede producir inflamación de las venas, puede producir flebitis, y es
un cuadro de dolor fundamentalmente que no es frecuente, por suerte.
 Finalmente aparecen dos efectos adversos importantes, poco frecuentes pero
importantes, que son la ototoxicidad y la nefrotoxicidad.
La ototoxicidad se manifiesta por la disminución de la agudeza auditiva, por sordera o por la

presencia de acúfenos. Está en relación con la dosis, es decir es muy importante; la
vancomicina debe ser uno de los antibióticos que debe ser monitorizado porque tiene un
margen estrecho terapéutico, es decir es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas
177
para evitar precisamente la presencia de efectos adversos y para asegurar que esté dentro del
rango, que tenga eficacia para el paciente. La ototoxicidad puede ser no reversible, eso va a
depender de distintos factores, por ejemplo la edad es uno de ellos, las personas de 3ra edad
en general tienen disminución de la función auditiva y la presencia de vancomicina a veces
produce pérdida irreversible de la misma. Por otro lado se potencia con la presencia de
tratamientos simultáneos con diuréticos de asa, por ejemplo la utilización de furosemida en
altas dosis o la utilización de aminoglucósidos, que son antibióticos de otro grupo
farmacológico.
Finalmente la posibilidad de presencia de nefrotoxicidad, es decir, la vancomicina puede

producir una disminución de la función renal en forma aguda, esto se manifiesta desde el punto
de vista clínico al realizar un laboratorio donde observamos un aumento de la creatinina, que
es en general superior a 0.3 mg/día donde la causa es la vancomicina. El mecanismo exacto
de esta nefrotoxicidad no se conoce, en realidad hay a nivel experimental dos grandes grupos;
la nefrotoxicidad que aparece como consecuencia de la alteración a nivel de lo que es el túbulo
contorneado proximal, hay alteraciones que tienen que ver con el estrés oxidativo y que llevaría
a la disminución del filtrado glomerular y por lo tanto al aumento de la creatinina; y hay otro
cuadro que está relacionado con la presencia de nefritis túbuloinsterticial. La vancomicina
produciría la nefrotoxicidad entonces por dos mecanismos diferentes.
(TP: nefrotoxicidad y ototoxicidad son dosis dependiente, cuyos niveles oscilan entre 60 y 100
microg/ml.
También se produce neutropenia reversible, agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia,

pancitopenia. También puede desarrollar disminución de la presión arterial, vasculitis)
Para ir terminando recordamos, que no aparece en la diapositiva pero que es muy importante
recordar, los usos terapéuticos de la vancomicina. Es una droga que debe ser utilizada en
aquellas situaciones donde hay infecciones severas, donde son producidas por gérmenes que
son resistentes a otros fármacos y son sensibles a la vancomicina y en aquellas, por ejemplo,
endocarditis, bacteriemias, sepsis producidos por estafilos coagulasa positivos o negativos que
son resistentes a meticilina por ejemplo; y también en aquellas situaciones donde hay alergia a
otros antibióticos, por ejemplo los beta lactámicos.
(CUADERNILLO:
Contraindicaciones y precauciones: Hipersensibilidad, precaución en insuficiencia hepática,

insuficiencia renal, hipoacusia, mayores de 60 años y consumo concominante de otros
nefrotóxicos.
Interacciones: potencia su ototoxicidad con diuréticos de asa, aminoglucósidos y cisplatino
Potencia su nefrotoxicidad con aminoglucósidos, Anfotericina B y Cisplatino
Con warfarina aumenta el riesgo de hemorragias, con Succinilcolina aumenta el

riesgo neuromuscular y con Metformina aumenta el riesgo de acidosis láctica.)
TP
178
TP: LIPOGLUCOPEPTIDOS
Nuevo grupo derivado de los glucopéptidos, incluyen:
Telavancina, Dalbavancina y Oritavancina
Comparten el mecanismo de acción de los glucopéptidos pero tienen la capacidad de anclarse

a la membrana celular bacteriana permitiendo mejorar su potencia. Las principales diferencias
son farmacocinéticas, si bien la telavancina puede administrarse una vez al día, dalbavancina y
oritavancina se administran semanalmente por sus vidas medias extremadamente largas (10
días aprox). Las reacciones adversas son similares, telavancina agrega la capacidad de
prolongar el QT. Ambos grupos también comparten las indicaciones.
179
INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE LA PARED BACTERIANA
Repasando..
Bacterias gram negativas y gram negativas: la gran diferencia es que las
gram negativas tienen una membrana externa (le da una protección
adicional que muchas veces va a impedir el acceso del anti infeccioso) con
poros y una pared de péptido galicano que es más pequeña.
Que función cumple la pared bacteriana?

-Estabiliza la bacteria para evitar que la diferencia de la densidad entre el
plasma del huésped y la bacteria genere un shock osmótico
-Le dan forma a la bacteria
-Le permiten todo lo que tiene que ver con la función y crecimiento bacteriano
Recordar LA PARED NO EXISTE EN ORGANISMOS ANIMALES por eso la selectividad de estos anti infecciosos con
este mecanismo de acción de inhibición de la pared
B Lactamicos
Estructura: Betalactamica que luego va cambiando ciertos grupos químicos asociados a la estructura del núcleo B
lactamico, dependiendo el cambio pertenecerán al grupo de las Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactamos o
Carbapenemos
Todos tienen un núcleo B lactamico importante a tenerlo en cuenta ante la reacciones de hipersensibilidad mayor ante a
alguno, tengamos en cuenta que comparten el centro de la estructura B lactamica
Como van a actuar? Al pertenecer a los antinfecciosos que inhiben la pared bacteriana, su mecanismo de acción va a ser
ese, inhibir la síntesis pared bacteriana, al inhibir el entrecruzamiento de los peptidoglicanos
Generalidades: Inhiben la síntesis de la pared Bacteriana en su crecimiento

Antibióticos seguros ya que las células eucariotas no poseen pared Bacteriana, teniendo selectividad
por la Bacteria
 Mecanismo de acción -Inhiben el entrecruzamiento de los peptidoglicanos (fase 3) al unirse irreversiblemente a las
PBP (Proteínas ligadoras de penicilina) con acción transpeptidasa y carboxipeptidasa
- Inhiben al inhibidor de la mureina hidrolasa favoreciendo que esta degrade la pared, al
destruir a los péptidos glicanos ( es una enzima proteolítica que degrada la pared bacteriana
que normalmente cuando la bacteria esta dividiéndose se encuentra inhibida por el inhibidor
de la mureina hidrolasa)
Esta inhibición de la síntesis de la pared y la degradación de la misma va a generar que la bacteria en su fase de
desarrollo no tenga una pared estable y se genere un shock osmótico y destrucción de la bacteria.
 Son Bactericidas ya que evitan en la reproducción la formación de su pared generando el shock osmótico
 Sus efectos (acción) dependen de
-El tipo de PBP que tenga la bacteria (hay 6-8 diferentes)
-Las concentraciones que logren en biofase porque las características fisicoquímicas de algunos de estos compuestos
hacen que la penetración a ciertos tejidos sea variable
-Del tiempo de exposición por encima de la CIM (concentración inhibitoria mínima) Son tiempo dependiente
180
Mecanismo de Resistencia; Son tres
1. Producción de B Lactamasas El mas común S Aureus , E Coli , HIB , N. gonorreae, P. Aeruginosa
2. Cambios en la afinidad de las PBP S Pneumoniae
3. Mutación de las porinas( poros) de la membrana externa impidiendo la penetración del B lactamico y el acceso a
la pared bacteria ( sitio de acción) para degradarla. Solo en Gram Negativa ( son las que poseen membrana
externa)
1.B Lactamasas Son enzimas que degradan al anillo lactamico e impiden el contacto entre el atb y las PBP
-Inespecificas: Degradan gran variedad de atb b lactamicos, cualquiera que tenga el grupo b lactamico
-Específicas : Degradan un determinado subgrupo de atb b lactamico. Esto es porque inactivan no solo el anillo b
lactamico, sino también el grupo asociado cefalosporinasas, penicilanasas.
Hay bacterias que las tienen incorporadas en su información genética y otras que lo adquieren por medio de plásmidos
Farmacocinética General
Biodisponibilidad Oral: Baja por su característica química acida con su bajo Pka, la mayoría se da Intravenosamente
Excepción: Amino penicilinas y algunas Cefalosporinas
Distribución El pasaje de membranas es dificultoso por ser ácidos con bajo Pka, Aumenta la fracción ionizada en el pH
del plasma, con pobre pasaje al LCR (excepto algunas cefalosporinas en meningitis, porque hay inflamación)
Vida media Corta 30 min- 2 horas Excepción la ceftriaxona, cefaroxilo
Excreción Renal por filtración glomerular y secreción tubular de ácidos ( Con interacción a este nivel ya que compiten
en la secreción con AAS, Metotrexate)
Excepción Ceftriaxona tiene excreción Biliar
Efectos Adversos
-Hipersensibilidad Generalizadas Shock Anafiláctico y edema angioneurotico.
Locales Cutaneas erupciones tipo morbiliformes ( ampicilina)
Locales renales Nefrotoxicidad por nefritis intersticial, son inmunomediadas
Hoy en dia es rara: se daban con cefalotina 1G iv ( en desuso) , Meticilina ( en desuso) Imipenen sin cilastatina
Las reacciones de hipersenbilidad son el efecto adverso mas frecuente y común a todos los B lactamicos ya que están
dadas por su núcleo B lactamico. Si tuve una reacción a algún b lactamico, tener presente que esta se puede extender a
otro subgrupo por lo tanto si un paciente tuvo un shock anafiláctico o edema angioneurotico con el uso de una penicilina,
no le puedo dar una cefalosporina si no estoy seguro de que no tiene hipersensibilidad cruzada
-Irritacion Local en las administraciones endovenosas rapidas

-Diarrea asociada a Antibióticos por Clostridium difficile como todo antibiótico que actua sobre la flora intestinal
-Candidiasis ( habitualmente saprofitas) en piel y mucosas por disbacteriosis favorece su sobrecrecimiento
-Riesgo fetal Bajo . Son de elección en embarazadas por su pobre pasaje a travez de la placenta y su baja toxicidad
-Efecto disulfiramico: efecto desagradable de neuseas, ruboracion y mareos que se genera en un alcohólico cuando
toma y consume el antimicrobiano, debido a que se inhibe el metabolismo del mismo. Se da con cefoperazona (por su
centro metiltiotetrazol)
-Hemorragias: por hipoprotrombinemia ( cefoperazona por su centro metiltiotetrazol) , disfunción plaquetaria y
trombocitopenia ( son raros, se pueden dar en IR, ancianos o desnutridos)
Todo paciente con historia de alergia a un B-Lactamico debe considerarse hipersensible a todos los demás, pudiendo:
- Utilizar otro antibiótico Macrolidos
- Efectuar desensibilización previa . via oral ( penicilina V en dosis baja) o Sc en un medio institucional preparado para
asistir al paciente en caso de emergencias alérgicas como el edema de glotis o shock. En caso de que si o si deba de
utilizar un b lactamico por su espectro
181
Interacciones
Absorcion: Baja su biodisponibilidad con drogas que retarden el vaciamiento gástrico (anticolinérgicos) o alimentos por el
hecho de ser ácidos con pka bajo
Administrarlo con el estomago vacio, 30 minutos antes o 2 horas después de las comidas
Excreción Farmacos que inhiban o compitan por el transportador de ácidos en el Tubulo contorneado Proximal
aumentando la vida media de otras con mayor toxicidad . Se da con AAS- Furosemida- Metotrexate
Efectos potenciados con antibacterianos que actúan en diferente sitio de acción Aminoglucosidos, Glucopeptidos
Generacion de Resistencia (aparicion de b lactamasas) cuando se administran dos antibacterianos con el mismo
Clasificacion de los B Lactamicos
1. Penicilinas
Penicilina G ( cocos +) IV/IM sin BD Oral Penicilina V ( cocos +) Bd Oral
Meticilina ( resistente a penicilinasas)
Amino penicilinas ( mayor espectro gram – )
Carboxipenicilinas ( gram – de alta resistencia: Psudomonas
Ureidopenicilinas ( gram – de alta resistencia)
En cuanto a espectro, voy perdiendo un poco de actividad contra gram positivos (si bien la mantienen ) y sumando
espectro gram negativos, desde gram negativas de baja resistencia, hasta gram negativos de alta resistencia como la
pseudomonas
Entonces .. penicilina v y g básicamente gram positivos, enfermedades de baja complejidad y gravedad
Amino penicilinas le suman al espectro gram negativos de baja resistencia
Carboxi y ureidopenicilonas suman gram negativos de alta resistencia como la pseudomonas
Penicilina g ( droga patrón)
Farmacocinética
Administración únicamente iV o IM pero NO tiene biodisponibilidad via oral por ser un ácido debil
De liberación rápida(endovenosa), sales sódicas o potasicas. Pico plasmatico a los 30minutos
Tengamos en cuenta que las sales sódicas aportan mucho sodio.
De liberación prolongada (intramuscular) o depósito se usa la benzatinica, pico plasmatico 1-4 horas, que se utiliza casi
exclusivamente para el tratamiento de la sifilis
No se recomienda la vía intraraquidea de ninguna penicilina por ser un potente convulsivante
Distribución baja UP 30-40% y no atraviesa BHE salvo en meningitis por la inflamación
Vida media corta menor a dos horas
Excreción Renal por secreción tubular 90% y FG 10% por lo que en insuficiencia renal se prolonga la vida media pero se
elimina por hemodiálisis. Tengamos presente que puede haber interacciones a nivel tubular igual hoy por hoy casi que
no se utiliza en terapeutica :
Espectro Penicilina
Indicaciones penicilina
Cocos gram positivos: S beta hemolitico y su faringoamigdalitis
T palidium y la sifilis
Casi que son las únicas indicaciones hoy de penicilina G
Aplicaciones profilácticas Penicilina G benzatínica recidiva de la
fiebre reumática, como así también en la profilaxis ante un
contacto sexual con una persona que padece sífilis
Tp En un caso clínico de faringoamigdalitis…
182
Los gram positivos aeróbicos tienen gran susceptibilidad pero en general se utiliza para infecciones poco graves porque
la mayoría de los stafilococcos ya son resistentes y a medida que voy hacia gram negativos va perdiendo sensibilidad
Contraindicaciones y precauciones
-Insuficiencia renal: hay que tener cuidado porque inhibe el transporte de secreción tubular de ácidos aumentando la vida
media y dando toxicidad
-Alergia por hipersensibilidad
-Metrotexate en dosis altas porque compite con la secreción tubular
-Intradermoreacciones
Si yo tengo un paciente alérgico a la penicilina lo que puedo hacer es intradermoreacciones para:
-Desensibilizar
-Diagnosticar alergia a la penicilina y prevenir reacciones alérgicas graves (shock anafilactico, urticaria, edema de
glotis) porque si es alérgico mayor no puede usar b lactamicos y es uno de los antibióticos que más uso tiene por su
seguridad y su eficacia terapeutica.
Si da - excluye estos cuadros graves
Si da + contraindica el uso de b lactamicos
Reacciones adversas, las comunes a los B

lactamicos
En el tp, ante un paciente que tuvo una reaccion

adversa de hipersensibilidad por el uso de Penicilina
Penicilina V
Que diferencia tiene ? Básicamente el espectro es el mismo, pero está se administra por vía ORAL
Los niveles en sangre que genera son bajos por eso únicamente se utiliza para infecciones no graves, casi que se usa
exclusivamente para S B Hemolitico Faringoamigdalitis o los procesos derivados de esta como es la profilaxis de fiebre
reumática
Meticilina
Resistente a las penicilinasas, activa frente a SA formador de penicilinasas
Hoy no se usa en terapeutica, solo para ver si los staphylococcus son meticilina sensibles o resistentes y voy a tener que
utilizar un antibiótico que no sea betalactamico.
Espectro el de la penicilina G más algun SA que no tenga mucha resistencia y por eso es meticilino sensible
Administración Intravenosa, no mucho más, casi no usadas en terapeutica
Amino penicilinas
mucho uso terapeutico! Solos o combinados con inhibidores de las b latamasas
Amoxicilina ( administración oral )
Ampicilina ( administración oral e IV )
-Tengamos presente que los gram negativos más

resistentes: Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas
y Proteus no son sensibles a las aminopenicilinas
-Son muy suceptibles a B lactamasas por lo que se las asocia con inhibidores de las B lactamasas, ampicilina-sulvactan
y amoxicilina-ac clavulanico
183
Farmacocinética
A alta biodisponibilidad oral por ser ácido resistentes
-Ampicilina se utiliza más IV. Tiene una biodisponibilidad oral incompleta, menor al 60% afectada por los alimentos por
lo qué hay que administrarla lejos de ellos y se relaciona más con diarrea asociada a antibióticos.
-Amoxicilina tiene alta biodisponibilidad oral mayor al 90% no se afecta con los alimentos y menor asociación a diarrea
Vida media corta
Excreción renal por secreción tubular de ácidos
Contraindicaciones y efectos adversos: común al resto de los B Lactamicos

-Diarrea asociada a ATB : por su absorción incompleta diarrea por Clostridium difficile (la droga remanente en el medio
intestinal, puede alcanzar concentraciones suficientes como para actuar sobre bacterias consideradas resistentes de
acuerdo a los niveles séricos de la droga).
-Rash eritrmatoso: en combinación con alopurinol puede potenciarse su aparición
Interacciones (cuadernillo)
Son las generales de las Penicilinas. Los Aminoglucósidos potencian el efecto bactericida de las Amino penicilinas. Es de
uso común la asociación fija de Ácido Clavulánico o Sulbactam (inhibidores de las ß-lactamasas) con este tipo de
antibióticos. Por otro lado la alteración de la flora intestinal puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales por
disminución de la síntesis de vitamina K.
Como comparativo esto es importante porque se puede preguntar :
Penicilinas antipseudomonas
tenemos las carboxipenicilinas(menos utilizadas) y ureidopenicilinas : Piperacilina (muy utilizada)
En pacientes internados donde yo sospecho presencia de bacterias resistentes :pseudomonas y proteus indol +, el uso
de piperacilina es muy habitual, sola o asociada a tazobactan ampliando el espectro. Es una penicilina utilizada para
situaciones donde sospecho resistencia antibiótica a las aminopenicilinas. En cuanto a la farmacocinetica tiene excreción
biliar
Carboxipenicilinas
Tengamos en cuenta que aportan grandes
cantidades de sodio por lo tanto en pacientes con
insuficiencia cardíaca hay que tener cuidado
184
Ureidopenicilinas
-Igual expectro que las carboxipenicilinas + klebsiella
-Son suceptibles a B lactamasas por eso es que común que se asocian con tazobactan
-Farmacicinetica
Distribución alta excelentes penetracion a nivel del hueso
para la osteomelitis
Vida media corta
Excreción renal pero con un porcentaje no menor de
excreción biliar 20-30%
Efectos adversos
-La sobrecarga de sodio para los pacientes con
insuficiencia cardíaca es menor
-Eventualmente por alguna reacción de hipersensibilidad
pueden alterar la función plaquetaria
Inhibidores de las b-lactamasas
-Extienden el espectro hacia gérmenes gram negativos o

positivos que tenían b lactamasas, por lo tanto lo amplian
-No tienen actividad antibacteriana propia sino que bloquean el
mecanismo de resistencia al b lactamico
-Como actúan? Son inhibidores suicidas: Tienen el anillo b lactamico que se une irreversiblemente a la b lactamasa, de
esta forma la b lactamasa se adhiere al inhibidor y no al b lactamico
2.Cefalosporinas
Muy muy habitual su uso en la terapeutica , en pacientes internados sobre todo de tercera y en ambulatorios de primera y
segunda generación
Farmacocinética ( cuadernillo) Algunas de primera y segunda generación (Cefalexina, Cefradina, Cefaclor, Cefadroxilo,
Cefixima, Cefuroxima) se absorben bien por vía digestiva, siendo posible su administración por vía oral. Otras, como la
Cefalotina y Cefapirina, causan dolor al administrarse por vía intramuscular, aplicándosela sólo por vía intravenosa. El
resto de las Cefalosporinas se administran por vía IM o IV. Algunas poseen buena difusión a través del LCR siendo útiles
en el tratamiento de la meningitis, pues alcanzan concentraciones suficientes como para tener efecto terapéutico
(Cefuroxima, Cefotaxima, Ceftriaxona y Cefepima). También pueden alcanzar elevadas concentraciones en distintos
fluidos corporales (líquido sinovial, humor acuoso, pericardio). Las Cefalosporinas, al igual que las Penicilinas, se
eliminan por riñón, siendo necesario modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ciertas
Cefalosporinas se excretan en gran medida por bilis, entre ellas la Cefoperazona y Ceftriaxona.
Algunas Cefalosporinas poseen metabolitos activos (de menor potencia que la droga original), siendo estos luego
eliminados por riñón (Cefalotina y Cefotaxima).
Efectos adversos
-Nefrotoxicidad con cefalotina (1G) Intravenosa. Con otras es muuuuy poco frecuente y sin mecanismos de tipo nefritis
intersticial por lo que hoy por hoy no podríamos decir que las Cefalosporinas son nefrotoxicas
-Efecto disulfiran: con cefoperszona depende del anillo
-Efecto anti vitamina K por la hipoprotombinemia con cefoperazona depende del anillo
-Diarrea asociada a antibiótico por C dificille por la alteración de la flora
-Hipersensibilidad cruzada por el anillo b lactamicos sobre todo en pacientes con reacciones adversas severas a las
penicilinas (5-20% de los pacientes alérgicos a penicilinas
185
Clasificación Las Cefalosporinas se clasifican por
generaciones según su espectro antibacteriano ysu
resistencia a la hidrólisis por ß-lactamasas.
1Generacion
En cuanto al espectro los de primera generación van a actuar sobre gram positivos (Stafilo que no son metecilino
resistente, los meticilinoresistentes no andan con b lactamicos clásicos ) y algunos gram negativos de baja resistencia
como E.Coli
Si nosotros aumentamos la generación van perdiendo efecto sobre gram positivos y van ganando sobre gram negativos,
2Generacion
Primer Subgrupo Cefaclor y Cefuroxima tienen el mismo espectro sobre gram positivos pero con menor potencia que las
del 1G y agregan al espectro gram negativos y HInfluenza
Segundo Subgrupo agregan Bacteroides por eso se pueden usar para infecciones intraabdominales
3Generacion: Más activas contra gram negativas resistentes

Primer subgrupo: gran eficacia contra gram negativos pero no contra pseudomonas.
Cefotaxima
Ceftriaxona: tiene una vida media más larga 4-6 horas por eso se puede administrar con intervalos interdosis más largo
que el resto y secreción biliar por eso no se ajusta en insuficiencia renal
Segundo Subgrupo Acción sobre gram negativos y pseudomonas. Pierden acción sobre gram positivos
Ceftazidima
Cefoperazona (no disponible en argentina)
4Generacion
Cefepime mismo espectro que 3Generacion, incluso psudomonas y recupera algo del efecto sobre gram positivos por
tener resistencia a b lactamasas
5Generacion
Ceftarolina Tiene acción sobre stafilococco meticilino resistente!! Esa es la gran diferencia en su espectro.
Diapo Como consecuencia del uso indiscriminado de estos ATB y del aumentode la resistencia bacteriana: por medio de
Β-lactamasas Alteración de las PBP y disminucion de la penetración en las bacterias Nos vemos obligados al uso de: -
Inhibidores de β-lactamasas -Cabapenemos y - Monobactamos
186
En el tp le daban una cefalosporina de primera generación para tratar una celulitis, entonces aclara…
Infecciones en las que se combina una cefalosporina y un aminoglucosido además de neumonía por Pseudomonas
3.Carbapenemos
- Son b lactamicos para enfermedades con bacterias multiresistentes. Incorporan al Acynetobacter y tienen efecto
contra gram positivos SAmeticilino sensibles, strepto. y gram negativos H.Influenzae, enterococco, pseudomonas
- Son resistentes a b lactamasas
Imipenem
Es sustrato de las dipeptidasas. ingresa a la celula renal y genera toxicidad por eso se da con cilastatina que impide su
ingreso y evita su nefrotoxicidad
Baja el umbral convulsivo aumentando el riesgo de convulsiones
FC : no tienen biodisponibilidad oral
Efectos Adversos Nauseas y vomitos
Convulsiones (en especial paciente con lesiones ocupantes de SNC, Insuficiencia renal, Dosis altas )
Nefrotoxicidad evitable con
Tp:
187
Cuadernillo: Sería prudente usar imipenem para el tratamiento empírico de las infecciones graves en pacientes
hospitalizados que han recibido recientemente otros antibióticos β-lactámicos debido al aumento del riesgo de infección
con bacterias resistentes a la penicilina y/o cefalosporinas. El imipenem no debe ser utilizado como monoterapia para las
infecciones causadas por P. aeruginosa, debido al riesgo de desarrollo de resistencia durante la terapia.
Meropenen
-Un poco más efectivo contra psudomonas y menos contra cocos gram +
-No produce convulsiones
-No es sustrato de las dipeptidasas por lo que no es necesario administrarlo con cilastatina
Tp:
4.Monobactamos
Espectro: Gram negativos aeróbicos y mayor
posibilidad de Efectos adverso por lo tanto se
utilizan cuando fallan los de 1era eleccion
Cuadernillo: Son fármacos que presentan el

mismo mecanismo de acción que el resto de los
ß-lactámicos y poseen un espectro
antimicrobiano que se asemeja al de los
Aminoglucósidos. Las bacterias Gram positivas y
los anaerobios son resistentes.Los
Monobactamos poseen muy buena estabilidad a
la hidrólisis por ß-lactamasas de Gram negativos.
Datos Tomados:
 Clasificacion de cefalosporinas - Aminopenicilinas - Ureidopenicilinas -Carbapenemos –Diferencias Peni G y V
 Efectos adversos de los B-Lactamicos
 Inhibidores de las B-Lactamasas
188
189
teorico de drogas antimicoticas
Clasificación:
*Antibióticos= -de estructura polienica--vía sistémica y tópica {anfotericina B
-vía tópica {nistatina/natamicina/pimaricina
-de estructura no polienica-vía oral {griseofulvina
*Azoles = mayoría sistémicos -imidazoles: miconazol y ketoconazol

-Triazoles: Itraconazol, fluconazol, saperconazol, voriconazol y posaconazol.
Uso topico -bifonazol, butoconazol, crolmidazol, clotrimazol, econazol, eberconazol,
fenticonazol, sertraconazol, sulconazol, tioconazol, terconazol.
*Alilaminas = -Amorolfinas
-terbinafinas
-Butenafina
-Naftifina
*Pirimidinas fluoradas = flucitosina.(antimetabolito que usa contra micosis profundos usar unido a
anfotericina)
*Equinocandinas = Anidulafungina-caspofungina-cilofungina-micafungina
Clasificación de antifungicos según función
*Aumenta permeabilidad de la membrana

-Anfotericina B
-Nistatina A
.
*Inhibidores de la síntesis de pared
-Equinocandias (caspofungina, micafungina, anidulofungina)
190
*Inhibición de la ergosterol 14alfa demetilasa (enzima que sintetiza el ergosterol):
-Ketoconazol-Itraconazol-Fluconazol-Voriconazol
*Inhibidores de la 14 reductasa y esterol7.8 isomerasa
-Amorolfina
*Inhibidores de la esculaeno 2.3 epoxidasa

-Terbinafina - Tolnaftato
*Antimetabolitos
-Fluocitosina
*Inhibidores del huso mitótico

-Griseofulvina (por unir a tubulina de huso mitótico del hongo)
*Quelantes
-Ciclopiroxolamina
*Inespecíficos
-Ioduro de potasio - Sulfuro de selenio
*según diapos de campus Afecta*
Función membrana síntesis Ac Nucleico síntesis Lanostero síntesis de ergosterol síntesis pared celular
Anfotericina B 5-fluorocitosina Naftifina Fluconazol Caspofungina
Terbinafina Itraconazol
Voriconazol
-------------------------------------------------------------------------------------------
Aumento de permeabilidad de membrana (polienicos)
Anfotericina B y Nistatina
Anfotericina B
-Mejicanismo de acción:
Molécula anfipatica une a los esteroles (principalmente, de selectividad, por ergosterol) de la membrana y
forma poros, por lo tanto aumenta la permeabilidad .con salida de iones como K+, H+, Na+ que genera la
muerte del hongo.
También produce lesión oxidativa libre.
Fungostatico o fungicida, dependiendo de la sensibilidad del hongo y de la concentración que el fármaco
alcance en el lugar de la infección.
* Anfotericina se une a las membranas celulares provocando la aparición de un poro, para ello la molécula
de Anfotericina constituye un canal transmembrana por el que el hongo pierde iones intracelulares y muere.
*Anfotericina se une al ergosterol de la membrana de los hongos y algunos protozoos con mucha mayor
afinidad que por el colesterolde las membranas plasmáticas animales. (Le da su selectividad)
Mucha de la toxicidad asociada a la anfotericina se relaciona por alteración de las membranas plasmáticas
-Resistencia:
Disminución del contenido de esteroles en la membrana. Las cepas mutantes in vitro con resistencia a la
nistatina o anfotericina B sustituyen al ergosterol con ciertos esteroles precursores.
-Espectro de la anfotericina B_
Hongos-Candida spp. -Criptococous Neoformans -Coccidioides Immiyis -Paracoccidioides
Brasiliensis
-Histoplasma Capsulatum -Aspergillum spp. -Mucor spp. -Blastomyces Dermatitidis
Parásitos; -Leishmania Brasiliensis -Naegleria Fowleri
-Farmacocinética
Droga muy efectiva pero con escaso índice de seguridad/terapéutico: terapéutico=0.5 a 2 ug/ml, Toxica=3
ug/ml
(mientras se usa necesita estrecho seguimiento por el escaso índice de seguridad, y se suele asociar a otra
droga como flucitosina para buscar sinergismo de potenciación para bajar la dosis de Anfotericina B y con
esto , disminuir los efectos adversos de esta ultima)
-Absorción -intravenosa-intratecal/raquídea (usa en meningitis por criptococo)-intravesical---NO ORAL
191
-Distribución -alta fijación a tejidos( pulmón y riñón). Atraviesa placenta—esta contraindicado en embarazo.
-unión a proteínas del 97% Vd amplio (4l/Kg.)
-no atraviesa la barrera hemato encefalica, las concentracion de sistema nervioso central se
debe relazar por vía intratecal
-Metabolismo-nulo ( en Diapo de campus dice Metabolismo: hepático)
-Excreción -renal y biliar
Dato examen
-vida 1/2:15 días
, por alto deposito en tejidos
no es hemodializable
Efectos Adversos
Son los que limitan su uso y se dividen en:
*de aparición inmediata (relacionada con la infusión IV y velocidad)
-escalofríos -aumento de temperatura -temblor
-vómitos -hipotensión -cefalea
Obligan a realizar dosis de prueba para evaluar como tolera el paciente y evaluando nivel de dosis y
velocidad de la misma.
Pueden prevenirse con la administración inicial de antitérmicos, antihistamínicos, y/o antieméticos.
Si la reacción es grave, se recomienda administrar 25 a 50 mg de Hidrocortisona antes de comenzar la
infusión del antifungico. Previniendo reacción adversas.
Debe haber un control constante de la frecuencia cardiaca, temperatura, TA.
Otros efectos adversos están relacionados con la dosis y la duración del tratamiento
*Nefrotoxicidad, es la más frecuente
disminuye FG y FSR--aumenta Cr y nitrógeno ureico, imposibilidad reabsorción iones, lo que lleva a una
Hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, y a una Acidosis Metabólica Hipercloremiaca que revierte
al suspender con demora de varias semanas hasta volver a función renal normal. . Se necesita potasio
complementario en 33% de los individuos que reciben anfotericina por tiempo prolongado.
Con perfusión lenta continua de 24hs es menos nefrotoxica e igual eficaz

La presentación liposomica o liposomal es menos toxica y de mayor eficacia terapeutica
Con dosis altas o tratamiento prologado genera anemia normocitica y normocromica
*tromboflebitis por administración intravenosa y se evita con infusión de heparina

-La infusión rápida IV mayor a 60 minutos de Anfotericina genera Arritmias incluso paro cardiaco.
Anfotericina B- Efectos adversos y controles:

-nefrotoxicidad ------controlo por creatinina y hemograma
-síntomas irritativos-(neurotoxicidad y febitis)
-reacciones agudas (hipotensión, fiebre, escalofríos)
-anafilaxis
Se debe administrar una dosis de prueba, para controlar la aparición de eventuales efectos adversos y su
tolerancia, mientras se controlan los signos vitales. Debe ser preparada en dextrosa al 5% para evitar
precipitados de la droga, ya que suele precipitar .Debe ser protegido de la luz, por ser fotosensible.
- Con el fin de disminuir la dosis de anfotericina para reducir su efecto nefrotoxico y lograr un efecto
antifungico sinérgico, en algunos procesos puede asociarse la flucitosina (0.3mg/kg/día de
192
anfotericina B mas 37.5mg/kg cada 6horas de flucitosina) si no hay alteraciones de la función renal.
- En aquellos pacientes en los que aparece nefrotoxicidad se ha propuesto la administración del
doble de dosis a día alternos.
Es tratamiento de elección en:

-criptocococo meningea o inmunosuprimido
-histoplasmosis grave, meningea o inmunosuprimido
-murcomicosis diseminada o pulmonar
-candidisasis sistémica alternativa al fluconazol
Video resolucion TP:

En caso de iniciar tratamiento con Anfotericina B debemos recordar que tiene distintos efectos adversos que
ppodriamos prevenir. Previo a cada dosis de Anfotericina (cualquiera sea el tipo de formulación ) se debe
realizar una “premedicación” con paracetamol y difenhidramina para prevenir las reacciones de
hipersensibilidad causadas por la infusión de esta droga, y 500ml de solución fisiológica al 0.9%(SF 0.9%)
para disminuir el riesgote generar injuria renal. Luego de administrarla anfotericina se realiza una
“postmedicación” con 500ml de SF 0.9% , al la cual se agrega una ampolla de KCL(20mEq), para no solo
prevenir la injuria renal sino también la hipopotasemia asociada al uso de anfotericina.
Es util tener un laboratorio basal antes de iniciar el tratamiento con hemograma, urea, creatinina, ionograma
, hepatograma, también puede ser útil solicitar gasometría arterial(recordar que la hipoxia es un efecto
adverso de la anfotericina, pero no tan frecuente y relevante clínicamente como la hipersensibilidad, la
injuria renal aguda y la hipokalemia).
Forma convencional y
Liposomal, que tiene incluida la droga en liposomas (que son vesículas microscópica con
membrana/estructura lipidica con un contenido acuoso) que tiene mismos efecto y espectro que la
convencional con, menor distribución a tejidos, menor riesgo a nefrotoxicidad y reacciones inmediatas,
permite usar dosis mayores y difiere también en el precio
NISTATINA
Mecanismo de acción y espectro similar a anfotericina B.
193
-solamente para uso tópico: candidas.esto es por la alta toxicidad que tiene que no se puede dar sistémico
(distinto de la anfoterisina B)
-infecciones muco cutáneas producidas por las distintas especies de candida en boca, esófago y vagina.
-no se absorbe por vía oral, suele dar para las esofágicas, dado que no se absorbe y actúa a nivel esofágico
(tópico)
-Efectos adversos ocasionales y leves *sabor amargo, nauseas, alergias.
Uso –cutáneo-
-mucoso -Candidas orofaringeas– administra en colutorios para hacer buches- mas frecuente en
pacientes con corticoides inhalatorios que no enjuagan bien la boca posterior a uso, niños que usan
chupete, etc.
-Candida Vulvovaginales- administra en óvulos
Griseofulvina
Fija a tubulina de microtubulos, rompe el huso mitótico, inhibiendo la mitosis.
Fungistático
Indicación: Tiñas (dermatoficeas) únicamente

Farmacocinética: A-VO
M: hepático, induce enzimas microsomitas (interacciones)
D: generalizada (tropismo piel y anexos, glándulas sudoríparas) E: t1/2 VARIABLE (9 a 22hs)
Efectos adversos: cefaleas, mareos, (son los mas frecuentes), neurológicos (parestesias, poli neuropatías,
perdida de memoria, confusión e insomnio son los mas característicos), fotosensibilidad, urticaria,
Heptotoxicidad, neutropenia, nauseas y vómitos
Azoles
Mecanismo de acción Imidazo (ketoconazol, clotrimazol y miconazol) usan vía tópica
Triazol (fluconazol, Itraconazol, Voriconazol)
Todos inhiben a la 14 alfa desmetilasa, necesaria para pasaje de lanosterol a ergosterol, paso limitante,
acumulando lanosterol en la membrana y afectando su permeabilidad (efecto fungistático).( Esto
metilesteroles alteran la disposición estrecha (empacamiento) de las cadenas acilo de fosfolípidos y, con
ello, alteran las funciones de algunos sistemas enzimáticos de la membrana, como la ATPasa y enzimas del
sistema del transporte electrónico; inhiben así la proliferación de los hongos. Figura en Diapo campus)
Se pueden dividir por uso:

Sistémica-- itraconazol (oral), fluconazol (oral/IV), Voriconazol (oral/IV)
Tópicos-----Miconazol, clotrimazol, Bifonazol, Oxiconazol; Sertraconazol; Ketoconazol (si bien tiene A oral o
sistémica, solo se da tópico por su alta toxicidad)// son de uso para tiñas, dermatoficias, candidas
mucocutaneas o superficiales
Espectro:
-Candida spp. –Coccidioides Immitis -Histoplasma Capsulatum -Dermatofitos, etc
-criptococus neoformans -paracoccidioides Brasiliensis -Aspergillum spp (voriconazool)
194
El Itraconasol se ve afectado por las comidas, que aumentan su absorción la Voriconazol disminuye con
comida grasa, ketoconazol aumentan con PH disminuidos.
La mayoría menos el fluconazol tienen alta unión a proteínas, por lo q ue el fluconazol pasa a barrera
hematoencefalica, útil para meningitis por criptococo o presentaciones meníngeas.
Todos metabolizan por cyp P450, el fluconazoles en menor medida, y poco metabolismo hepático y elimina
vía renal, por lo que debe regularse en pacientes con IR.
Resistencia: Ha surgido resistencia a los azoles de manera gradual durante tratamiento prolongado y ha
fracasado clínicamente en pacientes con infección por VIH muy avanzada y candidasis bucofaríngea o
esofágica. (figura en Diapo de campus)
**dato examen se toma este cuadrito de continuación***
El ketoconasol no se usa por inhibir la esteroideo génesis, todos los AZOLES inhiben el cyp p 450, tmb
macrolidos, inhibidores proteasas (tratamiento antiretroviral), antimicóticos
INDICACIONES:
- meníngeas--fluconazol
● Candidiasis - no meningea ---itraconazol
● criptococosis-----------fluconazol-voriconazol( en las meníngeas anfoterisina B)
● Micosis sistémicas endémicas (no meníngeas)----Itraconazol
● Aspergilosis invasora----- Voriconazol
Fluconazol
- se absorbe muy bien por vía oral incluso si hay alimentos, antiácidos, o anti-H2 no lo altera ni el ph
ni alimentos.
- Se distribuye fácilmente (vd de 0.8L/kg), alcanzando concentraciones similares a las plasmáticas en
LCR, saliva, esputo y vagina, lo cual se debe a su escasa unión a proteínas plasmáticas (11%).
195
- Se elimina por vía renal.
- T1/2 de eliminación 30hs, y lógicamente, ésta es mas prolongada en la insuficiencia renal, situación
en que requiere modificar la dosis.
- En caso necesario, el fármaco puede ser eliminado por hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Efectos adversos:
Los mas frecuentes trastornos son Gastrointestinales, pero lo que más hay que tomar en cuenta es la
hepatoxicidad,
Mayoría azoles son embriotoxicos, Contraindicado en embarazada sobre todo 1er trimestre
(En diapos campus figura :
Todos son hepatotóxicos Náusea y vómito. por lo general necesitan⎫ antieméticos en administración
parenteral. Pueden prolongar el Intervalo QT⎫ Rash y Sme. De Steven Johnson.⎫ Teratogénicos.⎫ Con
voriconazol y fluconazol, en algunos casos⎫ aparece alopecia reversible Voriconazol cambios transitorios
en la visión,⎫ fotosensibilidad, y periostitis)
-indica en:
-Candida orofaringea, esofágica y sistémica.
-Criptococo en inmuno competente, no meníngea, no grave, (caso contrario se indica anfotericina B+
flucitosina)
EA ketoconazol-
-si se da por vía oral, hay riesgo hepatoxicidad, afecta esteroideogenesis, síntesis de testosterona en
testículo y con formación de andrógenos a nivel suprarrenal en hombre genera
Ginecomastia, vasoespermia con disminución de la libido, mujeres trastorno en ciclo menstrual, (en una
época se daba con función de inhibir síntesis de andrógenos)
EA Itraconazol
Hepatopatia(controlar con hepatograma)pude e producir hipokalemia( controlar por ionograma el K serico)
riesgo de arritmia principalmente Tratamientos prolongados y embriotoxico
EA Voriconasol
hepatotoxicidad y produce alteración en visión
INTERACCIONES
Son potente inhibido del p 450, que aumenta concentración plasmática y toxicidad
-Inmunosupresor
-Anticaugulante oral
-Antihistamínico
-Estatina (atorvastataina sinvastatina) rabdomiolisis- hepatotoxicidad
-Inhibidores de las proteasa (para tratamiento antiretroviral
-Antagonistas calcicos
-Digoxina
-Loratadina con prolongación qt
Aumentan metabolismo
-Rifampicina
-Carbamacepinas
-fenobarbital
ALIALAMINAS
Terbinafinas interfiere con las primeras etapas de la síntesis de ergosterol, concretamente inhibiendo la
enzima escualeno epoxidasa que realiza la epoxidacion del escualeno. (Paso necesario para formación de
ergosterol, con acumulación de escualeno)
Muerte por acumulación de escualeno (muy toxico)
Tiene escasa afinidad por P 450
Amplio espectro.En la practica activo frente candido y epidermophitum (usa para candidiasis mucutanea y
dermatophiceas por epidermophiteo)
Farmacocinética:
-se puede administrar por vía oral o tópica .Buena absorción.
-muy liposolubles .Se distribuye muy bn.
-se metaboliza en hígado y los metabolitos inactivos de eliminan por riñón
Efectos secundarios e interaccionas

-escasa toxicidad. Los efectos adversos mas frecuentes son de tipo digestivo.
196
-interacciones con 2 d 6(codeína, metoprolol, antidepresivos)
Usos clínicos
-es uno de los mayores avances en tratamiento de las infecciones por dermatofitos (tiñas, principalmente la
ungueal, pero también la corporal, pies)
Para lecho u estrato ungueal, suelen ser tratamientos largos, para los que no alcanza el tratamiento tópico,
porque tiene mala penetración, por lo sino que debe ser vía oral con fármacos como Fluconazol( donde
debe haber un control a nivel del hepatograma para función hepática) +terbinafina+grisiofulvina
La caspofungina
Espectro farmacocinética
-candida spp (inclusive glabrata y krusei) -A IV o infusión lenta

-Aspergilus Spp - única dosis diaria
-hongo filamentoso -Unión a proteína 97%
-Blastomyces dermatitidis -amplia distribución a tejidos hígado, bazo, pared
intestinal
-Histoplasma Capsulatum -metabolismo hepático por hidrólisis acetilacion, metabolitos
inactivos
-coccidioides Immitis -t ½ 9ª 11horas
NO TIENE ACTIVIDAD FRENTE -no se elimina por hemodiálisis
AL CRIPTOCOCO (si fluconasol o anfoterisina B)
5-fluocitosina
Inhibición de timidilato sintetiza fúngica ( actúa como antimetabolito). Es desaminada hasta dar el
5-fluorouracil
Espectro
Candida / criptococo /Aspergillus (alto CIM)
Efecto adverso
Mielotoxicidad (hacer hemograma de control para control neutropenia y/o mielospresion) - toxicidad
Gastrointestinal
Indicación:
Meningitis por criptococo en combinación con anfotericina B
197
INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS
198
199
MEMO � (50s)CALLM /ATE (30s )
Cloranfenicol
Acido fusidico
Lincos �clindamicina
Linezolid
Macrólidos
Aminoglucosidos
Tetraciclinas
Espectinomicina
MACRÓLIDOS
Eritromicina: droga patrón, ya casi no se usa
Claritromicina, Azitromicina: muchísimo uso sobre todo porque en su espectro tienen gérmenes
relacionados con las infecciones de las vías aéreas superiores
200
BACTERIOSTÁTICO/ BACTERICIDA (según la concentración y el tipo de AE)
Son bases débiles
Son de Amplio Espectro � Incluye clamydia y micoplasma (dan neumonías atípicas, ITU no
gonocóccicas, Uretritis no gonocóccica, cervicitis )
Actúan sobre la síntesis de proteínas
Clasificación según estructura química:
1. Lactonas de 14C:
● ERITROMICINA
● CLARITROMICINA
● ROXITROMICINA
2. Lactonas de 15C:
● AZITROMICINA
3. Lactonas de 16C:
● ESPIRAMICINA
● DIACETIL MIDECAMICINA
● JOSAMICINA
MECANISMO DE ACCION:
Union reversible a la subunidad 50S (proteína L4 que forma parte del sitio P)
1. Interfieren en la elongación �En la translocación específicamente (es su MA mas
característico)
2. Disociación de los peptidil- ARNt de los ribosomas
3. Alteracion del ensamblaje de las subunidades mayores no armadas
MECANISMOS DE RESISTENCIA
201
202
INDICACIONES
● Faringitis/faringoamigdalitis/escarlatina causada por S. pyogenes sólo en aquellos
casos en los que no es posible el tratamiento con betalactámicos (alérgicos a beta-
lactámicos).
● Infecciones de piel y tejidos blandos leve o moderada causada por S. pyogenes,
Streptococco grupo C y G o S. aureus meticilina sensibles sólo en aquellos casos en los
que no es posible el tratamiento con betalactámicos.
203
● Infecciones en alérgicos a beta-lactámicos por S.pyogenes, streptococcus
pneumoniae, Corynobacterium diphteriae, treponema pallidum, campylobacter
jejuni.
● Neumonía adquirida en la comunidad leve (incluye neumonía atípica por Chlamydia,
Mycoplasma, Legionella).
● Infecciones del tracto genital: uretritis, cervicitis o proctitis no gonocócica.
● Tos convulsa por Bordetella pertussis
● Toxoplasmosis: en primer y tercer trimestre del embarazo-espiramicina.
● Profilaxis y tratamiento de Micobacterium avium intracellulare.
● Micobacterias atípicas
● Helicobacter pylori (triple esquema: IBP, claritromicina, metronidazol o IBP, claritromicina,
amoxicilina).
● Enterocolitis y diarrea grave causada por Campylobacter jejuni .
● Difteria, como adyuvante a la antitoxina diftérica
● Conjuntivis del neonato causada por Chlamydia trachomatis
● Linfogranuloma venéreo
Diferencias entre macrólidos

-Eritromicina es la más eficaz, como alternativa a la penicilina en pacientes alérgicos a ésta,
en el tratamiento de las faringoamigdalitis estreptocócicas y en las infecciones por
neumococo sensible a penicilina;
Eritromicina está indicada en la profilaxis de las siguientes infecciones:
- Profilaxis secundaria de la fiebre reumática en pacientes alérgicos a penicilina.
- Profilaxis postexposición a Corynebacterium diphteriae
- Profilaxis postexposición a Bordetella pertussis
-En infecciones respiratorias por H. influenzae, la azitromicina es el macrólido más eficaz;
-Claritromicina es el macrólido de elección en las infecciones por Myocobacterium avium

complex y es más activo sobre Helicobacter pylori, y es necesaria la asociación con
omeprazol en el tratamiento de la úlcera péptica para que sea eficaz;
-En la otitis media, donde los microorganismos implicados con mayor frecuencia son S.
pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis, los macrólidos constituyen una buena alternativa,
pudiendo utilizarse azitromicina o claritromicina.
204
la eritromicina necesitaba sales para la biodisponibilidad oral, lo que causaba mayor
toxicidad.
la vida media prolongada de la azitro permite la monodosis.
205
Diferencias Farmacocineticas:
RA
● Intolerancia digestiva: + común! malestar en abdomen superior, náuseas, vómitos,

diarrea, pancreatitis, anorexia, estenosis pilórica hipertrófica infantil.
● Colitis pseudomembranosa por Clostridium Difficcile.
● Hepatitis colestásica:7-20 día de tto. Náuseas, vómitos y cólicos abdominales, ictericia,
fiebre, aumento de enzimas hepáticas y bilirrubina.
● Hipoacusia reversible bilateral (altas dosis, vía IV), tinnitus.
● Exantema, urticaria, eritema multiforme, NET, Sme. Stevens-Johnson. Sindrome del cuello
rojo.
● Tromboflebitis (pasar en goteo lento)
● Prolongan el QT, arritmia cardiaca y Torsade de pointes
MEMO para RA de Macrolidos �MACRO
Malestar GI
Arritmia
Colestasis
Rash cutáneo
Ototoxicidad
206
En gerontes y polimedicados se recomienda no usar claritromicina debido a su inhibición fuerte del
P450, se recomienda utilizar Azitromicina.
Anticonceptivos: En casos aislados, algunos antibióticos pueden disminuir el efecto de los

anticonceptivos ya que interfieren en la hidrólisis bacteriana de esteroides conjugados en el
intestino y por tanto en la reabsorción de esteroides no conjugados dando lugar a una disminución
de los niveles plasmáticos de los esteroides activos.
TETRACICLINAS
Tetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Son de segunda elección por toxicidad y resistencia. (son casi siempre una alternativa terapéutica,
son de 1ra elección en pocas ocasiones)
MECANISMO DE ACCIÓN
Se unen a la subunidad menor 30s e inhibe la elongación de la síntesis protéica
Son los ATB de más amplio espectro
207
208
INDICACIONES
- Neumonía atípica causada por Mycoplasma pneumoniae y por Chlamydia pneumoniae.
- Psitacosis.
- Enfermedades de transmisión sexual:
. Uretritis, cervicitis y proctitis no gonocócicas no complicadas.
. Linfogranuloma venéreo.
. Granuloma inguinal (donovanosis).
. Enfermedad inflamatoria pélvica.
. Estadios primario y secundario de la sífilis, así como sífilis tardía y latente, en pacientes
alérgicos a la penicilina.
. Orquiepididimitis aguda.
. Tracoma.
. Conjuntivitis de inclusión. Puede ser tratada con doxiciclina oral sola o en asociación
con fármacos de administración tópica.
En el caso de las infecciones no gonocócicas y dada la elevada frecuencia con la que
C.trachomatis se asocia a N. gonorrhoeae se debe administrar un antimicrobiano de espectro
209
adecuado frente a esta última, preferiblemente en un régimen de dosis única (por ejemplo, dosis
única de ceftriaxona para el tratamiento de la uretritis del varón o de la cervicitis o del síndrome
uretral de la mujer). En el caso de la enfermedad inflamatoria pélvica, se administrará además de
doxiciclina una cefalosporina de tercera generación.
- Brucelosis, junto con estreptomicina.
- Cólera.
- Estadios iniciales (estadios 1 y 2) de la enfermedad de Lyme.
- Fiebres recurrentes transmitidas por piojos y por garrapatas.
- Malaria causada por Plasmodium falciparum resistente a cloroquina.
Además, podría considerarse como tratamiento alternativo en las siguientes patologías: Carbunco
(cutáneo, intestinal o pulmonar), tularemia, listeriosis, bartonelosis y actinomicosis.
Así mismo, está indicada en la profilaxis de:

- Malaria causada por Plasmodium falciparum en áreas con resistencia a mefloquina o cuando no
se puedan utilizar otros antipalúdicos en áreas con resistencia a cloroquina.
- Profilaxis post-exposición a Bacillus anthracis, como tratamiento alternativo a quinolonas.
Por último, está indicada en el tratamiento coadyuvante del acné vulgar grave.
RA
● Altamente irritantes para el tubo digestivo (anorexia, náuseas, vómitos, úlceras

esofágicas).
● Vía intramuscular: muy dolorosa
● Vía IV: flebitis
● Esofagitis y ulceraciones esofágicas en pacientes que reciben tetraciclinas, incluyendo
doxiciclina, en formulaciones en comprimidos o cápsulas.
● Superinfecciones, diarrea por C. difficile, vaginosis, disbacteriosis intestinal.
● Hipoplasia del esmalte, pigmentación dentaria y trastornos del crecimiento (por alta
afinidad por tej calcificados)
● Hepatotoxicidad (especialmente en embarazadas)
● Síndrome simil Fanconi por Tetraciclinas (por el metabolito de Epitetraciclinas) SE DA
CUANDO LA TOMA DE TETRACICLINAS ES DE FCOS VENCIDOS
● Fotosensibilidad (demeclociclina, Doxiciclina)
● THE benigna del adulto
● Forma un complejo cálcico estable en cualquier tejido formador de hueso. Disminución en
la tasa de crecimiento del peroné.
Contraindicados en embarazadas,mujeres que amamantan y menores de 8 .(por generar

calcificación de tejidos y alteración ósea)
Interacciones
Pueden disminuir el circuito enterohepático de esteroides sexuales y disminuir la eficacia de los
anticonceptivos hormonales orales.
Aumentar biodisponibilidad de digoxina
Aumentan actividad de ACO
Se potencian con AMG contra Brucellas.
210
LINCOSAMIDAS:
● CLINDAMICINA
LINCOMICINA: ya no se usa
Son BACTERIOSTÁTICAS,
ESPECTRO AMPLIO
INDICACIONES � Infecciones por Gram (+) aerobias y anaerobias, y algunas infecciones
parasitarias
Actúa sobre la subunidad mayor 50S (uniéndose al dominio V del ARN 23S
Inhibiendo la iniciación (inhibiendo la formación del complejo)
Impide que se unan las dos subunidades ribosomales
CLINDAMICINA
Es un derivado semisintético de la lincomicina con menor toxicidad y mayor potencia (4 veces mas
potente)
bacteroides fragilis está dentro del espectro pero cada vez hay más resistencia
INDICACIONES: mas que nada anaerobios gram +
211
● Infecciones del tracto respiratorio inferior, tales como empiema, neumonía y absceso
pulmonar.
● Infecciones de la piel y tejidos blandos (en fascitis necrotizante o gangrena por inhibir
producción de toxinas por estreptococo, staphylococo o clostridium.
● Infecciones intraabdominales, tales como peritonitis y abscesos intraabdominales.
● Infecciones óseas y articulares, tales como osteomielitis y artritis séptica
● Clindamicina +pirimetamina+leucovorina: encefalitis por toxoplasma gondii.
● Septicemia
● Clindamicina, en combinación con otros fármacos antiprotozoarios, es efectiva en el
tratamiento de las siguientes infecciones:
● Encefalitis toxoplásmica en pacientes con SIDA. La asociación de clindamicina con
pirimetamina ha demostrado ser eficaz en aquellos pacientes que presentan intolerancia al
tratamiento convencional.
● Neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con SIDA. Clindamicina puede utilizarse en
combinación con primaquina en aquellos pacientes que no toleran o no responden
adecuadamente al tratamiento convencional.
● Infecciones del tracto genital femenino, tales como endometritis, infecciones vaginales
postquirúrgicas, abscesos tubo-ováricos no gonocócicos, celulitis pélvica, salpingitis y
enfermedad inflamatoria pélvica aguda, siempre y cuando se administre simultáneamente un
antibiótico de adecuado espectro frente a bacterias Gram-negativas aerobias.
La clindamicina puede considerarse una alternativa para el tratamiento y la profilaxis de

infecciones graves causadas por cepas sensibles de cocos gram-positivos aerobios. Sin embargo,
no se considera como tratamiento de primera elección en estas infecciones a menos que se trate
de pacientes alérgicos a penicilinas o en los que otros antibióticos menos tóxicos estén
contraindicados.
FARMACOCINÉTICA
A
- VO con Buena Absorcion
- Adm Parenteral (IM e IV)�en fosfato de Clindamicina
- Intravitrea para toxoplasmosis
D UPP 99%. Amplia distribución en tejidos y secreciones, gran acumulación en hueso. Se
acumula en PMN, Macrofagos alveolares y abscesos.
No pasa BHE (aun cuando las meninges están inflamadas)
VM 3hs
M hepático a N desmetil Clindamicina y Clindamicina sulfoxido. Se ajusta dosis cuando hay
Insuficiencia hepática grave. Tiene CEH
E renal y biliar
RA
Más Frecuentes:
● Diarrea (RA mas frecuente) 2-20%
● Alto riesgo de infección por Clostridium Difficile (superinfeccion intestinal)
● Rash 10%, mas frecuente en px HIV (+)
● Bloqueo neuromuscular
Menos Frecuentes
● Sm de Steven Johnson
● Elevación reversible de transaminasas
● Granulocitopenia y trombocitopenia
● Flebitis
● Adm IV rápida �hipotensión
ÁCIDO FUSIDICO
Inhibe la síntesis de proteínas (inhibe facto G de elongación)
212
Es BACTERIOSTATICO/BACTERICIDA (dependiendo de la concentración y del AE)
Administracion TÓPICA
LINEZOLID
Se reserva para gérmenes resistentes a otras drogas.
● Neumonías hospitalarias por SAMS Y SAMR.
● Neumonías de la comunidad por SA multirresistente.
● Infecciones de piel y partes blandas por SA y estreptococos.
● Infecciones por E. faecium resistentes a vancomincina.
ESPECTRO
● GRAM + : SAMR y SAVR, enterococos vancomicina resistentes, streptococos resistentes a
penicilina, Corynebacterium, Lysteria, Anaerobios G+.
● TBC es moderadamente susceptible.
● GRAM - : Poca actividad.
MECANISMO DE ACCION:
Se une a la Subunidad 50 S, en el sitio P, impidiendo la formación del complejo de iniciación.
FARMACOCINETICA:
A: oral e IV BD:100%
EFECTOS ADVERSOS:
Son menores:
ATGI, Pancitopenia, neuropatías reversibles.
Palpitaciones, crisis hipertensivas, cefaleas.
AMINOGLUCOSIDOS
SON BACTERICIDAS: efecto concentración dependiente

TIENEN EFECTO POST ANTIBIOTICO: Actividad bactericida residual que persiste después de
que disminuya la concentración de atb por debajo de la CIM
MONODOSIS DIARIA (disminuye la aparición de sus RA de Nefrotoxicidad y Ototoxicidad)
213
FARMACOS:
ESTREPTOMICINA
GENTAMICINA
NEOMICINA
AMIKACINA
KANAMICINA
TOBRAMICINA
NETILMICINA
Atraviesan la pared bacteriana de los gram negativos a través de poros, dependiente de energía.
Este ingreso puede ser inhibido por cationes divalentes como el Mg o el K+; los cambios en el PH,
el PH muy ácido dificulta el pasaje por los poros, esto es una de las causas por las que en
infecciones respiratorias los aminoglucósidos son de baja efectividad porque el PH en la secresión
214
respiratoria suele ser bajo sobre todo si son purulentas. La anaerobiosis también dificulta el
ingreso, por eso en su espectro son gran negativos aerobios; y situaciones de hiperosmolaridad.
Una vez que ingresa a la célula se va a unir a la subunidad 30s ribosomal y va a inhibir el proceso
de iniciación, por otro lado va a inhibir la elongación de la cadena peptídica: estas dos cosas van a
tener un efecto bacteriostático, pero también va a generar la incorporación de un aminoácido
incorrecto a nivel de la lectura del ARN, esta lectura errónea del código va a generar una proteina
anormales que se van a insertar en la membrana y van a favorecer la acumulación de
aminoglucósidos generando un feedback positivo llevandolo a tener un efecto bactericida.
Espectro
Gram – aerobios
Estreptomicina: TBC
Amikacina: otras mycobacterias
Gram + aerobios: potencian a β-lactámicos y vancomicina contra enterococos, streptoccocus.
FARMACOCINETICA
A: absorción vía oral nula, TODAS SON POR ADMINISTRACION PARENTERAL *
IM pico máximo a los 60 minutos.
IV pico máximo a los 3 minutos.
D: Son muy Polares. No atraviesa BHE. Si la placenta.
M: t1/2: 1 a 3 hs
E: filtración glomerular en 99%. Un % se reabsorve a nivel del TCP relacionando esto con la
nefrotoxicidad, por lo tanto en insuficiencia renal hay que ajustar la dosis
* LA EXCEPCION ES LA ADM DE NEOMICINA POR VIA ORAL, que se utiliza para la destrucción
de la flora intestinal (donde no se absorbe pero tiene esa función que me interesa)
Resistencia
● Enzimas inactivadoras. La amikacina es mas resistente a las enzimas inactivadoras
● Disminución de la permeabilidad, por disminución de la sensibilidad de los poros y
● Bombas de eflujo que disminuyen la acumulación intracelular
215
Amikacina �Indicaciones
● Septicemia (incluyendo sepsis neonatal).
● Infecciones graves del tracto respiratorio.
● Infecciones del sistema nervioso central (incluyendo meningitis).
● Infecciones intra-abdominales, incluyendo peritonitis.
● Infecciones de la piel, huesos, tejidos blandos, articulaciones.
● Infecciones en quemados.
● Infecciones post-quirúrgicas (incluyendo cirugía post-vascular).
● Infecciones complicadas y recidivantes del aparato urinario.
Los ensayos clínicos demuestran que amikacina es eficaz en infecciones producidas por
cepas de microorganismos Gram-negativos resistentes a gentamicina y/o tobramicina, en
particular Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens y Pseudomonas
aeruginosa.
RA
● Nefrotóxico ( mayor en gentamicina y menor en estreptomicina). La hipokalemia e
hipomagnesemia predisponen a mayor toxicidad.
● Ototóxico (mayor genta, menor neomicina) a nivel coclear aunque tb puede ser vestibular
● Bloqueo neuromuscular
● Embriotóxico
El riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad es mayor en pacientes con insuficiencia renal y en

aquellos que reciben altas dosis, o los cuales están sometidos a una terapia prolongada.
Puede aparecer vértigo, pudiendo ser indicio de lesión vestibular. Otras manifestaciones de
neurotoxicidad pueden incluir: entumecimiento, hormigueo, espasmos musculares y convulsiones.
El riesgo de ototoxicidad por aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición tanto
con las concentraciones plasmáticas persistentemente altos.. pico como valle.
La ototoxicidad debida a aminoglicósidos es, generalmente, irreversible.
Se ha observado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria tras inyección parenteral,

instilación tópica (irrigación ortopédica y abdominal o tratamiento local de empiema) y
administración oral de aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria debe tenerse en
cuenta si se administran aminoglucósidos por cualquier vía, especialmente en pacientes que
reciben anestésicos, agentes de bloqueo neuromuscular como tubocurarina, succinilcolina,
decametonio o en pacientes que reciban transfusiones masivas de sangre anticoagulada con
citrato.
INTERACCIONES:
Aumentan el efecto bactericida con:
B lactámicos para:
Streptococo Viridans, enterococo y pseudomona.
Tetraciclina para:
Brucella
Disminuye el efecto bactericida: beta lactámicos en la misma preparación, otros inhibidores de la
síntesis porque no dejan que se produzca la proteína anómala.
Aumentan nefrotoxicidad y ototoxicidad : Vanco, cisplatino, anfotericina B, colistin Diuréticos como
furosemida.
LINEZOLID
216
Se une a la subunidad 50s inhibiendo la iniciación de la síntesis, al unirse al sitio P impidiendo la
unión de las subunidades 50s y 30s.
FARMACOCINÉTICA
VO e IV: buena bd, cercana al 100%, con buena llegada a tejidos bien irrigados
M: hepático
T1/2: 1 a 6 hs
E: Renal
Se utiliza para gram + resistentes a meticilina o vancomicina, para eso se creó
EFECTOS ADVERSOS
Tiene buena tolerancia
alteraciones tracto gastrointestinal, neuropatias reversibles, pancitopenia
Crisis hipertensivas (por efecto IMAO) ojo asociación con otros IMAO
217
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DEL ÁCIDO TETRAHIDROFÓLICO
Los inhibidores de la síntesis del ácido tetrahidrofólico son un grupo heterogéneo de fármacos y los que
vamos a tratar hoy son los que tienen efecto antibacteriano (los Antipalúdicos: Pirimetamina, y los
Antineoplásicos/Inmunosupresores: Metotrexato, se van a ver en otros tps.).
El ácido tetrahidrofólico es un precursor necesario para la síntesis de bases púricas y pirimidínicas, ya que
actúa como dador de grupos cetilos, metilen en la síntesis de bases tanto de las células procariotas como
eucariotas. Las células procariontas tienen la capacidad de sintetizar ácido dihidrofólico y las células
eucariontas, no (deben incorporar ácido fólico preformado), por ende, son insensibles a fármacos que
actúen por este mecanismo. Las drogas que inhiben la síntesis de ácido tetrahidrofólico lo hacen en dos
puntos diferentes de la cadena enzimática:
SULFONAMIDAS
Las Sulfonamidas y la Dapsona, que inhiben la síntesis del ácido dihidrofólico, actúan inhibiendo la
enzima Dihidropteroil Sintetasa, así que con ello inhiben la incorporación del ácido para-aminobenzoico
(PABA). Como producto final hay una disminución del ácido tetrahidrofólico.
218
“CUADERNILLO”:
Farmacodinamia:
Las Sulfonamidas sólo ejercen un efecto BACTERIOSTÁTICO.
Las Sulfonamidas son inhibidores competitivos de la Dihidropteroato Sintetasa, la enzima bacteriana
responsable de la incorporación de PABA para la síntesis del ácido dihidropteroico, el precursor inmediato
del ácido fólico. Por lo tanto, estos análogos estructurales del ácido para-aminobenzoico (PABA)
previenen el uso bacteriano del PABA, para la síntesis del ácido fólico.
Los microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio ácido fólico. Las bacterias que
pueden usar ácido fólico preformado, no se ven afectadas.
La bacteriostasis inducida por Sulfonamidas es contrarrestada en forma competitiva por el PABA.
La sangre, el pus y los productos de descomposición de tejidos contienen purinas y pirimidinas que
pueden ser utilizadas por las bacterias. Al necesitar sintetizar menor cantidad de estas bases, disminuyen
sus requerimientos de ácido tetrahidrofólico y, en consecuencia, estas condiciones disminuyen la eficacia
antibacteriana de las sulfonamidas.
Las Sulfonamidas tienen un espectro antimicrobiano bastante reducido:
“CUADERNILLO”:
Resistencia:
La resistencia a las Sulfonamidas probablemente es la alteración enzimática bacteriana. La alteración
puede ser:
 Una menor afinidad de la Dihidropteroato sintetasa por las sulfonamidas.

 Una disminución de la permeabilidad bacteriana o la expulsión activa del fármaco.
 Una vía alternativa para la síntesis metabólica de un metabolito esencial
 Un aumento de la producción de un metabolito esencial o antagonista de la droga (como, por
ejemplo: algunos estafilococos resistentes pueden sintetizar 70 veces más PABA).
219
Parte de la Eliminación es como droga original, parte como el metabolito. Y estas son drogas ácidas, por
lo cual la excreción urinaria depende del pH. Son insolubles en la orina ácida y pueden precipitar
causando cristaluria y obstrucción de las vías urinarias. Por lo tanto, como drogas ácidas a MAYOR PH,
MAYOR ELIMINACIÓN.
La Absorción es variable de las distintas Sulfas, que puede ir desde el 70 al 100% (dentro de ésto, es
destacable lo de la Sulfasalazina: se absorbe poco, pero se metaboliza en la luz intestinal y se usa para
el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales).
“CUADERNILLO”
Farmacocinética:
Si bien todas las Sulfonamidas son muy similares desde un punto de vista farmacodinámico, difieren en su
farmacocinética. El intestino delgado es el sitio principal de absorción, pero algunas Sulfonamidas se
absorben en el estómago.
Todas las sulfonamidas están unidas en mayor o menor grado a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la
albúmina
Las Sulfonamidas entran fácilmente a los líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular y otros fluidos
corporales, pudiendo alcanzar concentraciones del 50-80% de las plasmáticas. Debido a que el contenido
de proteínas de estos fluidos por lo general es bajo, el fármaco está presente en la forma activa no unida.
Pasan fácilmente a través de la placenta y llegan a circulación fetal (pudiendo causar tanto efectos
antibacterianos como tóxicos).
En cuanto al metabolismo (hepático), el principal derivado metabólico es la sulfonamida acetilada-N4. Los
productos resultantes de la acetilación si bien no tienen actividad antibacteriana, retienen el potencial
tóxico de la sustancia madre.
En cuanto a la eliminación, las sulfonamidas que son insolubles en orinas ácidas son las mayores.
Pequeñas cantidades se eliminan en las heces, bilis, leche y otras secreciones.
Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en base a la rapidez con la que se absorben y excretan.
Clase Sulfonamida
Sulfisoxasol
Rápida absorción y excreción Sulfametoxazol
Sulfadiazina
Rápida absorción y lenta excreción Sulfadoxina
Pobre absorción, activa en la luz intestinal Sulfasalazina
Sulfacetamida
Uso tópico Sulfadiazina de plata
Mafenida
Tabla1: Clasificación de las sulfonamidas
220
Rápida absorción y excreción:
Sulfisoxazol tiene una excelente actividad antibacteriana, debido a su alta solubilidad y velocidad de
eliminación presenta una menor toxicidad renal por lo que ha reemplazado a los agentes más antiguos y
menos solubles.
El Sulfametoxazol es un derivado del Sulfisoxazol, pero su tasa de absorción intestinal y su excreción
urinaria son más lentas. Su administración debe hacerse con precaución para evitar una cristaluria, ya que
Sulfametoxazol, se elimina en un alto porcentaje en la forma acetilada, que es una forma relativamente
insoluble en orina. SÓLO SE COMERCIALIZA EN COMBINACIONES A DOSIS FIJAS CON
TRIMETOPRIMA.
La Sulfadiazina se excreta muy fácilmente por el riñón en formas libres y acetiladas. La forma acetilada se
excreta con más facilidad que la fracción libre y la administración de álcali acelera el aclaramiento renal de
ambas formas, disminuyendo aún más su reabsorción tubular, y si el paciente no presenta una buena
diuresis, existe el riesgo de cristaluria.
Rápida absorción y lenta eliminación (larga duración de acción):
La Sulfadoxina tiene una muy larga t1/2 plasmática (7-9 días). Se utiliza en combinación con Pirimetamina
para la profilaxis y tratamiento de la malaria causada por cepas resistentes a Mefloquina de Plasmodium
Falciparum.
Sulfonamidas poco absorbibles:
La Sulfasalazina, se absorbe poco pero las bacterias intestinales la metabolizan a Sulpiridina (que se
absorbe parcialmente y produce efectos adversos sistémicos) y a 5-aminosalicilato (5-ASA o Mesalamina)
que llegan a niveles altos en las heces, donde actúa como antiinflamatorio. Por este motivo, la
Sulfasalazina se utiliza en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales como la Colitis
Ulcerosa y en la Enteritis Regional.
Sulfonamidas de uso tópico:
La Sulfacetamida es altamente soluble en agua, por lo que es útil para uso local en infecciones oculares.
La Sulfadiazina de plata se utiliza por vía tópica para reducir la colonización microbiana y la incidencia de
infecciones de quemaduras.
La Mafenida se aplica tópicamente, e impide eficazmente la colonización de las quemaduras por una gran
variedad de bacterias Gram negativas y Gram positivas. Por sus efectos adversos (acidosis metabólica
con taquipnea compensatoria), su utilidad es limitada.
Tabla 2: parámetros farmacocinéticos de las sulfonamidas absorbibles:
Las vidas medias de eliminación de todas las Sulfonamidas se prolongan tanto en la insuficiencia renal
como en la hepática, debiendo disminuirse las dosis en ambas circunstancias.
221
Dentro de los efectos adversos tenemos que destacar la Hepatotoxicidad, donde hay dos tipos de
manifestaciones: por un lado, la Colestasis intrahepática (de mejor pronóstico, de aparentemente origen
alérgico que a veces se acompaña de otras manifestaciones de hipersensibilidad) y con peor pronóstico la
Necrosis hepatocelular (ésta puede ser una manifestación severa que puede llegar a la falla hepática). Por
lo tanto es de buena práctica médica tener algún control de hepatograma previo al inicio del tratamiento y
luego continuarlo.
En cuanto a la Cristaluria (ya mencionada cuando se habló de la vía de eliminación renal) necesitamos
que el paciente ingiera abundante cantidad de agua durante el tratamiento para que la droga no precipite y
no se formen los cristales.
Las reacciones de Hipersensibilidad son muy frecuentes de ver, y van desde reacciones leves y
eritrodermias mínimas hasta reacciones muy severas como Steven Johnson (donde no sólo hay
compromiso cutáneo sino también del estado general del paciente).
Toxicidad Fetal y Neonatal: no se recomienda el uso de estos fármacos entre las semanas 38 y 42 del
embarazo y del neonato porque desplaza la bilirrubina de su unión a proteínas (principalmente albúmina
plasmática), por lo que puede causar Kernicterus (depósito de la bilirrubina en los ganglios basales y
núcleos subtalámicos del cerebro), por lo que en pacientes de menos de 2 meses no se da.
“CUADERNILLO”
Reacciones Adversas:
Alteraciones de las vías urinarias: la ingesta de líquidos debe ser suficiente para garantizar un volumen
de orina diario de al menos 1200 ml (en adultos). Puede ser necesaria la alcalinización de la orina si el
volumen de la misma o el pH fueran inusualmente bajos.
Reacciones de Hipersensibilidad: se presentan con mayor frecuencia después de la primera semana de
tratamiento, pero pueden aparecer antes en individuos previamente sensibilizados. La fiebre asociada al
uso de fármacos es una manifestación común en relación a estos fármacos.
222
“CUADERNILLO”
En todos los casos las Sulfonamidas pueden potenciar los efectos de la otra droga por mecanismos que
parecen implicar principalmente la inhibición del metabolismo y, posiblemente, el desplazamiento de la
unión a la albúmina (esto último destacado en el audio de la clase). En el caso de los Anticoagulantes
podría agregarse la reducción de la flora intestinal responsable de la síntesis de la vitamina K.
El uso concomitante de estas drogas puede requerir el ajuste de dosis.
Las Sulfonamidas y el Metotrexato no deberían combinarse, ya que la actividad de ambas drogas
podría generar una deficiencia de folatos tal como para afectar la actividad de la médula ósea.
“CUADERNILLO”
Usos Terapéuticos:
 Nocardiosis: las Sulfonamidas son valiosas en el tratamiento de las infecciones por Nocardia. El
tratamiento se debe continuar durante varios meses después de que todas las manifestaciones
han sido controladas. La TMS (Trimetoprima-Sulfametoxazol) también ha sido eficaz, y algunas
autoridades consideran que es el fármaco de elección.
 Toxoplasmosis: la combinación de Pirimetamina y Sulfadiazina es el tratamiento de elección
para la misma. Los pacientes deben recibir al menos dos litros líquidos para evitar la cristaluria
durante la terapia.
 Profilaxis: las Sulfonamidas son tan eficaces como la penicilina oral para la prevención de las
infecciones estreptocócicas y recurrencias de fiebre reumática en los sujetos susceptibles, por lo
que pueden ser utilizadas en los pacientes que son hipersensibles a la penicilina. Si se producen
reacciones adversas, suelen aparecer durante las primeras semanas de tratamiento; por este
motivo se deben llevar a cabo recuentos de glóbulos blancos una vez por semana, durante las
primeras 8 semanas.
ANTIFÓLICOS
Los Antifólicos lo que hacen es inhibir la enzima Dihidrofolato Reductasa (DHFR) a todos sus niveles y
con ello también como producto final común, se disminuye la producción de ácido tetrahidrofólico.
“CUADERNILLO”:
En base a su estructura química pueden clasificarse en Análogos del Ácido Fólico (Metotrexato) y
Análogos de Dihidropteridina (Trimetoprima, Pirimetamina y Cloroguanida; de los últimos dos fármacos
se hablará en el capítulo de antiparasitarios).
Los Análogos del Ácido Fólico inhiben a las DHFR de cualquier origen, no son selectivos. Pero, como
penetran a las células utilizando el mismo transportador que los folatos en la membrana citoplasmática,
sólo afectan a células que no sintetizan folatos sino que los incorporan preformados, como las células del
huésped y unas pocas bacterias.
Los Análogos de Dihidropteridina como la Trimetoprima, es un inhibidor selectivo de la DHFR
bacteriana, siendo menos potente en células humanas.
223
El nombre comercial del Cotrimoxazol (Trimetoprima-Sulfametoxazol o TMS) es el BACTRIM. Y si bien
esta asociación es de 5:1, al tener la Trimetoprima un volumen de distribución 4 veces mayor en sangre,
termina siendo la proporción de 20:1 (5:1 en la preparación y 20:1 en sangre).
“CUADERNILLO”:
Farmacodinamia
La Trimetoprima tiene efecto antibacteriano propio, pero casi siempre se la utiliza en la asociación fija con
Sulfametoxazol en proporción 5:1 (S:T). La Trimetoprima es 20 a 100 veces más potente que el
Sulfametoxazol.
La actividad antimicrobiana de la combinación Trimetoprima-Sulfametoxazol resulta de sus acciones en
distintas etapas de la ruta enzimática para la síntesis del ácido tetrahidrofólico. Las Sulfonamidas inhiben
la incorporación del PABA para la síntesis del ácido fólico, y la Trimetoprima previene la reducción de
Dihidrofolato a Tetrahidrofolato.
El Tetrahidrofolato es esencial para las reacciones de transferencia de un carbono. La toxicidad selectiva
para los microorganismos se consigue de dos maneras:
1. Las células de mamíferos utilizan folatos preformados de la dieta y no sintetizan el compuesto.
2. Trimetoprima es un inhibidor altamente selectivo de la Dihidrofolato Reductasa de organismos
inferiores, por lo que se requerirán alrededor de 100.000 veces más fármaco para inhibir a la
reductasa humana.
Esta selectividad relativa es de vital importancia debido a que esta función enzimática es esencial para
todas las especies.
La interacción sinérgica entre Sulfonamida y Trimetoprima es predecible a partir de sus respectivos
mecanismos. La proporción óptima de las concentraciones de los dos agentes es igual a la relación de las
224
concentraciones inhibitorias mínimas de los fármacos que actúan de forma independiente. La relación más
eficaz para el mayor número de microorganismos es de 20 partes de Sulfametoxazol por 1 parte de
Trimetoprima.
Farmacocinética:
Después de una dosis oral única de la preparación combinada, Trimetoprima se absorbe más rápidamente
que Sulfametoxazol. La administración simultánea de los fármacos parece enlentecer la absorción de
Sulfametoxazol. Las vidas medias de Trimetoprima y Sulfametoxazol son de aproximadamente 11 y 10
horas, respectivamente.
Trimetoprima se distribuye y se concentra rápidamente en los tejidos, y alrededor del 40% se une a
proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de Trimetoprima es casi nueve veces mayor que el de
Sulfametoxazol. El fármaco accede fácilmente al líquido cefalorraquídeo (LCR) y el esputo. También se
encuentran altas concentraciones en la bilis. Cerca del 65% de Sulfametoxazol se une a las proteínas
plasmáticas.
Alrededor del 60% de la Trimetoprima y del 25% al 50% del Sulfametoxazol administrados se excretan en
la orina en 24 horas. Dos tercios de la sulfonamida están conjugados. Los metabolitos de la Trimetoprima
también se excretan.
El pH urinario puede determinar la excreción, ya que Trimetoprima es una base y Sulfametoxazol es un
ácido. Por este motivo, si aumenta el pH urinario aumenta la concentración de Sulfametoxazol en orina y
se elimina en mayor medida. Lo contrario sucede si se disminuye el pH urinario.
 Cocos Gram +: por eso es que se usa para infecciones de piel y partes blandas, infecciones
asociadas al Staphylo. Al cubrir Neumococo es de elección para la Neumonía de la Comunidad.
 Gram -: al actuar contra enterobacterias se utiliza en infecciones urinarias.
 Pneumocistis Jiroveci: es una droga de primera elección en Neumonías en pacientes
inmunocomprometidos, tanto en tratamiento como en profilaxis. Recordar que en éste caso la
dosis es el doble de la habitual.
“CUADERNILLO”
Usos Terapéuticos:
 Infecciones del tracto urinario: el tratamiento de las infecciones no complicadas del tracto
urinario inferior (ITU) con TMS a menudo es muy eficaz para las bacterias sensibles. También
parece tener eficacia en las infecciones crónicas y recurrentes del tracto urinario.
 Infecciones bacterianas del tracto respiratorio: TMS es eficaz para las exacerbaciones agudas
de la bronquitis crónica.
 Infecciones gastrointestinales: TMS es una alternativa a las fluoroquinolonas para el
tratamiento de la Shigelosis, sin embargo, la resistencia es cada vez más común. También es un
fármaco de segunda línea (después de ceftriaxona o una fluoroquinolona) para la fiebre tifoidea.
 Pneumocistis Jiroveci: es eficaz para el tratamiento y la prevención de esta grave infección en
225
pacientes con SIDA. También se utiliza en la profilaxis en pacientes neutropénicos.
 También puede utilizarse en infecciones por Nocardia.
“CUADERNILLO”:
Efectos Adversos:
En pacientes con déficit de folatos, el margen entre la toxicidad para las bacterias y para los seres
humanos puede ser relativamente estrecho. En tales casos, TMS puede causar o precipitar
megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. También puede producir otras anemias (aplásica,
hemolítica y macrocítica).
Alrededor del 75% de los efectos adversos involucran la piel.
Las náuseas y los vómitos constituyen la mayor parte de reacciones gastrointestinales.
Las reacciones sobre el sistema nervioso central consisten en: dolor de cabeza, depresión y
alucinaciones.
En pacientes con enfermedad renal puede generares un deterioro permanente de la función renal.
Los pacientes con SIDA tienen una mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a la TMS
(erupción cutánea, neutropenia, Síndrome de Steven-Johnson, Síndrome de Sweet e infiltrados
pulmonares). Puede ser posible continuar la terapia de tales pacientes después de una desensibilización
rápida vía oral.
226
227
228
“TRABAJO PRÁCTICO”:
229
NITROIMIDAZOLES Y NITROFURANOS
 NITROIMIDAZOLES: METRONIDAZOL , SECNIDAZOL, ORNIDAZOL, BENZNIDAZOL
 NITROTIAZOLES: nitazoxamida, niridazol
 NITROFURANOS: NITROFURANTOÍNA, NITROFURAZONA, NIFURTIMOX.
FARMACODINAMIA.
 SON PRODROGAS. Entran por difusión, una vez dentro, se reducen a metabolitos inestables (radicales
citotóxicos, radicales libres, aniones de oxígeno)→ degradan TODO! ARN , ADN, proteínas.
 Los nitroimidazoles y nitrotiazoles se reducen en medio anaerobio.
 Los nitrofuranos en aerobiosis.
 Son PARASITICIDAS Y BACTERICIDAS.
NITROIMIDAZOLES: METRONIDAZOL
Activación del metronidazol : Ferrodoxina (transportador de electrones) cede electrones a partir del piruvato
Farmacocinetica:
 VO, IV, óvulos vaginales, rectal
 BD: 99% UP: 10% Atraviesa BHE
 Buena concentración en abscesos!
 M: Hepático
 V 1/2: 8-9hs
 E: Renal
Espectro (GATA)
 Giardia
 Amebas
 Bacterias anaerobias
230
 Tricomonas
Reacciones adversas
 Neuropatías periféricas
 Leucopenia, trobocitopenia, anemia hemolítica( def de glu6Pdh) Neutropenia reversible
 Nauseas y vómitos
 Neurotoxicidad: mareos, encefalopatía, convulsiones
 Efecto disulfirámico
 SUPER IRRITANTE: flebitis, vaginitis, vulvitis, prurito, cervicitis.
 Cancerigeno y teratogénico en animales.
Efecto disulfiram:
NITROFURANOS
 NITROFURANTOINA: VO
Bacteriostatico.
Espectro: E. coli, Enterococos, Eritrobacter spp, Klebsiella spp.
Rx Adv: Neumonitis, edema pulmonar, polineuropatias
Uso: ITU
Nitrocompuestos antichagásicos.
231
NIFURTIMOX
• T. cruzi y brucei
• Tripomastigote y amastigote
• Producción de peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y superoxidos → peroxidación de lípidos, daño de

membrana, inactiva enzimas y daña ADN
• Sólo para la fase aguda de la enfermedad, ineficaz en las fases crónicas
• VO
• Hepático
• Renal, t ½ 3 hs
• Nauseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia
• Cefalea, excitación, vértigos, mialgia, insomnio, neuritis y psicosis
• Pérdida de peso y neuropatía periférica
BENZNIDAZOL
• 2´-nitro
• Activado por nitroreductasa mitocondrial, los radicales nitro dañan macromoléculas, membranas, ADN y
enzimas
• Tripomastigote y amastigote del T. cruzi
• Suprime parasitemia y cura el período agudo de enfermedad
• RA: dermatitis, neuropatía periférica, supresión de la MO, efecto disulfirámico
• Vía oral
 Tto tripanocida: CI EN EMBARAZADAS!!
232
DROGAS ANTIVIRALES
1. CONTRA VIRUS ADN
2. CONTRA VIRUS ARN
3. ANTIRRETROVIRALES
1. Antivirales que actúan sobre virus ADN.

Los virus requieren primero un proceso de adhesión, luego un proceso de uncoating y luego la
transferencia del virus al núcleo de la célula huésped.
Para la replicación del ADN viral, se incorpora al genoma de la célula huésped y ocurre el
proceso de transcripción a ARN msjero y de síntesis de ADN viral, la transcripción a ARNm, va
a a dar lugar a ARNm viral, necesario para que se sinteticen proteínas estructurales, enzimas
virales, proteínas regulatorias que se van a ensamblar en el virión. Este luego se va a liberar.
De esta manera ocurre la replicación del virus.
Para la síntesis de una nueva cadena de ADN viral es necesario de una enzima que es la ADN
polimerasa viral. Los antivirales de este grupo van a actuar sobre este blanco terapéutico:
A) ACICLOVIR
B) FOSCARNET
C) GANCICLOVIR
Los virus ADN incluyen:

poxvirus, herpes virus (herpes
simplex 1y 2, Citomegalovirus,
Epstein Barr, Varicela Zoster),
hepadnavirus, papiloma virus,
adenovirus.
La mayoría de estos antivirales son análogos de nucleósidos y requieren, una vez que ingresan
a la célula huésped, ser fosforilados para activarse y así inhibir a la ADN polimerasas viral, y en
consecuencia inh la síntesis del AND VIRAL y por lo tanto la replicación viral.
A) ACICLOVIR y VALANCICLOVIR
El aciclovir es el prototipo de este grupo de fármacos y una de las drogas más usadas. Es un
análogo de guanina. El valanciclovir es una prodroga que al metabolizarse se convierte en
aciclovir
233
Una vez que ingresa a la célula huésped, es fosforilada por una timidin cinasa viral y luego es
fosforilada nuevamente pero por cinasas celulares para dar lugar al aciclovir trifosfato, que va a
ser la molécula activa. Esta va a hacer dos cosas:
1) Por un lado como es análogo de nucleótido, va a incorporarse a la cadena de adn q se
esta sintetizando, pero como carece de un grupo 3OH que es necesario para continuar
la sintesis del adn, no va a poder continuar la elongación del adn viral y quedará trunca,
terminando la síntesis.
2) Por otro lado, esta plantilla de adn trunca y que contiene al aciclovir trifosfato se va a
unir a la ADN pol viral y la va a inhibir de forma irreversible, esto se denomina
“inactivación suicida”. De esta manera queda inhibida la replicación viral
Farmacocinética
A: El aciclovir tiene una BD por via oral muy baja (10-30%), el valaciclovir (prodroga que se
hidroliza en el hígado e intestino) permite aumentar la BD del aciclovir a una 70%.
VO, via tópica, IV
D: pasa BHE, placenta y leche materna
E: t1/2 2,5h (4 en neonatos, 20 en anúricos) filtración glomerular y secreción tubular sin
metabolizar y esto es fundamental porque en pacientes con IR debemos ajustar la dosis
Espectro
Si bien incluye al VHS 1, 2, VZV, EBV,CMV y HHV , el principal uso es en los herpes simplex.
Efectos adversos
▪ Tópico: irritación, ardor, efectos locales
▪ Oral: Los más frecuentes son los gastrointestinales (nauseas, diarrea). Los más
graves son los de neurotoxicidad e IR. También pueden presentarse síndromes
trombocitopénicos en inmunocomprometidos.
▪ IV: IR y neurotoxicidad son más frecuentes con esta via de administración.
Insuficiencia renal:
Nefropatía por cristales (la droga precipita y forma cristales que obstruyen los túbulos
renales) y más raramente nefropatía intersticial. Involuciona al suspender el tratamiento
y tras la expansión de volumen. Factores de riesgo: infusión rápida, deshidratación,
patología renal previa, dosis alta, asociación con nefrotóxicos (diuréticos, anfotericina
B, cisplatino, vancomicina, aminoglucósidos, etc). La infusión no debe realizarse en <
de 1h.
Neurotoxicidad:
Se desarrolla dentro de 1 a 3 días de iniciado el tratamiento. Resuelve al disminuir las
concentraciones. Puede presentarse como parestesias, neuropatía motora, neuropatía
sensorial o convulsiones. Factores de riesgo: dosis altas, pacientes con insuficiencia
renal.
Indicaciones
▪ Infecciones por H. simplex:

- VO: 1ros episodios y manejo de recurrencia del herpes genital y
gingivoestomatitis. Efectivo en el tratamiento de la infección establecida,
disminuyendo en un 25 a 65% el tiempo de curación.
Son eficaces en la profilaxis de la infección en pacientes inmunodeprimidos por
hemopatías malignas, en quimioterapia y seropositivos para VHS
- V. PARENTERAL: en pacientes inmunocomprometidos, ya sea en infecciones
iniciales o recurrentes cutáneas o mucosas.
234
Infecciones diseminadas o neonatales o encefálicas o inf genitales severas en
inmunocompetentes e inmunocomprometidos
▪ Infecciones por Varicela Zoster: neumonías o encefalitis por varicela en adultos (IV),
herpes localizado u ocular para disminuir el dolor y acelerar la cicatrización (oral). Es
efectivo a la dosis especificada para el tratamiento en pacientes inmunocompetentes.
La mejoría es más efectiva en infecciones cutáneas progresivas o diseminadas.
También reduce dsicretamente la progresión de las lesiones dérmicas y el dolor con el
tratamiento durante 7-10 días en pacientes inmunocompetentes con herpes zóster. Se
recomienda el tratamiento en aquellos pacientes de riesgo (diabéticos, malnutridos,
etc.) y/o con herpes zóster severo, siendo el beneficio menor en el resto de los
pacientes.
B) FOSCARNET
Posee actividad contra los virus herpéticos y HIV pero no está indicado en el tratamiento de
HIV
Indicaciones
▪ tratamiento CMV cuando este es resistente a ganciclovir o cuando por algún motivo no
se puede usar ganciclovir
▪ VHS y VZV cuando estos son resistentes al aciclovir o cuando no podemos usarlo
Es decir que el foscarnet siempre es una droga de segunda elección frente al ganciclovir o
aciclovir.
Como todas las drogas de este grupo, inhibe la síntesis de ac nucleicos virales. Bloque no
competitivamente el sitio de unión al pirofosfato de la polimerasa viral (inhibe la separación del
pirofosfato con los deoxinucleótidos trifosfatos)
Inhibe la síntesis de DN en forma directa sin sufrir metabolismo celular.
Tiene la capacidad de interactuar con la TR del HIV, impidiendo la replicación del virus, pero no
está indicado para este tratamiento.
Farmacocinética
A: BD muy pobre por VO, por lo que se la usa por IV o tópica
E: renal 80% sin metabolizar, por lo que debemos ajustar la dosis en pacientes con IR.
Posee cinética bicompartimental por lo que se suele acumular en hueso y grasa, de los que se
libera lentamente por lo que si bien la t1/2 de 4 a 8 h se prologa 3-4 días.
Efectos adversos
▪ Nefrotoxicidad: es el principal. Necrosis tubular aguda, glomerulopatías, nefritis
intersticial, necrosis por cristales.
▪ Mielosupresión: anemias, no suele dar leucopenia.
▪ Trastornos hidroeléctrolíticos: hipokalemia sintomática, hiper o hipofosfatemia,
hipomagnesemia, hipercalcemia. Esto aumenta el riesgo de arritmias.
C) GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR
Son activos contra todos los virus herpéticos pero principalmente CMV, es la primera opción.
Inhiben la síntesis de adn viral ingresa a la célula donde es monofosforilados por enzimas
virales (timidin quinasa y fosfotransferasa) y luego di y trifosforado por enzimas celulares .
luego compite por la incorporación al ADN con dGPT, deteniendo la elongación (carece de
grupo 3OH). Este adn sin terminar inhibe a la polimerasa.
Farmacocinética
A: el ganciclovir tiene BD baja por VO, pero el valganciclovir es bien absorbido e hidrolizado a
ganciclovir, logrando una BD oral del 61%.
235
IV, geles oftálmicos o implantación intravítrea. Estás últimas dos vías son importantes en las
formas oftálmica de CMV, como coriorretinitis, porque podemos lograr mejor concentración en
la biofase.
D: amplia, atraviesa BHE

E: renal 90% sin metabolizar, por lo que es importante ajustar la dosis en IR
Efectos adversos
▪ Mielosupresión: neutropenia (15- 40%), trombocitopenia (5-20%). Muchas de estas
drogas son utilizadas junto con drogas antirretrovirales que también tiene este efecto
adverso, por lo que se recomienda no usar combinada con AZT y zidovudina.
▪ Neurotoxicidad (5 a 15%): cefalea, neuropatías, cambios en la comnducta, ataxia,
convulsiones.
Indicaciones
- Tratamiento de infección por CMV en adultos y adolescentes mayores de 12 años
de edad con función renal normal.
- Prevención de la infección por CMV en adultos y adolescentes mayores de 12 años
con la función renal normal utilizando profilaxis o tto preventivo.
2. Antivirales que actúan sobre virus ARN
(CUADERNILLO)
Los virus ARN ingresan a la célula huésped y liberan dentro de ella enzimas que van a
sintetizar, a partir de su ARN, el ARNm que servirá para la síntesis de proteínas virales y la
ARN polimerasa que utilizará para replicarse.
Ejemplos de virus ARN son rubeola virus, rhabdovirus, picornavirus, arenavirus, flavivirus,
orthomyxovirus, paramyxovirus y coronavirus.
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de infecciones por virus a ARN son
aquellos con actividad contra el virus de la influenza (amantadina, rimantadina, oseltamivir y
zanamivir) y la ribavirina, que actualmente se utiliza en infecciones por el virus sincicial
respiratorio.
236
Farmacocinética de las drogas del grupo
AMANTADINA Y RIMANTADINA
Se utilizan en el tratamiento de Influenza A
Poseen dos m de a concentración dependiente:
- A bajas cc: inhibe una proteína integral de la membrana, la M2, que interviene en la
pérdida de la cubierta viral.
- A altas cc: aumento del pH lisosomal, inhibiendo la fusión de membrana mediada
por hemaglutinina viral.
Efectos adversos
▪ Trastornos gastrointestinales
▪ SNC: nerviosismo, fotopsias, dificultad para concentrarse, obnubilación, insomnio,
(delirio, alucinaciones, convulsiones). Se pueden potenciar con antihistamínicos,
psicotrópicos o anticolinérgicos.
▪ Efectos anticolinérgicos: sequedad en mucosas, midriasis, retención urinaria,
psicosis tóxica.
Se recomienda utilizar con precaución en ancianos., por sus efectos en SNC y
colinérgicos
OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR
El oseltamivir y el zanamivir son análogos del ácido siálico que inhiben en forma selectiva a las
neuraminidasas de los virus influenza A Y B.
Mecanismos de acción y resistencia
Las neuraminidasas clivan los residuos de ácido siálico terminal de glicoproteinas,
oligosacáridos y glicolípidos y destruyen los receptores reconocidos por hemaglutininas virales
que están presentes en las superficie celular, viriones y secreciones respiratorias. Esta
reacción enzimática es esencial para la liberación del virus de células infectadas. La interacción
del oseltamivir o zanamivir con la neuraminidasa causa un cambio conformacional en el sitio
activo de la enzima con inhibición de su actividad, lo que lleva a agregación viral en la
superficie celular y disminución de la diseminación a lo largo del tracto respiratorio. Mutaciones
en las hemaglutininas o en las neuraminidasas pueden conferir resistencia viral. El oseltamivir
inhibe cepas de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina y algunas cepas
resistentes a zanamivir.
237
Efectos adversos
Los principales efectos adversos del oseltamivir son náuseas y vómitos, que ocurren en
aproximadamente un 11 % de los pacientes. No hay correlación significativa entre incidencia y
dosis utilizada. Por lo general, las molestias gastrointestinales disminuyen si se administra la
droga con las comidas. Otras reacciones adversas descriptas son: hepatitis, eritema
multiforme, anafilaxia, convulsiones y arritmias cardíacas. El zanamivir tópico por lo general es
bien tolerado en adultos y niños con influenza. Se han reportado casos de broncoespasmo en
pacientes sin enfermedad pulmonar conocida y deterioro agudo de la función pulmonar,
incluyendo casos fatales, en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica.
Indicaciones
El oseltamivir oral y el zanamivir inhalatorio han sido aprobados para el tratamiento y profilaxis
de la infección por influenza en niños y adultos. El tratamiento reduce la duración de los
síntomas en 1-2 días y reduce el riesgo de complicaciones que llevan al uso de antibióticos en
un 40-50 % (bronquitis, sinusitis, otitis media). Su eficacia en ancianos y pacientes con
enfermedad cardiaca o pulmonar no ha sido completamente estudiada. El oseltamivir está
indicado como profilaxis luego del contacto con individuos infectados durante brotes de
influenza en la comunidad. Sin embargo, la vacuna contra la influenza sigue siendo la droga de
elección en la prevención de la enfermedad (CDC, 2002). El zanamivir inhalado es efectivo en
la profilaxis y tratamiento de la infección por influenza en adultos y niños mayores de 5 años .
ANTIVIRUS ANTIHEPATITIS (CUADERNILLO, NO LOS DESARROLLA EN EL TEÓRICO)

ADEFOVIR
El adefovir es una prodroga análogo del nucleótido de adenosina monofosfato. Es activo in vitro
contra varias especies de virus ADN y ARN, pero su uso clínico se limita a infecciones por el
virus de Hepatitis B, inclusive contra cepas resistentes a lamivudina.
Mecanismo de acción y resistencia
El Adefovir ingresa a la célula en la forma dipivoxil, donde es desesterificado a su forma activa.
Luego es convertido a adefovir difosfato, que actúa como inhibidor competitivo de la ADN
polimerasa viral y de la transcriptasa reversa, generando la terminación de la síntesis de la
cadena de ADN viral. Dado que su vida media intracelular es de 5 a 18 horas, permite su
administración en monodosis diarias.
Farmacocinética
Tras la administración oral como dipivoxil, es absorbido rápidamente e hidrolizado por
esterasas intestinales y séricas a adefovir. La biodisponibilidad es del 30-60%, no siendo
afectada por los alimentos. El volumen de distribución es similar al agua corporal y la unión
proteica es menor al 5%.El adefovir es eliminado sin cambios por filtración glomerular y
secreción tubular. Su t ½ es de 5 a 7,5 horas. Las dosis deben ajustarse con Cl de creatinina
menores a 50 ml/min. La droga es eliminada por hemodiálisis.
Reacciones adversas
El adefovir puede producir nefrotoxicidad y disfunción tubular en relación con la dosis. Las
manifestaciones que primero aparecen son: aumento de la urea, hipofosfatemia, acidosis,
glucosuria y proteinuria, que generalmente revierten luego de algunos meses de haber
uspendido el tratamiento. Otros efectos descriptos han sido. Cefalea, dolor abdominal, diarrea y
astenia.En algunas ocasiones que se ha discontinuado el tratamiento de la Hepatitis B, se han
descripto exacerbaciones de la enfermedad.
238
ENTECAVIR
El entecavir es un análogo de guanosina que se emplea para el tratamiento de la hepatitis B
El entacavir ingresa a la célula y es trifosforilado. Luego inhibe la síntesis del ADN viral por
inhibición de la enzima ADN polimerasa y de la transcriptasa reversa. La inhibición de la
replicación se produce en tres niveles diferentes:
En la incorporación de bases
En la transcripción reversa del ARN mensajero
En la síntesis de la cadena de ADN
Es 30 veces más potente que la lamivudina y su vida media intracelular es de 15 horas.
Farmacocinética
El entacavir se administra por vía oral. Tiene una biodisponibilidad del 100%, pudiendo
disminuir si se administra junto con los alimentos. Se distribuye extensamente por los tejidos y
fluidos, con una unión a proteínas del 13%.
Se elimina por filtración glomerular y secreción tubular sin metabolizar, con una vida media de
128 a 149 horas. Las dosis deben ajustarse en caso de insuficiencia renal. Se elimina por
hemodiálisis.
Reacciones adversas
Los efectos adversos descriptos con el uso de la droga son mayormente metabólicos. En un
7% de los pacientes se ha detectado un aumento al doble en los niveles de lipasa. También
existe un mayor riesgo en mujeres, sobre todo aquellas que son obesas o reciben tratamientos
prolongados, de desarrollar acidosis láctica y esteatosis hepática con hepatomegalia
importante (en combinación con antirretrovirales o no). Los niveles de enzimas hepáticas
pueden aumentar más de 5 veces sus valores normales.
Otras reacciones adversas son: alopecia, rash, nauseas, vómitos, cefalea, mareos, insomnio,
hematuria y reacciones anafilácticas.
En algunas ocasiones que se ha discontinuado el tratamiento de la Hepatitis B, se han
descripto exacerbaciones de la enfermedad.
RIBAVIRINA
La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de una gran variedad de
virus a ARN y a ADN. Sin embargo, sus usos clínicos son limitados debido a sus severos
efectos adversos.
Al entrar en la célula es fosforilada por las enzimas celulares a sus derivados mono, di y
trifosfato. La ribavirina actúa inhibiendo la síntesis de ARNm viral y de GTP, al competir por la
enzima inosina-5´-fosfato deshidrogenasa viral. También inhibe la síntesis de ácidos nucleicos
en general y de enzimas dependientes de GTP.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la ribavirina es de 50 %, aumentando con las comidas. Por vía
inhalatoria las concentraciones en pulmón son 1000 veces mayores que las plasmáticas, lo que
permite alcanzar un efecto terapéutico con menor riesgo de efectos adversos. La droga se
acumula en plasma, alcanzando el estado estacionario en 4 semanas. No se une a proteínas.
239
La eliminación de la ribavirina se realiza por riñón (40 %) y por biotransformación hepática. La
vida media es de 200 a 300 horas, pero tiene una fase de eliminación terminal de 40 días con
la administración continua, debido a su lenta liberación desde los eritrocitos.
Efectos adversos
Al administrar el fármaco en aerosol puede causar irritación conjuntival, rash, sibilancias y
deterioro reversible de la función pulmonar.
Por vía sistémica los efectos adversos más importantes son la anemia por hemólisis
extravascular y supresión de la médula ósea. Aproximadamente 8 % de los pacientes requieren
disminución de la dosis por aparición de anemia.
En pacientes HIV + el uso prolongado por vía oral se acompaña de linfopenia, molestias
gastrointestinales, cefaleas, letargia, insomnio y alteraciones del estado de ánimo.
La ribavirina es mutagénica, carcinogénica, gonadotóxica y embriotóxica en animales. Debe
considerarse como una droga de alto riesgo fetal, (categoría X de la FDA).
Usos terapéuticos
La ribavirina en aerosol está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de bronquiolitis y
neumonía por virus sincicial respiratorio.
La ribavirina oral en combinación con interferón alfa 2a o 2b es activa para el tratamiento de la
Hepatitis C crónica.
OTROS AGENTES ANTIVIRALES

Interferones
Son potentes citoquinas que poseen acciones antivirales, inmunomoduladoras y
antiproliferativas. Como ha sido mencionado anteriormente su farmacología será detallada en
otro capítulo. Con respecto a sus efectos antivirales actualmente ha sido aprobado su uso para
el tratamiento del condiloma acuminado y de la hepatitis B y C crónica.
Imiquimod
Es un agente inmunomodulador que se emplea en el tratamiento tópico del condiloma
acuminado y en algunas otras patologías cutáneas. Actúa localmente como inductor de la
respuesta de los INF -α, -β, -γ y del TNF-α en las infecciones virales. Se debe aplicar tres
veces por semana, durante 16 semanas, presentando una tasa de curación del 50%. Con su
uso se han descripto como reacciones adversas: eritema local, escoriaciones, prurito, ardor, y
ulceraciones con mucha menor frecuencia.
Lamivudina
Esta droga será desarrollada como antirretroviral en el siguiente capítulo. Es un análogo de
nucleósido que además de inhibir a la transcriptasa reversa del HIV inhibe la replicación del
virus de la Hepatitis B al inhibir en forma competitiva la ADN polimerasa y provocando la
terminación de la cadena de ADN.
3. FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
1) INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
A) Análogos de nucleósidos (INTR/NRTI):
• ZIDOVUDINA (AZT) • DIDANOSINA (DDI)* • LAMIVUDINA

(3TC)
• ESTAVUDINA (D4T)* • ZALCITABINA (DDC)* • ABACAVIR
240
• EMTRICITABINE
*Dejaron de comercializarse por presentar alta toxicidad
B) Análogos de nucleótidos (INTR/NRTI):
• TENOFOVIR (TDF/TAF)
C) Inhibidores no nucleosídicos (NNRTI/INNTR):

ETRAVIRINA (ETV) • NEVIRAPINA(NVP) • EFAVIRENZ (EFV)
RIPIRIVINA (RPV) DORAVIRINA (DOR)
2. INHIBIDORES DE PROTEASAS (IP):

ritonavir (ATV) • Darunavir (DRV)
amprenavir/ fosamprenavir (FPV) • lopinavir (LPV) • atazanavir (ATV)
3. INHIBIDORES DE FUSIÓN:
Enfuvirtide
4. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INSTI)
• Dolutegravir (DTG)
• Elvitegravir (EVG)
• Raltegravir (RAL)
• Bictegravir (BIC)
5. INHIBIDORES DEL CCR5
• Maraviroc (MVC)
DATO PARCIAL: Importante saber la clasificación y las siglas
ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS EN EL TARV

Objetivo del tratamiento: Lograr la supresión viral (CV<50 copias). Para ello debe instaurarse
un esquema con tres (o al menos dos) drogas activas incluyendo al menos un fármaco de una
nueva clase. En caso de utilizarse dos, al menos una debe tener alta barrera genética.
➢ El tratamiento de rescate no debe demorarse para evitar acumulación de mutantes

resistencia, aumento de la carga viral (CV) y deterioro inmunológico.
➢ Se recomienda el inicio del tratamiento antirretroviral (TARV) en todos los adultos con
infección crónica por VIH independientemente del recuento de CD4. Hay algunas
excepciones en pacientes que presenten infecciones oportunistas (TBC, criptococosis
meníngea y otros)
Recomendación de inicio de TARV

Todas las guías nacionales e internacionales recomiendan iniciar el TARV con 3 drogas
antirretrovirales:
➢ 2 pertenecientes al grupo de los INTR (ABC/3TC o TDF/FTC entre los más usados)
241
➢ MÁS una droga perteneciente a otro grupo, como los IP (DRV/RTV, por ej) o los INNTR
(EFV, por ej) o INSTI (DTG, por ej)
➢ La terapia dual DTG y 3TC es otra opción viable para personas sin experiencia de
TARV
Fallo virológico
Nos habla de la necesidad de cambiar el tratamiento.
Se define como la presencia de carga viral plasmática encima del límite de detección después
de al menos 24 semanas de tratamiento. Este dato debe ser confirmado en 2 muestras
consecutivas, mediando entre ellas al menos cuatro semanas en las cuales se reforzarán las
intervenciones de adherencia.
En la práctica clínica se considera que un valor > o = 200 copias/ml se asocia a mayor riesgo
de subsecuente acumulación de mutaciones y fallo virológico.
Si se inicia el TARV con una CV muy elevada, pueden necesitarse más de 24 semanas para
alcanzar la indetectabilidad.
También constituye un fallo virológico la situación en la cuál la CV aumenta por encima del
límite de detección luego de haber alcanzado la no detectabilidad, dato que requiere también
confirmación con una segunda muestra.
Embarazadas
Embarazadas VIH+ en trabajo de parto que no ha recibido tratamiento previo, con test rápido
en el momento del parto debo iniciar AZT endovenoso (NOTA PARCIAL!)
Importancia de las toxicidades asociadas a la TARV

➢ Son la causa más frecuente de cambio o discontinuación, junto al fallo virológico
➢ Determinan junto con la eficacia, el ascenso o descenso en las recomendaciones de
una droga u otra en las guias internaciones
➢ Se deben tener en cuenta factores genéticos, comorbilidades, coinfecciones y
medicación concomitante ya que muchas veces van a ser estos los que determinen la
elección de los fármacos para el TARV.
➢ Son frecuentes en estos regímenes porque de inician tres drogas en simultaneo (cada
uno con un mecanismo de acción diferente, logrando un sinergismo de potenciación y
también disminuimos el riesgo de aparición de resistencia) , lo que en algunos casos
puede potenciar toxicidades.
➢ EL TARV HA AUMENTADO LA EXPECTATIVA DE VIDA EN LOS PACIENTE VIH, LO
QUE DETERMINA LA IMPORTANCIA ACTUAL DE LAS COMPLICACIONES A
LARGO PLAZO DERIVADAS DE LOS TRATAMIENTOS
242
1.A-B) INHIBIDORES DE LA TR ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS
ACTIVOS CONTRA HIV 1 Y2
Requieren ingresar a la célula infectada y allí ser fosforiladas por cinasas para activarse (los
análogos de nucleósidos requieren 3 fosforilaciones y los de nucleótidos solo 2)
Una vez fosforilados, inhiben a la transcriptasa reversa del VIH por un mecanismo competitivo
con los nucleósidos/nucleótidos fisiológicos.
Se incorporan a la cadena de ADN viral, interrumpiendo su elongación (ya que carecen del
grupo 3 -OH) y, como consecuencia, la replicación viral.
243
Se dividen en
*Análogos de bases púricas: *Análogos de bases pirimidínicas:
DIDANOSINA → adenosina ZIDOVUDINA y ESTAVUDINA →
timidina
ABACAVIR → guanosina EMTRICITABINA y LAMIVUDINA → citidina
TENOFOVIR → adenosina
REACCIONES ADVERSAS COMUNES

También pueden inhibir a la ADN polimerasa mitocondrial, lo que explica sus principales
efectos adversos:
o Mielosupresión: anemias, leucopenias, agranulocitosis
o Miopatía
o Neuropatía periférica
o Pancreatitis
o Acidosis láctica con o sin hepatomegalia y esteatosis hepática (AZT, 3TC, d4T, DDC)
FARMACOCINÉTICA DE ANÁLOGOS NUCLEOSÍDICOS (CUADERNILLO)
244
ZIDOVUDINA (AZT)
Es un análogo de timidina
La mielosupresión es el efecto adverso más grave. Debe evitarse la asociación con

otras drogas que produzcan mielosupresión. Por ejemplo, Ganciclovir, cotrimoxazol,
antipsicóticos como la clozapina.
Se debe monitorear frecuentemente los índices hematológicos en estos pacientes.
Ante la aparición de mielosupresión se debe suspender el tratamiento o disminuir la
dosis.
Lipodistrofia: redistribución grasa.
OTRAS INTERACCIONES:
o Fluconazol, Paracetamol, Indometacina: compiten por el mecanismo de
glucuronidación, por lo que aumentan las concentraciones plasmáticas y el riesgo de
toxicidad.
o Aciclovir: la asociación de las drogas puede producir somnolencia profunda. El

aciclovir potencia la actividad anti HIV de la zidovudina.
o Interferón alfa: aumenta el riesgo de hematotoxicidad.

o Claritromicina: reduce la absorción de la zidovudina.
o Rifampicina y Rifabutina: las drogas son inductoras enzimáticas por lo que

aumentan el metabolismo de la zidovudina disminuyendo sus concentraciones
plasmáticas.
o Probenecid: compite por la glucuronidación y la excreción renal.
o Anfotericina B: aumenta el riesgo de toxicidad de la zidovudina.
LAMIVUDINA (3TC) y EMTRICITABINA

Tienen perfil de toxicidad menor respecto al AZT, no producen mielosupresión.
245
Ambos son hepatotóxicos, lo cual debe tenerse en cuenta particularmente en pacientes
coinfectados con HBV, requiere control del hepatograma.
Se eliminan por via renal, por lo que debe ajustarse la dosis en IR
ABACAVIR (ABC)
Características las reacciones de hipersensibilidad (ver cuadro)
TENOFOVIR (ANÁLOGO DE NUCLEÓTIDO)

La mayoría de sus efectos adversos aparecen a largo plazo, en meses o años de
tratamiento (VER DETALLE EN CUADRO):
• disminución de la densidad mineral ósea (osteoporosis y osteopenia): en estos

pacientes es importante la prevención con la administración suplementos con vitamina
D, aumento del consumo de calcio o bifosfonatos.
• Exacerbación de hepatitis, sobretodo en pacientes con coinfección con hepatitis B
• Nefrotoxicidad: disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi, injuria renal aguda,
diabetes insípida nefrogénica, hipokalemia severa); disminución del filtrado glomerular
Recomendaciones para la evaluación de la función renal:
o Cálculo del ClCr estimado (basal y cada 6 meses)
o Niveles plasmáticos de urea (basal y cada 6 meses)
o Orina completa: fisicoquímico y sedimento (basal y cada 6 meses)
o Ecografía renal
246
TOXICIDADES A LARGO PLAZO DE LOS HAART:
→LIPODISTROFIA →DISLIPEMIA (asociada al aumento del riesgo cardiovascular)

→ INSULINORRESISTENCIA (que puede manifestarse como resistencia a la
insulina o evolucionar a diabetes mellitus o exacerbar una diabetes preexistente)
Revisaremos algunos aspectos de la LIPODISTROFIA en este apartado ya que esta toxicidad se

asocia a los INTR. La dislipemia e insulinorresistencia serán abordadas más adelante, en el
apartado de IP.
Lipodistrofia es la ´pérdida de grasa periférica, asociada o no a obesidad central

• Frecuencia muy variable (40-80%)
• Se trata de un síndrome complejo y multifactorial
• Puede acompañarse o no de dislipemia
• Fue descripta con todos los ARV combinados en HAART
• No tiene tratamiento específico
• Estigmatizante y deformante
Dx por antropometría (índice cintura/cadera) y por DEXA corporal total
Tipos:
• Lipoatrofia periférica: asociada a

-ddI/d4T>AZT>3TC-ABV-TDF
- La duración del HAART
-enfermedad avanzada
-Sexo masculino
-Edad mayor de 50 años
• Obesidad central: asociada al

-uso de IP/r
-Aumento de LDL y TG
-habito androide en la mujer
-Aumento de testosterona
-Aumento de LH/FSH
• Formas mixtas
247
Estrategias de tratamiento
o Cambios de tratamiento (análogos de timidina) d4T AZT por ABC-3TC Ó TDF

o Cx plástica: en formas facilaes se utiliza ac hialurónico, ac poliláctico, gel de
poliacrilamida
o Análogos de GHRH (tesamerolin) para disminuir la acumulación de grasa
central
1.c) INHIBIDORES DE LA TR NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS/NUCLEÓSIDOS

No requieren ser fosforilados para activarse. Se unen de manera no competitiva a la TR a un
sitio no esencial, distal al catalítico, distinto del sitio de unión de los nuleósidos → cambian la
conformación estructural (inh alostérica) y disminuyen la actividad enzimática. De esta manera
se inhibe la polimerización de ADN y elongación de la cadena se reduce, con lo que disminuye
la replicación viral.
No inhiben a la ADN polimerasa mitocondrial, por lo que tendrán un perfil de toxicidad distinto a
otros fármacos antiretrovirales
Indicaciones
solo activos contra HIV-1
Farmacocinética
Efectos adversos
El efecto adverso característico de estas drogas es el rash cutáneo, que aparece más
frecuentemente dentro de las primeras semanas de iniciado el tratamiento y raramente obliga a
discontinuar el mismo.
Otros efectos adversos comunes a las mismas son: cefalea, trastornos gastrointestinales
(náuseas, vómitos y dolor abdominal), aumento de las transaminasas. Otros trastornos del
SNC: alteraciones psiquiátricas (ver cuadro) por lo que debe evaluarse cuidadosamente su
administracion en pacientes con antecedentes de este tipo.
Mencionaremos algunas características propias de la toxicidad de cada uno:
248
Metabolismo e interacciones
2. INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Son los más potentes en la actualidad
Mecanismo de acción (CUADERNILLO)

Las proteínas virales (enzimas, proteínas estructurales y reguladoras) son sintetizadas en
forma de precursores polipeptídicos que deben ser clivadas para formar parte de la partícula
viral madura. La enzima encargada de dicha función 35 es una aspartato proteasa. Los
249
fármacos inhibidores de esta enzima actúan por lo tanto inhibiendo la maduración del virus y
son activos en células con infección aguda y crónica. Inhiben tanto a las proteasas del HIV-1
como del HIV-2. No necesitan procesamiento intracelular para ser activos.
Farmacocinética (CUADERNILLO)
Existen diferencias significativas entre los IP con respecto a su absorción en la presencia de
alimentos. Si no se administran correctamente puede ocurrir una reducción en la
biodisponibilidad de hasta un 80 %, predisponiendo al paciente al desarrollo de resistencia. El
ritonavir posee un importante efecto como inhibidor enzimático, por lo que aumenta la vida
media de numerosas drogas que tienen metabolismo hepático, incluyendo otros IP, (saquinavir,
indinavir, amprenavir y lopinavir). Este efecto permite usar dosis menores de un segundo
inhibidor de proteasas, actuando como un intensificador farmacocinético. El lopinavir es un IP
con muy baja disponibilidad oral que actualmente se encuentra disponible solamente en
combinación con ritonavir (acá el ritonavir se usa por su poder de inhibidor enzimático, funciona
como “booster farmacocinético”). Muchos IP son sustratos de la glicoproteína-P que se
encuentra en las células endoteliales de los capilares a nivel de la BHE. Esta proteína bombea
las drogas hacia el exterior de la célula, impidiendo su pasaje a través de ésta. El
fosamprenavir es un prodroga que se metaboliza a amprenavir. Presenta como ventajas una
mayor solubilidad y biodisponibilidad, además de ser mejor tolerada. Por este motivo el
amprenavir se retiró del mercado como tal y sólo se comercializa como fosamprenavir.
250
Efectos adversos
Los efectos característicos de este grupo de drogas son los trastornos metabólicos:
hiperglucemia, la hipertrigliceridemia, la lipodistrofia y el aumento de transaminasas.
Se ha reportado resistencia a la insulina, hiperglucemia, cetoacidosis diabética y exacerbación
de diabetes preexistente en pacientes en tratamiento con IP. De acuerdo a estos reportes, los
síntomas ocurren a una media de 63 días de iniciado el tratamiento. Los pacientes deben ser
advertidos de los síntomas de hiperglucemia al prescribir esta medicación. Algunos
recomiendan monitorear cada 3-4 meses la glucemia en ayunas.
Lipodistrofia: se han observado cambios en la distribución de la grasa corporal en el 13-84 %
de los pacientes en tratamiento con IP. Los hallazgos clínicos característicos incluyen obesidad
central con adelgazamiento de las extremidades, acumulación de grasa visceral, dorso cervical
(joroba de búfalo), pérdida de grasa en glúteo y extremidades con prominencia de las venas
superficiales, adelgazamiento facial, crecimiento mamario y lipomatosis. Algunos pacientes
tienen aspecto cushingoide. Algunos expertos creen que la atrofia grasa es debida a toxicidad
mitocondrial asociada a análogos de nucleósidos (especialmente D4T, DDI y AZT), mientras
que la acumulación es debida a IP y generalmente asociada a resistencia a la insulina e
hiperlipidemia.
Hiperlipidemia: se han observado aumento del colesterol y de los triglicéridos con o sin
redistribución de grasas. En estudios clínicos todos los IP han sido involucrados pero más
frecuentemente con ritonavir. Este efecto adverso es de particular importancia debido a la
posible asociación con eventos cardiovasculares y pancreatitis. Reportes de casos describen
enfermedad coronaria prematura, enfermedad cerebro vascular y colelitiasis. Se recomienda
monitorear los niveles de colesterol y triglicéridos cada 3-4 meses.
251
252
Interacciones (NOTA PARCIAL!)
3. INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
ENFUVIRTIDE (solo activo contra VIH-1)
Estructura similar a la gp41 viral. No permite que las secuencias de gp41 se unan entre sí y por
lo tanto, al no producirse en cambio conformacional, no puede unirse al receptor en la
membrana celular, de esta manera no se producirá la fusión de membranas necesaria para el
ingreso del virus a la célula huésped.
Farmacocinética
A: sólo SUBCUTÁNEA UP 98% M: hepático T1/2: 3,8 h
Efectos adversos: locales en el sitio de inyección
253
4. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INSTI)
DOLUTEGRAVIR (DTG)- ELVITEGRAVIR (EVG)- RALTEGRAVIR (RAL)
El VIH necesita realizar un proceso de integración, en el cual la integrasa viral se une al DNA
celular, corta los extremos 3’ y transfiere el DNA viral al genoma celular, reparando luego los
gaps.
Mecanismo de acción: los INSTI actúan bloqueando el paso de la transferencia de hebra del
proceso de integración. El sitio activo de la integrasa se une al ADN de la célula del huésped e
incluye 2 cationes de metal divalente, que sirven como objetivos de quelación para los INSTI, el
sitio activo de la enzima es ocupado y el proceso de integración se detiene.
Características y efectos adversos
DTG: por sus efectos teratogénicos, debe recomendarse el uso de métodos anticonceptivos
eficaces en pacientes con capacidad de gestar
254
5. INHIBIDORES DEL CCR5
MARAVIROC
Es el único inhibidor alostérico y reversible del receptor de quimiocinas CCR5 disponible

actualmente. Inhibe la entrada de las variantes de VIH-1 que utilizan el correceptor CCR5 para
entrar a las células.
Debido a que este fármaco solo es útil para aquellos pacientes con variantes virales que
utilizan ese correceptor, no siendo útil en aquellas que utilizan el correceptor CXCR4 o aquellos
con tropismo dual, orevio al inicio del tratamiento es necesario realizar un ensayo de tropismo
que informa el tipo de tropismo de las cepas de ese paciente.
Características farmacocinéticas y EA
255
FARMACOLOGIA ANTIMICOBACTERIANA
Las lesiones por mycobacterium tuberculosis están dentro del grupo de las enfermedades
reemergentes. Es prevalente en un tercio de la población mundial y a partir de este reservorio, se
produce 8000000 nuevos casos de tuberculosis en el mundo cada año.
Siendo los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) el grupo más afectado
por esta patología.
Epidemiologia
Es una de las diez causas principales de muerte en el mundo.
Es la causa principal de muerte de personas HIV positivas. Se calcula que en 2018 enfermaron de
Tbc 1,1 millones de niños de los cuales 251 fallecieron a causa de la enfermedad.
La tuberculosis multirresistente sigue o una crisis de salud pública y una amenaza a la seguridad
sanitaria. La OMS estima que hubo 484000 nuevos casos con resistencia a la rifampicina (el
fármaco de primera elección más eficaz).
La incidencia de la TB en el mundo se reduce en un 2 % al año, aproximadamente. Esa cifra

debería aumentar al 4-5% para poder alcanzar las metas de la estrategia fin a la tbc para 2020.
Una cuarta parte de la población mundial tiene tuberculosis latente termino aplicado a las personas
infectadas por el bacilo pero que aún no han enfermado ni pueden transmitir la infección.
Las personas infectadas con el bacilo tuberculoso tienen un riesgo de enfermar de tuberculosis a lo
largo de la vida de un 5-15%. Las personas inmunodeprimidas, por ejemplo las que padecen VIH,
desnutrición o diabetes, y los consumidores de tabaco corren mayor riesgo de enfermar.
La forma más frecuente de Tuberculosis es la PULMONAR, y la más contagiosa de las formas de

tuberculosis, representa alrededor del 80 al 85 % del total de los casos. Se presenta con signos
respiratorios como tos seca o productiva, expectoración con o sin hemoptisis, dolor torácico y
síntomas generales: anorexia astenia, adinamia, sudoración nocturna, pérdida de peso y a veces
fiebre prolongada.
TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR: Solo se ve un 15 al 20 % de todos los casos de tbc,

afectaran a otros órganos fuera del pulmón. Las formas más frecuentes de tbc extra pulmonar son
la pleural y la ganglionar, seguidas por las genitourinarias. Los síntomas de la tuberculosis
extrapulmonar dependerán del órgano afectado.
¿CUANDO TENEMOS QUE SOSPECHAR DE UNA TUBERCULOSIS?
Pacientes que vienen teniendo una tos un catarro persistente por más de 15 días son aquellos que
nos tiene que hacer prender la alarma de una posible tuberculosis. Es decir que siempre tiene que
estar en diagnósticos diferenciales en pacientes que tienen tos, o catarro durante más de 15 días.
Otros síntomas que nos tienen que hacer pensar son cualquier tipo de síntoma pulmonar, dolor,
expectoración con sangre, dificultad para respirar.
Tal vez la tbc y cáncer de pulmón son los diagnósticos que tienen que estar en nuestra cabeza a la
256
hora de encontrarnos con un paciente que tiene esta sintomatología. Pacientes con pérdida de
peso, de apetito, fatiga, sudoración nocturna, fiebre, cansancio prolongado sin otra causa nos tiene
que hacer pensar en tbc y alguna neoplasia maligna.
Infección con el virus de la inmunodeficiencia humana u otras enfermedades que deprimen la

inmunidad.
¿COMO SE CONFIRMA LA SOSPECHA DE TUBERCULOSIS?
Siempre es a través del examen BACILOSCOPICO directo (baciloscopia).Esta es la técnica de

confirmación más práctica, sencilla y rápida que puede confirmar el 65%- 80% de los casos.
El diagnostico de certeza de tbc implica la identificación del agente causal en muestras. UN

CULTIVO.
Existen otras técnicas disponibles para el diagnóstico de tbc:
La bacteriología
La radiología
La reacción de PPD
Otras técnicas de laboratorio
BACTERIOLOGIA
El examen baciloscopico directo del esputo o expectoración es la técnica confirmatoria más

práctica, sencilla y rápida, y puede confirmar el 65% y el 80% de los casos de tbc.
El cultivo es una técnica de mayor sensibilidad pero requiere más tiempo, es más compleja, y es
más costosa .El bacilo es de muy lento crecimiento.
Por estas razones es conveniente solicitar cultivo solo a las siguientes personas:
- Cuando la baciloscopia es reiteradamente negativa, continúan los síntomas y hay imágenes

radiológicas sospechosas.
-Cuando hay sospecha de TBC extrapulmonar, ya que en general son lesiones con poco bacilos.
-En niños con sospecha clínica y epidemiológica de tbc en imágenes radiológicas compatibles.
-En inmunodeprimidos, especialmente personas infectadas con el virus HIV ya que suelen hacer
tbc atípicas con escaso número de bacilos.
-En personas con antecedentes de tratamiento antituberculoso para hacer pruebas de sensibilidad
a la drogas antituberculosas.
REACCION DE PPD
La PPD nunca nos va a hacer diagnostico!!!!! Es de poca ayuda diagnostica porque lo que hace es
diagnosticar infección y no enfermedad.
Entre el 10 al 20% de las formas de tuberculosis pueden aparecer como anergicas, (no reactivas) a
257
la tuberculina, ya sea por mala técnica o por enfermedades que producen inmunodepresión, como
VIH insuficiencia renal, desnutrición, etc.
Para que nos sirve la PPD?
-Como índice epidemiológico de infección tuberculosa. Tuvo contacto con el bacilo.
-Como ayuda en el diagnóstico de la enfermedad, sobre todo en niños.
-Para detectar infecciones recientes, por el viraje tuberculinico.
-Para evidenciar la infección tuberculosa en personas con alto riesgo de pasar de infección a
enfermedad como pacientes HIV positivos.
¿CUAL ES EL OBJETIVO DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUBERCULOSA?
-Es eliminación rápida de los bacilos y la prevención de las recaídas. No hacemos una
quimioterapia antituberculosa en los PPD positivos!
Con la quimioterapia preventiva también se pretende impedir la infección de individuos que se

encuentran en contacto íntimo con casos activos. Por qué ? por que los pacientes que padecen
enfermedad (pulmonar) son los que más riesgo de contagiar tienen. Los bacilos son expulsados
cuando el paciente tose, estornuda o habla, que en general se requiere un contacto cercano, un
contacto estrecho. Cuanto mayor sea la carga de bacilos, mayor va a hacer el grado o el nivel de
contagio.
Entonces la quimioterapia a tiempo lo que permite es limitar la infección lo más posible pacientes
que están cursando la enfermedad.
Algo que es importante es que la quimioterapia Antituberculosa requiere de la combinación

de 2 o más fármacos a lo que los bacilos san sensibles y el tratamiento debe mantenerse
durante 3-6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo.
Esto es importante por que la monoterapia aumenta el riesgo de que esa bacteria aumente la
resistencia a la droga. Lo que hacemos es un sinergismo de potenciación porque vamos a usar
distintas drogas que actúen o que tengan un mecanismo de acción distinta que ataquen al bacilo.
Por otro lado disminuimos el riesgo de resistencia.
Porque el gran problema que tiene el tratamiento quimioterapico antituberculoso es, como son
tratamientos muy prolongados, esto lleva a incumplimiento. Hay que hacer un buen control y
seguimiento del paciente. En general el paciente abandona el tratamiento cuando deja de
presentar síntomas pero aún no se ha logrado eliminar al bacilo! Allí el riesgo es que los bacilos
que quedan sean más resistentes y en consecuencia tendrá una recaída por bacilos
multiresistentes!
Eso es un riesgo porque hoy en día no tenemos muchas opciones terapéuticas.
El otro problema que genera el incumplimiento es el aumento de micobacterias multiresistentes. A

que llamamos micobacteria multiresistente? la micobacteria multiresistente es aquella que es
resistente al menos a isoniazida y rifampicina, que son las resistencias más habituales. Vamos a
ver que hay fármacos de primera y segunda línea.
258
Cuando un bacilo es resistente al menos a un fármaco de primera elección (como isoniazida o
rifampicina) se habla de bacterias multiresistentes. Cuando además ese bacilo acumula resistencia
a dos o más fármacos de segunda línea entonces hablamos de cepa extremadamente
multirresistente.
La infección por el VIH constituye un terreno de fácil asentamiento no solo para infecciones por M.
tuberculosis, sino también otras micobacterias atípicas especialmente M.scrofulaceum y M.avium
intracellelare.
ALGUNAS CARACTERISTICAS A TENER EN CUENTA
Es que la isoniazida y rifampicina son buenos tuberculicidas de los bacilos que se encuentran en
espacios extracelulares cavitarios, en los intracelulares de los macrófagos y en las lesiones
caseosas.
Sin embargo la rifampicina y la pirazinamida son más activas que la isoniazida frente a los bacilos
que se replica lenta o intermitentemente dentro de los macrófagos o en las lesiones caseosas
cerradas, estos son precisamente los bacilos que provocan recaídas.
La estreptomicina es bactericida exclusivamente con los bacilos de división rápida y localización

extracelular.
El etambutol no es bactericida sino bacteriostatico, su principal utilidad se basa en la capacidad de

retrasar la aparición de resistencias de los bacilos a los demás fármacos.
Una de los principales problemas es la resistencia. La resistencia primaria se desarrolla en estirpes

inicialmente sensibles a lo largo del tratamiento. Por algún motivo se vuelven resistentes por
ejemplo mutan.
La resistencia adquirida: la infección ya está causada por un bacilo que ya era resistente al
antibiótico previamente.
COMO EVITAMOS LA RESISTENCIA PRIMARIA?
Siempre usar tratamientos combinados con varios fármacos, intentando asegurar al máximo la
esterilización completa de las lesiones y reducir la probabilidad de aparición de mutantes.
Los primeros 2 meses combinamos 4 fármacos: isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o

estreptomicina. Los siguientes 4 meses 2 fármacos, nunca dar monoterapia!!! .La excepción donde
usamos monoterapia es en profilaxis a contacto (se usa isoniazida)
Aun con síntomas negativos, cultivos negativos se debe continuar con el tratamiento.
Para evitar la resistencia adquirida debemos tomar medidas que eviten la diseminación de bacilos
resistentes a partir de pacientes sin tratar o en el curso del tratamiento: medidas de aislamiento de
pacientes en fase activas de la enfermedad y medidas higiénicas.
También es importante la pronta identificación de estirpes resistentes. Las pruebas de

susceptibilidad con M TUBERCULOSIS son muy lentas debido a su velocidad de crecimiento y se
realizan después de haber aislado los bacilos del paciente.
259
La Isoniazida Inhibe la síntesis de la pared de la bacteria
La rifampicina inhibe la síntesis de ARN.
La pirazinamida no se conoce exactamente cuál es el mecanismo de acción pero se piensa que

puede tener un efecto disructor de la membrana `plasmática o disrumpir en el metabolismo
energético de la bacteria.
DROGAS DE SEGUNDA LINEA
FLUOROQUINOLONAS
AMINOGLUCOSIDOS
ACIDOPARAMINOSALICILICO (inhiben la síntesis de los precursores de ADN)
ISONIAZIDA
Tiene actividad específica frente a las micobacterias tuberculosas, careciendo de acción de contra
otros microrganismos. La vamos a usar para el tratamiento de M.tuberculosis, M.kansaii, M.bobis.
Es altamente bactericida contra bacilos en fase de crecimiento rápido, tanto extracelulares como
intracelulares, en cambio es bacteriostática contra los bacilos en estado de reposo.
Es una droga que requiere metabolizarse a un metabolito activo, es activada por la catalasa
peroxidasa micobacteriana.
Inhibe la síntesis de ácido micolico (solo se encuentra en micobacterias)
También puede inhibir a la catalasa -peroxidasa con un aumento de H202,aumento de radicales

libres.
FARMACOCINETICA
Es una droga que tiene una buena disponibilidad por vía oral más del 90%.Se recomienda tomarlo
con el estómago vacío o en ayunas para mejorar la absorción. En casos de emergencia se puede
dar por vía endovenosa.
Tiene una muy buena distribución, atraviesa barrera hematoencefalica. En las formas meníngeas
es una buena alternativa. Algo importante es que tiene un buen alcance sobre el casium!
El metabolismo es hepatico.Hay pacientes que pueden tener distintos polimorfismos en

consecuencia puede diferenciarse en pacientes:
- Acetiladores rápidos. El 95% de la droga se elimina por biotransformacion. La vida media es de

80 minutos.
-Metabolizadores lentos. Un tercio de la droga se elimina por vía renal sin biotransformacion eso
hace que la vida media es de aproximadamente de 3 horas.
En la práctica en general esto no afecta la eficacia terapéutica, ni el riesgo de toxicidad por que la
dosis diaria proporciona niveles sanguíneos que está dentro de los niveles terapéuticos. Solo en
260
los inactivadores lentos que tengan insuficiencia renal asociada puede haber una acumulación que
ofrezca mayor incidencia de reacciones toxicas. En estos pacientes tenemos que ajustar la dosis
de isoniazida para evitar que se produzca toxicidad.
Reacciones adversas
Frecuentemente iniciamos tratamiento con las 4 drogas por dos meses con isoniazida, rifampicina,
etambutol y pirazinamida. De estas 3 producen hepatotoxicidad isoniazida, rifampicina y la
pirazinamida. Y de ella la rifampicina es la más hepatotoxica. Porque es importante? Porque si aún
paciente le estamos dando 3 drogas que producen hepatotoxicidad vamos a aumenta el riesgo que
se produzca., se van a potenciar todas. Y cuando se produzca la hepatotoxicidad no vamos a
saber por cuál de las 3 se produjo.
En consecuencia hay que controlar estrechamente con hepatogramas seriados.
Normalmente puede haber de un aumento de transaminasas en un 10% pero mientras el paciente

se mantenga asintomático no va a llegar a la suspensión del tratamiento. Los niveles de
transaminasas que obligan a suspender en tratamiento son de 5 veces por encima de su valor
normal sin síntomas. O 3 veces su valor normal con síntomas, en estos casos obliga la suspensión
del tratamiento. El riesgo de hepatotoxicidad aumenta con la edad, pacientes alcohólicos, con
insuficiencia hepática.
Polineuropatia periférica. Otro efectos adversos característicos es el daño neurológico, neuritis

periférica, ataxia, mareo, parestesias, encefalopatía toxica y alteraciones mentales de diverso tipo,
incluidas de carácter psicótico.
Por depleción de piridoxina!!!! (vit B6) por ello cuando damos el tratamiento con las 4 drogas le
sumamos piridoxina para evitar los efectos adversos.
Convulsiones (disminuyen niveles de GABA al disminuir vitamina B6)
Neuritis y atrofia óptica, calambres, ataxia, parestesia, estupor encefalopatía, tratamientos

psiquiátricos.
Son menos frecuentes los trastornos de sangre como agranulocitosis, eosinofilia, anemia,
trombocitopenia, vasculitis (auto AC)
Dolores articulares
La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tbc como profilaxis.
RIFAMPICINA
Es bactericida contra formas intra y extracelulares. Es de amplio espectro.
.Ecoli
.Pseudomonas
.Proteus indo l(+) y (-)
261
.Klebsiella
.S.aureus y coagulasa negativa
.Meningococo
.Haemophilus influenzae
.Legionella
.M.tuberculosis
.M. kANSAII
.M.scrofulaceum
.M.intracellulare
.M.avium
.M.fortuitum
Es un importante inductor enzimático!!!!!
La rifampicina actúa inhibiendo a la ARN polimerasa ADN dependiente bacteriana.(forma compleja

estable)
Impide la síntesis de ARN a partir de ADN (iniciación pero no elongación).
FARMACOCINETICA
Tiene una buena biodisponibilidad por vía oral, también en ciertos casos podemos dar por vía
endovenosa.
Tiene muy amplia distribución y se elimina. En consecuencia puede teñir distintas secreciones
(heces, esputo, lágrimas, transpiración). Por eso es importante avisar al paciente!!! Que no
suspenda el tratamiento. Las tiñe de rojo.
El metabolismo es hepático y es un potente inductor enzimático. Es esto importante porque va a

generar una autoinducción por lo cual va a ser necesario que a lo largo del tratamiento haya que
aumentar la dosis y por otro lado va a afectar el metabolismo de todas las otras drogas que
también tengan metabolismo hepático.
Excreción. Heces 65% y orina 30%.vida media de 1,1 a 5 hs.
Efectos adversos
Hepatotoxicidad, es la principal toxicidad. Puede producir un aumento de las transaminasas,

ictericia colestasica asintomática, hepatitis, falla hepática fulminante. Más tempranos que en el
caso de la isoniazida, esta disfunción es más frecuentes en alcohólicos, en pacientes hepáticos, en
quienes reciben isoniazida simultáneamente y en los niños.
Otros frecuentes son las reacciones inmunológicas que consisten en un Síndrome pseudogripal.
Consiste en un síndrome de carácter gripal con disnea, sibilancias, a veces purpura con
262
trombocitopenia y leucocitopenia, rara vez puede aparecer hemolisis con hemolisis, hematuria y
hemoglobinuria, proteinuria, insuficiencia renal.
Fatiga, mareos, vértigo, ataxia, confusión, falta de concentración, somnolencia.
Rash
Fiebre
Náuseas y vómitos
Teratogénesis
INDICACIONES
. Tuberculosis, infecciones por ciertas micobacterias atípicas y lepra.
.Profilaxis de la meningitis por meningococo
.En asociación con vancomicina en SAMR. (Frente a SAMR podemos usar linezolid, vancomicina y
rifampicina)
.En infecciones por Legionella, en asociación con eritromicina.
ETAMBUTOL
Tiene la característica que es la única bacteriostática, demora la aparición de resistencia a otros

tuberculicidas.Y es la única que no produce hepatotoxicidad. Se usa junto a las otras drogas para
demorar la resistencia.
Espectro: Micobacteria tuberculosis, M.kansaii y M.avium.
Interfiere en la síntesis de ADN
Inhibe arabinosil transferasas bacterianas
Impide la síntesis de pared (inhibe la incorporación de ácido micolico)
Principalmente la eliminación es por vía renal, el 80% sin metabolizar. En paciencias con
insuficiencia renal es importante ajustar la dosis.
REACCIONES ADVERSAS.
Neuritis óptica, es lo más frecuente que puede llegar a producir. La forma de manifestarse es por
una disminución de la agudeza visual y del campo visual, incapacidad de distinguir colores, visión
borrosa, escotomas)
Hiperuricemia. Hay disminución de ácido úrico por que compite con la eliminación de ácido úrico a
nivel renal.
Fiebre, rash, prurito, dolor articular, dolor abdominal, náuseas y vómitos, cefalea, confusión,
alucinaciones, anafilaxia.
263
Exploración visual!!! Antes de iniciar tratamiento y prevenir a los pacientes para que informen de
cualquier alteración que perciban en la visión ya que la alteración suele ser reversible.
ESTREPTOMICINA
Pertenece a los aminoglucosidos. El principal efecto adverso es la nefrotoxicidad y ototoxicidad,

otros rash, fiebre. Es importante hacer un control de la audición y un control de la función renal.
PIRAZINAMIDA
Espectro únicamente para M.tuberculosis. No se sabe exactamente el mecanismo de acción, una

posibilidad es que inhiba la síntesis de ácido micolico.
Es bactericida únicamente en un medio acido, dé ahí viene la importancia frente a los bacilos de
localización intracelular dentro de los macrófagos.
Farmacocinética
Se administran por vía oral, tiene distribución amplia y metabolismo hepático .El uso de la
pirazinamida permite acortar los tratamientos más allá de los 6 meses.
Excreción renal, vida media de 9-10 horas.
Reacciones adversas
Hepatotoxicidad ,15%. Es de la más hepatotoxicas en relación con la Isoniacina y Rifampicina

dosis dependiente con lo cual requiere tratamiento con hepatograma
Hiperuricemia. Por inhibir la secreción de ácido úrico. Si el paciente tiene gota o síntomas de gota
es fundamental agregar al tratamiento alopurinol.
Resumen
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PAUTAS DE TRATAMIENTO
En argentina en general cuenta con tratamiento de fase intensiva o esterilizante que son durante
los primeros 2 meses, donde se asocia I + R+E+P. En algunos casos se podría reemplazar el
Etambutol por otra droga.
En la fase de consolidación el paciente esta solamente con isoniazina mas rifampicina en los
últimos 4 meses.
Siempre adicionalmente al tratamiento de debe incorporar Vitamina B6, para evitar la toxicidad
neurológica.
Si después de 6 meses de cultivos siguen dando positivo+ pensar que no hubo un cumplimiento o
se ha generado resistencia. Con lo cual tenemos que cambiar el esquema de tratamiento.
En pacientes con SIDA el tratamiento es mucho más prolongado todavía, si no que vamos a
continuar el tratamiento 6 meses después del cultivo negativo.
MONITOREO
Es fundamental hacer un adecuado monitoreo mientras el paciente esta tratamiento.
* Hepatograma seriado
*Control oftalmológico antes y durante el tratamiento
* Dosaje de ácido úrico.
*Anamnesis y semiología neurológica
* Si en el tratamiento incluye estreptomicina controlar la función vestibular, audiometría, creatinina.
265
COMO PROCEDER CUANDO HAY HEPATOTOXICIDAD
TRATAMIENTO PREVENTIVO
a) Prevención de infección en un individuo con PPD negativa que ha mantenido contacto íntimo
con el caso activo: quimioprofilaxis verdadera.
b) Prevención de la infección en un individuo ya infectado, pero no muestra actividad (PPD

claramente positivo, pero no se aprecian signos radiológicos de actividad, la infección es
subclínica).
Isoniazida a la dosis en adulto de 4-5mg/kg/día o 300 mg/día más piridoxina.
Se repite la PPD a los 3 meses:
Si es negativa y ya no hay contacto con el paciente, se suspende la medicación.
266
Si es positivo o se mantiene el contacto, se continua, el tratamiento durante 12 meses.
Si la isoniazina no se tolera o está contraindicada, se sustituye por rifampicina.
TRABAJO PRÁCTICO
¿Que precauciones tomaría antes de comenzar el tratamiento?
Hay que tener en cuenta alguna patología o estado de base .Como así también las interacciones y
las pruebas de sensibilidad correspondientes al menos para isoniazida y rifampicina.
Un ejemplo de un estado previo son los alcohólicos ya que podrían estar cursando una cirrosis y
los fármacos antituberculosos son altamente hepatotoxicos. Además puede cursar o sumarse un
síndrome disulfiramico.
Otro punto es saber si es acetilador rápido o lento.
Tener en cuenta también las interacciones!
ISONIAZIDA
-Antiepilépticos: la isoniazina inhibe su metabolismo por lo que aumenta su vida media.
-Antiretrovirales (didanosina, zalcitabina, estavudina): aumentan el riesgo de aparición de

neuropatía periférica con las I.
-Insulina: antagoniza sus efectos hipoglucemiantes.
RIFAMPICINA
-Drogas que se metabolizan por la cyp3a4 (benzodiacepinas, clozapina, anticonceptivos orales,

anticoagulantes orales, ciclosporina, etc. Como la rifampicina es un inductor de ese citocromo
puede disminuir la concentración de las drogas antes mencionadas.
-Alimentos y/o antiácidos: disminuyen su absorción (se recomienda tomarlos con una separación
mínima de una hora)
¿Qué recomendaciones y advertencias daría? ¿y por qué?
También es importante el tema de sus contactos directos o grupos familiares, por lo tanto hay que
evaluar los contactos
-Solicitar al paciente enfermo de tbc la información sobre los contactos.
-Registrar los datos de identificación de los contactos, apellido, nombre, edad y direcciones.
-Citar a los contactos para que concurran al centro de salud, antes del mes de diagnosticado el
caso.
-Descartar el diagnostico de tuberculosis en todos los casos.
267
-Tratar todos los casos de tbc identificados.
-Iniciar quimioprofilaxis en los casos que corresponda
DATO! si bien 3 de los 4 fármacos antituberculosos tiene como efecto adverso la hepatotoxicidad,
el más hepatotoxico es la rimfapicina,seguido por la isoniazida y por último la pirazinamida.
La isoniazida también presenta neurotoxicidad. Esto es consecuencia de un aumento del

metabolismo y eliminación de vitamina B6 del organismo, el cual es fundamental para sintetizar
GABA (el principal neurotransmisor inhibitorio).Tener en cuenta que la carencia de VIT b6
también puede traer aparejado polineuropatias periféricas.
En el caso de la hepatotoxicidad se debe suspender el tratamiento completo y comenzar a

reintroducir de un fármaco uno por ves haciendo un seguimiento con hepatograma.
En el caso de neurotoxicidad se recomienda administrar VITAMINA B6 de forma exógena.
Las reacciones adversas se clasifican en: menores en las que normalmente no se necesario
suspender el tratamiento antituberculoso y mayores que generalmente requiere la suspensión del
tratamiento.
Jessica Alejo
268
269
ANTINEOPLÁSICOS
INTRODUCCIÓN:
Neoplasia: Alteración de la proliferación y, muchas veces, de la proliferación celular, que se manifiesta por la
formación de una masa o tumor, si es el caso de un tumor sólido; en el caso de las neoplasias hematológicas
no se forma un tumor per se, sino que hay proliferación de las diferentes series celulares que componen los
principales elementos formes de la sangre.
Antineoplásico: Droga que se utiliza en enfermedades caracterizadas por el crecimiento anormal de un

tejido, con el objeto de frenar o revertir ese crecimiento.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER:
Dentro del tratamiento farmacológico, existen varias estrategias:
 Quimioterápicos: Tratamiento más clásico. En muchos de los cánceres sigue siendo el tratamiento de
primera línea.
 Hormonas y antihormonas: Dependiendo del tipo de tumor.
 Anticuerpos e inmunomoduladores: Son los famosos “biológicos”. Son tratamientos relativamente
novedosos; es la rama del tratamiento de cáncer que más empuje esta tiempo en los últimos años, a
nivel global.
 Interferones
QUIMIOTERÁPICOS
Conceptos generales:
El tratamiento antineoplásico es mucho más efectivo cuanto más precoz es. De aquí la importancia de los
métodos de screening para detección precoz del cáncer. Hay algunos cánceres para los cuales se puede y
hay métodos de detección mucho más tempranos y hay otros donde no es tan sencillo o no hay algún tipo de
test o screening que se pueda hacer, por lo que la enfermedad se manifiesta cuando está bastante avanzada.
- Desde el punto de vista del MA, los procesos a los cuales

afectaría el tratamiento son:
- En el caso de que sea un cáncer hormono-dependiente:
actuará a través de los hormonas o antagonistas de los
receptores hormonales.
- A través de citotoxicidad
- Algunos tratamientos que ataquen los procesos de
diferenciación celular.
- que produzcan interferencias con oncogenes o con factores de
crecimiento.
Toxicidad celular:
Los quimioterápicos son drogas que, por definición, tienen mayor toxicidad para células tumorales que para
células normales. CUADERNILLO: La quimioterapia implica toxicidad diferencial, esto implica que la potencia
toxica del quimioterápico sea, idealmente, mayor para las células tumorales que el huésped.
En el tratamiento del Cáncer, por lo general se asocia de otros, que no necesariamente son farmacológicos:
cirugía, radioterapia e inmunoterapia (incluida dentro del tratamiento de anticuerpos monoclonales).
270
CUADERNILLO: Una de las diferencias más manifiestas entre la célula tumoral y la normal, es que la célula
tumoral no regula su multiplicación como las normales, aunque emplea una maquinaria bioquímica de
replicación muy similar. Merece ser recalcado que: Distintas células tumorales regulan inapropiadamente su
multiplicación, pero el cambio subyacente en cada una de ellas puede ser muy distinto. Es importante tener
presente que no todas las células tumorales son iguales, por lo que debe pensarse en quimioterapia de los
cánceres y no del cáncer. De esta manera, puede entenderse fácilmente que una droga sea muy activa contra
un cáncer y totalmente inefectiva contra otro. El crecimiento de las células neoplásicas no es incontrolado ni
carente de regulación, sino que su regulación es diferente a la de las células normales. Se utiliza el término
"células normales" para las células de tejidos sanos. El crecimiento de un grupo celular, un tejido, un órgano
y un organismo entero, es un balance entre ganancia y pérdida celular. Un tejido (por ejemplo: el tumoral)
puede crecer más rápidamente que otro por mayor actividad mitótica, menor pérdida celular o ambas
simultáneamente.
Estrategia del tratamiento:
Es una enfermedad compleja. Cuando nos referimos al tratamiento para cáncer, no hablamos de un
tratamiento global, sino que se hace referencia al tratamiento específico para cada uno de los cánceres, ya
que cada uno de estos tiene formas, son patologías independientes, con algunas características en común
(como el crecimiento “no controlado” y anormal de las células), pero cada una de ellas tiene origen y alteración
propias que le dan esa capacidad de crecer de forma anormal y de invadir, en muchos casos.
Las estrategias son:
- Tener rescate: Los quimioterápicos pueden ser muy tóxicos

- Hacerlos dosis intermitentes: Para evitar la toxicidad, entre otras cosas.
- Polimquimioterapia: Basado en un sinergismo de potenciación, de utilizar fármacos que quizás tengan
diferente mecanismo de acción, disminuir la dosis de estos, también para poder disminuir la frecuencia
de aparición de eventos adversos, y, por otro lado, impedir que aparezca resistencia, ya que las células
que se dividen anormalmente tienen capacidad de escape.
Mecanismo de citotoxicidad:
Son en algún punto muy inespecíficos. Tenemos:
- Alquilación: CUADERNILLO: Alquilación significa incorporar un grupo alquilo (hidrocarburo alifático

saturado) a una molécula. Cuando se introduce un fármaco que alquila, se produce una unión covalente
(muy fuerte) con la molécula que alquila, modifica su estructura e impide que funcione normalmente. Las
moléculas alquiladas pueden ser agua, proteínas, lípido, ADN o ARN (CUADERNILLO: pero la
alquilación de este último parece ser de fundamental importancia para el efecto anti-tumoral. La
alquilación de proteínas podría adquirir importancia para algunos efectos tóxicos.). Estas drogas que
generan alquilación no son ciclo específicas; es decir, actúan independientemente de la etapa del ciclo
en el que se encuentre la célula, incluyendo la etapa de quiescencia. CUADERNILLO: Una vez alquilada
una base del ADN, puede ser eliminada y reemplazada por la misma base o puede dar origen a toda una
serie de fenómenos que llevan a la degradación del ADN, a la inhibición de su síntesis o a la producción
de mutaciones (algunas de las cuales pueden dar origen a transformación neoplásica).
- Generación de Radicales libres: Los radicales libres son átomos contenidos dentro de moléculas que
tienen la capacidad de no tener un número completo de electrones, por lo que están cargados; lo que
hacen es reaccionar con diferentes moléculas (CUADERNILLO: Tienden a tomar electrones de otros
átomos, oxiándolos). La presencia de estos, de forma inespecífica, puede ir generando daños en
proteínas, estructuras proteínas, lipídicas, ADN, ARN, etc, alterando su estructura de tal forma que
pueden degradar el ADN y alterar la membrana celular. Por ejemplo, el Anión Superóxido. Las drogas
que ejercen su acción farmacológica bajo este mecanismo de acción también son ciclo no específicas.
Los radicales libres generados alteran la estructura de tal forma, que degradan el ADN y alteran la
membrana celular.
- Depleción de nutrientes esenciales: Sólo hay una droga que pueda producirlo, la L-asparenginasa.
CUADERNILLO: Ciertas células leucémicas carecen de la capacidad de sintetizar asparagina, por lo que
271
es un nutriente esencial para esas células. La L-asparaginasa de Escherichia coli, inyectada al portador
de una de esas leucemias, produce depleción de la asparagina circulante, con la consiguiente muerte de
las células que no la pueden sintetizar.
- Alteración de proteínas microfibrilares: Relacionada con la estabilización de la polimerización (Taxol)
o alteración de la polimerización normal tubular (Vincristina).
- Inhibición de Topoisomerasa II: Es un efecto mediado por drogas ciclo específicas. La topoisomerasa
es una enzima humana que se encarga de ir rompiendo y alterando la cadena de ADN, provocándole
unos cortes cuando la cadena se está desenrollando en el proceso de replicación. Entonces, cuando hay
una inhibición de esta enzima, se desestabiliza el ADN, provocando la degradación de éste. Se forma
una complejo enzima – droga – ADN. (CUADERNILLO: Droga que realiza inhibición de la Topoisomerasa
II es la Citarabina)
- CUADERNILLO: Intercalación: Varios grupos de antibióticos (p. ej., antraciclinas, actinomicinas) tienen
la propiedad de intercalarse entre las bases del ADN. La intercalación (como fenómeno físico exclusivo)
no parece ser fundamental para el efecto citotóxico y puede actuar como depósito de droga en las células
blanco. Pero la intercalación permite un estrecho contacto entre la droga y el ADN facilitando la
degradación del ADN por alquilación u oxidación por radicales libres. otra consecuencia de la
intercalación puede ser la inhibición de la duplicación del ADN o de la transcripción. La intercalación no
ocurre al azar, sino en determinados sitios de las cadenas de ADN, en donde la secuencia de bases crea
el espacio adecuado para la intercalación del antibiótico.
- Formación de falsos nucleótidos: Relacionado con la “interferencia metabólica”; hay fármacos que son
estructuralmente similares a ciertos metabolitos o estructuras dentro de la célula (no necesariamente
iguales), por lo que interfieren luego en la síntesis normal de esa molécula o bien interferir en los pasos
enzimáticos de la síntesis de la molécula alterando el producto final. Los fármacos antineoplásicos tienen
una estructura similar a algunos nucleótidos (6MP), que terminan intercalándose e interfiriendo en la
replicación normal del ADN; también se incorporan al ARN. Los fármacos que producen interferencia
metabólica se denominan Antimetabolitos; estos pueden intervenir tanto en el metabolismo de las bases
púricas o de las bases pirimídicas.
o Interferencia con el Met de las bases púricas: Inhibición de enzimas de la vía sintética del IMP: 6 –
Mercaptopurina (6MP) CUADERNILLO: La mercaptopurina (6-MP) es una prodroga por sí misma y,
además, el metabolito de otra prodroga utilizada como inmunosupresor: la azatioprina.
o Interferencia con el Met de las bases pirimidícas: Inhibición de timidilato sintetasa (5 – Fluorouraxilo
o 5 - FU) e inhibición de dihidrofolato reductasa (Metrotexate o MTX).
- Alteración de los microtúbulos: Interfiere en la polimerización, provocando inestabilidad anormal de
los microtúbulos y con eso, interfiere en los procesos de mitosis normal. Al actuar sobre microtúbulos,
afectan procesos esenciales. CUADERNILLO: Alcaloides de la Vinca Rosea, son quimioterápicos
antineoplásicos que despolimerizan y disuelven a la tubulina, formando con ellas complejos 1:1. El taxol
actúa de manera inversa: estabiliza y aumenta (anormalmente) la polimerizaci6n de los microtúbulos, lo
que también resulta. en un efecto citotóxico.
Mecanismos de resistencia:
Las células que adquieren características anormales también empiezan a expresar, con mayor frecuencia,
los mecanismos de resistencia a los tratamientos quimioterápicos.
- Amplificación génica: CUADERNILLO: Amplificación génica es la producción de copias adicionales de

un gen, lo que puede expresar su sobre expresión fenotípica (por ejemplo: la síntesis de una cantidad
anormalmente grande de una proteína). Se amplifica el blanco terapéutico o target, por lo que se ve
afectado directamente con la cantidad de dosis. Por ejemplo, si uno tiene estipulado poner 10 mg de
MTX, si hay una amplificación, 10, 200, mil veces, el blanco terapéutico, esos 10 mg probablemente no
sean suficientes y comience a haber fallas en la eficacia.
- Expresión de glicoproteína gp170 o glicoproteína P: La Glicoproteína P es una proteína que se
expresa bastante ubicuamente, a nivel intestinal o de la BHE, y lo que hace es una bomba de flujo natural
de elementos que van desde adentro de la célula hacia afuera. CUADERNILLO: El aumento de la
expresión de la gp170 en las células resistentes se puede producir por amplificación génica, por inducción
(aumento de su tasa de transcripción) o por regulación post-transcripcional (fundamentalmente, a nivel
de la transducción). La consecuencia del aumento de la cantidad de moléculas de gp170 es una
272
reducción en la concentración intracelular de los citostáticos que son sustrato de este mecanismo,
generando resistencia a múltiples drogas (MDR).
- Resistencia mediada por aumento de glutatión: El glutatión es un producto natural de las células; es
un mecanismo de resistencia frente a agentes alquilantes y los neutralizan.
- Disminución de la permeabilidad a los antineoplásicos: Como cualquier fármaco, los antineoplásicos
deben atravesar la membrana para ejercer su acción; en este caso hay disminución de la permeabilidad,
por lo que se reduce la llegada del fármaco al sitio de acción, provocando que aumente la resistencia y
disminuya la eficacia.
- Reparación del ADN: Por mecanismos propios de la célula, que le permite reparar con mayor eficiencia
las alteraciones que puedan haber ocurrido a nivel genómico.
CUADERNILLO: Cinética celular y efecto antineoplásico ciclo celular:
Según su efectos obre las células en distintas fases del ciclo células, drogas pueden ser:
- Drogas fase – especificas: A las concentraciones alcanzadas en terapéutica su efecto se observa

solamente en una fase del ciclo celular. Ejemplo: la citarabina es fase S específica.
- Drogas ciclo – específicas: Carecen de efectos significativos sobre células en Go. Este grupo incluye
al anterior y, desde un punto de vista clínico, la distinción entre ambos no es importante. Ejemplo:
antimetabolitos.
- Drogas no ciclo – especificas: Si bien tienen mayor potencia sobre las células en el ciclo celular,
también tienen un efecto citotóxico significativo sobre las células en Go. Ejemplo: la mayoría de los
agentes alquilantes. La distinción entre drogas ciclo-específicas y no ciclo-específicas tiene importancia
para la terapéutica.
CUADERNILLO: Crecimiento tumoral y efecto de los antinoeplásicos:
- Fracción de crecimiento: Es la fracción de células de una masa celular que se encuentra en ciclo
celular. Una fracción de crecimiento de 0,2 indica que el 20 % de las células se encuentra en ciclo celular
y un 80 % en Go. Muchos tumores en sus estadios clínicos tienen una fracción de crecimiento muy
pequeña y, para tratarlos, el uso de drogas no ciclo-específicas es prácticamente imprescindible. Otros,
tienen mayor fracción de crecimiento y pueden tratarse con drogas ciclo específicas. El conocimiento de
la biología de un tumor es de fundamental importancia para poder elegir una quimioterapia racional.
- Masa tumoral: Un tumor se diagnóstica cuando su masa celular ya es relativamente grande. A mayor
masa celular corresponde una menor fracción de crecimiento, lo que implica menor susceptibilidad a los
quimioterápicos (aún a los no cicloespecíficos). Una estrategia fundamental para el éxito de la
quimioterapia antineoplásica es tratar de reducir la masa celular y, de esta forma, aumentar la fracción
de crecimiento. Esta reducción de la masa celular puede obtenerse (dependiendo de cada tumor)
mediante cirugía, radioterapia o quimioterapia.
- Drogas ciclo-específicas y células en G0: Cuando una droga ciclo-específica causa la muerte de las
células susceptibles, una parte de las células en G0 se incorpora al ciclo celular hasta lograr que el n° de
células G0 que ingresaron al ciclo -ahora, parte de la fracción de crecimiento- se corresponda con una
masa celular de ese tumor en particular. De esta forma, una droga ciclo-específica puede provocar una
reducción muy importante de la masa celular, a medida que célula en G0 van incorporándose al ciclo
celular.
Administración:
CUADERNILLO: La vía y la técnica de administración son importantes determinantes de la concentración de

droga y del tiempo de exposición a niveles citotóxicos, tanto en el sitio de acción terapéutica (tumor) como a
nivel sistémico.
Hay que recordar que cada uno de los fármacos tiene una administración particular; esta es una descripción
general de cómo pueden ser administrados los fármacos antineoplásicos:
273
- Intravenosa: Por lo general, todos los fármacos antineoplásicos se administran por vía intravenosa. En
función de los conceptos de resistencia y de la toxicidad que tienen estos tratamientos, lo que se prevé
es que para cada uno de los tratamientos se estandariza en función del balance la posibilidad de
resistencia y de evitar la toxicidad. Cualquiera fuera el método que se elija (bolo o infusión), se deben
mantener valores dentro de un rango terapéutico seguro que la vez esté dentro del rango de eficacia.
o Bolo: CUADERNILLO: Cuanto más altos sean los picos séricos, más asociados están a mayor
toxicidad sin aumento de la eficacia terapéutica. Por lo cual, se prefieren los bolos lentos.
o Infusión: Rápida o lenta
TP: La vía de administración es determinante de la concentración de droga en el tiempo, de la exposición
citotóxica terapéutica que se quiere lograr y también de la toxicidad a nivel sistémico. Bolo vs Infusión
intravenosa: Se pueden plantear 3 situaciones:
o Los picos son necesarios para un óptimo efecto terapéutico: En este caso la administración en bolo
es ideal, ya que la infusión IV continua a velocidad suficiente para obtener picos implicaría un gran
aumento ABC acompañado de una toxicidad inaceptable.
o Los vales son suficientes para obtener el efecto terapéutico deseado: La infusión IV continua
permitiría mantener esos niveles con menos cantidad de droga, además menor riesgo de toxicidad.
o El efecto terapéutico depende del ABC: La infusión debe efectuarse a una velocidad tal que el ABC
obtenido sea igual a la SUMA ABC correspondientes a los sucesivos bolos, en ese caso la infusión
IV continua sería útil para evitar toxicidad ligada al pico.
CUADERNILLO: Muchos antineoplásicos pueden producir lesión tisular al extravasarse (p. ej.,
antraciclinas) y son, además, irritantes del endotelio, por lo que debe lavarse la vena una vez inyectados.
En estos casos, para asegurarse que la inyección se hace dentro de la vena y para facilitar el lavado del
endotelio, conviene infundir una soluci6nparenteral y, una vez que se está seguro de que el líquido entra
en la vena, se cierra la tubuladura, se inyecta el antineoplásico en la misma y se reinicia la infusión, para
lavar la vena.
Cuando se preparan las soluciones es necesario tomar una serie de precauciones para evitar causar
daño al paciente y/o al operador. Deben seguirse cuidadosamente las instrucciones sobre protecci6n de
la luz, incompatibilidades, etc. y debe respetarse estrictamente la fecha de vencimiento. Además, debe
observarse que las drogas liofilizadas o en polvo estén bien disueltas. De esta forma, se asegura que se
inyectará al paciente la dosis que realmente se quiere administrar.
- Especiales: Puede haber casos en los que se deba administrar el medicamento en forma especial, de
acuerdo con la localización del tumor. CUADERNILLO: El ideal es que el área bajo la curva
concentración-tiempo (ABC) en el sitio de aplicación sea superior al ABC sistémica; es decir, que la
cantidad total de droga que pasa por el sitio de acción sea superior a la cantidad total de droga que
alcanza la circulación sistémica. Si este objetivo no es posible, uno menos ideal es que el pico de
concentración local sea mayor que el pico sérico.
o Intraperitoneal: (5 – FU)
o Intratecal
o Intraarterial
o Perfusión de órganos
- Vía Oral o Intramuscular: Muy poco frecuentes, por lo menos para los quimioterápicos clásicos. Los
fármacos inhibidores de pequeñas moléculas, por lo general se pueden administrar por VO.
Efectos Adversos:
Los efectos adversos con quimioterápicos clásicos son extremadamente frecuentes y muchas veces llevan a
que se interrumpa el tratamiento; sin embargo, hay que tener en cuenta que al tratarse de una enfermedad
que si bien tiene, según el tipo de cáncer, diferentes expectativas de vida, desarrollo y curso clínico, en líneas
generales la tasa de mortalidad de muchos casos es del 100%, por lo que el tratamiento quimioterápico, más
allá de que conlleve elevada toxicidad, debido al riesgo de vida del paciente se sigue tolerando cierto grado
de toxicidad.
274
Toxicidad limitante: Es un efecto adverso propio de cada fármaco; según en el que aparezca puede ser
aguda o crónica, pero en el momento en el que aparezca debe detenerse el tratamiento. (Dato examen: hay
que conocer la toxicidad limitante de cada fármaco, ya que son preguntas usuales).
Sme de lisis tumoral: Es cuando hay una lisis muy marcada que provoca que el contenido intracelular (K+,
Ca, fosfatos, ácido úrico) se vuelque sobre el torrente sanguíneo, generando un síndrome de urgencia, como
la hiperkalemia o hipercalcemia (que pueden generar tetania o arritmias cardiacas graves), hiperfosfatemia o
hiperuricemia. Los síndromes de lisis tumoral no ocurren con todos los tumores, sino que ocurren por lo
general con tumores que tienen una tasa de crecimiento elevada; no todos los tumores crecen a la misma
velocidad, ni todas las células que componen un tumor crecen a la misma velocidad, muchas veces hay una
parte del tumor que está creciendo otra parte del tumor que no lo está. La idea, justamente para tener un
tratamiento efectivo de los quimioterápicos, es tener el tumor en una etapa de crecimiento para poder tomar
a todas las células posibles y tener una mayor eficacia farmacológica, sobre todo si se están usando drogas
ciclo específicas (que toman las células que están en división). Entonces, los tumores que tienen una masa y
una tasa de visión importante son los tumores en los cuales se debe tener cuidado, ya que aumenta el riesgo
de división de lisis tumoral. Lo que es importante en este caso para evitar la lisis tumoral es la hidratación
copiosa; antes y durante el tratamiento, el paciente recibe Alopurinol, que es un inhibidor de la síntesis de
ácido úrico y se hace monitoreo de la función renal. CUADERNILLO: La profilaxis debe comenzar 12 – 24hs
antes de iniciar la quimioterapia y durante 24 – 48hs siguientes a la quimioterapia, los electrolitos séricos y la
función renal deben ser monitoreadas.
Rescate: Se puede realizar en algunos fármacos, no existe para todos. Tiene que ver con rescatar a las
células normales de la toxicidad que puedan ejercer algunos quimioterápicos antineoplásicos.
CUADERNILLO: Consiste en administrar un fármaco que antagonice los efectos del quimioterápico sobre las
células normales sin afectar el efecto antitumoral. ¿Por qué rescatar? Porque de acuerdo con los mecanismos
de acción que tienen estos fármacos, bastante inespecíficos (no tienen un target concreto para actuar dentro
de las células tumorales), entonces también se pueden ver afectadas las células normales; por lo que cuando
hay una afectación importante de las células normales, se puede administrar un rescate.
Asimismo, hay efectos adversos que son generales y otros que son específicos. En líneas generales, debido
a que estos fármacos no tienen un blanco de acción específico dentro de las células tumorales, sino que
también pueden afectar células normales, los efectos adversos también se pueden verse impactados en otros
tejidos. Por ejemplo, los tejidos más afectados serían aquellos que tengan mayor tasa de división, que, en un
organismo adulto normal, serán el folículo piloso, las células del tubo digestivo y las células que forman los
elementos formes en la médula ósea. Por lo tanto, los efectos adversos más comunes, independientemente
del tipo de droga que se use, serán, según el tiempo de aparición, puede ser:
- Agudos: Aparece en las primeras horas, días o semanas del tratamiento.

o Náuseas y vómitos: Pueden ser por alteración propia del tubo digestivo o por una acción
emetizante directa que tienen estos fármacos. El tratamiento para las náuseas y vómitos por la
quimioterapia podría ser por los clásicos antagonistas D2, como la metoclopramida, pero son mucho
más efectivos los antagonistas 5HT3 como el Granisetrón, Ondansetrón, en algunos casos
asociados con glucocorticoides. Hay tratamientos con cannabis, también.
o Mucositis digestiva: Relacionada con una alteración del recambio de las propias células de la
mucosa, desde la boca hasta el ano; esto conduce a una inflamación que provoca dolor y llagas. No
todos los fármacos producen mucositis digestiva, pero es un EA bastante frecuente; sin embargo,
existen ocasiones en los que puede prevenirse.
o Alopecia: Más allá de no ser tan molesta como las náuseas y los vómitos, genera gran carga
psicológica en un paciente que está transcurriendo en una enfermedad oncológica, con muchas
veces gran incertidumbre sobre su futuro. La caída de pelo, una vez suspendido/finalizado el
tratamiento, con el tiempo se vuelve a recuperar.
o Toxicidad a nivel de los elementos formes (Mielotoxicidad): Debido a que son células que se
están reproduciendo constantemente, es importante que realizar hemogramas de control ya que las
leucopenias o trombocitopenias son frecuentes; como consecuencia de la inmunosupresión, son
más propensos a contraer infecciones. CUADERNILLO: La mielotoxicidad suele manifestarse 7 a
10 días luego de una dosis o serie de tratamiento, pero en algunos casos puede ser más tardía (por
ejemplo, 4-6 semanas luego de una dosis de, nitrosoureas). Las infecciones y hemorragias que se
asocian a esta toxicidad pueden ser causa de muerte asociada al tratamiento antineoplásico.
275
o CUADERNILLO: Toxicidad para las células germinales: Los quimioterápicos antineoplásicos son
tóxicos para las células germinales. Los efectos varían según las drogas, por lo que no pueden
generalizarse.
o CUADERNILLO: Toxicidad Cardiovascular: La toxicidad aguda cardiovascular se ha ido
reconociendo con cada vez mayor frecuencia en los últimos años. Se han descripto alteraciones
eléctricas (p. ej., arritmias por antraciclinas) y alteraciones isquémicas (p. ej., cuadros anginosos por
fluorouracilo). Algunas drogas (p. ej., ciclofosfamida) presentan toxicidad miocárdica cuando se las
utiliza en esquemas con dosis elevadas.
o CUADERNILLO: Nefrotoxicidad: El cisplatino es la droga más frecuentemente asociada a toxicidad
renal (reacciona con los grupos sulhidrilo de la ATPasa K/Na dependiente). La lesión se manifiesta
como alteraciones de la función tubular con trastornos electrolíticos como hipokalemia,
hipomagnesemia, etc. Puede llegar a presentarse insuficiencia renal. La toxicidad es mayor si la
droga se administra en bolo y parece depender de la concentración de cisplatino y sus metabolitos
activos en la luz tubular, lo que explica que la mejor medida preventiva sea una abundante
hidratación intravenosa antes, durante y después de la infusión del fármaco. El manitol también tiene
efecto protector. El metotrexato y sus metabolitos, por ser de relativamente baja solubilidad en agua,
pueden precipitar y causar obstrucción tubular. La ingesta abundante de agua es una medida eficaz
para prevenir esta reacción adversa. Durante la infusión de altas dosis de metotrexato se exceden
los límites de saturación del antifólico y/o de sus metabolitos en orina de pH 5, por lo que se produce
la precipitación. La actinomicina D es otra droga que puede tener con frecuencia toxicidad renal,
pero es poco usada actualmente. Con otros citotóxicos, la toxicidad renal se observa menos
frecuentemente. En algunos casos (p. ej., nitrosoureas) el daño renal puede continuar agravándose
luego de finalizado el tratamiento antineoplásico, avanzando hacia la insuficiencia renal crónica. Un
síndrome denominado nefritis radiante y caracterizado por falla renal progresiva, proteinuria,
hipertensión y anemia puede presentarse en pacientes que reciben más de 2.300 rads sobre ambos
riñones.
o CUADERNILLO: Urotoxicidad: Las oxazafosforinas (ciclofosfamida, ifosfamida, etc.) son
prodrogas. Algunos de sus metabolitos activos (p. ej., acroleina) se excretan por orina y producen
lesión del epitelio vesical. Las consecuencias observadas fueron macro y/o microhematuria y cáncer
de vejiga. Esta toxicidad es prevenible con mesna (mercaptoetanosulfonato sódico) ya sea por vía
intravenosa u oral.
o CUADERNILLO: Hepatotoxicidad: La toxicidad hepática ha sido asociada a casi todos los
citotóxicos, pero casi siempre se trata de casos aislados, excepto para algunas drogas como el
metotrexato, que es la droga antineoplásica más frecuentemente asociada a daño hepático
(necrosis y fibrosis). Esta toxicidad parece ser dependiente de la dosis total y del tiempo de
exposición, y puede observarse tanto en pacientes neoplásicos como en aquellos que reciben dosis
bajas de metotrexato durante períodos prolongados, para tratamiento de psoriasis o enfermedades
reumáticas. La hepatotoxicidad de las antraciclinas parece estar relacionada con su capacidad de
producir radicales libres y de agotar los mecanismos de detoxificación dependientes del glutation.
Por este motivo, no solamente puede observarse toxicidad directa de estos antibióticos, sino
también la potenciación de otros tóxicos hepáticos como el paracetamol. Se ha descripto aumento
de enzimas hepáticas en suero de pacientes tratados con nitrosoureas o citarabina, degeneración
grasa por L-asparaginasa, necrosis aguda por plicamicina y colestasis o necrosis por
mercaptopurina y azatioprina.
o CUADERNILLO: Neurotoxicidad: Los compuestos de platino y los alcaloides de la vinca pueden
producir neuropatías periféricas. La toxicidad sobre SNC se observa con poca frecuencia, pues las
drogas citotóxicas en su mayoría no atraviesan la barrera hematoencefálica, aunque debe tenerse
presente que la cirugía y la radioterapia craneanas aumentan la permeabilidad de la barrera. No
está claro por qué algunos pacientes presentan cuadros de toxicidad severa del SNC asociados al
empleo de agentes alquilantes. Los compuestos de platino son ototóxicos y pueden potenciarse con
otros ototóxicos como los aminogluc6sidos o los diuréticos del asa. Para casi todos los grupos de
antineoplásicos se ha reportado efectos adversos oftalmológicos. La meningitis aséptica y la
mielopatía son manifestaciones frecuentes de la neurotoxicidad asociada a la administración
intratecal de quimioterápicos antineoplásicos.
o CUADERNILLO: Toxicidad Local: La mayoría de los quimioterápicos antineoplásicos son drogas
de alta toxicidad local y muchos solamente pueden ser administrados por vía intravenosa. Si se
extravasan, pueden producir serias lesiones, con necrosis del tejido subcutáneo. Por este motivo, el
276
ideal es inyectarlos en una línea de infusión intravenosa o en dispositivos especialmente diseñados
para ello.
- Crónicos: Relacionada con una acumulación de la dosis y un efecto a largo plazo sobre diferentes
tejidos, pudiendo aparecer varios meses de iniciado el tratamiento.
o CUADERNILLO: Toxicidad Miocárdica: Pueden llegar a producir insuficiencia cardíaca y muerte.
Este efecto es especialmente marcado con las antraciclinas y se lo ha vinculado con su capacidad
de aumentar la producción de radicales libres. Para cada antraciclina se recomienda una dosis
acumulativa máxima en función de este riesgo, que constituye así la toxicidad más importante para
limitar la dosis total. Diversos factores incrementan el riesgo de cardiotoxicidad y deben ser tenidos
en cuenta, incluyendo la edad del paciente, la irradiación mediastinal, la enfermedad cardíaca previa
y la asociación con drogas de efecto similar, incluyendo otros antineoplásicos (como la
ciclofosfamida).
o CUADERNILLO: Toxicidad Pulmonar: Es un evento infrecuente con las dosis usuales, pero es
grave. Habitualmente se presenta como un cuadro de disnea, tos seca y fiebre, frecuentemente
asociados a anorexia, malestar general y pérdida de peso, en ausencia de infección pulmonar y con
el antecedente claro de exposición, generalmente prolongada, al citotóxico. Aunque no son
específicos, se suele encontrar un patrón restrictivo y defectos en la difusión alveolar. Desde un
punto de vista histológico, la forma más común es la neumonitis intersticial o la alveolitis fibrosante.
Las drogas más comúnmente asociadas con daño pulmonar son la bleomicina, el busulfán y el
metotrexato, seguidos de otros agentes alquilantes como la ciclofosfamida. Para la bleomicina, la
droga más estudiada, se han descrito como factores de riesgo de importancia clínica: la edad
avanzada, la enfermedad pulmonar previa, el daño pulmonar por irradiación, oxígenoterapia
(incluyendo la administración de oxígeno durante la anestesia), otras drogas con toxicidad pulmonar
(como los agentes alquilantes). Todas estas condiciones tienen en común facilitar la producci6n de
radicales libres de O2 que, aparentemente, serían los que causan el daño intersticial pulmonar.
Como siempre sucede con los factores de riesgo, en un paciente individual no puede predecirse si
presentará o no toxicidad pulmonar con una dosis dada de bleomicina, salvo en términos de
probabilidad.
o CUADERNILLO: Efecto Carcinogénico: Es una consecuencia de los efectos citotóxicos y
mutagénicos de los citostáticos. Las segundas neoplasias más frecuentes son la leucemia aguda
no linfoide y el linfoma no Hodgkin, aunque para algunas drogas particulares puede encontrarse un
aumento significativo de otros tumores (p. ej., cáncer de vejiga en pacientes tratados con
ciclofosfamida).
CUADERNILLO: Toxicidad Fetal: La mayoría de los citotóxicos han probado ser teratógenos en los estudios
preclínicos. Con metotrexato existen evidencias de malformaciones en fetos humanos, incluyendo trastornos
del cierre del tubo neural, pero con otros citotóxicos (como sucede con la mayoría de las drogas) no hay
suficientes evidencias en humanos. A esta falta de evidencias pueden contribuir varios factores: edad
avanzada de la mayoría de las pacientes con cáncer, abortos precoces (incluyendo toxicidad en las primeras
2 semanas del desarrollo fetal), menor frecuencia de embarazos en pacientes con cáncer, etc.
CUADERNILLO: Fundamentos farmacológicos de una quimioterapia antineoplásica racional: Los más

importantes son:
- Conocer la biología del tumor (necesidad o no de utilizar drogas con actividad sobre células en G0).
- Iniciar el tratamiento lo más precozmente posible.
- Tratar de reducir la masa tumoral mediante cirugía y/o radioterapia: Es importante recordar que el tamaño
tumoral es un factor importante en la respuesta a los fármacos. Su reducción mediante cirugía o
radioterapia aumenta la fracción de crecimiento y produce una mayor susceptibilidad a las drogas. Es
especialmente importante la eliminación de las masas tumorales necróticas a las que, por baja
vascularización, no puede llegar suficiente cantidad de fármaco.
- Garantizar que la droga llegara al tumor, teniendo en cuenta las vías y formas de administración más
- adecuadas.
- Tratar de conseguir la mayor toxicidad selectiva.
- Administrar una nueva serie de tratamiento antes de que el tumor alcance su tamaño original, para
asegurar una mayor fracción de crecimiento y, en consecuencia, un mayor efecto citotóxico antitumoral.
- Administrar las drogas en el horario más adecuado según los conocimientos de cronofarmacología del
momento.
277
Tomando en cuenta estos aspectos, se confeccionan esquemas terapéuticos que son sometidos a ensayos
clínicos: si éstos comprueban la eficacia del esquema propuesto, éste es introducido en terapéutica. La
enfermedad a tratar tiene una mortalidad del 100 %. La quimioterapia antineoplásica tiene un índice de
seguridad menor que 1: es decir, que algunos pacientes pueden morir como consecuencia de la quimioterapia.
A pesar de ello, el balance RIESGOS/BENEFICIOS es favorable al empleo de la quimioterapia antineoplásica
(obviamente, no se emplean esquemas de alta letalidad).
TP: Índice Terapéutico: Es el intervalo entre la dosis

letal (DL) y entre la dosis de efecto (DE) en el 50%
de la población.
Índice de seguridad: Intervalo que hay entre DL del

1% de la población respecto a la DE del 99% de la
población. Esto quiere decir que una sustancia será
menos segura cuanto mayor sea la pendiente en la
representación de dosis respuesta. El índice se
seguridad se determina en la fase pre-clínica, en la
que se usa como muestra animales; en esta fase lo
ideal es obtener datos sobre farmacodinamia, farmacocinética y toxicología del fármaco.
Que el índice de seguridad de los antineoplásicos sea menor que 1 significa que se están superponiendo la
dosis tóxica y la terapéutica. Lo cual es válido (permitido) en el tratamiento de patologías que tengan alta
letalidad.
Las enfermedades neoplásicas se deben tratar con la máxima dosis tolerable para producir el mayor
porcentaje de muerte celular posible. El tratamiento debe realizarse de forma secuencial, en ciclos, con el fin
de optimizar el resultado y permitir la recuperación de los tejidos sanos. En general, se deben administrar al
menos dos fármacos que actúen sobre diferentes dianas terapéuticas y sin toxicidad cruzada. De este modo,
se reduce la toxicidad, se aumenta la eficacia sobre el tumor y disminuyen las posibilidades de que aparezcan
resistencias.
Los antineoplásicos tienen una cinética dosis dependiente: La quimioterapia mata células cancerosas en
cultivo según una cinética de primer orden o logarítmica; es decir, una dosis determinada mata a una fracción
contante de células, con independencia de la cantidad de células expuestas. Existe una relación dosis-
respuesta propia de cada fármaco y tumor. Una de sus consecuencias más importantes es que es improbable
que un solo ciclo de quimioterapia pueda resultar curativo, por lo tanto, la quimioterapia deberá administrarse
en múltiples ciclos repetidos para incrementar las posibilidades de curación. Una de las limitaciones es la
heterogeneidad tumoral que hace que cada tipo celular tenga diferente sensibilidad y resistencia a los
fármacos empleados.
Quimioterápicos clásicos:
Mecloretamina
Mostazas nitrogenadas: Melfalán
Ciclofosfamid, Ifosfamida
Carmustina
Nitrosoureas (Pasan BHE): Lomustina, Gemustina
Estreptozotocina
Agentes alquilantes: Ciscplatino
Compuestos de platino: Carboplatino
Iproplatino
Procarbazina
Mitomicina C
Otros:
Busulfán
Dacarbazina
Antifólicos: Metrotexato
Fluorouracilo
Antimetabólicos: Análogos de pirimidinas: Floxuridina
Citarabina
Análogos de purinas: Mercaptupurina
278
Tioguanidas
Depletores de nutrientes L – asparaginasa
esenciales:
Doxorrubicina
Antraciclinas: Daunorrubicina
Mitoxantrona
Vincristina
Alcaloidea de la vinca rosea Vinblastina
Vindesina
Antraciclinas
Generadores de radicales
Otros grupos Bleomicinas
libres:
Procarbazina
Antinomicina
Dacarbazina
Etopósido
Otras drogas:
Tenipósido
Mitotano
Taxol
Ciclofosfamida:
Metabolito de la ciclofosfamida, la mostaza fosforamida, se liga a muchas estructuras moleculares

intracelulares a través de un metabolito. Fundamentalmente es un agente alquilante cuya acción citotóxica se
debe principalmente al entrecruzamiento de la cadena de ADN y ARN; ya no son ciclo específicas alteran no
sólo la replicación, sino la transcripción normal de genes.
Se absorbe bien en el tracto gastro intestinal; CUADERNILLO: la ciclofosfamida se puede administrar por vía
oral o intravenosa, aunque se todas formas de administra por vía intravenosa.
Su unión a proteínas es muy baja.

Se metaboliza en el hígado y su vida media se prolonga en la insuficiencia renal. CUADERNILLO: Tanto la
ciclofosfamida como la ifosfamida son prodrogas. El primer paso en la activación (hidroxilación) es
microsomal. Siguiendo una serie de pasos enzimáticos y no enzimáticos, ambos hidroxiderivados originan
metabolitos alquilantes, entre los cuáles los más importantes parecen ser la acroleína, la mostaza fosforamida
y la normostaza nitrogenada (desmetilmecloretamina). Aparentemente, la, acroleína sería el principal
metabolito urotóxico.
Su eliminación es por vía renal, menos de 25 % en forma inalterada.
Respecto a los efectos adversos, estos son numerosos; puede ocasionar:
- Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, mareos, confusión, cansancio, debilidad, tos, debilidad,
artralgias, hemorragia o hematomas o habituales, náuseas y vómitos (muy frecuentes, ya que son
altamente emetizantes), pérdida de peso asociada a las náuseas y vómitos; muchas veces los
pacientes no pueden sostener una nutrición adecuada.
- CUADERNILLO: Puede observarse, además, mucositis digestiva, pigmentación cutánea y alteración
de la regeneración de piel y faneras. Con ifosfamida puede observarse una encefalopatía reversible,
lo que ocurre raramente con ciclofosfamida. Con las dosis más altas puede observarse
cardiotoxicidad y secreción inapropiada de hormona antidiurética. La cardiotoxicidad pasa a ser la
toxicidad limitante cuando se emplea ciclofosfamida con trasplante autólogo de médula ósea. En
pacientes con sobrevida prolongada luego de tratamientos con ciclofosfamida se observó aumento
de incidencia de cáncer de vejiga; no hay suficientes datos sobre ifosfamida en este aspecto.
- SIHAD, síndrome de intoxicación muscarínica.
- Debe abonarse la terapéutica si aparece cistitis hemorrágica, lo que la convierte en una toxicidad
limitante tanto de la ciclofosfamida como de la ifosfamida. Si aparecen leucopenia o trombocitopenia
marcadas, se debe suspender el tratamiento hasta que los valores vuelvan a niveles satisfactorios. Se
puede producir supresión gonadal (amenorrea y azoospermia)
- RESCATE CON MESNA
279
Indicaciones:
- Leucemia linfoblástica aguda

- Leucemia mielocítica aguda
- Leucemias crónicas
- Adenocarcinoma de ovario
- Carcinoma de mama
TP: La ciclofosfamida tiene acción inhibidora sobre las seudocolinesteradas, así aumenta el tiempo de acción
de la succinilcolina. La succinilcolina es un relajante muscular despolarizante; es decir que se une al Rc para
Ach en la unión neuromuscular y despolariza la membrana abriendo canales de la misma manera que la Ach,
ocurre una estimulación inicial que se sigue del bloqueo de la transmisión neuromuscular. El bloqueo surge
porque después de una apertura inicial, los canales de Na+ de la unión se cierran y no se abren hasta que
la placa termine. En el plasma, la seudocolinesterasa metaboliza la succinilcolina, hidrolizándose
rápidamente a succinilmonocolina, que es un bloqueador no despolarizante neuromuscular débil. Una de las
complicaciones que se puede presentar en un paciente con tratamiento con Ciclofosfamida y que recibe
Succinilcolina es la apnea prolongada.
Ifosfamida:
Es otro agente alquilante, del mismo grupo que la ciclofosfamida, derivado de éste. También tiene el mismo
mecanismo de acción, por lo cual se liga a algunas estructuras intracelulares, las cuales incluyen ácidos
nucleicos y con esto altera la funcionalidad normal de estas moléculas. Asimismo, comparten con la
ciclofosfamida los efectos adversos.
La isofosfamida tiene una farmacocinética dosis-dependiente. La vida medica de eliminación es de alrededor

de 7 horas.
Indicaciones:
- Indicada como quimioterapia de tercera línea para el carcinoma testicular de células germinales.
- Debe administrarse junto con un agente profiláctico (MESNA), para evitar la aparición de cistitis
hemorrágica, ya que es mucho más tóxico que la ciclofosfamida. CUADERNILLO: la ciclofosfamida
solamente se asocia con mesna si se utilizan dosis muy altas o si se produce urotoxicidad. TP: Mesna
es un compuesto quimioprotector, rico en grupos sulhidrilo; el Mesna actúa sobre un metabolito que se
acumula en los túbulos, la acroleína, pero no interfiere con el efecto antitumoral ya que éste está dado
principalmente por la mostaza isofosforamida, la cual posee alta capacidad alquilante, responsable del
efecto antitum oral.
Melfalán:
No es específico de ninguna fase del ciclo de la división celular.
Es otro agente alquilante. La actividad se produce como resultado de la formación de un ion etilenimonio
inestable, que produce la alquilación o de une a muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo
los ácidos nucleidos y las proteínas.
Su absorción a través del tracto gastrointestinal es variable e incompleta. Independientemente, su

administración es por vía intravenosa.
La duración de acción es de seis horas.
La eliminación es principalmente renal y fecal.
Respecto a los efectos adversos, el Melfalán puede producir heces negras alquitranadas, que se pueden
confundir con melena, por lo que hay que alertar los pacientes al respecto. Puede haber predisposición a
hemorragia o hematomas no habituales, artralgias, edemas periféricos y úlceras bucolabiales, asociados a
las mucositis digestivas.
Está indicado en el tratamiento del Mieloma múltiple.
280
Carmustina (BCMU):
También es un agente alquilante. Actúa inhibiendo a numerosas enzimas por carbamilación en los diferentes
aminoácidos de las proteínas.
Sólo de administra por vía parenteral intravenosa y se degrada en los primeros 15 – 30 min.
Tiene elevada liposolubilidad y una escasa ionización a pH fisiológico, lo que le permite una excelente difusión
a través de la barrera hematoencefálica.
Aproximadamente, el 60 - 70% de la droga administrada se excreta por vía renal en 96 horas y el 10% como
CO2 respiratorio.
Respecto a los efectos adversos, estos pueden ser
- Mielosupresión: Puede manifestarse como leucopenia y trombocitopenia. Hay que tener especial cuidado
con este efecto adverso ya que la depresión de la médula ósea es acumulativa y, a veces, tarda en
recuperarse. En el caso de la Carmustina, la recuperación puede tomar hasta 3 meses, si el tratamiento
es prolongado.
- Disnea: Puede ser la manifestación de una neumonitis o de una fibrosis pulmonar. Las fibrosis
pulmonares se establecen crónicamente.
- Rubor cefálico
- Estomatitis: Es una inflamación de la mucosa oral
- Adelgazamiento
- Alopecia
Indicaciones:
- Terapia paliativa, como fármaco único, cuando ya fallaron otros farmáco, o con otros agentes
quimioterápicos en glioblastomas, meduloblastoma, astrocitoma, tumores cerebrales, mieloma múltiple
(asociado a prednisona).
- Enfermedad de Hodking como droga de segunda alternativa.
Cisplatino:
CUADERNILLO: Es la droga patrón de los derivados del platino. Es un agente alquilante de naturaleza
inorgánica (carece de carbonos en su estructura) y el isómero cis es el único activo.
Es un quimioterápico clásico, ya utilizado hace algunos años. Se piensa que la acción es similar a la de los
alquilantes.
No es especifico de ninguna fase del ciclo de división celular. No atraviesa fácilmente la BHE.
CUADERNILLO: Por ser altamente polar no es activo por vía oral. Se lo administra por vía intravenosa,
intraarterial, (solamente por personal experimentado) o intraperitoneal. Tiene un elevado volumen de
distribución, una elevada fracción unida a proteínas y extensa ligadura tisular.
Se metaboliza por una rápida conversión no enzimática a metabolitos inactivos.
Se elimina por vía renal; puede detectarse en los tejidos durante 4 meses o más después de la administración,
es decir, el cisplatino puede almacenarse en algunos tejidos y depositarse en ellos durante algún tiempo.
Se puede eliminar por diálisis, pero sólo en las 3 horas posteriores a su administración.
Efecto adversos: estas reacciones son evitables y representan la acción farmacológica del medicamento.
CUADERNILLO: Las toxicidades limitantes del cisplatino son la mielosupresión, la nefrotoxicidad, las
neuropatías periféricas y la ototoxicidad.
281
- Mielodepresión (leucocitopenia y trombocitopenia): Es muy elevada, por lo que se deben controlar los
niveles de los leucocitos y plaquetas. Se emplea como indicadora de eficacia de la medicación.
CUADERNILLO: La anemia se observa más frecuentemente que con otros antineoplásicos.
- Neuropatía periférica.
- De forma frecuente produce toxicidad e insuficiencia renales aguda. CUADERNILLO: La nefrotoxicidad
se puede manifestar como disminución del filtrado glomerular, daño tubular proximal, necrosis tubular
aguda, hipokalemia e hipomagnesemia. Se previene (al menos, parcialmente) con hidratación abundante
y manitol. A pesar de la hidratación, se observa disminución del clearance de creatinina, hipomagnesemia
e hipokalemia, que se hacen más marcados a medida que se repiten los ciclos de tratamiento. Si la
hipomagnesemia o la hipokalemia alcanzan niveles críticos y/o se hacen sintomáticas, deben aportarse
esos cationes. La nefrotoxicidad es, al menos parcialmente, reversible, pero no es seguro que la función
renal se normalice en todos los pacientes. La inyección en bolo aumenta marcadamente la nefrotoxicidad.
TP: Es de buena practica médica el control de la función renal y la hidratación abundante.
- Se observan trastornos en la audición (ototoxicidad de reversibilidad dudosa), hemorragia, hematomas
no habituales, cansancio o debilidad no habituales o visión borrosa.
- CUADERNILLO: Otros efectos neurotóxicos que pueden observarse con cisplatino son cuadros
encefalopáticos, retinopatías y síndrome de hipertensión endocraneana (en pacientes con tumor
cerebral). En ciertos casos se puede hacer difícil diferenciar si los trastornos del SNC son debidos al
cisplatino o a la sobrehidratación. El cisplatino es uno de los citostáticos más emetizantes (100 % de los
pacientes). Para el tratamiento de los vómitos agudos (intrainfusión o hasta las primeras 24 horas) las
drogas más efectivas son los bloqueantes 5-HT3 (los glucocorticoides aumentan su eficacia); pueden
agregarse otros antieméticos si fuera necesario. Otro efecto adverso no limitante del cisplatino y que se
observa con frecuencia es la alopecia.
- Los platinos son los fármacos que mayor efectos emetizante tienen, por lo que deben agregarse profilaxis
como el Dasentrón (antiemético inhibidor de la 5-HT).
Respecto a las interacciones medicamentosas, en el cisplatino cobran mayor importancia por la toxicidad
renal y la ototoxicidad, que son toxicidades limitantes para fármaco.
Aumenta su toxicidad renal si se administra con: Aumenta su ototoxicidad si se administra con:

 MTX  Diuréticos de asa
 Aminoglucósidos  Aminoglucósidos
 Anfotericina B  Vancomicina
 Cefalosporinas
 Vancomicina
CUADERNILLO: El cisplatino es incompatible con soluciones que contengan menos de 5 mmol/L de cloro,
con soluciones glucosadas, con soluciones de bicarbonato y con aluminio (no deben utilizarse agujas de
aluminio). Si la concentración de cloro es menor de 5 mmol/L, el cisplatino reacciona con el agua formando
acuaplatino (un producto muy tóxico) y pierde actividad antitumoral.
Metrotexato:
No tiene una única indicación, es un antineoplásico, antipsoriásico, antirreumático.

CUADERNILLO: Se han encontrado evidencias de 4 mecanismos de resistencia: Disminución del influjo de
metotrexato (MTX) a la célula (down-regulatión del transportador), Menor formación de derivados
poliglutamato del MTX (fig. 4) con la consiguiente menor retención celular de MTX, Dihidrofólico reductasa
(DHFR) mutante, con menor afinidad por la droga y Amplificación génica: sobre expresión de la DHFR.
En este caso sí hay un blanco de acción específico. Su acción consiste en la inhibición de la síntesis de ADN,
ARN, timidinato como resultado de la unión relativamente irreversible de la dihidrofolato reductasa, lo que
evita la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato activo.
El crecimiento de las poblaciones de células que proliferan (células malignas, células epiteliales en psoriasis)
es afectado más que el crecimiento de la piel y la mayoría de los tejidos normales.
282
CUADERNILLO: El MTX se absorbe por el mecanismo de transporte de folatos de la mucosa intestinal, pero
su biodisponibilidad oral disminuye a medida que se aumenta la dosis, aparentemente por saturación del
sistema de transporte. Con dosis mayores de 30 mg/m2, la biodisponibilidad es demasiado baja, por lo que
esas dosis no se utilizan por vía oral. No atraviesa la barrera hematoencefálica y los plexos coroideos poseen
un mecanismo de transporte de ácidos (inhibible por probenecid), que transporta al MTX desde LCR a plasma.
Cuando es necesario obtener niveles citotóxicos en LCR, el MTX debe ser administrado por vía intratecal.
Presenta una importante retención en los derrames peritoneal o pleural (tercer espacio), por lo que se
recomienda drenarlos antes de la quimioterapia pues, de otro modo, se genera un reservorio de liberación
lenta de droga a plasma, con prolongada toxicidad.
TP: Las dosis de MTs se expresan en mg/m2 debido al volumen de distribución; así de esta forma hablamos
de superficie corporal total.
La fracción biodisponible es la fracción (porcentaje) de una dosis administrada de un fármaco que llega al flujo
sanguíneo (circulación sistémica).
Variaciones de la fracción de biodisponibilidad respecto a al dosis de MTX: con dosis convencionales

de 25 – 100mg/m2 se alcanzan concentraciones plasmáticas de 1-10x10-6M, mientras que con 1,5 g/m2 o
más se alcanzan niveles máximos de 1-10x10-4M. A medida que aumentan las dosis y el nivel, disminuye la
velocidad de excreción renal, de modo que no se conserva una linealidad absoluta entre dosis y
concentraciones plasmática.
¿Por qué el TTO para AR y psoriasis se prefiere con VO y para patología neoplásicas se emplea
antifolato por vía parenteral? Es debido a que por VO tiene una baja biodisponibilidad, pero se logra el
efecto terapéutico, en este caso antiinflamatorio, evitando la toxicidad.
Es importante recordar que el MTX es teratógeno, por lo cual durante el tratamiento se debe evitar el
embarazo.
Su unión a proteínas es moderada (50%) y su metabolismo es hepático (donde puede estar uno de los efectos
adversos) e intracelular (a poliglutamatos, que son retenidos en las células).
Se elimina por vía renal 40 – 90%, donde hay interacciones donde el cisplatino.
Desde el punto de vista de las indicaciones, el metrotexato puede ser usado para:
- Leucemia linfocítica aguda

- Leucemia mieloblástica aguda
- Carcinoma de mama
- Carcinoma de pulmon de células escamosas y de células pequeñas
- Linfomas no Hodgkin
- Psoriasis refractaria
- Artritis reumatoidea que no responde a otras terapéuticas
- Carcinoma de cabeza y cuello (epidermoide)
Respecto a los efectos adversos del Metrotexato, estos son numerosos:
- Mielosupresión: Es una toxicidad limitante, por lo que siempre se debe controlar a los pacientes con
hemogramas. TP: Genera anemia megaloblástica.
- Mucositis digestiva: También es una toxicidad limitante. Es la irritación, inflamación y ulceración del
epitelio del tracto gastro intestinal, que se manifiesta con dolor, úlceras, diarrea, inflamación de las encías
y de la mucosa anal. Existe un tratamiento, la PALIFERMINA (es un factor de crecimiento de
queratinocitos recombinante), que puede utilizarse para paliar este efecto.
- Melena: Coloración oscura de las heces producida por el sangrado en el tercio superior del tracto
digestivo; la hemoglobina de la sangre que se pierde es procesada en el tubo digestivo y tiñe las heces
de forma negra las heces.
- Hematemesis: Vómitos de sangre
Requieren atención
médica
283
- Hematuria
- Artralgias y edemas
- Con la administración intratecal, en el caso de que sea necesario, pueden aparecer: visión borrosa,
confusión, mareos, somnolencia, cefaleas, crisis convulsivas, cansancio no habitual. CUADERNILLO:
Con las dosis altas intravenosas, puede producirse una encefalopatía aguda con convulsiones,
confusión mental, hemiparesia y coma; suele ser transitoria y totalmente reversible. Se han reportado
casos, no reversibles, de leucoencefalopatía con hemiparesia, demencia y atrofia cortical. La
neurotoxicidad del MTX intravenoso es aumentada marcadamente por la radioterapia craneana
(alteración de la barrera hematoencefálica).
El tratamiento de la Mucositis Digestiva consiste en:
- Instar a paciente que mantenga su boca húmeda, alentándolo a que beba mucho líquido.
- Inspeccionar la boca del paciente a diario con una linterna, a fin de detectar posibles ulceraciones.
- Se debe realizar una higiene bucal 4 veces al día: después de cada comida y antes de acostarse.
- Se debe lavar los dientes con mucho cuidado, utilizando un cepillo de cerdas suaves.
- Evitar los alimentes de temperaturas extremas; es decir, muy fríos o calientes.
- En el caso de que sea necesario rescate, se puede utilizar ÁCIDO FOLÍNICO (Leucovorina). Dado que
el MTX lo que inhibe es la dihidrofolato reductasa, enzima que interviene en la síntesis de timidina;
entonces, como el ácido folínico, es paso posterior a la timidina, lo que hace es rescatar a las células
normales que no tienen esa tasa de replicación tan alta y disminuye la toxicidad.
TP: La asociación de Leucovorina con MTX es importante ya que es posible interrumpir los efectos
tóxicos del MTX. La Leucovorina es una coenzima de folato totalmente reducida, con lo cual se repone
el depósito intracelular de cofactores de FH4, necesarios para la reacción catalizada por la TM que
transforma dUMP a TMP, componente esencial del ADN.
Para determinar la dosis de Leucovorina se monitorean los niveles séricos de MTX, ya que la terapia de
rescate debe instaurarse siempre que las concentraciones plasmáticas de MTX se mantengan por
encima de 10-8 durante más de 48hs; a su vez, la dosis de Leucovorina debe aumentarse en proporciona
la concentración de MTX que se desea neutralizar.
Tiene sentido asociar 5-Fluorouracilo (5-FU) con Leucovorin, ya que el producto del metabolismo del 5-
FU compite con el sustrato natural del dUMP en el sitio catalítico de la timidilato sintetasa, si existe
cofactor (aportado por la leucovorina), el 5-FdUMP se une a la enzima mediante enlace covalente,
formádose un complejo ternario; quedando la enzima inactivada. En consecuencia, las células se
deplecionan de d-TMP, nucleótido indispensable para la síntesis de ADN, ergo la adición de folato
exógeno en la forma de leucovorina incrementa la formación del complejo e intensifica las respuestas a
5-FU.
Asimismo, la administración de MTX + 5-FU también es correcta, pero debe considerase el orden en que
es usada. Si se administra primero MTX y luego 5-FU, puede incrementar la actividad 5-FU debido a que
se facilita la transformación 5-FU a 5-FdUMP, el cual se va a unir a la enzima timidilato sintetasa formando
un complejo ternario e inactivándola. En cambio, si se administra primero %-FU y luego MTX, se observa
un antagonismo, porque al inhibirse la timidilato sintetasa cesa de consumirse y deplesionarse el depósito
de folatos, que queda así más disponible para la síntesis de purinas.
CUADERNILLO: Interacciones: Con 5-FU, leucovorina y mercaptopurina. Las penicilinas, los antiinflamatorios
no esteroides (AINE) y sus metabolitos, pueden competir por la secreci6n tubular de MTX, aumentar sus
niveles séricos y su toxicidad. Los AINE y otras drogas, pueden disminuir la fracción unida a albúmina,
aumentar los niveles de droga libre y la toxicidad del MTX, especialmente cuando también inhiben su
excreción. Es importante tener en cuenta que los AINE se utilizan como analgésicos o antiinflamatorios en
pacientes reumáticos, por lo que su asociación con MTX no es rara. Dado que la toxicidad del MTX es
potencialmente letal, es imprescindible efectuar hemogramas periódicos a todo paciente tratado con el
antifólico, aun con las dosis más bajas, especialmente cuando se asocian otras drogas ácidas que, como los
AINE, los antibióticos B lactámicos, las tiazidas o los diuréticos del asa, son sustratos del mecanismo de
secreción de ácidos del túbulo proximal.
284
CUADERNILLO: Fluorouracilo y otras fluoropirimidinas:
El fluorouracilo (5-FU) es la prodroga patrón de las fluoropirimidinas. Puede producir radiosensibilización, por
lo que puede ser usado en combinación con radioterapia. Hay evidencias de varios mecanismos de
resistencia: Menor activación metabólica de la droga, Amplificación génica: sobreexpresión de la timidilato
sintetasa, Cambios en la afinidad de la timidilato sintetasa por el 5-FUdRP, Vías metabólicas alternativas para
la síntesis de timidina y Acelerado catabolismo de la droga.
La absorción digestiva del 5-FU es irregular y tiene una alta eliminación presistémica (primer paso hepático).
La enzima inactivadora más importante es la dihidro-piridina-deshidrogenasa y su ausencia lleva a una
toxicidad que pone en peligro la vida del paciente. El 5-FU se elimina casi exclusivamente por
biotransformación, con una vida media de 15 minutos. Uno de sus metabolitos (el fluoroacetato) es
neurotóxico.
Las toxicidades limitantes del 5-FU son la mucositis digestiva, la mielosupresión y, con escasa frecuencia, un
síndrome anginoso. Puede producirse foto-sensibilización y potenciación de los efectos nocivos de las
radiaciones. Raramente, puede observarse neuropatía periférica, diplopía, síndrome encefalopático o
disfunción cerebral.
Presenta interacciones con leucovorina y metotrexato. El interferón a recombinante humano puede inhibir el
metabolismo del fluorouracilo y aumentar su toxicidad.
Antraciclinas – Doxorrubicina:
Es un glucósido tipo antraciclina obtenido de la Estretomyces peucetius
Esta es una droga cicloespecífica, que actúa concretamente en la fase S del ciclo de división celular. La
Doxorrubicina ejerce su acción antineoplásica intercalándose entre los pares de bases, es decir ejerciendo
una obstrucción entre éstas, y de esta forma inhibe la replicación de ADN o ARN por desorden del molde e
interferencia estérica (la interferencia estérica es que se interponga entre las bases).
No atraviesa la BHE.
Se metaboliza en forma rápida (1 hora) en el hígado y produce un metabolito activo, el adriamicinol.
El metabolismo posterior también es hepático. Se elimina por vía biliar, 50% inalterado y 23% como
adriamicinol, por vía renal menos del 10%, hasta la mitad como metabolitos.
Las indicaciones son:
- Leucemia linfoblástica aguda

- Leucemia mieloblástica aguda
- Carcinoma de células transicionales de vejiga
- Carcinoma de mama
- Neuroblastoma
- Tumor de Wilms
- Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin
- Sarcoma de Ewing
En relación con los efectos adversos, puede producir:
- Fiebre, escalofríos, dolor de garganta, taquicardia, diarrea, pérdida de pelo, disnea, artralgias,
hemorragias o hematomas no habituales. Son bastante ubicuos estos efectos adversos, si se comparar
con los otros fármacos.
- La cardiotoxicidad puede ser más frecuente en niños menores de 2 años. Esta es una toxicidad limitante,
por lo que se debe hacer un monitoreo cardiológico más específico.
- Si bien hay que hacer una administración intravenosa cuidadosa de la mayoría de los fármacos
neoplásicos porque pueden extravasarse, pero en particular la Doxorrubicina puede producir úlceras o
necrosis e los tejidos. Se debe tratar de evitar la extravasación durante la administración IV, por el riesgo
285
de ulceración grave y necrosis. No se debe administrar vía IM o subcutánea, ya que produce necrosis
local y de los tejidos.
- TP: La mielosupresión y la cardiotoxicidad son toxicidades limitantes.
Taxol (Placlitaxel):
Es uno de los fármacos que actúa a nivel de los microtúbulos. Promueve el ensamblaje de los dímeros de
tubulina y los estabiliza por prevenir la despolimerización. Tal estabilidad da como resultado la inhibición de
la reorganización normal de la red de microtúbulos, que es fundamental para la interfase y las funciones
mitóticas de las células. El citoesqueleto es un sistema molecular dinámico que permite el movimiento dentro
de las células, por ejemplo, durante la mitosis, con la formación de husos y distribución de las organelas en
el interior de la células; por lo cual cuando se estabiliza el citoesqueleto e interferir con la despolimerización,
altera la función normal de la célula. CUADERNILLO: Los mecanismos de resistencia más importantes son
las mutaciones de la tubulina y el aumento de expresión de la glicoprotefna gp170.
CUADERNILLO: El taxol es insoluble en agua, por lo que se administra disuelto en una mezcla de aceite de
ricino y alcohol. Es incompatible con envases de material plástico, por lo que debe administrarse en envases
de vidrio y con tubuladura siliconada. El cisplatino (administrado previamente) y el cetoconazol inhiben la
biotransformación del taxol.
89 y 98% de la droga está unida a proteínas.
Después de la administración intravenosa, al concentración plasmática de la droga decae en forma bifásica.
La vida medica de eliminación fue estimada en un rango de 5,3 a 17,4 horas.
Desde el punto de vista de los efecto adversos:
- Médula ósea: Neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia. Se debe controlar, como siempre, con
un hemograma. Toxicidad limitante.
- Neuropatía periferia (muchas veces más alterado porque el citoesqueleto es un factor importante en el
transporte axonal), mialgia/artralgia. La neuropatía periférica es una de sus toxicidades limitantes.
- Gastrointestinal: Náuseas y vómitos, diarrea, mucositis
- Alopecia
- Hepático: (Pacientes con línea de base normal) Elevación de la bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de
la AST (SGOT).
- CUADERNILLO: Durante la infusi6n se han observado bradiarritmias e hipotensión y (con escasa
frecuencia) reacciones graves de hipersensibilidad que, en parte, pueden atribuirse al solvente.
Está indicado en pacientes con cáncer de ovario metastásico.
Bleomicina:
La bleomicina es una mezcla de antibióticos glucopéptidos producidos por Streptomyces verticillus.
El mecanismo exacto de su acción antineoplásica es desconocido, pero puede implicar la unión al ADN.
Tras la administración intrapleural o intraperitoneal, 45% de una dosis pasa a la circulación sistémica.
Su unión a proteínas es muy baja (1%), por lo que tiene circulación libre.
El metabolismo es desconocido, se puede realizar en forma parcial la degradación enzimática en los tejidos
(hígado y riñón).
Se elimina por vía renal (50 – 80% ene 24h), en gran parte como fármaco inalterado.
Los efectos adversos a considerar son:
- Tos
286
- Sensación de falta de aire (por neumonitis que progresa a fibrosis pulmonar): Es un efecto adverso
crónico y una toxicidad limitante. Se piensa que el efecto antineoplásico está relacionado con la
generación de radicales libres, que a su vez favorecen la aparición de fibrosis pulmonar.
- La toxicidad pulmonar aparece entre un 10 – 40% de los pacientes tratados.
- Toxicidad mucocutánea: Llagas en los labios y en la boca.
- Fiebre y escalofríos; alopecia, sudoración, confusión, sibilancias asociadas a la toxicidad pulmonar,
vómitos y anorexia.
CUADERNILLO: Etopósido y Tenopósido:
La podófilotoxina es un tóxico de los microtúbulos, de efecto similar a la colchicina. Buscando derivados con
efecto antitumoral, se obtuvo una serie de derivados semi sintéticos de la epipodófilotoxina, de los cuales el
etopósido y el tenipósido han sido introducidos en terapéutica. Pero estos fármacos no son tóxicos del huso;
por activación microsomal dan origen a radicales libres que reaccionan con el ADN, con proteínas y con
componentes de las membranas. Forman un complejo estable con la topoisomerasa II y el ADN, produciendo
roturas de una o ambas cadenas del ADN. Como mecanismo de resistencia se han hallado evidencias de una
topoisomerasa II mutada (con baja afinidad por la droga) y de menor expresión de la enzima. Además, podrían
ser sustratos de la glicoproteína gp170.
La biodisponibilidad oral del etopósido fluctúa entre el 25 y el 75 %. Atraviesa la BHE en bajo porcentaje, pero
con dosis altas se generan niveles citotóxicos en las metástasis cerebrales. Tiene elevada ligadura proteica
y un amplio volumen de distribución. Aproximadamente la mitad de la droga se elimina por biotransformación
y la otra mitad por excreción renal, solamente un pequeño porcentaje se elimina por excreción renal. Su
cinética de eliminación es biexponencial, con una vida media a de 1,5 horas y una vida media B de 4 a 11
horas. El tenipósido tiene menor biodisponibilidad oral y su vida media B es más prolongada que la del
etopósido.
La toxicidad limitante de ambas drogas es la mielosupresión y la mucositis digestiva. Pueden producir náuseas
y vómitos y, con dosis elevadas, cardiotoxicidad (poco frecuente). En algunos casos puede observarse
neuropatía periférica o encefalopatía.
Alcaloides de la Vinca: Vincristina y Vinblastina
Tienen características dinámicas similares al Taxol.
Pueden producir neuropatía periférica, asociado al mecanismo de acción y a la alteración del transporte
axonal.
CUADERNILLO: Son los 2 principales alcaloides de la Vinca rosea. Inhiben la polimerización de la tubulina
con el consiguiente daño del citoesqueleto, bloqueo de la mitosis en metafase y alteraciones en la diapédesis,
flujo axonal, exocitosis, etc. Como mecanismos de resistencia se han descripto la gp170 y mutaciones de la
tubulina. Deben ser administradas por vía intravenosa y se eliminan por metabolismo hepático con una vida
media. de 2 a 3 horas.
Tanto la vinblastina como la vincristina tienen escasa biodisponibilidad. oral (y, además, errática) y solamente
pueden administrarse por vía intravenosa (por su toxicidad local). Se ligan a proteínas plasmáticas y células
sanguíneas, alcanzando la mayor concentración en las plaquetas. Su farmacocinética se ajusta a modelos
multicompartimentales con una vida media terminal (VM b de los modelos compartimentales) del orden de las
24 horas. La mayor parte de ambas drogas se elimina por biotransformación y el metabolito desacetilado de
la vinblastina es activo.
A pesar de las similitudes estructurales, farmacodinámicas y farmacocinéticas, la toxicidad limitante de ambas

drogas es diferente. La de la vincristina es la neurotoxicidad mientras que la de la vinblastina es la
mielosupresión. Con ambas drogas puede observarse secreción inapropiada de hormona antidiurética, flebitis
y, en caso de extravasación, intenso dolor, flogosis y necrosis.
La vincristina produce neuropatías periférica y autonómica (constipación, íleo, impotencia, retención urinaria,
hipotensión postural). El riesgo aumenta marcadamente si la dosis es mayor de 2 mg/ciclo, por lo que no debe
287
superarse esa dosis. También pueden observarse dolor muscular, atrofia del nervio óptico, diplopía y paresia
o parálisis facial y/o del motor ocular externo. La encefalopatía puede observarse, en ciertos casos, con la
administración intravenosa, pero es más frecuente luego de la administración intratecal. Con esta técnica
puede observarse, además, una mielopatía ascendente, con elevada mortalidad. La neurotoxicidad de la
vinblastina se pone de manifiesto, generalmente, cuando se la asocia con otras drogas neurotóxicas.
La vindesina es uno de los varios alcaloides de la Vinca rosea, con farmacodinamia, farmacocinética y
reacciones adversas similares a las de la vincristina.
CUADERNILLO: L – Asparaginasa:
En ciertos tipos de, leucemias, las células tumorales carecen de la capacidad de sintetizar asparagina y deben
tomarla del medio extracelular. La L-asparaginasa de Escherichia coli produce una abrupta caída de los
niveles séricos de asparagina, provocando la muerte celular. La resistencia es debida a la emergencia de
clones con capacidad de sintetizar el aminoácido y ocurre con facilidad, por lo que la L30 asparaginasa
solamente es útil asociada a otros fármacos. Su principal efecto adverso es la degeneración grasa del hígado.
CUADERNILLO: Procarbazina
La procarbazina es una prodroga que origina metabolitos alquilantes y radicales libres, es activa por vía oral
y su toxicidad limitante es la mieloide. La procarbazina es una hidrazina inhibidora de la MAO y, si bien su
potencia para este efecto es baja, se puede observar en clínica la interacción con los alimentos (efecto
tiramínico). Aunque la frecuencia e intensidad del síndrome del queso inducido por procarbazina son,
generalmente, menores que con los inhibidores de la MAO usados como antidepresivos, es necesario
recomendar a los pacientes las mismas precauciones con los alimentos.
CUADERNILLO: Actinomicina D
La actinomicina D fue la primera droga intercalante utilizada en terapéutica. Inhibe la síntesis de ARN y tiene
utilidad clínica en el tratamiento de un número limitado de tumores. Es una droga mielo y
nefrotóxica y también se la conoce como dactinomicina.
INHIBIDORES DE LAS QUINASAS
CUADERNILLO: La función de estas enzimas en la fisiología habitual tiene que ver con la transferencia de
fosfatos, del adenosín trifosfato, a los residuos de tirosina de los polipéptidos. La actividad enzimática de estas
tirosina quinasas se encuentra bajo un estricto control, así vemos que las células que no están en proliferación
tienen bajos niveles de proteínas tirosil-fosforiladas. Uno de los mecanismos de activación patológico de estas
tirosina quinasas es la fusión de la tirosina quinasa con su proteína correspondiente resultado de una
translocación cromosómica.
Si bien los antineoplásicos clásicos siguen siendo la base del tratamiento de la mayor parte de los cánceres,
hoy por hoy, ya hace varios años empezaron a tomar cada vez importancia otros fármacos con mecanismo
de acción mas específicos. Un grupo de ellos son los fármacos que terminan en “nib”: Dabrafenib,
Vemurafenib, Limatenib. Son fármacos que se denominan, en inglés, Small-Molecule Inhibitor (inhibidores
pequeños); son fármacos diseñados para inhibir ciertas actividades enzimáticas concretas que estas
relacionadas con la fosforilación (es decir, son inhibidores de quinasas).
- Vemurafenib: Fármaco que inhibe una quinasa llamada BRAF, que interviene en la cadena de quinasas
generales, conocidas como MAP-quinasas, quinasas asociadas a mitógenos y que intervienen en
numerosos procesos, y entre ellos, procesos de diferenciación y proliferación celular; por lo cual, cuando
hay alguna alteración en estas quinasas (por ejemplo, por amplificación génica y quedan activa) se
alteran los ciclos de proliferación celular.
CUADERNILLO: El mejor ejemplo sobre cómo actúan estos fármacos es el que observamos y fue mejor
estudiado tradicionalmente, en la leucemia mieloide crónica, donde la fusión de BCR-ABL, que constituye una
translocación cromosómica de los cromosomas 9 y 22, produce una tetramerización del dominio BCR que
288
sobrepasa la autoinhibición de la actividad catalítica de la ABL y esto, promueve a la oligomerización y
autofosforilación de esta. Uno de los inhibidores selectivos de tirosina quinasa, es el imatinib o el STI 571,
que actúa sobre esta BCRABL. Es un derivado de la fenilaminopirimidina, que inhibe selectivamente la forma
activa de la tirosina quinasa, producto de la fusión del BCR-ABL que normalmente se encuentra en las
leucemias mieloide crónicas, como también puede estar presente en algunas de las leucemias linfoblásticas
agudas. Tiene una alta actividad en bloquear esta tirosina quinasa activa, del receptor del factor de la célula
progenitora, como en inglés el correlato es Stem cell factor receptor. Se encontró resistencia al imatimib y así
apareció una nueva molécula el dasatinib, que es también un inhibidor de la ABL quinasa, pero difiere del
imatimib en que se puede unir en las conformaciones activas e inactivas del dominio ABLquinasa.
TP: El gen anormal BCR – ABL provoca que las células leucémicas sigan creciendo, dividiéndose y
acumulándose en la MO. El fármaco a usar son el Imatinib, Nilotinib o Dasatinib, que, al inhibir a las
proteincinasas, controla el crecimiento celular sin que exista destrucción indiscriminada de la célula. El
itaminib actúa, por ejemplo, inhibiendo a Cinasa ABL, esta cinasa controla la proliferación y apoptosis celular.
Además, el Itaminib bloquea la fijación de ATP y la actividad BCR – ABL, por tanto, controla el crecimiento y
desarrollo de la Leucemia Mieloide Crónica. en caso de resistencia, se puede ir aumentando la dosis de
Imatinib, pero algunos pacientes necesitan cambiar a un medicamento diferente.
Estos fármacos son relativamente nuevos. Tienen la gran ventaja de no producir, como los quimioterápicos
clásicos, los numerosos efectos adversos más tóxicos, como los efectos emetizantes, alopecia, mucositos
digestivas; pero pueden traer otras alteraciones.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Al igual que los inhibidores de las quinasas, son mucho más concretos que los quimioterápicos clásicos.
La gran diferencia que tienen con la quimioterapia clásica es que van directamente dirigidos a un target
farmacológico identificado en alguna patología oncológica particular. Otra de las diferencias muy importantes
que tienen es la producción, y esto es por es por el tamaño de estos fármacos; cualquier quimioterápico
clásico tiene un tamaño similar que oscila entre los 4000 – 8000KDa (Kilo Dalton), sin embargo, los
anticuerpos monoclonales pueden multiplicar ese tamaño x 10 o 100 veces, lo que encarece muchísimo su
precio; además del tamaño de estos fármacos, la producción de estos implica cultivo en líneas celulares
humanas, purificación a gran escala con un costo mucho más elevada.
En contrapartida, este tipo de tratamiento engloba un concepto de especificidad y buenos resultados.
CUADERNILLO: Las estrategias para inhibir al receptor del factor de crecimiento epidérmico pueden ser a
través de anticuerpos, que generalmente son monoclonales humanizados y que evitarían la unión del ligando,
teniendo acciones indirectas, como la mediación del sistema inmune que lleve a una citotoxicidad celular ya
sea mediada por anticuerpos, citotoxicidad
dependiente del complemento y combinación de
ambas.
Por otro lado. también se observó que conjugando

una toxina al anticuerpo también se podría actuar
sobre el tumor.
En el esquema de la derecha se observa un

anticuerpo monoclonal humanizado. Los más
conocidos y estudiados en varias fases de la
farmacología son CETUXIMAB y el
PANITUMUMAB.
Otras estrategias para la inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico serían las pequeñas
moléculas, que tienen la capacidad de atravesar la membrana plasmática y tienen una actividad adenosina
trifosfato símil, compitiendo entonces, en forma reversible o irreversible, con el ATP. Esto hace que al unirse
289
a la hendidura de la quinasa catalítica impida su
accionar. Este esquema intenta demostrar los
sitios sobre los cuales estos diferentes
inhibidores tienen la oportunidad de actuar a
nivel externo de la membrana plasmática como
el CETUXIMAB y el PANITUMUMAB, como
anticuerpos monoclonales, y a nivel del dominio
ya intracitoplasmático, el dominio netamente
tirosina quinasa, la acción de los de molécula
pequeña, el ERLOTINIB y el GEFITINIB.
Varios son los intentos que fueron realizados,

pero por ahora muchos de estos a nivel
preclínico y esperan para ser probados a nivel
de la clínica general.
La tabla que intenta mostrar las características

funcionales y farmacológicas de los inhibidores
del receptor del factor de crecimiento epidérmico
tanto los de molécula pequeña como los
anticuerpos. Aquí observamos estas
características en la tabla.
ESTRATEGIAS ANTIANGIOGÉNICAS
En el año, se aprobó el uso del Bevacizumab,

cuya eficacia depende de su acción
antiangiogénica. Este es un fármaco que
demostró eficacia antineoplásica en el cáncer
colorrectal avanzado, a través de un mecanismo que claramente define la relevancia del factor de crecimiento
vásculo – endotelial desde el momento en que esta molécula es un anticuerpo monoclonal humanizado, que
es un anticuerpo en contra del VEGF. .
Múltiples células, además de las células tumorales, se encargan de secretar este factor de crecimiento
(plaquetas, células musculares), de manera que se alcanza una concentración extracelular de este factor de
crecimiento.
Inicialmente, el tumor crece a expensas de la circulación de los capilares preexistentes que le aportan oxígeno
y nutrientes. Cuando alcanza un determinado volumen, algunas células tumorales se encuentran más
alejadas de los capilares, generándose un cierto grado de hipoxia que determina el cambio hacia un fenotipo
proangiogénico; es decir, comienzan a generarse los procesos que van a determinar un incremento de la
vascularización tumoral. Sumados a la falta de oxígeno, se encuentran otros factores que aumentan la
liberación de VEGF; entre ellos se encuentran las mutaciones genéticas, hormonas y factores de crecimiento
estimulantes, y citoquinas.
TP: Las células neoplásicas secretran factores proangiogenicos que inducen la formación de nuevos vasos
sanguíneos y aseguran el flujo de nutrientes a las celulas tumorales. Dichos factores secretados incluyen
VEGF, FGF, TGF ß, y PDGF. En términos sencillos, el antagonismo de estas moléculas proangiogénicas
detiene el crecimiento tumoral, ya que es la base para el crecimiento tumoral y metástasis.
CUADERNILLO: Algunos ejemplos relevantes de inhibidores de tirosina quinasa empleados en el tratamiento

oncológico con eficacia, como aquellos fármacos ya en fase IV en uso terapéutico, como el sunitinib y el
sorafenib, que se caracterizan por ser pequeñas moléculas que tienen afinidad por el receptor al VEGF. Estos
fármacos se caracterizan también por inhibir la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas.
290
INMUNOSUPRESORES
Hoy vamos a ver monomoduladores. Vamos a ver algunos farmacos que no son inmunospuresores per se
pero inmunomoduladores del sistema inmunologico para disminuir su función.
“CUADERNILLO” Los inmunosupresores son fármacos que inhiben las respuestas inmunológicas. Los
objetivos en general son: evitar las reacciones de rechazo en pacientes trasplantados y suprimir las
respuestas inmunes contra el propio organismo en el caso de pacientes con enfermedades autoinmunes.
① GLUCOCORTICOIDES → Farmaco1 repasar mec de acción por el cual generan inmunosupresión

(ademas recordar q son tambien antiinflamatorios y antialergicos)
② INH DE LA CALCINEURINA → TACROLIMOUS y CICLOSPORINA
③ INH DE LA PROLIFERACION DE LINF → SIROLIMUS, AZATIOPRINA y MICOFENOLATO MOFETIL
④ BIOLÓGICOS → ANTITIMOGLOBULINA-POLICLONAL, ALEMTUZUMAB, DACLIZUMAB,

BELATACEPT, INFILIXIMAB, ETANERCEPRT y ADALIMUMAB
291
② INH DE LA CALCINEURINA → TACROLIMOUS y CICLOSPORINA
La interacción de la CPA con el linfocito T representa uno de los pasos cruciales en el montaje de la
respuesta inmunológica.
CPA (la + clásica es la cel dendrítica pero también pueden presentar antígenos los macrófagos) expresan
el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad).
MHC presenta en su parte extracelular una parte del antígeno procesado, se lo presenta al TCR (receptor
de antígeno de linfocito T). Para que su interacción genere una serie de señales dentro del linfocito T es
necesario un estímulo coestimulatorio.
Hay 2 estímulos coestimulatorios:
• La interacción deCD80 y CD86 por parte de la CPA con el receptor CD28 en el linfocito T.
• El estímulo de IL2 ligado a su receptor (receptor de IL2)
Una vez que están dados estos gatillos se estimulan todas las vías que están dentro del linfocito T.
El fin de estas vías es:
• Aumentar la transcripción de genes
• Aumentar la traslocación IL2 que actúa como feedback +
• Expresión de IFN y TNF
Esto lleva a la activación y proliferación del linfocito.
CICLOSPORINA y TACROLIMUS
Se unen el factor FKBP (peptidilprolina cis-trans isomerasas) q en condiciones normales se una a la
calcineurina que es una fosfatasa, le saca un fosfato a el factor de transcripción NFAT el cual se trasloca
al núcleo y ↑ la transcripción de los genes.
En algunos libros FKBP → para ciclosportina la llaman ciclofilina

→ para tacrolimus la llaman inmunofilina
Estos dos fármacos se unen a estos factores e interaccionan físicamente con la calcineurina inhibiendo su
actividad fosfatasa y por lo tanto el NFAT no se va a traslocar al núcleo y así se inhibe la activación y
proliferación linfocitaria. Acción inmunosupresora.
“CUADERNILLO”
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
A pesar de que las ciclofilinas están muy difundidas en todos los tejidos, el efecto inmunosupresor de la
ciclosporina tiene lugar a nivel de los linfocitos T helper. Aparentemente, la inhibición de las isomerasas es
necesaria, pero no suficiente para los efectos de la droga.
La ciclosporina inhibe la activación y la producción de interleuquinas por los linfocitos T helper. A
concentraciones muy altas inhibe la expresión de receptores para interleuquina 2. La ciclosporina no
inhibe la proliferación clonal de linfocitos T ni tiene efecto citotóxico sobre éstos, por lo que su acción es
claramente diferente de la de los antineoplásicos.
Con niveles séricos muy elevados de ciclosporina, puede observarse inhibición de la fosforilación de
proteínas, lo que podría explicarse por la inhibición de la calmodulina.
La ciclosporina antagoniza la resistencia tumoral ligada a la glicoproteína gp170.
TACROLIMUS (FK-560)
“CUADERNILLO”
Es un antibiótico macrólido producido por el Streptomyces tsukubaensis.
Farmacocinética
• Administración → IV
→ Oral con absorción incompleta y variable, los alimentos disminuyen la absorción por
lo cual indicar tomar este fármaco alejado de las comidas
• Distribución → Unión a proteínas 75-99% (importante)
• Metabolismo → CYP3A4
VM 12 horas
• Eliminación → Fecal
Interacciones:
Fármacos metabolizados por CYP3A4
292
Estos fármacos inmunosupresores se administran en pancientes no solo que tienen enfermedades
autoinmunes sino también en pacientes que fueron transplantados para evitar rechazo, estos pacientes
están polimedicados y esa coadministración de fármacos da mas chances de generar alguna interacción.
Los citocromos pueden ser inhibidos o inducidos y con esto aumentar o disminuir el metabolismo de los
fármacos y con esto aumenta o disminuye la concentración de estos fármacos.
Estas drogas en general márgenes terapéuticos estrechos que hay que monitorear pq si aumenta mucho
la concentración podemos correr riesgo de tener con mayor frecuencia efectos adversos y una
disminución de la concentración perdida de la eficacia, y pensando en un paciente transplantado aumento
de la posibilidad de rechazo del órgano.
“CUADERNILLO”
Es importante el cuidado de su administración con drogas con capacidad nefrotóxica
Efectos adversos:
Nefrotoxicidad, Neurotoxicidad (temblor, cefaleas, alteraciones motoras, convulsiones), hipertensión,
hiperkalemia, hiperglucemia, diabetes (NODAT con glucocorticoides (NODAR hace referencia a BDT asoc
a inmunosupresores)(glucocorticoides podian producir intolerancia a la lactosa)) predisposición a
infecciones, tumorigénesis secundaria
“CUADERNILLO”
También se observó molestias gastrointestinales e hiperpotasemia.
Como otros inmunosupr, tiene aumentado el riesgo de presentar tumores 2° e infecciones oportunistas.
CICLOSPORINA
“CUADERNILLO”
La ciclosporina es un antibiótico antiparasitario, pero por su toxicidad no llegó a utilizarse, como tal. Uno
de sus inconvenientes era un efecto inmunosupresor, lo que llevó a su desarrollo para esta indicación. Su
introducción fue un paso fundamental en el desarrollo de los trasplantes y permitió la amplia difusión
que tienen en la actualidad.
Farmacocinética: es similar a la de tacrolimus solo cambia la eliminación.

→ VO y los diferentes preparados no son intercambiables, con absorción incompleta y
variable y disminuida por los alimentos
VM 5-18 hrs
• Eliminación → billis-fecal en su mayoría y orina 6%
“CUADERNILLO”
FARMACOCINÉTICA
La ciclosporina es una droga muy hidrofóbica y debe administrarse en un solvente no polar: una solución
de aceite en alcohol al 33 % v/v. Su biodisponibilidad oral varía entre el 5 y el 90 % Y su volumen de
distribución es de 3 a 4 L/kg. Si se aumentan las dosis desde O hasta 1.400 mg, los aumentos del área
bajo la curva concentración plasmática-tiempo son proporcionalmente menores que los incrementos de
dosis; es decir, a medida que aumenta la dosis disminuye la fracción biodisponible, lo que sugiere una
absorción dosis dependiente.
La ciclosporina se elimina por biotransformación microsomal con una vida media B de 10 a 27 horas, que
se duplica en los pacientes con insuficiencia hepática. Los metabolitos (algunos son activos) se excretan
fundamentalmente por bilis. Solamente un 6 % de la dosis se recupera en orina y solamente un 0,1% de la
dosis se excreta por orina como droga sin metabolizar. No se elimina por hemodiálisis.
Interacciones:
Fármacos metabolizados por CYP3A4
“CUADERNILLO”
INTERACCIONES
La nefrotoxicidad de la ciclosporina es potenciada por aminogluc6sidos, bloqueantes H2,anfotericina B,
vancomicina, melfalán, cisplatino, cotrimoxazol y antiinflamatorios no esteroides. La asociación de
ciclosporina con amilorida o triamtireno puede producir una importante hiperkalemia.
Los niveles de ciclosporina (y su toxicidad) son aumentados por bloqueantes de los canales L del calcio,
imidazoles antimicóticos, danazol, bromocriptina, metoclopramida, eritromicina y glucocorticoides. La
ciclosporina, a su vez, aumenta los niveles séricos de glucocorticoides, digoxina y lovastatina, pudiendo
producirse intoxicación digitálica o rabdomiolisis por lovastatina.
Los niveles de ciclosporina. (y su efecto inmunosupresor) disminuyen por rifampicina, fenobarbital,
fenitoina, carbamazepina y otros inductores enzimáticos.
293
Efectos adversos:
Nefrotoxicidad (MUY FRECUENTE y EL RIESGO PRINCIPAL) en estos casos por ejemplo en un paciente
con trasplante renal ver si la toxicidad renal por ejemplo manifestada por una disminución renal tiene que
ver con un rechazo del órgano o una toxicidad por ciclosporina (Bx nos definiría), hipertensión (también
muy frecuente)(50% de los pacientes trasplantados van a tener HTA)(100% de los pacientes con
trasplante cardiaco van a tener HTA), hirsutismo, hiperlipidemia, temblores, hiperplasia gingival,
predisposición a infecciones.
“CUADERNILLO”
REACCIONES ADVERSAS
La nefrotoxicidad es el riesgo principal de la ciclosporina. Se observa con alta frecuencia y su mecanismo
es desconocido. Hay evidencias de efecto vasoconstrictor, de daño endotelial y de daño tubular. En ciertos
casos puede producirse una anemia hemolítica angiopática con trombocitopenia x consumo.
Si bien no se asocia a reacción de rechazo, la vasculopatía puede provocar el fallo del transplante.
Se observa hipertensión en un 30 % de los pacientes. Algunos la atribuyen (al menos en parte) al vehículo
en que viene disuelta la droga.
La ciclosporina puede producir temblor y convulsiones. Estos síntomas son especialmente frecuentes en
los transplantados de hígado, entre quienes la mitad presenta temblor y un 5 % convulsiones. En 1: 1. 000
pacientes que reciben la droga por vía intravenosa, puede producirse shock anafiláctico, que se atribuye a
hipersensibilidad al solvente.
La incidencia de infecciones es ↓ que con otros inmunosupr, pero si se presentan, es importante tener
presente las interacciones entre la ciclosporina y las drogas utilizadas para tratarlas infecciones.
El hirsutismo y la hiperplasia gingival son frec, molestos para el paciente, pero no tienen peso en un
balance riesgos/beneficios. Entre otros efectos adversos que no suelen ser graves, merecen destacarse
las cefaleas, parestesias, ginecomastia y congestión conjuntival, nasal y sinusal.
El tratamiento inmunosupresor se asocia a un aumento de la incidencia. de tumores malignos,
particularmente los linfoides. Esto se observa con todos los tto inmunosupresores crónicos-
Ciclosporina es teratogénica en animales y humanos se han reportado abortos y ↓ peso fetal
③ INH DE LA PROLIFERACION DE LINF → SIROLIMUS, AZATIOPRINA y MICOFENOLATO MOFETIL

Azitoprina no la vamos a ver porque está en la clase de antineoplásicos que es un antimetabolito
Mecanismo de acción del SIROLIMUS (Rapamisina)
VOLVEMOS AL GRAFICO DE LA HOJA 1

Se une al factor FKBP q va a interaccionar en condiciones normales con el mTOR (Mammalian target of
rapamycin) la cual es una quinasa q interviene en procesos de diferenc celular, crecimiento y proliferación.
mTOR actúa sobre la ciclina tipo 2 que actúa sobre los factores de transcripción Fos/Jun y AP- y genera la
transcripción de genes.
La Rapamisina al unise al FKBP altera la funcionalidad del Mtor y asi al no tener su quinasa activa no
activa a la ciclina y asi se inhibe la proliferación de los linfocitos
“CUADERNILLO”
Inhibe la activación y proliferacion del linf T, dependiente de de la IL-2 y otros factores de crecimiento.
mTOR (quinasa de los mamíferos) es una enzima clave del ciclo celular, y su inhibición bloquea el
progreso de la fase G1 a la S.
Mecanismo de acción del AZATIOPRINA y MICOFENOLATO MOFERIL (MMF)
Inhibidor (reversible selectivo y no competitivo) de la inositol monofosfato deshidrogenasa enzima muy
importante en la síntesis de nucleótidos de Guanina que es una vía crucial que utiliza tanto los linfocitos T
como los B para proliferar y otras funciones como la formación de antic, adhesión celular, y migración.
SIROLIMUS (RAPAMICINA)
“CUADERNILLO”
Es una lactona macrocíclica producida por el Streptomyces hygroscópicus.
Farmacocinética:
• Adm → oral absorción rápida “CUADERNILLO” Las comidas con mucha de grasa ↓ su absorción
• Distribución → unión a proteínas 40% (baja)
VM 62 hrs (un poco + alta que los otros inmunosupresores)
• Eliminación → Fecal
294
Interaciones: Farmacos metabolizados por CYP34A (hepático)
Efectos adversos:
↑ colesterol y TAG de forma dosis- dependiente, agrava el deterioro renal preexistente y la proteinuria,
puede prod afectación sanguínea (anemia, trombocitopenia y leucopenia), hipokalemia, úlceras en boca
“CUADERNILLO”
Se describió fiebre y efectos gastrointestinales. Como otros inmunosupresores, tiene aumentado el riesgo
de presentar tumores secundarios e infecciones oportunistas.
Muchas veces los inmunosupresores se coadministran para lograr un sinergismo de potenciación usando
menos dosis de fármacos que tengan diferentes blancos terapéuticos ósea diferentes mecanismos de
acción y así potenciar el efecto.
Pero también se pueden potenciar los efectos adversos por ejemplo la nefrotoxicidad.
Este fármaco puede tener toxicidad renal. Monitoreo!
AZATIOPRINA: ver en clase de antineoplásicos

“CUADERNILLO”
Es un antimetabolito purina. Luego de su exposición a grupos nucleofilos como el glutation, la
azatioprina se cliva a 6-mercaptopurina, esta se convierte en metabolitos que inhiben la síntesis de
purinas de novo , es asi que el 6-thio-IMP pasa a un falso nucleótido, que se convierte en 6-thio-GMP, y
finalmente 6-thio-GTP el cual es incorporado al ADN y la traducción del gen se inhibe. La proliferación
disminuye y se inhibe una cantidad de funciones del linfocito. Se absorbe bien por vía oral y su pico
máximo se halla dentro de 1 o dos horas de la administración. Un efecto adverso importante es la
supresión de la médula ósea y particularmente produce leucopenia. Tiene incrementada la suceptibilidad a
infecciones virales como varicela y herpes. Los pacientes pueden presentar hepatotoxicidad, alopecía,
toxicidad gastrointestinal, pancreatitis y mayor riesgo de neoplasias. Es importante la interacción con
allopurinol ya que la xantino oxidasa es una enzima que participa en el catabolismo de la azatioprina.
MICOFENOLATO MOFETIL
“CUADERNILLO” Es el 2-morfolinoetil ester del ácido micofenólico. Droga activa, el ácido micofenólico.
Farmacodinamia:
Es una prodroga que se metaboliza a MPA (activo). El MPA es un inhibidor reversible de la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa, involucrada en la síntesis de novo de nucleótidos de guanina. Los linfocitos
T y B dependen en gran medida de esta vía metaboliza x lo cual el MMF inhibe la proliferación linfocitaria.
Farmacocinética
→ Oral con absorción rapida
• Metabolismo → hepático
→ VM 16 hrs
• Eliminación → Orina
Interacciones:
Como es una pro droga es muy importante que se genere el metabolito activo
• Antiácidos con AIuminio o Magnesio → disminuye la generación del MPA
• Colestiramina que es un secuestrador, inhibe la absorción y inhibe el circuito enterohepático de la
droga → disminuye mucho la generación del MPA disminuyendo mucho su eficacia
• Tacrolimus → inhibe la conversión de MPA a MPAG (metabolito inactivo)
• Aciclovir o ganciclovir → compite por la secreción tubular a nivel renal
Efectos Adversos: Leucopenia, aplasia medular pura de serie roja (hemograma mandatorio), diarrea,
vómitos, predisposición a infecciones.
“CUADERNILLO”
Las principales toxicidades que presenta son las gastrointestinal y sanguínea.
④ BIOLÓGICOS → ANTITIMOGLOBULINA-POLICLONAL, ALEMTUZUMAB, DACLIZUMAB,

BELATACEPT, INFILIXIMAB, ETANERCEPRT y ADALIMUMAB
Pusimos solo los farmacos biologicos que son utilizados como inmunosupresores
Antitimoglobulina se utiliza como inductor previo al transplante para ↓ la rta inmune y evitar el rechazo.
Caracteristicamente estos farmacos con respecto a los otros que vimos previamente tienen diferencias
farmacologicas importantes. Una de las más importantes es el tamaño, estamos hablando de anticuerpos
osea farmacos enormes. Las anteriores son mucho + pequeñas.
295
“CUADERNILLO”
Anticuerpos poli y monoclonales contra moléculas de la superficie de los linfocitos son utilizados para
prevenir y tratar el rechazo de órganos transplantados.
VOLVEMOS AL GRAFICO DE PÁGINA 1
Para poder activar y que proliferen los linfocitos es muy importante una interacción primaria con la CPA
pero que no alcanzaba con la interacción del antígeno montado en la CPA del CMH y su interacción con el
TCR sino tambien moléculas coestimulatorias y es ahí donde los biológicos van a actuar.
ANTITIMOGLOBINA (Globulina antitimocitos o timoglobulina)
Es el único biológico q tiene una acción policlonal ósea q está dirigida a diferentes targets terapéuticos.
Se inyectan timocitos humanos en animales por ejemplo conejos y luego se extrae la sangre del conejo y
de la fracción plasmática del suero se extraen las diferentes inmunoglobulinas que van dirigidas contra los
targets abajo mencionados que están en los linfocitos.
Depletan linfocitos por citotoxicidad directa ya sea por complemento o mediada por células.
Globulina policlonal con anticuerpos citotóxicos anti CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44,
CD45 y HLA 1 y 2.
“CUADERNILLO”
Su toxicidad más destacada es la producción de fiebre y Escalofríos con potencial hipotensión. Parte de
ello se previene con premedicación como corticoides, paracetamol, difenilhidramina y administración lenta
de la misma. Otros eventos observados glomerulonefritis, anafilaxia, leucopenia, trombocitopenia y mayor
riesgo de infecciones y enfermedades malignas como con otros inmunosupresores.
LA TERMINACIÓN MAB NOS HABLA DE QUE SON ANTICUERPOS MONOCLONALES

ALEMTUZUMAB
Anticuerpo monoclonal humanizado anti CD52 (marcador q se expresa en numerosas cel inmunológicas)
Lo que hace es generar una lisis de estas cel por citotoxicidad directa mediada por complemento o celulas
Induce la lisis de linfocitos, NK y macrófagos.
DACLIZUMAB
Anticuerpo monoclonal humanizado anti CD25 (IL-2R). CD25 forma parte del receptor de IL2
Se une a la subunidad alfa del receptor para IL-2. Actúa como un antagonista del receptor para IL-2 e
inhibe la proliferación.
“CUADERNILLO”
Anti receptor de IL-2 o anti-CD25 o Daclizumab y Basiliximab:
Los antic se unen con gran afinidad a la subunidad alfa del receptor para IL-2 q se encuentra presente con
imp expresión en la superficie de los linfocitos activados evitando la acción de la IL-2 sobre los mismos.
BELATACEPT
Proteína de fusión (Se fusiona un fragmento Fc de Ig humana con el dominio extracelular de CTLA-4).
Bloquea la interacción de CD80 y CD86 con CD28, inhibiendo de esta forma la co-estimulacion necesaria
para la activación de los linfocitos T. El abatacept o belatacept se une a CD80 y CD86 y no le permite
ligarse a CD28.
296
“CUADERNILLO”
Anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Muromonab CD3):
El tratamiento con el anticuerpo provoca una rápida internalización del receptor T evitando el
reconocimiento antigénico por el mismo. Se observa una depleción de linfocitos T de la sangre dentro de
unos minutos de su administración y reaparición de los mismos una semana después de concluido el
tratamiento. Se produce una desaparición de los linfocitos T de la sangre circulante y de los ganglios
linfáticos y bazo, dirigiéndose en gran parte a otros órganos como el pulmón donde son lisados por
mecanismos de muerte celular activados y vía complemento. El principal efecto adverso es el “sindrome
de liberación de citoquínas” (ej: TNFα, IL-2, IL-6), que se manifiesta con fiebre elevada, escalofríos,
cefalea, temblores, nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dolores y debilidad generalizada entre
otros y que puede ser en parte evitado con glucocorticoides administrados previamente.
Infliximab:
Es un anticuerpo monoclonal contra el TNFα, impidiendo la unión del mismo a su receptor. Se lo utiliza
en patologías en las cuales la presencia de TNF se la relaciona con su patogenia o sintomatología
(ejemplo: artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn)
Etanercept: (no es un anticuerpo monoclonal)

Es la fusión entre la porción de unión al ligando del receptor a TNFα y la porción Fc de la inmunoglobulina
humana IgG1. También como el infliximab cumple la función de evitar la unión del
TNFα a su receptor.
“CUADERNILLO”
OTROS INMUNOSUPRESORES (desarrollados en otros capítulos)
Glucocorticoides (ver glucocorticoides)
Citotóxicos en general (ver antineoplásicos)
Metotrexato (ver antineoplásicos)
Ciclofosfamida (ver antineoplásicos)
OTROS MODIFICADORES DE LA INMUNIDAD
Interferones (IFNs)
En un principio fueron relacionados con su actividad antiviral, pero también tienen importantes acciones
inmunomoduladoras. Se unen a receptores específicos de membrana e inician una serie de eventos
intracelulares como ser, inducción de enzimas, inhibición de la proliferación celular, aumento de la
fagocitosis por macrófagos e incremento de la citotoxicidad específica por linfocitos T.
Interferón α b ( IFN α b )
Se obtiene de la E. Coli por ingeniería genética, su peso molecular oscila entre 15000 y 27600 Daltons. Se
lo indica en el tratamiento de ciertos tumores, leucemia de células vellosas, melanoma, linfoma folicular,
Kaposi relacionado al SIDA, hepatitis B y C, condiloma acuminado. Los efectos adversos más comunes
son síntomas gripales: fiebre, escalofríos, cefaleas; cardiovasculares: hipotensión, arritmias,
cardiomiopatías, infarto agudo de miocardio; en sistema nervioso central: depresión y confusión.
Interferón γ 1b ( IFN γ 1b )
Causa activación de los macrófagos generando metabolitos oxigenados que son tóxicos para algunos
microorganismos. Se lo indica para reducir infecciones en pacientes con enfermedad granulomatosa. Sus
reacciones adversas son: fiebre, cefalea, rash, fatiga, alteraciones gastrointestinales, anorexia, pérdida de
peso, mialgias y depresión.
Interferón β 1a ( IFN β 1a )
Fue aprobado x la FDA para uso en pacientes con esclerosis múltiple, para ↓ la frec de exacerbaciones
clínicas en pacientes recidivantes. Sus efectos adversos: S. gripal, fiebre, escalofríos y mialgias.
Interleuquina 2 (IL-2), Aldesleukin

Es producida por tecnología de ADN recombinante en E. Coli, difiere de la natural en que no es
glicosilada y en algunos aminoácidos. Se la usa en melanoma y en carcinoma renal metastásico. Su
administración puede provocar el “síndrome de fuga capilar” (extravasación de líquido y proteínas que
causa hipotensión e hipoperfusión).
297
GUÍA / “TP”
298
EJERCICIO 15
1) ¿Tiene sentido medir niveles de ciclosporina en sangre total? Por qué?
Si tiene sentido porque se distribuye rápidamente y se mete dentro de las células sanguíneas se acumula
sobretodo en eritrocitos 60% y GB. Y se vio que la concentración sangre plasma tiene una relación 20 a 1.
2) ¿Es frec q un paciente tratado con ciclosporina necesite recibir: rifampicina, cetoconazol, eritromicina?
Estamos hablando de un fármaco inmunosupresor que altera primordialmente la respuesta de tipo celular
entonces es común que el paciente concurra con infecciones microbianas, con patologías que involucren
microorganismos intracelulares y al tener alterada la respuesta celular me inhibe la formación de un
granuloma, por ejemplo.
Rifampicina → Antituberculoso
Cetoconazol → Antimicótico
Eritromicina → Antibacteriano Macrolido de amplio espectro
3) ¿Cual/es de las 3 drogas mencionadas en la pregunta 3 pueden reemplazarse por otras y cual/es no?
Aca es muy importante el tema de las interaciones.
• Rifampicina → es un inductor CYP3A4 por lo tanto estimula el metabolismo de la ciclosporina
disminuyendo la concentración plasmática de ciclosporina.
• Cetoconazol y Eritromicina → son inhibidores del CYP3A4 inhiben el metabolismo de la ciclosporina
aumentando la concentración plasmática de la ciclosporina
Eritromicina que es un antibacteriano hay opciones de usar otros antibacterianos como la cefalosporina
que no tiene este tema de interacción
Ceroconazol antimicótico es bastante complicado y hay que tender a evaluar riesgo beneficio según como
esté el paciente ya que se va a tratar principalmente micosis sistémicas endémicas, patologías
oportunistas (aspergilosis, cándida).
El ketoconazol es un inhibidor no seria lo ideal pero nuestra otra opción sería la anfotericina B que tambien
es nefrotóxica.
Asi que es un tema riesgo-beneficio. Si no hay acción es tratar de usarlo y tener un mayor control de la
función renal del paciente
En el caso de intercurrir con TBC se podría usar Isoniazida, Pirazinamida, etambutol
ATB cefalosporina
4) Sino puede reemplazarse alguna de esas drogas: ¿Que medida debe tomarse para evitar las
consecuencias?
Lo que se puede hacer es aumentar la dosis de ciclosporina y una vez que se termina con el tto de
rifampicina se baja la dosis
En el caso de los fármacos inductores del CYP usarlos solo cuando sean realmente necesarios.
EJERCICIO N 16
1) ¿Cual es el efecto adverso importante más frecuente de la ciclosporina?
NEFROTOXICIDAD
Se desconoce el mecanismo exacto pero se cree que está vinculado al efecto vasoconstrictor.
2) ¿Que otra/otras droga/drogas pueden presentar ese mismo efecto adverso?
Antibacterianos → aminoglucosidos, vancomicina, moxasol
Antimicotico → anfotericina b hay que evaluar riesgo beneficio
Otros farmacos → cisplatino, bloqueantes H2, melfalan y AINES
3) ¿Que sucede si asoc alguna de estas drogas cn ciclosporina? Se potencia el riesgo de efecto adverso
EJERCICIO N 17
A un paciente tratado con ciclosporina, azatioprina y prednisolona se le solicita un antibiograma a raíz de
una infección, comprobándose q la bact aislada era sensible a gentamicina, ceftriaxona y ciprofloxacina.
Cual/cuales de estas drogas no indicaría? Porque?
• Ciclosporina → inmunosupresor no citostático

• Azatiprina → Inmunosupresor citostático
• Gentamicina → ATB aminoglucosolidos → inhibe la sintesis del ribosoma S30 → DESCARTADO PQ
INHIBE CYP3A4 → mayor riesgo de toxicidad renal
• Ceftriaxona → ATB, Betalactámico cefalosporina 3°generacion → SE PODRÍA LLEGAR A USAR!
• Ciprofloxacina → ATB quinolona → DESCARTADO PQ AUMENTA EL RIESGO DE TOXICIDAD SIN
MODIFICAR LA FARMACOCINÉTICA
299
DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
Vamos a recordar un poco en qué consistía la enfermedad Parkinson: sabemos que la enfermedad Parkinson es
una enfermedad neurodegenerativa que es de carácter progresivo asociada a trastornos en el movimiento y
a largo plazo trastornos cognitivos. Es una enfermedad que no solo genera trastornos en el movimiento, sino que
evoluciona hacía una demencia. La lesión fisiopatogenica de mayor significancia en la enfermedad de Parkinson
es la pérdida parcial o total de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta. Hay una
destrucción de neuronas dopaminergicas, pero también se ve acumulación de cuerpos de Lewis. La pérdida
neuronal en el nucleo basal de Meynert, parte importante de la inervación colinergica central y relacionado
íntimamente con funciones cognoscitivas, es la causa de la aparición tardía de demencia en estos casos.
Grafico del TP 18: vías dopaminérgicas:
1: nigroestriatal: se proyecta desde la sustancia nigra hacia los ganglios basales y forma parte del sist Nervioso
Extrapiramidal y controla los movimientos motores. Esta vía esta afectada en el Parkinson
2: mesolímbica: se proyecta desde el área tegmental ventral, del tronco encefálico, a regiones límbicas como el
Núcleo accumbens
3: mesocortical: se proyecta desde el área tegmental ventral y se dirige hacia la corteza prefrontal dorsolateral y
ventromedial y se encuentra relacionada con la regulación de las funciones ejecutivas y cognitivas, como así también
con las emociones y los afectos
4: tuberoinfundibular: esta compuesta por haces q parten desde el hipotálamo hacia la hipófisis anterior. Su
alteración puede generar hiperprolactinemia
Vamos a ver qué hay un trastorno motor asociado a esta

destrucción de neuronas dopaminergicas y por otro lado,
vamos a ver que por la acumulación de cuerpos de Lewis y
por la destrucción o la perdida neuronal del núcleo basal de
Meynert vamos a ver que también hay todo un componente
cognitivo en esta patología.
Si recordamos un poco los signos y los síntomas vamos a ver

que los pacientes típicamente presentan: rigidez (en rueda
dentada), bradipsiquia, bradicinesia o hipocinesia ó acinesia,
perdida de los reflejos posturales
Suele haber temblor, que es típicamente en cuenta moneda y

en general el temblor afecta más a un miembro que al otro, es
decir que no es simétrico. Hay falta expresión facial (la cara de
jugador de póker), las rodillas están ligeramente flexionadas
como así también las caderas, pero también hay todo un componente o síntomas no motores, por ejemplo, los
pacientes suelen tener trastornos del sueño, trastornos de peso, depresión.
Pueden tener blefaorespasmos (contracción involuntaria de los párpados), puede haber sudoración abundante,
constipación, dificultad para orinar, problemas sexuales, hipotensión ortostática, empiezan a tener problemas en la
deglución (esto es sumamente importante, ahora vamos a ver el tipo de droga que se debe elegir porque las pacientes
empiezan a tener dificultad o problemas en la deglución con lo cual cobran importancia otras formas farmacéuticas
diferentes a los comprimidos o formas que se administran por vía oral).
NEUROTRANSMISION
300
Recordar brevemente la neurotransmisión dopaminérgica (que es lo q se ve afectado en esta patología): la dopamina
tiene como precursor un aminoácido, qué es la tirosina que por acción de la tirosina hidroxilasa forma en levodopa y
la levodopa por acción de la Decarboxilasa aminoácidos periféricos, sufre un proceso de decarboxilacion a dopamina.
Está decarboxilasa, puede ser inhibida por 2 drogas (la
Benceracida y la Carbidopa). La forma de terminar la acción
de Dopamina es a traves de dos enzimas que la
biotransforman (monoaminooxidasa y la catecol-o-
metiltransferasa). Entonces dentro los inhibidores de la
monoaminooxidasa vamos a encontrar drogas como la
Selegilina y la rasagilina y dentro de los inhibidores de la
catecol-o-metiltransferasa, podemos encontrar drogas como
entacapone y tolcapone.
Para recordar un poco en cuanto al movimiento sabemos que hay una vía
directa, qué es una vía donde el tálamo a través del glutamato estimula la
corteza a realizar movimiento mientras que le vía indirecta es una vía en la
cual, el tálamo está inhibido, en consecuencias no puede estimular a la corteza
la realización de movimientos.
Básicamente lo que sucede en la enfermedad de Parkinson es que la ausencia

de actividad dopaminergica en el cuerpo estriado hace que la via indirecta se
vea relativamente estimulada (ante la falta de control inhibitorio
dopaminérgico, que actúa sobre receptores D2); mientras que la vía directa se
mantiene inhibida (debido a la falta de estimulación dopaminérgicas estriatal,
pero sobre receptores D1). Entonces lo que pasa en la enfermedad de
Parkinson es que hay una excesiva inhibición del tálamo motor, disminuyendo la actividad sobre el área motora
cortical.
301
En cuanto a la fisiopatología lo que vamos a ver es que la reducción de la actividad de los receptores dopaminérgicos,
causada por la deficiencia dopaminérgica, producirá una disminución de la inhibición de la vía indirecta y una
disminución de la excitación de la vía directa; es decir que de alguna manera estaría predominando la vía indirecta
por sobre la vía directa. Al predominar la vía indirecta que es inhibitoria el movimiento es el motivo por el cual, los
pacientes tienen dificultad para realizar movimientos (bradiquinesia o aquinesia, rigidez, etcétera).
También en parte de lo que es la fisiopatología de esta enfermedad, vamos a ver que participa un poco también la
acetilcolina, que actúa a través de R° (muscarinicos) M1, estimulando la vía indirecta, ósea a través de distintos
receptores estimula la indirecta con lo cual hay una teoría que habla de una via indirecta que está aumentada, por un
lado por falta de receptores dopaminergicos, pero también por un sobre estimulo colinergico. Habría un desequilibrio
por una actividad excesiva de aceticolina y un nivel bajo de dopamina.
Tratamiento: hay diferentes alternativas

terapéuticas y una alternativa terapéutica es la
LEVEODOPA que nunca se usa sola sino que
siempre se usa asociada a inhibidores de la
descarboxilasa de aminoacidos aromaticos
como carbidopa o benserazida, después vamos
a ver porque. Agonistas dopaminérgicos, de
estructura no ergotaminica, como el pramipexol
el romanino la apomorfina y la rotigotina.
Agonitas dopaminergicos de estructura
ergotaminica, cómo la carmidlino, la
bromocriptina estos han sido desplazados por
los agonistas dopaminergicos de estructuras no
ergotaminica. Inhibidores en la catecol o
metiltransferasa hoy en día el que se usa es el
entacapone
inhibidores de la monoaminooxidasa B, como la selegilina y la rasagilina
drogas anticolinérgicas como el biperideno y el trihexifenidilo y la amantadina (que en realidad es un antiviral que
tiene dentro de su mecanismo de acción un efecto anticolinérgico)
De todas estas alternativas terapéuticas hasta el día de hoy sigue siendo la LEVODOPA la droga de mayor eficacia
terapéutica, la más eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Lo que sucede con la levodopa es que
a aproximadamente 5 años de inicio del tratamiento con levodopa empezamos a ver efectos adversos, sobre todos
motores (“fluctuaciones motoras”) que son para el paciente muy discapacitantes, es decir que alteran mucho la calidad
de vida del paciente, por eso es que lo que uno debe hacer es tratar de cuidar lo más posible la levodopa, es decir:
tratar de retrasar lo más posible el inicio del tratamiento con levodopa para evitar que el paciente tenga que usar ese
ese tratamiento durante muchos años.
Sobre todo cuando tenemos Parkinson de diagnóstico temprano (en

< de 65 años). Es decir una perdona de 65 años tiene una expectativa
de vida de 20 - 30 años ósea este paciente puede estar 20- 30 años
en tratamiento con levodopa y eso implica un alto riesgo de que
pasado los 5 primeros años el paciente ya empiece a tener
fluctuaciones motoras que indican que esa levodopa no es tan
efectiva o que en realidad tenga eventos adversos que son muy
discapacitantes para el paciente.
Entonces lo que habría q hacer es tratar de usar algunas de estas

alternativas terapéuticas como agonistas dopaminérgicos o
inhibidores de la monoaminoxidasa B para tratar de retrasar lo más posible el iniciar el tratamiento con Levodopa. Si
bien estamos iniciando el tratamiento con drogas que son menos efectivas que la Levodopa, lo hacemos con el
objetivo de retrasar lo más posible inicio de su uso.
Otra cosa que es importante respecto a la levodopa es que siempre se debe tratar de encontrar la dosis baja más
efectiva. Tratar de evitar aumentar las dosis porque cuando empezamos a trabajar con dosis mas altas empezamos
a ver estos efectos adversos motores que son tan molestos para el paciente. Por eso no la usamos en monoterapia,
sino que se la asocia a: agonistas dopaminérgicos, a inhibidores de la MAO o a inhibidores de la COMT con el objetivo
302
de reducir la dosis de levodopa ya que al combinarla con otros fármacos podemos disminuir el riesgo de la aparición
de las fluctuaciones motoras
farmacología de la levodopa: Es importante a cuenta es que el precursor de la dopamina es la levodopa. Entonces la

pregunta es: por qué no damos directamente dopamina? Porque la dopamina No atraviesa la barrera
hematoencefálica, que es donde justamente se necesita que este presente la dopamina, sobre todo en la sustancia
nigra pars compacta, a nivel del cuerpo estriado. Entonces lo que hacemos es administrar levodopa que puede
atravesar la barrera hematoencefálica y metabolizarse por acción de la decarboxilasa de aminoácidos aromáticos, a
nivel del SNC, a dopamina.
Farmacocinatica:
Administración: por vía oral. Tiene una buena disponibilidad (aproximadamente el 99%). Lo que hay que tener en
cuenta, es que está biodisponibilidad disminuye con los alimentos que son ricos en aminoácidos porque éstos
compiten por la absorción a nivel de duodeno y el yeyuno (la absorción de la levodopa se realiza a nivel del duodeno
y yeyuno por transportede aminoacidos activo y este transporte es saturable de aminoácidos específicos). Entonces
si nosotros damos la levodopa junto con una comida rica en proteínas, por ejemplo en un asado, todos sus
aminoácidos competirán por esos transportadores y lo que van a hacer es reducir la biodisponibilidad de la levodopa.
Hay que tratar que se administre en ayunas o separadas de las comidas.
Todos aquellos fármacos que enlentezcan la velocidad de vaciamiento gástrico, por ejemplo todos los fármacos que
sean anticolinérgicos, van a disminuir la absorción y la biodisponibilidad oral de la levodopa.
Cuando la levodopa es administrado en formas farmacéuticas de liberación inmediata, en general el pico plasmático
se da entre los 30 minutos y las dos horas. Saber esto es importante porque vamos a ver que hay muchos efectos
adversos, sobre todo motores, que se dan en el pico plasmático y que podemos distinguir estos eventos adversos
(reconocer que coincide con ese pico plasmático) y no adjudicarlos como parte de la patología
Hay formas farmacéuticas de liberación prolongada que permiten tener menos fluctuaciones en la concentración
sérica de levodopa y por lo tanto la respuesta terapéutica es mucho más uniforme y mucho más estable.
Se aconseja iniciar el tratamiento de Levodopa con formas farmacéuticas de liberación inmediata, para poder ajustar
bien la dosis y una vez que se tiene la dosis ajustada se puede empezar el tratamiento con formas farmacéuticas de
liberación prolongada.
Gran parte de la levodopa se metaboliza por enzimas es que están en el intestino y en el hígado (como son la
decarboxilasa aminoácidos periféricos); estas enzimas metabolizan cerca del 90% de la droga antes de que ingrese
a la circulación sistémica. Ósea si se diera la levodopa sola, el 90% de la droga sería metabolizada por las enzimas
intestinales y hepáticas (como la Decarboxilasa de aminoacidos perifericos) con lo cual, la biodisponibilidad real que
tendríamos de levodopa (lo que llega a la circulación sistémica) sería escasa. Por este motivo es que asociamos
siempre la levodopa a un Inhibidor de la Decarboxilasa los aminoácidos aromáticos como dijimos que eran la
carbidopa y la benserazida. Y ya vamos a ver que vienen asociaciones fijas estas drogas.
Estos inhibidores pueden inhibir la conversión periférica, en intestino y en hígado, de levodopa en dopamina con lo
cual lo que hacemos es aumentar la biodisponibilidad de levodopa que llega a nivel del sistema nervioso central.
Teniendo en cuenta que estas drogas no atraviesan la BHE, entonces no inhibirán a la Decarboxilasa que está a nivel
del SNC. Pero además de aumentar la biodisponibilidad de la droga en SNC, disminuyen los efectos adversos
periféricos porque tenemos menos dopamina circulante, lo que vamos a tener es levodopa circulante, ósea vamos a
ver que muchos de los efectos adversos que son producto de la acción de la dopamina sobre distintos receptores a
nivel periférico (x fuera del SNC) no se producen.
Por el cual la levodopa se ha asociado a inhibidores de la decarboxilasa para aumentar la biodisponibilidad de la

droga a nivel del sistema nervioso central y para disminuir los efectos adversos periféricos.
Entonces algunas ventajas de estas asociaciones entre levodopa y los inhibidores de la decarboxilasa es que un gran
porcentaje de los pacientes muestra una mejoria inicial con levodopa de al menos un 50%; en un 20% de los pacientes
es posible incluso restablecer una función motora normal que se asocia a mejorías en el estado de ánimo y a un
incremento en la esperanza de vida de los pacientes.
REACCIONES ADVERSAS DE LA LEVODOPA:
Las reacciones adversas que producen la levodopa vamos a ver qué tenemos reacciones adversas periféricas y
reacciones adversas centrales. Las centrales son los eventos motores y los eventos adversos psiquiátricos.
Con respecto a los efectos periféricos vamos a ver que la levodopa, sobre todo al inicio del tratamiento, puede producir
muchísimas náuseas y vómitos, básicamente por la acción de la dopamina sobre la zona quimiorreceptora de gatillo,
303
dónde está el centro del vómito. (Del TP: los receptores D1 que están en la zona quimiorreceptora gatillo en el tronco
encefálico, áreas del SCN que carece de BEH y sufre efectos de la dopamina circulante). Una de las formas de evitar
las náuseas y los vómitos sería asociar al tratamiento un antiemético como la domperidona. Es importante tener en
cuenta que nunca vamos a usar metoclopramida ( Antiemetico que atraviesa BHE) porque ésta no solo va a estar
bloqueando los receptores serotoninérgicos 5HT3, implicados en el mecanismo de la nausea y el vomito, en la zona
quimiorreceptora de gatillo (que está por afuera de la BHE) sino que también a receptores dopaminérgicos D2 a nivel
del sistema nervioso central y en consecuencia va a estar antagonizando el efecto de la levodopa y el paciente va a
volver a tener sintomatología de Parkinson. Por lo tanto como antiemético, siempre debemos usar domperidona, que
es un bloqueante de los receptores dopaminergicos a nivel central y periferico, no puede atravesar la BHE y por ende
sus efectos centrales se limitan a la zonas que carezcan de esta membrana, como el área postrema, donde se
encuentra la zona quimioreceptora gatillo; entonces además de tener un efecto antiemético tiene un efecto
proquinetico que no atraviesa BHE. Entonces solo va a estar actuando como antagonistas de los receptores D2 a
nivel de la zona quimiorreceptora gatillo y de ahí el efecto antiemético.
Otro efecto adverso que es muy importante sobre todo teniendo en cuenta el grupo etario del que estamos hablando
es que la levodopa puede producir hipotension ortostática, sobre todo al inicio del tratamiento. Tener en cuenta que
la hipotensión puede desencadenar caídas y las caídas, fractura de cadera. Por esto controlar la TA, sobre todo al
inicio del tratamiento, si el paciente tiene antecedente de hipotensión tratar de disminuir un poco la dosis de levodopa
o utilizar medidas que ayuden a mejorar el retorno venoso, por ejemplo, utilizar medias elásticas, elevar la cabecera
de la cama, aumentar la ingesta de sal con la dieta o asociar medicación adicional como vasoconstrictores
(fludrocortisona).
Otro Evento adverso que se asocia al uso levodopa es la constipación, porque la dopamina disminuye la velocidad
de vaciado gástrico y disminuyen la motilidad gástrointestinal. Este grupo etario tiene alto riesgo, por el sedentarismo,
de sufrir constipación y aún más si son pacientes polimedicados con drogas que también producen constipación como
por ejemplo los opioides (tramadol por la artritis o por el dolor artrósico). (Del tp 14: Para contrarrestarlo se debe
incrementar la ingesta diaria de líquidos y fibras, se puede agregar domperidona y en casos muy severos se puede
utilizar enemas)
Otro evento adverso es la incontinencia urinaria
Otro efecto adverso que es no está puesto ahí, pero si es importante tener en cuenta son las arritmias. La Levodopa
puede producir arritmias y por esto es necesario realizar seguimiento con electrocardiogramas frecuentes.
Los eventos motores (razón por las cual se trata de retrasar el inicio del tratamiento usando Levodopa):
Deterioro del fin de dosis ó “ wearing off”: Cuando el paciente toma la medicación se produce una significativa mejoría
en sus síntomas, el pacientes recupera cierta movilidad. Pero ésta mejoría no se extiende la próxima dosis. Es decir
a las 4 horas aproximadamente, de haber tomado la dosis de Levodopa, el efecto “se apaga”, es decir decir que el
paciente vuelve a tener síntomas propios del Parkinsonismo (bradikinesia, akinesia, la rigidez, el temblor, etc)-
entonces esta mejororia que le produce la dosis de Levodopa no llega hasta la siguiente dosis y se presenta como
disminución de la movilidad en un periodo de minutos u horas en relación temporal estrecha con la toma de la
medicación. Se ve que este deterioro de fin de dosis está relacionado con que al principio del tratamiento con levodopa
las neuronas de la sustancia nigra, pars compactas tienen la capacidad de almacenar y de liberar dopamina, sobre
todo de almacenar dopamina. A medida que el tratamiento con Levodopa aumenta en tiempo y la enfermedad de
Parkinson progresa la capacidad de las neuronas para almacenar la dopamina se ve afectada, entonces es ahí donde
empiezan a fluctuar los niveles de dopamina en los ganglios basales y se vuelven muy dependientes de la
concentración plasmática de levodopa. Entonces cuando empiezan a bajar las concentraciones de Levodopa, porque
se esta acercado el horario de la próxima dosis, el paciente empieza a tener nuevamente síntomas propios de su
enfermedad de Parkinson.
Qué es lo que se puede hacer en estos casos?
cuando el paciente toma la dosis hay una mejoría de la

sintomatología, se produce un alivio de la sintomatología, pero
cuando nos acercamos al horario de la próxima dosis reaparecen
los síntomas. El paciente pasa de una “fase ON” donde los
síntomas están controlados a una “fase OFF” donde los síntomas
no están controlados, por eso se habla el fenómeno on off.
Para evitar este fenómeno:
Si el paciente ya está tratado con dosis bajas de levodopa, se

puede:
304
* Incrementar un poco la dosis. Tener en cuenta que esto implica mayor riesgo de que aparezcan otros eventos
adversos.
* Acortar el intervalo inter dosis, es decir pasar de cada 6 horas a cada 4 horas. Se puede dar hasta 10 veces al día.
* bajar la dosis de levodopa asociándola a otra droga (como pueden ser los agonistas dopaminergicos o inhibidores
de la COMT ó inhibidores de la MAO). Esto permite bajar la dosis de Levodopa y disminuir el riesgo de fluctuaciones
motoras
Cuadro del TP 16:
“DISQUINESIAS DE BENEFICIO DE LA DOSIS ”: Es la fluctuación motora que esta asociada con el pico plasmático
(va entre los 90 minutos y las dos horas). Osea el paciente presenta disquinesias que están asociadas a una
concentración plasmática muy alta de Levodopa. Para evitar estas disquinesias se acorta los intervalos interdosis,
dando dosis más bajas, pero mas frecentemente en el día para lograr que la concentración sea estable durante el día
y no llegar a picos plasmáticos tan elevados.
Las Mioclonias: suelen ser frecuentes, generalizadas (afectando especialmente a las extremidades) e incluso pueden
manifestarse durante el sueño.
Congelamiento o “freezing”: que puede ser independiente de la dosis ó puede ser parte de un “fenómeno de fin de
dosis”. A veces es difícil identificar si el Freezing es propio la patología de Parkinson (y entonces estamos hablando
una dosis inadecuada y tendríamos que aumentar un poco la dosis) ó si es parte de un fenómeno de fin de dosis ó
puede ser totalmente independiente de la dosis. Si es parte del fenómeno de fin de dosis entonces hay que bajar la
dosis o agregar otra droga o disminuir el intervalo inter dosis, pero si es parte de la patología del paciente, entonces
se soluciona, tal vez, aumentando ó agregando una medicación concomitante
En las Distonias o los Freezing hay que tratar de diferenciar cuándo es parte de un fenómeno de fin de dosis y cuándo
es parte de la patología, de la exacerbación de la enfermedad de Parkinson de base
Acatisia y Ansiedad: (asociada un componente ansioso muy importante) es la sensación de inquietud, intranquilidad,
la sensación de querer continuamente mover las piernas (“síndrome de piernas inquietas”). El paciente tiene la
necesidad constante de ponerse de pie, de caminar, de mover las piernas y muchas veces esto mejora con el
tratamiento con Benzodiacepinas ó alguna droga ansiolitica.
Las Disquinesias: son movimientos anormales involuntarios que suelen afectar sobre todo en la musculatura orofacial
y produce un movimiento de “chupeteo”. Pueden ser de dos tipos:
305
• De tipo Coreica: Movimientos involuntarios, de tipo balístico
• De tipo Distonica: Son al revés. La Distonia hace referencia a los movimientos simultáneos de músculos
agonistas y antagonistas. Entonces lo que se produce en las Diquinesias distonicas son contracturas, por
ejemplo la contractura cervical.
Las Discinesias pueden aparecer en tres circunstancias relacionadas con el ciclo de las respuestas pueden darse
en:
• el pico de la dosis: disquinesias que se presentan cuando los niveles plasmáticos de Levodopa alcanzan su
efecto máximo.
• tanto al inicio de la dosis como al final del ciclo de la Levodopa: “discinesias bifásicas”
• Al final del ciclo: discinesias que aparecen como un fenómeno exclusivo del “wearing off” al final del ciclo de
la Levodopa.
Con respecto a los eventos adversos psiquiátricos, la levodopa puede producir alucinaciones visuales, síndromes
confusionales y delirio.
Estos síntomas son causados por el efecto de la levodopa Sobre los receptores dopaminérgicos a nivel del sistema
límbico. (del TP17: La administración de Levodopa genera en el paciente una sobre estimulación de la Vía
Mesolímbica ya que a este nivel se encuentran receptores de tipo Dopaminérgicos. La hiperfunción de esta vía, tiene
relación con regiones que se encargan de procesar los sentidos, contribuyendo a la formación de los síntomas
positivos como alucinaciones)
Se debe tratar de identificar aquellos comportamientos psiquiátricos propios de la demencia que produce la Parkinson
(que tal vez requiera modificar la medicación o la dosis) de posibles evento adversos de la levodopa.
La forma de controlar estos eventos adversos psiquiátricos, es utilizando antipsicóticos atípicos. No se indica
antipsicóticos típicos (que actúan predominantemente bloqueando receptores D2, porque este bloqueo sobre la via
nigroestriatal va a exacerbar la enfermedad Parkinson y el paciente volvera a tener síntomas). Se debe usar
antipsicóticos atípicos que presentan nulo o escaso efecto neuroléptico (porque actúan bloqueando los receptores 5ht
2A) y dentro de estos seleccionar a los generen menos sindromes extrapiramidales, como la quetiapina o la clozapina
(porque estos 2 fcos son los que generan más débil bloqueo D2, y en consecuencia los que menos eventos adversos
motores o extrapiramidales producen)
trastorno del control de los impulsos los pacientes pueden tener ciertas alteraciones en el control de los impulsos
como juego patológico, una livido aumentada, hipersexualidad, atracones, ingesta compulsiva, etc. Se debe advertir
a familiar o cuidador de la posibilidad de la presencia de estos comportamientos.
CONTRAINDICACIONES
• Glaucoma de ángulo estrecho

• Uso concomitante de IMAO
• Historial de Melanoma o lesión cutánea sospechosa, no diagnosticada
• Arritmias ventriculares o auriculares
• AIM reciente
LIMITACIONES:
limitaciones que tiene la Asociación de levodopa con Inhibidores de la Dopa Descarboxilasa ( carbidopa
benserazida):
Tiene regímenes de titulación bastante complejos: ya que se debe ir titulando hasta encontrar la dosis que mejor se
adapta, que menos eventos adversos le produce y que mejor tolera el paciente, esto muchas veces puede implicar la
necesidad de dosis diarias múltiples debido a la corta vida media y puede hacer que el paciente requiera hasta 10
dosis diarias
Si bien hay formulaciones de liberación controlada que permiten que haya menos fluctuaciones motoras y que el
paciente no requiera tomar tantas dosis en el día, de todas maneras esto sigue siendo una limitación.
306
La efectividad desciende gradualmente después del uso crónico
durante años. Ya que después de los 4-5 años de tratamiento
empieza a tener eventos adversos motores.
Perdia de la Eficacia graduar (wearing off o deterioro de fin de

dosis), fenómenos de perdida brusca e intermitente de la eficacia
(“on-off”) y discinesias en pacientes que han recibido levodopa
durante varios años.
Cómo eventos adversos precoces (las náuseas, los vómitos y la

hipotensión ortostática) suelen presentarse el inicio del tratamiento y requieren del uso de domperidona y distintas
medidas para controlar la hipotensión
La levodopa presenta competencia con las proteínas en la dieta (tomarlo separados de los alimentos o en ayunas)
Está contraindicado su uso junto con Antidepresivos tricíclicos o con metoclopramida ó con inhibidores de la
monoaminooxidasa, con bloqueantes dopaminérgicos (fenitoína, butirofenonas, benzamidas). También está
contraindicado su uso en glaucoma de ángulo estrecho, melanoma o lesiones cutáneas.
AGONISTAS DOPAMINERGICOS
las que más se utilizan son los No derivados de Ergotamina como: ROPIRINOL, PRAMIPEXOL, APOMORFINA,
ROTIGOTINA
los podemos vivir en:
❖ Agonistas Dopaminergicos de estructura ergotaminica: son derivados del cornezuelo de centeno:

carbebegolina, bromocritina, pergolide y lisuride Producen un efecto adverso muy característico: la fibrosis
retroperitoneal y retroperitoneal fibrosis valvular, por lo que hoy en día no se utilizan.
❖ Agonistas Dopaminergicos de estructura No Ergotaminica: apomorfina, pramipexol, rotigotina y ropinirol
Están indicados en el tratamiento de Parkinson:
• Estos agonitas están indicados junto con levodopa y carbidopa ó levodopa y benserazida, para evitar
las complicaciones motoras. Disminuyen las fluctuaciones motoras y permiten reducir la dosis de
Levodopa.
• o bien podemos utilizarlos en monoterapia para iniciar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
(sobre todo las de comienzo precoz), para evitar el uso temprano de levodopa y, por lo tanto, retardar
la aparición de los efectos adversos.
En el TP12 nombran a bromocritina y pergolide junto a promiprexol y ropirinol, como fcos que se emplean para iniciar
el tto de Parkinson precoz. Goodman solo nombra a bromocriptina ni pergolide.
Las opciones de terapéuticas, para posponer el uso de Levodopa son:
IMAOB (Selegilina, rasagilina), ICOMT (Tolcapone, Entacapone), ANTICOLINERGICOS (biperideno- solo para
jóvenes en los cuales los temblores son los síntomas predominantes) ó ANTIVIRAL (amantadina-solo para inicio de
la enfermedad, en los que la bradicinesia es el signo de más importancia)
PRAMIPEXOL - ROPINIROL
VENTAJAS
• Retrasa la necesidad de levodopa

• Menos frecuencia de disquinesias en pacientes tratados en monoterapia o asociados a levodopa a dosis bajas
• No requiere ser administrado con inhibidores enzimáticos
• Tiene una vida media más prolongada que la levodopa
LIMITACIONES
• Pauta de 3 tomas al día (pauta posológica incómoda). Comprimidos LP.

• Deben ser tomados con los alimentos para evitar problemas gastrointestinales
• Evitar tomar bebidas alcohólicas ó sedantes, ya que puede aumentar los efectos sedativos el pramipexol
• Administrarlo con precaución en pacientes que tienen algún grado de alteración cardiovascular grave,
insuficiencia renal, discinesias, psicosis o demencia.
307
PRAMIPEXOL L.P.
La forma farmacéutica de pramipexol viene como comprimido de

liberación prolongada que permite disminuir el número de dosis
a 1 dosis/día y lograr concentraciones terapéuticas más estables.
Desventaja: no se logra cubrir las 24 horas con concentraciones
plasmáticas terapéuticas
ROTIGOTINA
La forma farmacéutica son PARCHES TRANSDERMICOS.

Ventajas:
+son muy útiles en pacientes que tenían alteraciones deglutorias (Parkinson

solían dar trastornos deglutorios)
+ permite tener concentraciones plasmáticas, del principio activo, más estables

en el tiempo sin que haya tanta fluctuación.
Como muestra el grafico, si administraramos varias dosis de levodopa a lo

largo del día lo que sucede es que las concentraciones plasmáticas fluctúan entre picos y valles; y como sabemos
los picos plasmáticos están relacionados con efectos adversos y valles con los fenómenos de OFF. En cambio con la
rotigotina, lo que tenemos son concentraciones plasmáticas más estable donde el paciente no está en OFF y esta
siempre en ON.
APOMORFINA
Se administra por vía subcutánea.
Tiene un inicio de acción rápida: en 10 minutos. Hay formas de aplicación autoinyectables (“LAPICERA”).
Permite revertir muy rápidamente un estado OFF incapacitantes de las fluctuaciones motoras que persisten a pesar
del tto con Loveodopa (ajustado con inhibidor periferico de la Decarboxilasa) ó con otros Agonistas Dopaminergicos
En los pacientes que usan Levodopa y presentan “wearing OFF”, es decir que vuelven a tener rigidez o bradicinesia,
la aplicación de apomorfina revierte en pocos minutos ese estado OFF.
VENTAJAS
• Es la única alternativa capaz de revertir en pocos minutos un estado OFF incapacitante

• Rapidez de acción
LIMITACIONES
• Dificultad en la autoadministrado por vía subcutánea

• Breve duración de acción (apenas una hora) de su efecto.
• Es difícil por determinar en cada paciente la dosis eficaz
• Está contraindicado en pacientes con depresión respiratoria, demencia o insuficiencia hepática
• Administrarlo con precaución en pacientes con insuficiencia renal, respiratoria y psicosis.
EFECTOS ADVERSOS:
Hay presentaciones en inyectables subcutáneos y
también hay parches, esto facilita la administración de la
apomorfina.
• Es altamente emetogénica, una de las formas de
evitar la emesis por apomorfina es la domperidona, nunca
se deben utilizar antagonistas 5 ht3, como la
metoclopramida.
• prolongación del QT que pueden desencadenar
arritmias severas como arritmias ventriculares o fibrilación
ventriculares
• alucinaciones y puede llegar a haber mal uso de
apomorfina (abuso).
CARBEGOLINA Y BROMOCRIPTINA
VENTAJAS:
308
• Retrasa la necesidad de Levodopa
• Se asocian con menos complicaciones motoras que la levodopa
• No requieren ser administrados con un inhibidor enzimático
• Los alimentos no interfieren en su absorción
LIMITACIONES
• Efectos sobre la función motora no tan buenos como la Levodopa

• Debe tomarse solo con la comida para disminuir las alteraciones gastrointestinales
• Es necesario esperar varias semanas antes de percibir algún beneficio terapéutico cuando se administra en
monoterapia
• El beneficio en aquellos que responden puede perderse con rapidez, aunque se incrementen las dosis en
monoterapia.
• Se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, depresión o psicosis,
insuficiencia hepática, ulcera péptica y esta contraindicados en hipertensión arterial.
• Precaución en pacientes con arritmias, depresión, psicosis, hipotensión, alucinaciones y somnolencia y esta
contraindicado en pacientes con riesgo de valvulopatías o trastornos fibróticos.
EFECTOS ADVERSOS:
• Hipotension ortostatica
• Náuseas y los vómitos (similar Levodopa)
• Nolor abdominal, mareos, sedacion
• Estos síntomas usualmente revierten con el uso continuo de la droga
• Tiene mucho menos riesgo de discinesias o distonía en relacion a la Levodopa.
• Tenemos que tener en cuenta que a altas dosis pueden producir: alucinaciones, psicosis ó síndrome confusional
Los compuestos derivados de cornezuelo de centeno

(agonistas dopaminergicos Ergolinicos) manifiestan (por
estos motivos es que no se usan):
• Eritromialgia y edema
• Disminución de la circulación en las extremidades por
vasoconstricción
• Fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal (con
engrosamiento de la pleura y derrame pleural)
• En Pacientes grandes muy frecuente que esto pueda
ocurrir y en ese eso es lo que tenemos que más cuidado
tratar.
INHIBIDORES DE LA COMT (CATECOL-O-METILTRANSFERASA)
Inhiben la metabolización de dopamina en sus metabolitos, osea

aumentan la vida media de la dopamina en el sistema nervioso central.
Hoy en día, de las dos drogas que están disponibles (el Entacapone y el
Tolcapone). El tolcapone ha demostrado ser el patotoxico, por lo que la
única droga que se usa es el Entacapone
ENTACAPONE
VENTAJAS
• permite reducir la dosis de

levodopa (entre un 10 – 30%)
• Puede tomarse con o sin alimentos
• prolonga la vida media de la levodopa
309
• Prolonga el tiempo de respuesta positiva a la levodopa (tiempo ON) en pacientes que tienen fluctuaciones
motoras
• Reducen el tiempo OFF
*por eso dijimos que eran muy frecuentes las asociaciones de Levodopa-carbidopa o levodopa-bencerasida con
Entacapone.
LIMITACIONES
• Debe tomarse con cada dosis de Levodopa (hasta 10 veces al día)

• Tienes muchas interacciones medicamentosas (farmacocinéticas) debido al mecanismo de acción.
• Puede producir un incremento en la duración y la gravedad de las discinesias
INHIBIDORES DE LA MAO B
Los que se usan son Selegilina y la Rasagilina. Al igual que los Inhibidores de la
COMT, prolongan la vida media o la duración de la dopamina en el SNC, al inhibir
la enzima que la metaboliza.
SELEGILINA Y RASAGILINA
VENTAJAS
• Permite reducir la dosis de levodopa (entre un 10 – 30% de media) y aumentar el periodo de eficacia
• Podemos usarlos en monoterapia para retrasar el inicio del tratamiento con levodopa (sobre todo en
Parkinson de comienzo precoz, a los cuales también se los podía tratar con Agonista dopaminérgico
no Ergolinicos)
LIMITACIONES
• Pueden potenciar los efectos de la levodopa, entonces puede aumentar la incidencia de discinesias
que estaban asociadas al pico plasmático
• Pueden producir, como evento adverso, hipertensión arterial, por lo que está contraindicada la terapia
combinada de Selegilina y Levodopa en pacientes con HTA no controlada, arritmias, angina grave,
psicosis y demencia avanzada
• Esta contraindicado el uso de Selegilina en pacientes con ulceras duodenal/gástrica, HTA, glaucoma
de ángulo estrecho, adenoma de próstata, taquicardia, arritmias, angina de pecho, psicosis y
demencia
• La Rasagilina esta contraindicada en insuficiencia Hepatica grave.
SELEGILINA
En el librito y en el tp dicen: ( es una inhibición selectiva e irreversible de la MAO B, a bajas dosis y MAO A a altas
dosis. De esta manera evita la degradación de las Catecolaminas y aumenta la bd de Dopamina. Además, bloquea la
recaptación de Dopamina desde la brecha sináptica, aumentando su concentración en el Sistema nervioso.
La principal limitación de este fco en pacientes con Parkinson de inicio tardío es la confusión como evento adverso
frecuente en ancianos
Eventos Adversos: insomnio, discinesias, nauseas, arritmias benignas, hipo o hipertenion, confusion y cefaleas
Interacciones de la Selgilina: Con fluoxetina: un ISRS (Inihibidor Selectivo de la Recaptacion de Serotonina), donde
se potencia el aumento de aminas, noradrenalina y serotonina en la brecha sináptica, debido a sus mecanismos de
acción, llevando de esta manera al pte a un cuadro denominado “SINDORME SEROTONINERGICO”, el cual
presenta: insomnio, fiebre, midriasosm nauseas, diarrea, mioclonías, alucinaciones y una marcada HTA)
310
Se vio que utilizada para el tratamiento de Parkinson junto con Levodopa o como monoterapia producen una mejoría
no solo sintomática, sino también de las funciones intelectuales (memoria e inteligencia). Y se está poniendo énfasis
en el estudio clínico de los efectos de neuroprotección.
ANTAGONISTAS COLINERGICOS (DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS)

Amantadina, Trihexifenidilo, Biperideno, Benztropina y Difenhidramina
Estás drogas hoy en día se utiliza únicamente para el tratamiento del temblor o como monoterapia en pacientes muy
jóvenes, Parkinson de diagnóstico precoz (aunque están siempre como segunda opción ante los inhibidores de la
monoaminooxidasa B o los agonistas dopaminérgicos)
Para lo que más se usa el Biperideno y el Trihexifenidilo es para el control del temblor por Parkinson, cuando es muy
significativo, ó en muchos otros temblores, no por enfermedad de Parkinson sino por drogas, por ejemplo, en
pacientes que usan antipsicoticos típicos.
AMANTADINA
Es un antiviral que tiene efecto anticolinérgico, es muy usado en la enfermedad de Parkinson
VENTAJAS
• tiene eventos adversos mucho menos graves que la Levodopa

• puede utilizarse para aliviar las discinesias causadas por el tratamiento con levodopa.
• Es más eficaz que los otros fármacos anticolinérgicos, en el control de la discinesia y la rigidez.
• No es necesario un laborioso ajuste individual de la dosis.
LIMITACIONES
• Es que es menos eficaz que la levodopa y los agonistas dopaminérgicos

• Puede perder la eficacia después de unos pocos meses de tratamiento continuado (tolerancia)
• Es menos efectiva en el control del temblor que los otros anticolinérgicos como el biperideno o el
trihexifenidilo
• Su introducción de basarse, lentamente igual que la suspensión porque pueden producirse rebotes
con aparición de riesgo de confusión o rigidez.
• Tratar de evitar el uso de amantadina o de cualquier otro anticolinérgico en pacientes ancianos o con
riesgo de ataques convulsivos porque en paciente añosos podía desencadenar síntomas de
síndromes confusionales o demencias y en los que tengan riesgos de convulsiones, porque pueden
bajar el umbral convulsivo
• No se recomienda en pacientes con glaucoma ó en pacientes que realizan tareas que requieren de
una buena visión, porque pueden producir visión borrosa por el bloqueo colinérgico.
BIPERIDENO Y TRIHEXIFENIDILO
VENTAJAS
• Util para el tratamiento específico en los temblores de reposo, por ejemplo, en los pacientes en la
enfermedad donde la sintomatología predominante de temblores
• Utilizado principalmente para el tratamiento del parkinsonismo inducido, dijimos por antipsicóticos
LIMITACIONES
• Se desarrolla tolerancia después de varios años

• Prácticamente no tiene efecto sobre la bradicinesia/ascinecia o sobre la rigidez, sino sobre los
temblores
• Puede empeorar las discinesias inducidas por Levodopa
• Pueden tener efectos cognitivos. Los pacientes ancianos pueden ser particularmente sensibles a los
efectos de los agentes, provocando: confusión y alteración de la memoria
• Posible requisito de restricción de conducción debido a una afectación del nivel de alerta mental o a
visión borrosa
CARACTERÍSTICAS
311
• Acción moderada, tratamiento temprano o coadyuvante
• Efecto anticolinérgico
• Sedación, confusión mental, constipación, delirio, somnolencia y alucinaciones, retención urinaria,
visión borrosa
• Biperideno irreversible/Trihexifenidilo reversible
RESUMEN CLÍNICO
El tratamiento del Parkinson va a depender de cada paciente (adaptación a cada paciente)
En pacientes con síntomas poco intensos, por ejemplo, con temblor o con muy poca sintomatología los inhibidores de
la monoaminooxidasa B o los anticolinérgicos como la Amantadina son una opción para el temblor se vuelve a
particularmente importante los anticolinérgicos
En persona joven (< 65 años) lo que más se usa son agonistas dopaminérgicos
En mayores ó ancianos se inicia en general directamente con levodopa
ANTIDEMENCIALES
Sabemos que la demencia es un deterioro, crónico, global, habitualmente irreversible de la capacidad cognitiva. afecta
principalmente la memoria que puede ser el resultado de enfermedades primarias Del encéfalo o cualquier otro
trastorno, por ejemplo, vimos recién enfermedad de Parkinson suele evolucionar a demencia.
Los tipos más frecuentes son:
• Demencia, en el contexto de enfermedad de Alzheimer

• Demencia vascular
• Demencia por cuerpos de Lewy
• Demencia frontotemporal
• Demencia asociada a HIV
El diagnóstico siempre es clínico, aunque las pruebas de laboratorio y de imágenes son para identificar causas
tratables
Características clínicas:
• Deterioro de la memoria receitne

• Dificultas en las AVD
• Capacidad funcional limitada por:
-Agnosia: deterioro de la capacidad para identificar objetos a pesar de una función sensorial intacta
-Apraxia: deterioro de a capacidad para realizar actividades motoras aprendidas previamente a pesar
de una función motora intacta
-afasia: deterioro de la capacidad para comprender o utilizar el lenguaje
• El tratamiento es sintomático y quizás para retrasar la evolución de la patología. No hay una cura
para la demencia
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Es la causa más frecuente de demencia en los adultos mayores (60- 80%)
Se produce un deterioro cognitivo progresivo que se caracteriza por el depósito de beta-amiloide y ovillos
neurofibrilares en la corteza cerebral y en la sustancia gris subcortical
Siempre el diagnóstico es clínico y en exclusión de otras causas.
TEORIAS QUE EXPLICAN LOS SINTOMAS
Explican los síntomas en la demencia y que de alguna manera explican porque vamos usar ciertos fármacos
• Hipótesis colinérgica: En la Enfermedad de Alzheimer se produce una degeneración del núcleo basal de
Meynert, que contiene neuronas colinérgicas. Esta destrucción genera un déficit en la neurotransmisión
colinérgica central qué es fundamental en la función cognitiva de la memoria
• Hipótesis Gutamatérgica: Plantea que hay una activación excesiva receptores NMDA que genera
excitotoxicidad y contribuye a la muerte neuronal, en Enfermedad de Alzheime, debido a un exceso de calcio
intracelular
312
BASES DEL TRATAMIENTO
Lo que hay es un déficit de neurotransmisión colinérgica, una alternativa es utilizar inhibidores de la enzima
acetilcolinesterasa que lo que hace es al inhibir a la acetilcolina aumenta la vida media de la acetilcolina entonces en
estos casos se usa lo Inhibidores de la Colinesterasa como: el Donepecilo, Rivastigmina y Galantamina. En cierta
medida son eficaces para mejorar la función cognitiva
La Memantina (antagonista de los receptores NMDA); Recordar la otra teoría que planteaba que había un exceso la
neurotransmisión glutamatérgica mediada por receptores NMDA. Puede ayudar a disminuir la progresión de la pérdida
de la función cognitiva en pacientes con demencia moderada a grave y puede lograr un sinergismo cuándo se usa
junto con inhibidores de la colinesterasa
Lo que más frecuentemente se va a ver es el

tratamiento con donepecilo o con la Asociación de
donepecilo más memantina.
Medicamentos para controlar los trastornos de

conduta (por ejemplo, Antipsicóticos Atipicos como
la Ketiapina o la Clozapina)
Lo efectos adversos son producto del exceso

colinergico: la exacerbación de una obstrucción
urinaria, mareo, cefalea o bradicardia y
empeoramiento del EPOC, hay que tener mucho
cuidado cuando vamos a usar donepecilo en
pacientes que tienen asma o EPOC porque se
puede exacerbar esta patología.
MEMANTINA: Es un antagonista no
competitivo del sitio de unión al canal de
magnesio de los receptores NMDA, lo
que hace disminuir la activación
excesiva, conservar la función normal
de estos receptores en NMDA
313
Neurotransmisión dopaminérgica
Biosíntesis de Dopamina
Vías dopaminérgicas
✓ Vía nigro-estriada → regulación

motora
✓ Vía mesolímbica y Vía

mesocortical → atención,
ideación, motivación, pensamiento
✓ Vía tubero infundibular →

secreción de prolactina
✓ También el bulbo (ZQG) se

encuentran receptores
dopaminérgicos → (emesis)
Farmacología II UA3
Caro Meli
314
Receptores Dopaminérgicos
Subfamilia D1 Subfamilia D2
D1 y D5 D2, D3, D4
Acoplados a proteínas Gs Acoplados a proteínas Gi
Postsinápticos Pre (autoreceptores) y postsinápticos
Control de movimientos, funciones Función motora, conducta y secreción de
cognitivas, cardiovasculares prolactina
Esquizofrenia
• Trastorno psiquiátrico crónico
• Síntomas positivos
• Síntomas negativos
• Comportamiento/ lenguaje desorganizado
• Deterioro en funcionamiento
• social, laboral
• EQZ: “Hiperactividad de la vía mesolímbica con disfunción de la vía mesocortical”
Síntomas POSITIVOS Síntomas Síntomas Síntomas

✓ Alucinaciones NEGATIVOS COGNITIVOS DEPRESIVO-
✓ Delirio ✓ Abulia ✓ Incoherencia ANSIOSOS
✓ Desorganización ✓ Anhedonia asociativa ✓ Humor depresivo
del pensamiento ✓ Retraimiento ✓ Alt. Fluidez ✓ Ansiedad
y el lenguaje social verbal ✓ Ideas de culpa
✓ Conducta ✓ Aplanamiento ✓ Neologismos ✓ Irritabilidad
catatónica o afectivo ✓ Alt. atención y ✓ Tensión
agitada ✓ Deficit atención concentración ✓ Preocupación
✓ Alogia ✓ Dificultad en la
✓ Afecto resolución de Síntomas AGRESIVO/
embotado problemas HOSTILES
✓ Pobre capacidad ✓ Automutilacion
empática ✓ Suicidio
Caro Meli
315
Antipsicóticos.
✓ Son un conjunto de fármacos utilizados en el tratamiento de las psicosis orgánicas /
tóxicas y de las psicosis endógenas.
✓ El término NEUROLÉPTICOS hace referencia a uno de sus efectos adversos
✓ Mejoran algunos síntomas de la enfermedad (síntomas positivos > síntomas negativos)
✓ Reducen el número de recaídas y hospitalizaciones.
✓ Permiten mejorar las actividades de la vida diaria y pensar con mayor claridad.
✓ NO CURAN LA ENFERMEDAD
• Clorpromazina • Risperidona • Ziprasidona
• Haloperidol • Olanzapina • Aripiprazol
• Clozapina • Quetiapina
Generalidades de los antipsicóticos
TÍPICOS (HALOPERIDOL) ATÍPICOS (CLOZAPINA)

✓ Todos la misma eficacia para el ✓ Tienen la misma eficacia que los TIPICOS
tratamiento de los S + para el tratamiento de los S (+) y, mayor
✓ ALTA potencia bloqueante de receptores para los S (-) y cognitivos.
D2 ✓ BAJA potencia bloqueante de receptores
✓ Alta incidencia de efectos D2, incorporan en su mecanismo el
extrapiramidales bloqueo 5-HT 2A
✓ Pobre eficacia para tto de los síntomas ✓ SELECTIVIDAD LÍMBICA
negativos ✓ Baja incidencia de efectos
✓ 25-60% refractarios al tto extrapiramidales. Trastornos
metabólicos.
Caro Meli
316
Clasificación química de los antipsicóticos
Típicos Atípicos
Fenotiazinas Dibenzodiazepinas (Clozapina / Olanzapina)
• derivados alifáticos (Clorpromazina, Benzamidas (Sulpirida)
levomepromazina) Dibenzotiazepinas (Quetiapina)
• derivados piperidínicos (Tioridazina, Benzisoxazol (Risperidona)
pipotiazina) Benzisotiazólicos (Ziprasidona)
• derivados piperazínicos Quinolinonas (Aripiprazol)
(Trifluperazina)
Tioxantenos (Zuclopentixol)
utirofenonas (Haloperidol)
Difenilbutilpiperidinas (Pimozida)
TIPICOS
Bloqueo D2
• Límbico (Efecto terapéutico)

• Corteza (Sintomatología negativa secundaria)
• Cuerpo Estriado (SEP)
• Hipófisis (Hiperprolactinemia)
• M1 colinérgicos (Sd. Atropínico, ↓ SEP)
• ALFA1-adrenérgicos (HTO y eyaculación
retrógrada)
• H1 Histaminérgicos (sedación)
• Bloqueo canales de Calcio (TIORIDAZINA-
PIMOZIDA)
Clasificación Clínica
SEDATIVOS (clorpromazina) → H1
DE TRANSICIÓN (tioridazina) → M1
INCISIVOS (haloperidol) →D2
Caro Meli
317
Potencia vs. Eficacia
Todos los AP tienen la misma EFICACIA.

Pero… se diferencian en la POTENCIA.
Alta potencia (INCISIVOS)

Baja potencia (SEDATIVOS Y DE TRANSICIÓN)
Dosis equivalentes
Latencia de Acción
Tiempo necesario para evidenciar la acción farmacológica: 2-4 semanas.
Modulación de la expresión de genes (?).
Farmacocinética (general)
Distribución:
Absorción Muy liposolubles. Tienen una alta UP (90%).
Buena absorción V.O. Elevado Vd.
Importante efecto de primer paso hepático. Atraviesan placenta y se excretan en leche
El pico plasmático se alcanza en 2 - 4 hs. materna.
La vía IM (haloperidol) da una mayor
biodisponibilidad y Metabolismo: hepático.
un pico plasmático más rápido (30 min.)
Excreción:
Tienen vidas medias largas (20 - 40 hs.)
Renal.
IINTERACCIONES:
FARMACOCINÉTICAS
✓ Antiácidos ✓ Antipsicóticos de acción prolongada
✓ DAE ✓ Pacientes con baja adherencia al
✓ ISRS, ac. valproico tratamiento.
✓ >Riesgo con los efectos adversos.
FARMACODINÁMICAS
✓ Anticolinérgicos 2 variantes:
✓ Alcohol ✓ Vida media larga (pimozida).
✓ Benzodizepinas ✓ Preparados de liberación prolongada
✓ Antihipertensivos (decanoato de haloperidol, de bromodol
✓ Antiarrítmicos del grupo IA y palmitato de pipotiazida).
Caro Meli
318
Reacciones adversas
✓ Por bloqueo D2
✓ Por bloqueo de otros receptores
✓ No relacionadas con bloqueo de receptores
RA por bloqueo D2 SIND. ATROPÍNICO (M1)

MOTORAS periférico (boca seca, visión borrosa,
Tempranas ( 3 meses) midriasis, constipación, retención urinaria,
Distonías agudas. fiebre).
Acatisia. central (delirium).
Parkinsonismo (++).
Sindrome Neuroléptico Maligno (rigidez, SEDACIÓN (H1)
hipertermia, inestabilidad autonómica y
delirium, potencialmente LETAL!). AUMENTO DE PESO (H1)
Tardías ( 3 meses)
Disquinesias tardías o distonías tardías. SEXUALES (α 1 )
ENDÓCRINAS RA no mediadas por receptores

Hiperprolactinemia. HEMATOLÓGICAS
Agranulocitosis, el más grave
RA por bloqueo de otros receptores (clorpromazina).
CARDIOVASCULARES Eosinofilia, leucocitosis (los más frecuentes).
Hipotensión ortostática (α1).
Arritmias y alteraciones del ECG (tioridazina y OTROS
pimozida). Ictericia (clorpromazina).
Rash, eritma máculopapular, urticaria,
fotosensibilidad.
Retinopatía pigmentaria (tioridazina).
Otros antipsicóticos TÍPICOS

• LEVOMEPROMAZINA
• PROMETAZINA
• CLOTIAPINA
• Zuclopentixol
• Pimozida
Caro Meli
319
Antipsicóticos Atípicos
• Clozapina • Quetiapina • Sulpirida
• Risperidona • Ziprasidona • Sertindol
• Olanzapina • Aripiprazol
CLOZAPINA
• Primer antipsicótico atípico descripto.

- Su uso fue restringido por la alta incidencia de agranulocitosis.
- Débil bloqueo D2.

- Potente bloqueo D4 y 5-HT2A.
- Presenta selectividad Límbica.
Farmacocinética:
• A: BD oral es del 50 %
• D: UP 95 %
• M: hepático, su vida media 8-12 hs.
• metabolitos: Norclozapina (Activo, toxicidad hematopoyética).
• E: orina (70%) y heces.
• Inhibe al CYP3A4.
Efectos Adversos Frecuentes (dosis dependiente):
• Sedación
• Aumento de peso
• Visión borrosa, midriasis, sequedad bucal, constipación
• Hipotensión ortostática
• Sialorrea
Efectos Adversos Graves
• Agranulocitosis No es dosis dependiente!

• Su incidencia es del 1% (10 a 20 veces más que con otros AP).
• Mayor riesgo durante los primeros tres meses.
• Está indicado realizar 1 hemograma por semana hasta la semana 18 y luego 1 por mes.
• Convulsiones (1-2%). Es dosis dependiente
Caro Meli
320
ZIPRASIDONA
- Débil bloqueo receptores D2, H1 y 1.

• Alta potencia bloqueante de receptores 5-HT2A.
• Aumenta absorción con alimentos.
Efectos Adversos:
• Somnolencia / Insomnio.
• Agitación.
• Cefaleas.
• Hipotensión ortostática / Taquicardia.
• Prolongación del intervalo QT.
• Aumento transaminasas (hasta 3 veces).
• Baja frecuencia de SEP (lo más frec es la acatisia).
OLANZAPINA
- Débil bloqueo D2 y 2.
- Potente bloqueo de receptores 5-HT2A.
- Selectividad Límbica.
Efectos Adversos:
• Sedación. • Hipotensión ortostática.

• Aumento de peso. • Aumento transaminasas (hasta 3
• Atropínicos: visión borrosa, veces).
midriasis, sequedad bucal, • Distonías, acatisia y SNM (con menos
constipación. frec. que los típicos).
QUETIAPINA
• Débil bloqueo D2.

• Potente bloqueo 5-HT2A.
• Selectividad Límbica.
• Baja afinidad por los receptores Muscarínicos.
Efectos Adversos:
- Sedación. - Hipotensión ortostática.

- Aumento de peso. - Baja frecuencia de efectos
- Cefaleas. extrapiramidales
- ↓ Incidencia de efectos adversos de tipo
atropínicos.
Caro Meli
321
RISPERIDONA ARIPIPRAZOL
Mecanismo de Acción: Mecanismo de Acción: Agonista parcial D2 y

bloqueo 5HT 2A.
• “Es el más típico de los atípicos”.
• Antagonista de los receptores D2 y Efectos Adversos:
5HT2A.
• Insomnio.
• Inhibe al CYP2D6.
• Ansiedad.
Efectos Adversos: • Pérdida de peso.
• Baja frecuencia de efectos
• Somnolencia.
extrapiramidales (acatisia) e
• Efectos extrapiramidales
hiperprolactinemia.
• Hipotensión ortostática.
• Hiperprolactinemia.
• Aumento de peso.
PALIPERIDONA ASENAPINA
Metabolito activo de la risperidona (9-OH- Mecanismo de acción:

risperidona).
- Antagonista de los receptores D2 y
Mecanismo de acción: Igual al de la 5HT2A.
risperidona - Único con afinidad H2.
Ventaja: No interfiere con el metabolismo Farmacocinética:

microsomal hepático (diferencia con la
• Primer paso hepático muy
risperidona).
importante (BD oral es menor al 2 %,
por eso su presentación sublingual).
Caro Meli
322
SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN
• 5-HT: • DA: • NA:

Depresión - TOC - Ansiedad Esquizofrenia – Psicosis Depresión
- Impulsividad
NEUROTRANSMISIÓN SEROTONÉRGICA
BIOSÍNTESIS DE SEROTONINA
FUNCIONES DE LA SEROTONINA
Interviene en las conductas complejas:
• Conducta Alimentaria
• Conducta Sexual
• Termorregulación
• Memoria
• Función inmune
• Conductas emocionales (ansiedad y depresión) y agresivas (defensa)
VÍAS SEROTONINÉRGICAS
Todas se originan en los núcleos del rafe y se dirigen a:
• Corteza frontal
• Corteza límbica → Ansiedad
• Ganglios de la base
• Hipotálamo → apetito-bulimia
• Médula espinal → disfunciones sexuales, N y V
Caro Meli
323
DEPRESIÓN
CLÍNICA DE LA DEPRESIÓN
Presencia, durante un período mayor a 2 semanas de:
• Humor depresivo (Tristeza/Melancolía)
• Enlentecimiento del pensamiento y dificultad para concentrarse
• Disminución del interés o placer en casi todas las actividades
• Insomnio o hipersomnia
• Ideas catastróficas inapropiadas (culpa, ruina o hipocondríacas)
• Alteraciones del peso
• Pensamiento recurrente de muerte e ideación suicida
• Agitación o enlentecimiento psicomotor
• Pérdida o aumento del apetito
ORIGEN DE LA DEPRESIÓN
• Orgánico: hipotiroidismo, neoplasia.
• Tóxico: alcoholismo.
• Funcional:
- Depresión unipolar
- Depresión bipolar (se debe acompañar con estabilizadores del ánimo)
HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA DE LA DEPRESIÓN

- El déficit de serotonina, noradrenalina y/o dopamina en la brecha sináptica son los
responsables de los síntomas
- Si se incrementan las concentraciones de esos neurotransmisores en la brecha sináptica se
volvería a un estado normal
- Por eso, en términos generales, los antidepresivos bloquean los transportadores
presinápticos, responsables de la recaptación, y así se produce ese incremento en la
concentración de los neurotransmisores en la brecha sináptica
ANTIDEPRESIVOS
Se utilizan para el tratamiento de los Síndromes Depresivos, pero también tienen otras indicaciones:
• Trastornos de Ansiedad
• Impulsividad
• Trastornos de la Conducta Alimentaria
• TOC
Dato de Ayudante:
- Se descubrieron buscando drogas antituberculosas y estudiando antipsicóticos derivados de
la clorpromazina
- Hay mucho efecto placebo en el efecto de estas drogas
- Modifican el estado del ánimo en el individuo depresivo y no en el no depresivo (esto lo
diferencia de los psicoestimulantes, que modifican el de ambos) y si un individuo no
depresivo toma la droga, sólo se observarán los efectos adversos, pero no los terapéuticos
- Tienen más eficacia para el tratamiento de la ansiedad que para la depresión
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Las dos formas más importantes de clasificarlos son:

A- Según generaciones
B- Según su mecanismo de acción
Caro Meli
324
A) Según Generaciones:
PRIMERA GENERACIÓN ATC Imipramina (droga patrón)

(Clásicos o Tradicionales) Amitriptilina
Clorimipramina
Desipramina
Nortriptilina
IMAO Tranilcipromina
Moclobemida
Selegina
SEGUNDA GENERACIÓN ISRS Fluoxetina
(Nuevos) Fluvoxalina
Sertralina
Paroxetina
Citalopram
Escitalopram
ISRSN Velanfaxina
Desvelanfaxina
Milnacipram
Duloxetina
ISRN Reboxetina
Atomoxetina
ISRND Bupropion
B) Según su Mecanismo de Acción
1. Inhibidores de la recaptación y bloqueantes de receptores

A. ATC (Antidepresivos Tricíclicos). Son de Primera Generación
B. Otros:
* Nefazodona: no se usa más por producía hepatotoxicidad severa
* Trazodona:
- Bloqueo débil de todos los tipos de receptores 5HT
- No produce efecto colinérgico
- No produce alteración sexual
- Produce mucha somnolencia y por eso se lo usa más como hipnótico
2. Inhibidores de la Recaptación. Son los de Segunda Generación

A. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)
B. ISRSN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina)
C. ISRN (Inhibidores Selectivos de la recaptación de Noradrenalina)
D. ISRND (Inhibidores Selectivos de la recaptación de Noradrenalina y Dopamina)
3. Bloqueantes de receptores
A. Mirtazapina: Bloqueantes 5-HT2A, 5HT3 y α2
B. Mianzerina: Bloqueantes 5-HT2A, 5HT3, α1 y α2
C. Agomelatina: Bloqueante 5-HT2C y Agonista MT1 y MT2
4. Estimulantes de la recaptación de Serotonina: Tianeptina
5. IMAO (Inhibidores de la Monoaminooxigenasa). Son de Primera Generación

A. No Selectivos: Tranilcipromina
B. Selectivos:
*De la MAO A: Moclobemida (no se usa más)
*De la MAO B: Selegilina (se usa como antiparkinsoniano)
Caro Meli
325
COMPARACIÓN ENTRE LOS ANTIDEPRESIVOS
PRIMERA GENERACIÓN SEGUNDA GENERACIÓN

• Eficacia del 70% • Eficacia del 70%
• Latencia de 2 a 6 semanas • Latencia de 2 a 6 semanas
• Peligrosos en sobredosis • No peligrosos en sobredosis
• Muchos EA por bloqueo de receptores • Pocos EA por bloqueo de receptores
H1, α1, M1, D2, canales de sodio y H1, α1, M1, D2, canales de sodio y
recaptación de sodio recaptación de sodio
• Cardiotóxicos • No cardiotóxicos
• Bajan el umbral convulsivo • No bajan el umbral convulsivo
• Tienen interacciones con alimentos (los • No tienen interacciones con alimentos
IMAO)
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
INMEDIATO A LARGO PLAZO

• Son las acciones tempranas • Son las acciones tardías
• Gatillan los cambios moleculares que • Son consecuencia de las acciones
producirán tardíamente el efecto tempranas y se evidencian después de
terapéutico una latencia de 2 – 6 semanas
• Responsables de los EA • Responsables del efecto terapéutico
• Son específicas para cada grupo (es la • Son comunes a todos los
base de la clasificación) antidepresivos
• Se producen a nivel presináptico • Se producen a nivel genómico
Pasos:
• Aumento de las aminas en la
brecha sináptica
• Estimulación de
autorreceptores adrenérgico
α2 y 5-HT1A-1D inhibitorios
• Desensibilización de
autorreceptores
• Disminución del “firing”
neuronal
• Menor turn over (velocidad
de síntesis y liberación de
aminas)
• A largo plazo, la frecuencia
de descarga y el recambio
neuronal de aminas excede
los niveles basales y
aumenta (aumenta el firing y la síntesis del neurotransmisor)
• El aumento de los niveles de 5-HT genera down regulation de receptores 5–HT2
postsinápticos
• Desensibilización de receptores β postsinápticos
• Modificaciones genómicas:
- Aumento de factores de transcripción neuroprotectores (BDNF y CREB)
- Disminución de citoquinas proinflamatorias
- Aumento de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo que llevan a la
normalización del eje H – H – Adrenal
Caro Meli
326
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
- Son de 1° Generación e Inhibidores de la recaptación Bloqueantes de receptores

- Todos tienen tres anillos en el centro de la molécula y efecto antidepresivo
- Todos presentan:
Núcleo de 3 anillos Cadena lateral Amina Terminal

Efecto Antidepresivo Modifican la potencia Mecanismo de acción
TIPOS
AMINAS TERCIARIAS:
Actúa principalmente sobre el transportador SERT
Bloqueo recaptación de 5HT >>> NA
Numerosos EA por bloqueo H1, α1, M1, D2, canales de sodio y recaptación de sodio
Mayor SEDACIÓN
Ejemplos:
• Imipramina (droga patrón)
Se diferenciaba de la clorpromazina por el reemplazo del azufre por un puente etileno dando
lugar a un anillo central de 7 miembros
La imipramina era ineficaz para tratar la agitación psicótica, pero tenía un efecto notable en
los sujetos deprimidos
A partir de la imipramina se han sintetizado numerosos análogos
• Amitriptilina
• Clorimipramina
Dato de Ayudante:
- Darlos por la noche sí o sí no sólo por la sedación sino también por la HTO
- Son los que más aumento de peso producen
AMINAS SECUNDARIAS
Fueron desarrollados con el objetivo de disminuir los efectos colaterales
Actúa principalmente sobre el transportador NET
Bloqueo recaptación de NA >>> 5HT
Menos bloqueo H1, α1, M1, D2, canales de sodio y recaptación de sodio
Menor SEDACIÓN
Ejemplos:
• Desipramina
• Nortriptilina
FARMACOCINÉTICA
A: VO. Elevado primer paso hepático. Pico plasmático a las 2 – 8 hs. ATC con mayor potencia
bloqueante muscarínica pueden retardar su propia absorción por retrasar el vaciado gástrico.
D: Liposolubles. Alta unión a proteínas. Pasan barreras (Categoría C en embarazo)
M: Hepático. Aminas terciarias por desmetilación e hidroxilación en CYP 2D6 y 1A2 se transforman
en secundarias. Éstas se conjugan con glucurónico. Metabolitos activos.
E: Renal. VM 10 – 20 hs
FARMACODINAMIA
Acciones tempranas
➢ Inhibición de la recaptación presináptica de Serotonina y Noradrenalina
➢ Bloquean receptores H1, α1, M1, D2, canales de sodio y recaptación de sodio
Acciones tardías
➢ Las comunes a todos los antidepresivos
Caro Meli
327
EFECTOS ADVERSOS
A) Mediados por bloqueo de receptores y canales:
H1: Sedación
Aumento de peso
α1: Sedación
HTO
Disf sexual (disminución de la libido, impotencia, eyaculación retrógrada)
M1: Atropinización central: Sme confusional

Atopinización periférica: Sme anticolinérgico (midriasis, visión borrosa,
glaucoma, boca seca, constipación, retención urinaria)
D2: Hiperprolactinemia (amenorrea, galactorrea, ginecomastia)

Sme Extrapiramidal (Parkinsonismo, distonías, disquinesias, etc)
Canales de Na: Anestesia periférica

Cardiotoxicidad (prolongación del PR, QRS y QT, bloqueo AV)
Recaptación de Na: Temblor persistente, fino y rápido

Taquicardia
B) No mediados por bloqueos de receptores y canales:

- Neurotoxicidad (disminución del umbral convulsivo)
- Viraje a la manía, efecto paradojal, agravamiento de cuadros psicóticos, etc.
- Fotosensibilidad, rash, dermatitis
- Agranulocitosis, leucopenia o leucocitosis
- Gusto ácido o metálico, epigastralgia, hepatitis alérgica
INTERACCIONES
FARMACOCINÉTICAS
Inductores e inhibidores de CYP 2D6
Dato de Ayudante:
Inductores de CYP 2D6 : alcoholismo crónico, barbitúricos, BZD, carbamazepina, fenitoína
Inhibidores de CYP 2D6: alcoholismo agudo, anfetaminas, anovulatorios, ritonavir, ketoconazol
FARMACODINÁMICAS:
Anticolinérgicos
Bloqueantes α1
Depresores del SNC
Antiarrítmicos (IA, IC y III)
IMAO (aumenta el riesgo de Sme Serotoninérgico)
CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS RELATIVAS
➢ IAM reciente ➢ Insuficiencia cardíaca leve, IH o IRA
➢ Bloqueo de rama ➢ Arritmias moderadas
➢ Antiarrítmicos ➢ Hipotensión arterial
➢ Sme Confusional ➢ Hipertrofia prostática
➢ HPS ➢ Glaucoma de ángulo estrecho
➢ Embarazo ➢ Epilepsia no controlada
Caro Meli
328
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
- Son de 2° Generación
- Son los más utilizados en la práctica clínica (igual eficacia que los ATC)
- Inhibición selectiva de la recaptación de serotonina
- No afectan la recaptación de NA
- Poseen la misma latencia que los ATC
- No producen EA por bloqueo de receptores (pero OJO: El aumento en la concentración de
Serotonina provoca iguales efectos tardíos que ATC tricíclicos) pero no son cardiotóxicos ni
disminuyen el umbral convulsivo
- Mayor margen terapéutico (más seguros en sobredosis)
- Menos interacciones
- No produce efecto anticolinérgico, HTO ni alteraciones de la conducción cardíaca
FARMACOCINÉTICA
A: VO
D: Liposolubles. Alta unión a proteínas. Pasan barreras
M: Hepático en CYP 2D6 (todos lo inhiben excepto Sertralina, Citalopram, Escitalopram)
E: Renal. VM:
➢ Corta: Paroxetina y Fluvoxamina (RIESGO ABSTINENCIA)
➢ Moderada: Sertralina, Citalopram
➢ Larga: Fluoxetina (RIESGO INTERACCIONES)
Dato de Ayudante:
- Fluoxetina, Sertralina y Citalopram por la mañana porque producen insomnio. Categoría C en emb.
- Paroxetina por la noche porque produce somnolencia. Categoría D en emb.
- Metabolitos activos: sólo Fluoxetina (Norfluoxetina) y Sertralina (Desmetilsertralina con VM más
larga)
EFECTOS ADVERSOS
➢ Trastornos GI:
o Náuseas, vómitos (15-20%), dosis dpte, tolerancia 2-4 semanas.
o Diarrea (10%) con Fluoxetina, Sertralina y Citalopram
o Constipación con Paroxetina
➢ Anorexia y pérdida de peso (diferencia con los ATC)
➢ Alteraciones de la coagulación
➢ Trastornos neurológicos:
o Insomnio con Fluoxetina, Sertralina y Citalopram
o Sedación, letargo y fática con Paroxetina
o Cefaleas
o Sme Extrapiramidal
➢ Viraje a la manía (menos frecuente que con ATC)
➢ Disfunción sexual (34-70%). Tratar con dosis bajas de Bupropion, Mirtazapina, Sildenafil.
➢ Caídas y fracturas en ancianos
➢ Síndrome Serotoninérgico:
o Por sobredosis de ISRS, o interacción ISRS – IMAO, ISRS – ATC, ATC - Mirtazapina
o Temblor, hiperreflexia, fiebre, taquicardia, hipo/HTA, D/N/V, delirium, convulsiones
INTERACCIONES
FARMACOCINÉTICAS FARMACODINÁMICAS
Inhibidores del CYP 2D6: Ritonavir, Warfarina ATC, IMAO, Li (pueden aumentar o disminuir
la litemia), Antipsicóticos, Benzodiazepinas
Antiarritmicos
ACO (desplazan al ACO de la UPP)
AAS (son desplazados por el AAS de la UPP)
Caro Meli
329
ANTIDEPRESIVOS DUALES
- No bloquean receptores H1, α1 y M1
VENLAFAXINA
- Son Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina
- Mecanismo de acción: Dosis dependiente
<150 mg / d Bloquea recaptación de 5HT.
>150 mg / d Bloquea recaptación de NA.
>300 mg / d Bloquea recaptación de DA.
EA son DOSIS DEPENDIENTES

A bajas dosis, similares a los ISRS
A dosis altas, EA noradrenérgicos:
- Inquietud
- Insomnio
- EFECTOS CARDIOVASCULARES (↑ TA Y FC)
DESVENLAFAXINA
- Son Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina
- No inhibe el metabolismo hepático
- No debe ser metabolizada para ser activa
- Baja unión a proteínas plasmáticas.
- Bajo potencial de interacciones.
- Ideal para pacientes con comorbilidades y polimedicados.
BUPROPIÓN
- Son Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina
- Se metaboliza en CYP 2B6 (por eso no tantos efectos adversos) pero inhibe al 2D6
- No produce alteraciones sexuales, ni sedación, ni aumento de peso, ni efecto anticolinérgico
- Produce insomnio (administración nocturna)
- Riesgo de convulsiones si dosis >450 mg / día, antecedente o interacciones (por reducir umbral
convulsivo)
- Se usa para el tratamiento de la cesación tabáquica
INTERACCIONES
AUMENTAN NIVELES DE BUPROPION DISMINUYEN NIVELES DE BUPROPION

Ritonavir, Ciclofosfamida, Miconazol Carbamacepina, Rifampicina
Clopidogrel, ISRS, Ac Valproico
BUPROPION AUMENTA NIVELES DE DISMINUYEN EL UMBRAL CONVULSIVO

L-DOPA, Selegilina, Linezolide IMAO, antipsicóticos, teofilina, corticoides
CONTRAINDICACIONES
Convulsiones
Anorexia, bulimia
Antecedentes psiquiátricos
Embarazo y lactancia
Caro Meli
330
BLOQUEANTES DE RECEPTORES
A. Bloqueantes 5-HT2A, 5HT3 y α2: Mirtazapina

B. Bloqueantes 5-HT2A, 5HT3 , α2 y α1: Mianzerina
C. Bloqueante 5-HT2C y Agonista MT1 y MT2: Agomelatina
Dato de Ayudante:
Se diferencian de los ATC en que esos son Inhibidores de la Recaptación y bloqueantes de
receptores, en cambio estos sólo bloquean receptores.
MIRTAZAPINA MIANSERINA AGOMELATINA

Mecanismo de acción Mecanismo de acción Mecanismo de acción
• NO Bloquea • NO Bloquea • Agonista MT1 y
recaptación de aminas. recaptación de aminas. MT2
• Bloquea receptores α2 • Bloquea receptores α2 • Antagonismo
presinápticos, aumenta presinápticos y α1 5HT2C
actividad somáticos. Reacciones adversas
noradrenérgica y • Bloquea receptores Buena tolerancia
adrenérgica central. 5HT 2A y 5HT 3. Somnoliencia diurna
• Bloquea receptores Reacciones adversas Hepatitis tóxica
5HT 2A y 5HT 3 -SOMNOLENCIA Y NOTA: metabolizado por
Reacciones adversas SEDACIÓN (bloqueo H) CYP 1 A 2
-SOMNOLENCIA Y -AUMENTO DE PESO
SEDACIÓN (bloqueo H) (bloqueo H)
-AUMENTO DE PESO Disminución del umbral
(bloqueo H) convulsivo
-Baja incidencia de Granulocitopenia/agranuloc
ansiedad y trastornos itosis
sexuales.
-Baja incidencia de
trastornos GI.
Hepatitis, pancreatitis y
trastornos vesiculares.
Neutropenia y
agranulocitosis (Sme gripal)
ESTIMULANTES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
TIANEPTINA
Indicación: Depresión en pacientes enolista o en período de abstinencia alcohólica
NO se metabolizado en CYP.
IMAO
Caro Meli
331
Inhiben la MAO y se disminuye el catabolismo de Dopamina, Noradrenalina y Serotonina
Aumentan su concentración en la brecha sináptica
Luego de la latencia hacen un feedback negativo sobre su propia síntesis
Disminuye su recambio
FARMACOCINÉTICA
A: VO. Alimentos y antiácidos retrasan su absorción. Presenta primer paso hepático
D: Liposolubles. Alta UPP. Atraviesa barreras
M: Hepático en 2D6, 2C19 y 2A6
E: Biliar (principalmente) y renal (la fracción no metabolizada)
EFECTOS ADVERSOS
FRECUENTES: HTO (es el más frecuente), insomnio, alt psicomotriz, alt sex, aum de peso
POCO FRECUENTES: Sedación diurna, mioclonías
RAROS: Sme Serotoninérgico, Sme del Queso
Sindrome del Queso (o Efecto Tiramínico)

Interacción más grave de los IMAO
Porque la tiramina de algunos alimentos (queso añejo, vinos rojos, etc) no pueden ser degradados
por la MAO que está inhibida y entonces induce la liberación de Adrenalina y Noradrenalina
Crisis HTA potencialmente letal
INTERACCIONES
ATC
ISRS
Depresores centrales
Anticolinérgicos
Caro Meli
332
Farmacología del LITIO
Así como los antidepresivos son fármacos ampliamente utilizados en la práctica por médicos
psiquiatras y no psiquiatras, el LITIO es un fármaco utilizado por los especialistas en psiquiatría
en general, en pacientes con trastorno bipolar.
Vamos a ver en esta charla los mecanismos de acción, lo vamos a hacer de manera superficial
porque en realidad no se conoce exactamente cual es el mecanismo de acción del
litio….entonces vamos a revisarlo y les ire contando las teorías más sólidas en cuanto a su
mecanismo de acción. Después veremos la farmacocinética, que este sí es un punto muy
relevante y muy preguntado en los exámenes. Tanto la farmacocinetica del litio como la
farmacocinetica de las bzd son 2 farmacocinéticas muy importantes a saber del área de
psicofármacos. Junto con la fcc del litio vamos a ver algunas interacciones principalmente esas
interacciones son a nivel de la fcc. Y después vamos a hablar de los efectos adversos ya que
asi como el litio es un fármaco muy bueno para el trastorno bipolar tiene por otro lado la
dificultad de que su índice terapéutico es muy estrecho entonces las dosis terapeuticas son
muy cercanas a las dosis toxicas y eso hace que los pacientes tengan varios ef adversos y
pueden tener intoxicaciones con litio.
El litio es uno de los psicofármacos mas antiguos se comenzó a usar en 1949 p el tratamiento
de la excitación psicótica que es lo que hoy llamamos mania en el trastorno bipolar tipo 1.
El litio es un psicofármaco muy simple en términos de su estructura, es un cation. Esta en la
tabla periodica de los elementos y yo suelo remarcárselos , que se encuentra dentro del grupo
de los metales halogenados dentro del grupo 1A y esta muy cercano al Na con quien va a
compartir muchas de sus características dentro del organismo
333
Como actúa el litio es todavía hoy tema de debate. No conocemos aun cual es el mecanismo
de acción. Hay muchas teorías acción el que quiera puede leer el material de la catedra, pero a
mí a fines de la charla me interesa analizar 2 de los mecanismos de acción que son
principalmente, el mecanismo de interferencia que genera el litio con el mecanismo de
acoplamiento de determinados receptores principalmente los q tienen q saber es que el litio
altera el metabolismo del inositol trifosfato q es el mecanismo de acoplamiento de un montón
de receptores en el sistema nervioso pero este mecanismo de acción es el q explicaría su
efecto terapeutico como fármaco antimaniaco y como fármaco estabilizador del animo. Por otro
lado, el litio también interfiere con la cascada de segundos mensajeros inhibiendo la adenilato
ciclasa y produccion de amp c y eso pensamos hoy que se relaciona mas con 2 de sus efectos
colaterales a nivel de tiroides y renal mas que a su acción terapéutica. Me interesa que
recuerden estas 2 hipotesis sobre como el litio interfiere en el sistema de transducción de
señales inhibiendo la formación de inositol trifosfato que explicaría su acción terapéutica y
inhibiendo la adenilato ciclasa que explicaría en parte sus efectos adverso. Tambien hay otras
hipotesis
van a ver que cuando lean el material hay un montón de vías por los cuales el litio puede
incrementar la neurotransmisión serotonérgica y noradrenergica y disminuir por otro lado la
neurotransmisión dopaminérgica también hay otras teorías de que el litio puede estar
modificando la expresión genética a nivel neuronal y modificando de esa manera la plasticidad
de las neuronas a través de inhibición de la proteína quinasa C y por último también hay un
montón de teorías que muestra que el litio puede afectar determinadas proteínas del
citoesqueleto alterando de esa forma la neuroplasticidad
334
A los fines prácticos lo que quiero que recuerden es la manera en la cual el litio interfiere con
lo que es el ciclo del inositol trifosfato .Si ustedes recuerdan así como se ve en la figura
nosotros tenemos a nivel de neurona alguna serie de receptores de membrana de la familia de
los receptores que tienen 7 segmentos trans membrana están acoplados a proteína G algunos
de estos receptores se acoplan a una proteína Gq ,en general ,son receptores que median
acciones de estimulación neuronal como por ejemplo el receptor 5 HT 2 por mencionar un
ejemplo también habrá receptores muscarínicos, los receptores Alfa adrenérgico que se
acoplan a la proteína Gq. Cuando ese receptor es estimulado por el neurotransmisor la
proteína Gq lo que hace es activar a la fosfolipasa C y esa fosfolipasa c, a través del clivaje de
los fosfolípidos de membrana produce diacilglicerol e IP 3. El IP3 lo que hace es liberar el
calcio intracelular y ese calcio intracelular es el que media la respuesta en la neurona mientras
que el diacilglicerol a través de la interacción con proteínas quinasas fosforilan diferentes
estructuras celulares modificando el funcionamiento de esa neurona. Una vez que este
receptor media su acción través de la proteína Gq estimulando la fosfolipasa c y produciendo
IP 3 en particular el IP 3 sigue un ciclo a través del cual se recicla y vuelve a la membrana. En
ese ciclo de reciclado del IP 3 es fundamental una enzima que la inositol fosfatasa y el litio
inhibe la enzima inositol fosfatasa inhibiendo de esta manera el ciclo por el cual se recicla el
inositol trifosfato, por eso lo que produce el litio es una depleción del inositol trifosfato y al no
haber este mediador se altera el sistema de transducción de señales para una serie de
receptores que están acoplados a proteína Gq ,entre ellos el receptor 5HT2A , receptores
muscarínico, los receptores alfa adrenergicos y otros tantos receptores que tienen este
sistema de segundos mensajeros. Esto es una de las evidencias más sólidas que tenemos
acerca de cuál es el mecanismo de acción del litio, cuando vayan a ver otra bibliografía van a
encontrar que hay otras propuestas más pero esta es la que tienen que saber como teoría
central del mecanismo acción del litio.
335
Siguiendo con la farmacodinamia del litio su acción farmacológica es el efecto anti maníaco y
estabilizador del ánimo que se observa específicamente en pacientes con trastorno bipolar.
Ustedes saben básicamente los cuadros afectivos, los trastornos del Estado de ánimo se
dividen en dos grandes grupos: los trastornos unipolares y los trastornos bipolares , y dentro de
los trastornos bipolares nosotros tenemos pacientes que atraviesan diferentes fases: fases
depresivas o maníacas para estas distintas fases tenemos medicamentos para tratamiento del
paciente que tiene diagnóstico de trastorno bipolar cuando está en la fase maníaca y cuando
está en la fase de estabilización, en la fase de eutimia. A diferencia de otros fármacos que
tienen esquemas de dosificación fijos, en el caso del litio la dosificación, la cantidad de
miligramos que nosotros le indicamos a los pacientes, se ajusta en función de la concentración
del litio en sangre, lo que se conoce como litemia. Entonces, para poder calcular las dosis de
litio que necesita el paciente debemos ir midiendo la litemia de ese paciente. Básicamente
comenzamos con una dosis baja de litio y al pasar 4 vidas medias, que consideramos que la
concentracion esta estable, le medimos la litemia al paciente. En caso de que nosotros
querramos conseguir en este paciente en efecto antimaniaco necesitamos que el paciente
tenga valor de litemia entre 0,8 mequivalentes litro y 1.2 mequivalente litro esa es la litemia que
nosotros necesitamos para un efecto anti manía y para lograr su acción estabilizante digamos
del ánimo en el periodo de eutimia nosotros usamos concentraciones más bajas que van de los
0, 6 mequivalentes litro a 0,8 mequivalentes por litro. Fíjense por último también que las
concentraciones terapéuticas del litio están muy cercanas a las concentraciones tóxicas fíjense
que a partir de 1,5 m equivalente por litro de litio empezamos a ver efectos de toxicidad .
Quiere decir que las concentraciones plasmáticas terapéuticas y las concentraciones tóxicas
están muy cercanas y eso es uno de los problemas que tiene el uso del litio
336
Vamos a hablar un poco de la farmacocinética del litio, se administra por vía oral en forma de
comprimidos no hay otra manera para administrar el litio y por vía oral se absorben más del
95% y el paciente lo puede tomar con las comidas o por fuera de las comidas. Es importante
que recuerden que el pico plasmático del litio después de su administración por vía oral se
observa entre los 30 minutos y las 2 HS y esto es importante porque hay algunos efectos
colaterales del litio que se van a relacionar con el pico plasmático principalmente el temblor,
entonces es importante que lo reconozca porque cuando el paciente presenta temblor asociado
al pico plasmático, nosotros podemos mejorar o corregir ese efecto adverso modificando la
forma en que administramos el litio y repartiendo la cantidad de tomas a lo largo del día . Si
ese paciente hacia una única toma de 600 o 900 miligramos por día de litio nosotros podemos
repartir esa toma a lo largo del día y lo que vamos a estar bajando son los picos plasmáticos,
vamos a tener pico plasmático más bajos conservando la misma área bajo la curva, es decir, la
cantidad de dosis del medicamento diario va ser igual pero con picos más bajos y eso nos va a
permitir corregir un efecto colateral muy muy frecuente que se presenta casi 70% de los
pacientes que es el temblor. Por eso hay que intentar ver si el temblor del paciente se
correlaciona con el pico plasmatico.
En cuanto a la distribución del ingreso, es una distribución generalizada atraviesa las barreras
así como atraviesa la barrera hematoencefálica también recuerden que atraviesa la barrera
placentaria y acuérdense que el litio es teratogénico y que está clasificado como categoría b.
En los últimos años se ha revisado la toxicidad en el embarazo y es menor en términos de
magnitud que lo que pensábamos antes pero causa un tipo específico de malformación que se
llama malformación de EPSTEIN. Estas malformaciones se producen a nivel cardiovascular y
son muy específicas del litio pero con los años y con la evidencia sabemos hoy por hoy que su
toxicidad o la frecuencia de aparición de esta malformación es mucho menor de lo que
pensábamos originalmente por eso el uso del litio en el embarazo si bien no está recomendado
y en categoría de la FDA se debe evaluar en cada mujer en particular cada caso en particular.
Por otro lado acuérdense en lo que respecta a la distribución que el litio no se une a proteínas
en relación al metabolismo acuérdense que el litio no se metaboliza, el litio es un cation como
el sodio, como potasio por consiguiente no se metaboliza dentro del organismo y se excreta
como tal por vía renal la principal vía de eliminación del litio es la vía renal, prácticamente el
95% de la cantidad de litio que le damos a un paciente se excreta por vía renal y la excreción
será por filtración a nivel de glomérulo renal y parte del litio que filtra en glomérulo renal se
reabsorbe en el túbulo contorneado proximal y es importante que se acuerdan que la
reabsorción del litio a nivel del túbulo contorneado proximal . Es importante que recuerden que
la absorción del litio se da por un cotrasporte con el sodio .Esto es importante porque todo lo
que afecte las concentraciones de sodio me va a estar afectando la reabsorción del litio y en
337
ese lugar es donde van a tener las principales interacciones farmacológicas y no es menor ,
porque la acción terapéutica y la concentración tóxica del litio están muy cercanas entonces
cualquier modificación que se produzca a nivel de la excreción de litio va a tener
consecuencias a nivel clínico en lo que es la toxicidad del litio. Por último recuerden también
que la vida media de litio es de un día ,24 horas.
Como les comenté anteriormente de las farmacocinética del litio todo es muy importante pero
es especialmente importante que recuerden que se excreta por vía renal y que en la excreción
por via renal pasa la filtración por el glomérulo y la reabsorción por el túbulo contorneado
proximal y sepan cuando vean un paciente que esta, en tratamiento con litio y si ustedes son
médicos generales internos son médicos psiquiatras por favor acuérdense de esta clase
acuérdense de estar pendiente de las interacciones porque pueden generar un cuadro de
toxicidad piensen en interacciones y piensen en interacciones a nivel de renal. Todo lo que
modifique la perfusión renal va a alterar la eliminación del litio del medio los aines, los ieca,
todos los fármacos que modifiquen la perfusión del riñón van a alterar la excreción del litio y
van a producir mayores concentraciones plasmáticas de litio . Acá les pongo 3 ejemplos
ejemplos básicos: los diuréticos de tiazídicos, los antiinflamatorios no esteroides y los
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Esos 3 grupos farmacológicos son
muy frecuentes son medicamentos que un paciente toma incluso son de venta libre como los
aines entonces debemos estar familiarizados con estos medicamentos son causas frecuentes
de interacciones y consecuentemente intoxicación con el litio. Después también todo lo que
aumente la concentración plasmática de sodio favoreciendo la reabsorción del sodio lo que va
a hacer es que el litio no se reabsorba y se excrete por vía renal . Entonces lo que vamos a
tener es diminución de litemia y pérdida de la acción farmacológica. También hay fármacos
como los diuréticos ahorradores de potasio qué lo que van a hacer es reducir las
concentraciones plasmáticas del litio y de esa forma lo que van a hacer es bajar la eficacia
terapéutica con el riesgo de que el paciente tenga episodios maníacos .
338
Los efectos adversos que son muy frecuentes y los solemos clasificar como tempranos y
tardíos esto es una manera clínica de pensar los efectos adversos : efectos adversos
tempranos son aquellos que se ven en los primeros meses de tratamiento con litio en general
son de corta duración se suelen deber a un desajuste en la dosis de litio con lo cual uno puede
corregirlos si modifica la cantidad de litio que le da al paciente por día y son recurrentes,
aparecen con las diferentes tomas y el segundo grupo de efectos colaterales son los tardíos
que suelen aparecer con el tratamiento con litio crónico que son de mucho más difícil manejo
porque no se corrigen solamente modificando la dosis la mayoría de ellos no son dosis
dependientes
veamos los tempranos, el más importante de los efectos tempranos es el temblor es un

temblor en las extremidades suelen ser las manos o en los pies es un temblor fino que suele
estar relacionado con las tomas de la medicación que se presentan el 70% de los pacientes
fíjense la frecuencia, 70% de los pacientes .Otros efectos tempranos del litio son los digestivos
náuseas vómitos y diarreas esto también tiene una alta frecuencia y en general se debe a la
acción directa del litio sobre la mucosa gastrointestinal , por eso este tipo de efectos colaterales
339
se reducen si se administran litio con las comidas y por último la polidipsia y la poliuria y la
fatiga también se ven desde las primeras tomas.
En relación con los efectos adversos tardíos del litio van a ver que hay un montón, yo me voy a
focalizar en dos que son los endocrinos principalmente los que se ven a nivel de la tiroides y
los renales son los principales pero no son los únicos importantes , el litio tiene muchos efectos
adversos y hay que conocerlos este en profundidad sobre todo los que son más frecuentes
vamos a empezar hablando de los efectos a nivel de la tiroides básicamente el litio lo que
produce a nivel de la tiroides es un hipotiroidismo que se ve como consecuencia del efecto que
tiene el litio en el mecanismo de transducción del receptor para tsh si ustedes recuerdan el eje
hipotálamo hipófisis y glándula, y recuerdan que en la hipófisis se libera una hormona que es la
que mantiene a trófismo de la tiroides y esa tsh actúa sobre un receptor específico para tsh en
la glandula y el litio interfiere con el mecanismo de acoplamiento del receptor para tsh que está
mediado por la adenilato ciclasa y al interferir con la ciclasa interfiere con la acción de la tsh y
lo que tenemos es un hipotiroidismo por llevar menor producción de hormonas tiroideas menor
producción de t3 y t4 y este hipotiroidismo se va a sumar a altas concentraciones de tsh
sumado a este efecto del litio sobre el receptor para tsh también el litio inhibe la captación del
340
iodo por parte de la glándula y también inhibe la conversión periférica desde t 4 a t3 .Por esos 3
mecanismos el litio lo que va a hacer es producir un hipotiroidismo con tsh aumentada ese
hipotiroidismo es clínicamente significativo en un 7% de los pacientes y en un 5% de los
pacientes se acompaña con bocio. Se suele ver dentro de los primeros 6 meses del tratamiento
con litio y es reversible es decir que si uno saca el litio el funcionamiento de la tiroides vuelve a
ser normal, para el control de este efecto adverso lo que se recomienda es antes de comenzar
el tratamiento con litio pedimos dos cosas los psiquiatras una es un perfil tiroideo y la otra es el
funcionamiento renal son los dos estudios que nos interesan conocer y después lo
monitoreamos periódicamente mientras el paciente siga el tratamiento
El segundo efecto colateral muy importante del litio es la diabetes insípida nefrogénica que se
produce por el efecto del litio en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector ,en donde el
litio va a interferir con el mecanismo de acoplamiento del receptor para hormona antidiuretica
de la misma manera que en la tiroides, va a inhibir a la adenilato ciclasa entonces el cuerpo
funciona como si no existiese hormona antidiuretica y vamos a tener que el paciente tiene
poliuria que muchas veces supera los 3litros por día y obviamente que tiene polidipsia
secundaria a esta poliuria.Este efecto colateral se ve en un 35% de los pacientes que reciben
litio imagínense que de cada 3 pacientes que reciben litio uno presenta diabetes insípida
nefrogénica y el litio es la principal causa de diabetes insípida nefrogénica.Este efecto colateral
si es dosis dependiente y ante la aparición de este efecto adverso uno tiene que decidir qué es
lo que hace con el litio muchas veces se puede disminuir un poco la dosis otras veces lo que
recomiendo es cambiar la forma de administración del litio y administrarlo en mono dosis. Hay
un montón de efectos colaterales del litio, no me voy a poner a profundizar cada 1 de ellos pero
si me interesa que sepan con profundidad los efectos a nivel de la tiroides y a nivel del riñón,
sepan que pedimos funcionamiento tiroideo y funcionamiento renal antes de empezar el
tratamiento con litio y sepan que hay un montón de efectos colaterales que tienen que leer y
estudiar.
341
A nivel metabólico lo que produce el litio es aumento de peso aunque no compromete la vida
del paciente si compromete la adherencia al tratamiento.Los pacientes con litio aumentan
muchísimo de peso, si los pacientes que reciben litio entre un 25 y un 75% hay mucha
variabilidad este dato pero en esa rango hay en aumento mayor al 7% del peso que tienen los
pacientes antes de empezar a tomar litio y en promedio el aumento ronda los 10 kg. Es un
montón el aumento de peso que produce el litio.
También hay alteraciones cognitivas los pacientes que reciben litio describen un cuadro de
bradipsiquia de embotamiento enlentecimiento del pensamiento alteraciones para la memoria
falta de espontaneidad ,disminución en el tiempo de reacción y enlentecimiento psicomotriz
.Estos son los efectos que describen los pacientes que reciben litio y que es junto con las
alteraciones metabólicas el efecto colateral que si bien no compromete la vida del paciente si
compromete la adherencia de los pacientes al tratamiento y hacen que los pacientes no
quieran tomar litio ,sea por el aumento del peso o sólo sea por las alteraciones cognitivas.
342
también efectos dermatológicos, lo mas frecuente es la alopecia por litio, la alopecia por litio se
produce alrededor del 10% de los pacientes que los reciben también hay otros efectos
adversos en piel que son menos frecuentes como por ejemplo los exantemas y después hay
otros que son mucho menos frecuentes bastante característico de litio pero con poca
frecuencia como el acné o las subidas de la psoriasis ya sea inducida o exacerbada por litio
A nivel hematológico el litio lo que causa es leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis.
Estos son los efectos adversos más frecuentes observados con el litio a nivel cardiovascular
produce un aplanamiento o inversión de la onda T en electrocardiograma efecto que es
reversible al suspender el fármaco ya se ven en 20 al 30% de los pacientes y otro efecto que
tiene el litio es un enlentecimiento de la actividad del nodulo sinusal con la aparición de
bradiarritmias.
Otro órgano que es frecuentemente es en el sistema nervioso lo que se suele ver como vimos
antes son temblores con mucha frecuencia fatiga y debilidad muscular .Empieza a haber
fasciculaciones, un temblor grosero, ataxia , disartria en el discurso y la aparición de efectos
extra piramidales y en casos graves se puede ver hipertensión endocraneana por litio, delirio,
que es un cuadro confusiónal, estupor ,convulsiones y coma
343
Lo que más me interesa que recuerden por la importancia y la frecuencia son a nivel de los
efectos adversos tempranos el temblor y los gastrointestinales y al nivel de los efectos tardíos
lo que se producen sobre la tiroides básicamente el hipotiroidismo y los que se producen a
nivel renal más que nada la diabetes insípida van a ver que a nivel endocrino hay otros efectos
colaterales y lo mismo que a nivel renal pero que son de mucha menos frecuencia
Por último, como les mencioné anteriormente es frecuente ver cuadros de intoxicación por litio
esto me parece importante que lo recuerden médicos no especialistas en psiquiatría que
tengan en cuenta que los pacientes que reciben litio puede sufrir intoxicaciones y que esas
intoxicaciones son de diagnóstico clínico que nada se diagnostica a partir de los síntomas y los
síntomas suelen ser de 2 esferas : síntomas digestivos y motores, básicamente los cuadros
intoxicacion por litio se clasifican en leves moderados y severos y esa clasificación se inicia con
la clínica: los cuadros leves tienen náuseas vómitos letargia y temblor esos son los primeros
síntomas que se ven , ya cuando la situación es moderada empieza a ver un cuadro
confusiónal generalmente acompañado de un cuadro motor confusión agitación y delirio
sumado a taquicardia e hipertonía muscular y los cuadros mas graves se presentan con coma,
convulsiones hipertermia hipotensión y en donde el paciente corre riesgo de vida puede morir.
344
Por definición sospecho intoxicacion con litio como les dije en cualquier paciente qué está
tomando de forma crónica, en donde aparecen síntomas motores funcionales sospecho,
suspendo la administración del fármaco , pido dosaje de la litemia en sangre . Con el valor de
la litemia lo puedo clasificar en leve moderado o severo: leve de 1,5 a 2,5 , moderado de 2,5 a
3,5 severo más de 3,5 y en función de la clasificación y función de la clínica me fijo si es
necesario internación del paciente o no; generalmente los cuadros moderados y severos
requieren internación de pacientes muchas veces requieren de cuidados intensivos medidas de
sostén y el tratamiento para la intoxicación con litio es poner una solución con sodio y lo que
buscamos con esto es que el sodio compita nivel del túbulo contorneado proximal por el
cotrasporte con el litio y al poner exceso de sodio lo que apuntamos es que el sitio no se
reabsorba y se excrete por orina. Eso es conceptualmente lo que se hace para la intoxicación
por litio también se puede hacer hemodiálisis pero no me interesa algo más específico si me
interesa que estén atentos en los pacientes que tienen tratamiento crónico por litio a los
síntomas clínicos de intoxicación eso como médicos nos parece sumamente útil que lo conozca
bien y con esto terminamos la charla de litio corresponde a un grupo farmacológico es un solo
medicamento se puede a veces englobar dentro de lo que son estabilizadores del ánimo que
incluyen al litio y algunos anticonvulsivantes que también se usan para estabilizar el ánimo
pacientes bipolares acá lo vemos medicamento muy importante acuérdense la farmacocinética
del litio los efectos colaterales la intoxicación con litio y las interacciones farmacocinéticas
sobre todo a nivel renal eso para mí son 4 temas centrales de esta clase de niños y bueno con
esta modalidad clases grabadas no podemos tener mucha interacción pero cualquier duda que
ustedes tengan acerca de esta de esta clase de litio o cualquiera de las clases que han tenido
conmigo me pueden escribir al correo electrónico que figura en ella positiva intentará
responderles lo más rápido posible muchas gracias y un saludo
345
ANTICONVULSIVANTES
EPILEPSIA
Es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes, afectando al 0,5 al
2 % de la población mundial.
Se caracteriza por la presencia de crisis epilépticas, las cuales son descargas
paroxísticas, incontroladas e hipersincronicas de un número de neuronas.
Etiología:
• Primarias (Idiopáticas) 70%

• Secundaria 30%: alteraciones del desarrollo, traumatismos, metabólicas,
otras y en este caso el tto es sintomatico para reducir la frec o intensidad de
las crisis.
¿Cuándo se considera epiléptico a un paciente?
Cuando presentó 2 o más crisis epilépticas separadas entre sí por un
intervalo mayor de 24 horas, y se considera activa cuando han sucedido en
los últimos 5 años.
¿Cómo son las crisis epilépticas?
Son alteraciones del comportamiento repentinas y breves, duran de
segundos a minutos. Pueden ser alteraciones motoras, psíquicas y
vegetativas, con o sin alteración de la consciencia.
Se denomina convulsión a sacudidas musculares involuntarias bruscas, mal
coordinadas. Pueden ser tónicas, clónicas o tonico-clonicas.
Tónicas: contracciones sostenidas sin desplazamiento.
Clónicas: Contracciones que se repiten con desplazamiento.
Clasificación de las crisis
PARCIALES: La descarga se origina en un grupo localizado de neuronas.
• Simples (Sin pérdida de conciencia)

• Complejas (Con pérdida de conciencia)
GENERALIZADAS: Activación simultanea y sincrónica de ambos hemisferios
cerebrales.
• Ausencias
• Crisis clónicas
• Crisis tónicas
• Crisis tónico clónicas
Muchas veces las crisis parciales terminan convirtiéndose en generalizadas.
Esta clasificación es necesaria para decidir el tratamiento
346
Fármacos Antiepilépticos
I. Antiepilépticos clásicos de primera generación:
Fenobarbital, Fenitoína, Etosuximida.
II. Antiepilépticos clásicos de segunda generación:
Acido Valproico, Carbamazepina, Benzodiacepinas.
III. Nuevos antiepilépticos de tercera generación:
347
Oxcarbazepina, Lamotrigina, Tiagabina, Pregabalina, Vigabatrina,
Gabapentina, topiramato, zonisamida.
Farmacodinamia: Conceptos generales

1. ↓ de mecanismos inhibitorios (grupo I)
2. ↑ de mecanismos excitatorios. (grupo II).
3. Elevación del potencial umbral (grupo III)
4. Desconocido (grupo IV)
Éstas Desencadenarían las descargas asincrónicas
Por lo tanto, el mecanismo de acción se basa en:
1) Efectos sobre canales iónicos.
Prolongación del periodo de inactivación de los canales de sodio voltaje
dependientes (Fenitoína, Carbamazepina, Valproato), se fijan a la forma
inactiva del canal y son dependientes de voltaje porque necesitan activarse y
dependientes de su uso porque cuanto mas se activen mas efecto tendrá la
droga antiepiléptica. Son de actividad selectiva, es decir dependen de la
neurona en hiperexitacion y no afectan al resto de las neuronas con normal
funcionamiento.
• Inhibición de los canales de calcio que intervienen en la act eléctrica talamo

cortical características de las crisis de ausencia. (Etosuximida, Valproato)
2) Efectos en la neurotransmisión inhibitoria y excitatoria.
A) Potenciación gabaergica (Fenobarbital, BZD, Vigabatrina, Tiagabina,
Valproato)
Inhibición glutamatergica. (Lamotrigina, BZD, Fenitoina Topiramato)
348
349
Otras indicaciones
• Carbamazepina: neuralgia trigémina/ tras. Bipolar

• Ac. Valproico: tras. bipolar
• Lamotrigina: tras. bipolar
• Topiramato: migraña
• Gabapentín: dolor neuropático
Conceptos Generales de Farmacocinética:
Absorción: mayor al 90%

Pico plasmático: 2-4 has
Vida media:
• 7 has (TGB, GBP, VGB)

• 20 has (VPA, DFH, CBZ, TPM, LTG)
• 50 has (ESM)
• 96 has (FB)
Unión proteica:
• 90% (DFH, VPA, TGB)

• 75% (CBZ)
• 50% (FB, LTG)
• 15% (TPM)
• <3% (ESM, VGB, GBP)
Metabolismo:
• Hepático (DFH, FB, CBZ, ESM, TGB, LTG, TPM,VPA)

• Excreción renal inalterada (VGB, GBP)
350
CLASIFICACION DE ANTIEPILEPTICOS:
Antiepilépticos de primera generación
FENOBARBITAL
• Es el primer barbitúrico.
• Tiene acción: sedante, hipnótica, anestésica y anticonvulsiva.
Farmacodinamia:
• Se une al receptor GABA a, modulando su estructura que lo hace más afín a

dicho neurotransmisor. Modula de manera no selectiva por lo que no necesita
de gaba para activar el canal.
• Aumenta el tiempo de apertura del canal de cloro que conforma dicho
receptor.
• A diferencia de las BZD, los barbitúricos pueden provocar apertura del canal
de cloro aun en ausencia de GABA. 🡪 Mayor potencia sedante, pueden dar
paro respiratorio y muerte!
• Se indica en crisis epilépticas generalizadas,parciales simples y status

epileptico.(urgencia)
Farmacocinética:
Administración oral. Se distribuye ampliamente en tejidos. El 25% de la dosis
se elimina por riñón y el resto es metabolizado a nivel hepático.
Vida media: 53 a 118 horas.
Es un inductor enzimático potente del cyp 2c9 y cyp 3 A 4. Acelera su propia
degradación. Esto explica la necesidad de ir aumentando la dosis en uso
crónico.
- induce el metabolismo de otras sustancias (ej. Vit d, anticoagulantes orales,
cortisol…)
Tiene estrecho índice terapéutico por lo que genera intoxicación frecuente
con síntomas de depresión del sensorio, ataxia y nistagmo.
CONTRAINDICADO EN EMBARAZO Y LACTANCIA por registrarse
coagulopatías por déficit de vit k, hendidura palatina, labio leporino,
hipoplasia digital.
Efectos Adversos:
• Al inicio de tto aparece somnolencia que desaparece con el tiempo.

• A altas dosis produce depresión del SNC e incapacidad de concentrarse.
(Repercute en la vida escolar y profesional)
• alteraciones cognitivas y retraso psicomotor.
• Con baja frecuencia se observan Sme. De Stevens-Johnson, anemia
megaloblástica y osteomalacia.
• En intoxicaciones puede un Sme. Hipnótico- sedativo que puede resultar fatal
(estrecho índice terapéutico)
• TERATOGENICO: Se asocia a labio leporino, hendidura palatina,
coagulopatías. Se encuentra en leche materna.
FENITOINA
Es una anticonvulsionante y antiarrítmico (Ib.)
Farmacodinamia.
351
• Se une a los canales de sodio voltaje dependiente prolongando su
inactivación. Y es mas efectiva para evitar la propagación del efecto
epileptico.
• Poco eficaz en crisis de ausencia, mioclonías o conv febriles.
• A concentraciones altas, inhibe la entrada de calcio durante la
despolarización.
• Es inductor enzimático ( reduce eficacia de otros DAE, anticonceptivos y
anticuagulantes.)
Farmacocinética
Administración: vía oral e intravenosa (tomar precauciones porque puede
precipitar)
La eliminación es HEPATICA SATURABLE
1. Unión a proteínas >90%.
2. Cinética de eliminación
3. Metabolismo hepático.
Estos 3 Determinan su concentración en sangre
Efectos Adversos:
• Son dosis dependientes: nistagmo, ataxia, disartria, disquinesias, náuseas y

vómitos, constipación, somnolencia. ( a dosis altas es difícil ajustar la
posología)
• No relacionados con la dosis: Hiperplasia gingival. 20%
• Osteomalacia.
• Inhibe liberación insulina
• Hipocalcemia.
• Aumenta el metabolismo de Vit K.
• Elevación de transaminasas, hepatitis.
• Stevens Johnson.
• Alteraciones Cardiacas
• TERATOGENO.categoria D
ETOSUXIMIDA
• Droga de elección para las crisis de ausencias.

Farmacodinamia.
• Inhibe los canales cálcicos T en neuronas talámicas. Actúa en ritmos de 3

ciclos por segundo (de baja frecuencia)
Farmacocinética
Vía oral, no se une en forma significativa a proteínas. Metabolismo hepático.
Vida media 50 horas.
Efectos Adversos
• Gastrointestinales: dispepsia, anorexia, N y V.

• Sobre el SNC: sedación, euforia, mareos y cefaleas
• Otros: disquinesias y alteraciones psiquiátricas, Sme SJ, Lupus
farmacológico, eosinofilia, pancitopenia y anemia aplásica (POCO FREC Y
GRAVES)
352
Antiepilépticos de segunda generación ( MAYOR
TOLERABILIDAD Y PERF FARMACOCINETICO)
ÁCIDO VALPROICO (1882)

En 1995 se aprueban para ep maniacos
Actualmente esta disponible en 4 presentaciones:
Ac. Valproico
Valproato de sodio
Valproato de magnesio
Divalproato de sodio
• Se usa en crisis de parciales, generalizadas y de ausencia.

• ¡A diferencia de otros antiepilépticos es inhibidor enzimático!
Farmacodinamia. ( se desconoce con precisión )
• Prolonga el tiempo de inactivación de los canales de sodio voltaje

dependientes y reduce la corriente de calcio tipo T.
• Aumenta la síntesis y reduce la degradación del GABA.por lo tanto aumentan
los niveles de GABA en el snc
• Modula la expresión dopaminérgica (DA, 5 HT)
Farmacocinética
VO; se administra como valproato sódico que en el estómago se convierte en
acido valproico y es absorbido, los alimentos retrasan su absorción.
Unión a proteínas del 90%.
POTENTE IHIBIDOR ENZIMATICO DE CYP 2C9 Y 2C19, por lo que
aumenta el nivel de otras drogas como por ejemplo la lamotrigina.
Se metaboliza a nivel hepático (95%) y atraviesa ve y placenta.
El 5% se elimina por riñón.
Muy importante medir la valproemia en sangre para evaluar la toxicidad y el
rango terapéutico.
Efectos Adversos
• Trastornos gastrointestinales, 16% (frecuente) hay que reducir la dosis o

administrar por la noche
• Aumento de apetito y peso (7%)
• Síntomas parkinsonianos de templor ritmico rápido y simetrico, acompañado
de sedacion la comienzo del tto. Mejora reduciendo la dosis o agregando b-
bloqueantes.
• Encefalopatía con atrofia reversible (demencia)
• Aumenta amonio en sangre y puede desallorar encefalopatía
hiperaminiemica
• Sangrados por inhibir la agregación de plaquetas.
• Hepatitis, Pancreatitis, Por aumento de enzimas hepáticas y triglicéridos
• Puede dar HEPATOTOXICIDAD FATAL ( dosis independiente). En menores
de 2 años durante los primeros 6 meses de tto.
353
• Alopecia reversible
• TERATOGENICO (defectos cierre tubo neural dosis dependiente, hepatotox
neonatal)
• HEMATOLOGICOS ( trombocitopenia transitoria y agranulocitosis)
CARBAMAZEPINA
• Se lo utiliza también para la neuralgia del trigémino

• Crisis parciales y generalizadas y personas que no responden a la primera
línea de tto.
• Tiene efectos antimaniacos tmb pero no es de primera línea.

USOS: (tiene usos clásicos y descriptos y usos fuera de prospecto)
• crisis epilépticas parciales

• crisis tonico clónicas generalizadas (grand mal)
• crisis epilépticas mixtas
• manía aguda / mixta
• neuralgia trigémino
• neuralgia glosofaríngea (indicación fuera de prospecto)
• depresión bipolar (fuera de prospecto)
• tto mantenimiento del trastorno bipolar (fuera de prospecto)
• psicosis, esquizofrenia ( como coadyuvante--- fuera de prospecto)
Farmacodinamia
• prolongar el tiempo de inactivación del canal de Sodio. Antagoniza los

canales de sodio por unirse a su subunidad alfa.
Farmacocinética
Administración oral. Vd.: 80%, alimentos aumentan su absorción. Tiene
efecto anticolinérgico y retrasa vaciamiento gastrico.
UPP: 75%
M: hepático ES TAMBIEN INDUCTOR ENZIMÄTICO: del CYP 3 A4 y 2C
(autoinduce su metabolismo)
Existen dosajes plasmáticos pero se usan por neurólogos buscando el rango
terapéutico en pacientes epilépticos y no para evaluar toxicidad.
Ventajas de su uso:
• no genera alteraciones cogniticas como el litio

• no provoca aumento de peso ni alopecia y da menos temblor que el valproato
Efectos Adversos ( el 50% de las personas que la toman experimentan sus

efectos neurológicos, GI u oftálmicos) el 5% debe discontinuar el tto
354
• Mareos, sedación, vértigo, ataxia, temblor. (dosis dependiente y tempranos)
hay que disminuir la dosis o agregar B-bloq
• Serostomia y constipación por su efecto anticolinérgico) hay que disminuir la
dosis, fraccionarla o dar de liberación controlada
• Bradicardia sinusal, bloqueo av.
• Alteración de ciclos menstruales, ovario poliquístico, hiperandrogenismo.
• Aumento de transaminasas ( NO ES INDICACION DE SUSPENDER PERO
HAY QUE TENER EN CUENTA SIGNOS DE INSUF HEPATICA)
• Hiponatremia
• Agranulocitosis
• Stevens Johnson!! Y necrosis epidérmica toxica por aumento rápido de dosis.
• TERATOGENO: Puede ocasionar espina bífida, retraso de crecimiento
intrauterina, hemorragias fetales
CONTRAINDICADO: Cardiópatas, pacientes con enfermedad hepática y/o
hematológica. Y en embarazo
Desaconsejar uso de vehículos.
BENZODIACEPINAS
Se utilizan para el status epiléptico.
No sirven para tratamiento crónico porque ocasionan tolerancia.
Nuevos Antiepilépticos (objetico para tratar cuadros epilépticos

resistentes o como coadyuvantes de tto ya instalados)
OXCARBAZEPINA
• Similar a la carbamazepina, pero no provoca neuro ni hepato toxicidad.
• Analogo de CBZ
• Útil en crisis parciales incluso en menores como tto único o coadyuvante.
• Hiponatremia dosis dependiente
• NO ES INDUCTOR ENZIMATICO
• TERATOGENICO
Farmacodinamia: Prolonga la inactivación de los canales de sodio voltaje
dependiente.
Farmacocinética
• Absorbe por VO.

• Metabolismo: a su metabolito activo (luego para excretarse se combina con
glucurónico)
• UPP 38%
• No interacciona con citocromos.
Efectos Adversos
• Cansancio, somnolencia, y cefalea,

• nauseas, vómitos
• TERATOGENO
355
L AMOTRIGINA
Desarrollado en primera instancia para cuadros antiepilépticos y luego para
cuadros afectivos por mejorar el estado de animo. Para trastorno bipolar.
Fue creada con fin antifolato.
Farmacodinamia.
• Se une a canales de sodio, prolongando su inactivación. Se une a los canales

de NA voltaje dependiente y multiples corrientes de CA como las N y L e
inhibe la liberación de glutamato.
• Bloquea al receptor de serotonina 5HT3 por eso el efecto antidepresivo en el
trastorno bipolar.
USOS:
• Terapia combinada, coadyuvante en epilepsia crónica refractaria,

generalizada idiopática y en Sme de Lennox- Gastau.
Farmacocinética
Vía oral. Metabolismo por glucuronizacion, excreción por orina. No afecta
enzimas hepáticas. Vida media de un día. NO SE DOSAN LOS NIVELES
PLASMATICOS.
Efectos Adversos
• Exantemas, evaluar si aparece en tronco o asociado a mucosas o fiebre con

adenopatías porque es criterio de suspensión, ya que la titulacion rápida de
lamotrigina se asocia a Sme de Stevens- Johnson y necrosis epidérmica
toxica aunque en poca frecuencia. IMPORTANTE REACCION CRUZADA
CON CARBAMAZEPINA PARA DESARROLLAR ESTE EFECTO ADVERSO.
• prurito,
• cefalea. Sedación y somnolencia, ataxia y temblores pero en mucha menos
frecuencia que las otras drogas.
• TERATOGENICO.
Por el riesgo de Steven- Johnson la droga debe ser titulada

lentamente llegando a la dosis diaria de 200 mg/dia en una titulación de 6
semanas.
CUIDADO si se usa con valproato ya que este inhibe el citocromo microsomal
por lo cual aumenta la concentración de lamotrigina en sangre y se aumenta
el riesgo de los efectos dermatológicos graves. Por lo tanto si se asocian se
debe titular la lamotrigina a la mitad.
En cambio si se asocia con CARBAMAZEPINA (aunque no este indicado por
la reacción cruzada), al ser esta ultima inductor enzimáticos, la titulación de
lamotrigina debe aumentar debido al perfil de inductor de la carbamazepina.
TIAGABINA
• Bloquea recaptación de gaba por inhibir su transportador
356
• Se usa en terapia de crisis parciales refractarias como coadyuvante
• Poca evidencia en lactancia
Efectos adversos
• Mareos, temblor
PREGABALINA
• Bloquea canales de calcio voltaje dependinetes (subunidad alfa 2 delta)

• Se usa como coadyuvante en crisis epilépticas parciales y en neuralgias
posherpeticas, dolor neuropático asociado a diabetes, fibromialgia etc.
• Sin metabolismo
Efecto adverso
• Somnolencia y aumento de peso moderado
VIGABATRINA
Es un análogo estructural de GABA, inhibe la gaba transaminasa por una

unión covalente por lo que se la llama “droga suicida” ya que al terminar el
proceso se elimina tanto la enzima como el fármaco
SOLO SE DA EN CRISIS PARCIALES EN ADULTOS.
Efecto adverso
• Perdida de la agudeza visual bilateral progresiva y permanente.
GABAPENTINA
También es un análogo estructural del GABA y ejerce su actividad

bloqueando canales de calcio voltaje dependientes al igual que la
pregabalina.
Se da en crisis epilépticas parciales como coadyuvante y en la neuralgia

postherpetica
A dosis mayores de 1800 mg se reduce su biodisponibilidad en un 70 %
TOPIRAMATO
Estructuralmente distinto a las demás drogas
Inactiva canales de Na voltaje dependientes y potencia la acción de gaba
pero tmb antagoniza al receptor AMPA/kainato
Efectos adveros:
357
• Perdida de pesos
• Parestesias
• Alteraciones cogniticas
• Litiasis renal
Interacción con anticonceptivos por reducir su actividad.
LEVETIRACETAM
• Reduce la liberación de calcio interneuronal por lo que afecta los niveles por
la inhibición parcial de la corriente tipo N produciente la liberación de calcio
de las reservas.
• Se une a la proteína SV2A de las vesículas sinápticas que esta involucrada
en la exocitosis de neurotransmisores.
• En pocas semanas se llega a dosis máxima ( 3000mg /dia)
USO:
Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes,
niños y lactantes desde 1 mes de vida
Farmacocinética:
Rápida absorción con Bd DEL 100%
Unión a proteínas menos del 10%
Excreción renal 10 %
Vida media 7 hs
Metabolismo hepático insignificante.
Efectos adversos:
• Nasofaringitis, tos
• Anorexia
• Depresión, ansiedad, irritabilidad
• Astenia y fatiga
• GI
• Rash benigno
Contraindicación la hipersensibilidad.
En embarazo es CATEGORIA C.
358
359
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361
362
ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS NO BENZODIAZEPINICOS.
Para comenzar tenemos que aclarar algunos conceptos de psiquiatría:
• Ansiolisis: disminuir la ansiedad

• Sedación: disminución de la actividad, reducción de la excitación y el estado
de alerta.
• Hipnosis: inducción del sueño.
Las BZD cumplen con los tres criterios.

En cambio, los antihistamínicos son solo sedativos, los ISRS y la Buspirona
son solo ansiolíticos y los hipnóticos son el Zolpidem, Zoplicona y Zeleplon
(drogas Z, se verán más adelante)
Dato examen: que criterios cumplen las BZD y que otra droga puedo
administrar en caso de no querer Ansiolisis y solo sedación, por
ejemplo.
Que las bzd alcancen uno u otro efecto es una cuestión de dosis, en general
con dosis bajas y con baja ocupación en el sitio para bzd en el receptor
gabaergico se consigue el efecto ansiolítico solamente, y a medida que
aumenta la misma se alcanza el efecto sedante y a mayor dosis producen
efecto hipnótico.
Vamos a dividir los temas para que sea más claro.
1) MECANISMO DE ACCION DE LAS BZD
Hablaremos primero de la neurotransmisión gabaergica.

• El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio mas
abundante del Sn (30%). En segundo lugar, está la glicina
[CUADERNILLO: con respecto a la neurotransmisión gabaergica tenemos
que entender que no constituye vías neuronales de proyección como la
363
neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica donde hay cuerpos
neuronales que secretan dopamina o serotonina y esas neuronas proyectan
sus axones sobre diferentes áreas del son formando vías de proyección
regulando funciones psíquicas como estado de ánimo, percepciones etc. En
el caso de neurotransmisión gaba y glutamatérgica no hay vías si no que
hay interneuronas que estimulan o inhiben la neurotransmisión en distintas
áreas del snc.
Se habla de circuitos de neuronas inhibitorios.]
• La acción del gaba actúa a través de distintos receptores gabaergicos (gaba

A, gaba B, gaba C.) El principal para este tp es el GABA A.
Este receptor GABA A forma parte de los receptores ionotrópicos que son
receptores que conforman un canal iónico, similar a receptores nicotínicos.
En este caso es un pentámero que determina un canal con permeabilidad
para el CL (aniones)
Tiene 5 subunidades (2 alfa, 2 beta y una gama) y es importante porque se
unen distintos ligandos en cada subunidad.
Por ejemplo, el Gaba se une para la apertura del canal entre la subunidad
alfa y la beta y cunado dos moléculas se unen se abre el canal que generan
el ingreso de CL que tiene cargas negativas por lo tanto generan en la
neurona una hiperpolarización.
{Dato examen: las bzd se unen al sitio distinto al que se une el gaba y se
encuentra este sitio entre la subunidad alfa y gama.}
Cuando estas se unen a los receptos generan un cambio en la
conformación del complejo pentamerico generando que el receptor se
vuelva aun mas afín por el gaba.
Y además esta unión genera un aumento de apertura del canal iónico. Es
decir que, si normalmente se abre 10 veces por milisegundo, en presencia
de bzd se abrirá mas veces por unidad de tiempo. Por lo tanto, ingresara
364
más cloro a la neurona y se hiperpolarizara la misma, de ahí el efecto
inhibidor de estos fármacos.
En el snc hay varios subtipos de subunidades alfa (6 en total), de beta (3
distintos) y gama ya que las drogas hipnóticas actúan en diferentes
subunidades.
El grafico muestra el lugar para unión al gaba entre las subunidades alfa y
beta (son dos sitios)
Y entre la subunidad alfa y gama esta el receptor para bzd y ahí se unirá el
Flumazenil que es el antagonista competitivo para bzd.
En el grafico también se muestra que los BARBITURICOS actúan tmb sobre
el receptor gaba A, pero se unen a un sitio ubicado en la bicapa lipídica, el
más común es el fenobarbital que modificara la afinidad del gaba por su sitio
receptor por inducir cambio alostérico del canal y aumentan el tiempo de
apertura del canal.
TP Y DATO EXAMEN: interacción de bzd y barbitúricos es peligrosa por
aumentar la depresión respiratoria por aumentar no solo el tiempo de
apertura si no tmb la frecuencia de apertura generando gran ingreso de
cloro.
365
En el grafico se muestra a que zona del receptor de unen diferentes
sustancias.
Importante reconocer que cada medicamento se une en diferentes sitios.
Hay que reconocer la localización de los distintos subtipos de receptores y

sus acciones.
El subtipo 1 en corteza y cerebelo media de ansiolítico y anticonvulsivante
Y el subtipo 2 en corteza, hipocampo, medula espinal y cuerpo estriado que
media en la hipnosis, cognición y memoria y relajación muscular.
2) ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LAS BZD.

Son 6 y están dadas por el efecto que tienen las mismas sobre los
receptores gabaergicos en diferentes estructuras del snc
• Sedativo: actuando sobre interneuronas en corteza e hipocampo.

• Ansiolítico: receptores en amígdala
• Anticonvulsivante: en corteza
366
• Miorrelajante: a nivel placa neuromuscular
• Hipnótico en la sustancia reticular ascendente
• Amnésico sobre hipocampo, en este caso puede ser buscado en
preanestésico, pero también puede ser un efecto colateral en el uso crónico
como ansiolítico.
Importante saber que no todos estos efectos se usan en la práctica habitual
en la mayoría de los casos por desarrollar tolerancia con su uso sostenido
como es el caso del efecto anticonvulsivante.
➢ Como todas las bzd tiene el mismo mecanismo de acción y reacciones
adversas entonces la elección va a estar dada por su FARMACOCINETICA
y por su POTENCIA.
[Dato de examen: saber la farmacocinética del litio y de benzodiacepinas]
3) FARMACOCINETICA DE BZD:
Absorción:
• Se absorben por todas las vías de acuerdo a su presentación: oral,

sublingual, rectal, EV, IM. Esto sucede por su gran liposolubilidad.
La liposolubilidad determina la velocidad de absorción y está el inicio de
acción terapéutica.
[CUADERNILLO: de acuerdo al grado de liposolubilidad de cada

benzodiacepina, será la velocidad de acción y el pico plasmático de la
droga, es decir que a mayor liposolubilidad mayor velocidad menor tiempo
en alcanzar el pico plasmático y más rápido comienza el efecto.
Las mas liposolubles son Midazolam, Diazepam, Nordiazepan y entre las
menos esta el Bromazepam, Clonazepan que alcanzan el pico plasmático a
las 2,5 hs en cambio las mas liposolubles el tmax esta cerca de 0,5-1 hora.
Esto se usa para evaluar que bzd voy a dar en cada situación por ejemplo
en anestesia usare una mas liposoluble porque su acción comenzara antes.]
367
Distribución:
• Todas tienen una alta unión a proteínas (85%-100%) en este grupo de

fármacos es importante saberlo para poder entender la duración de las
mismas.
Para explicarlo se usará el modelo Bicompartimental:
368
En primer lugar, tomaremos como ejemplo la administración de Midazolam
en dosis única, veremos que sucede: se utiliza por vía endovenosa por lo
que en un primer momento colocaremos el midazolam en el compartimento
central donde tendremos altas dosis y lo primero que va a pasar es que al
ser tan liposoluble se empezara a distribuir por el organismo, primeramente,
por la barrera hematoencefálica.
Quiere decir que pasara del compartimento central al periférico (en este
caso snc) y esto predominara por sobre la eliminación de la bzd. En el snc
tendrá sus efectos (ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos etc.) y luego
comenzará a salir.
Cuando más liposoluble sea más rápido va a entrar y más rápido va a salir.
Y por consiguiente más corta será su duración.
Tenemos el PRIMER TIEMPO de distribución donde la droga ingresa y sale
de snc y esto dará lugar a la duración de la acción de la bzd.
(todo esto siempre y cuando se administre de forma única)
En el grafico de curvas veremos las concentraciones plasmáticas del
midazolam y vemos como pasa del compartimento central al periférico,
quiere decir que nos muestra la distribución haciendo referencia a la vida
media de distribución (EN EL CASO DE LAS BZD ES MUY IMPORTANTE
LA VIDA MEDIA DE DISTRIBUCION---se refleja en el primer parte de la
curva del gráfico)
En la segunda parte de la curva la misma se achata y muestra que la
velocidad con la que sale del plasma es menor, empieza a salir del snc
(compartimento periférico) y vemos la caída de la curva porque predomina
la eliminación (VIDA MEDIA DE ELIMINACION).
369
• Si uno administra el medicamento en forma única ejemple preanestésico,
tenemos que tener en cuenta la vida media de distribución. En cambio, si
vamos a administrarlo de forma repetida en por ejemplo repetida tenemos
que ver la vida media beta o de eliminación. Para saber cómo dar las
diferentes dosis para no generar toxicidad.
El ejemplo mas claro se hace mirando al Midazolam y al Clonazepam, dos
bzd MUY liposolubles por lo cual se absorben con mayor rapidez llegando el
pico plasmático mas rápido y comienzan a actuar rápido, ambas ingresan y
salen de snc por lo cual la duración de acción (vida media alfa) es corta para
ambas por su gran liposolubilidad porque ingresan y salen del snc rápido.
Pero la vida media de eliminación (beta) el Midazolam tiene una vida media
ultra corta (6 hs), en cambio el Clonazepam tiene una vida media de
eliminación (beta) prolongada por que tiene metabolitos con vida media
larga (mas de 24 hs). Esto es importante para ver por ejemplo en un
paciente que queremos hacer un teto para ansiedad porque nos hace
pensar cada cuando administrarlo.
(ver gráfico)
Metabolismo
Tiene metabolismo hepático por medio de dos reacciones:
• Fase uno (OXIDO-REDUCCION)

• Fase dos (CONJUGACION con ac glucurónico)
• Todas se metabolizan así excepto LORAZEPAM, Oxazepem y Temazepam.
Solo tiene metabolismo por reacciones de fase 2 CONJUGACION con
glucurónico. Esto es muy importante porque las reacciones de fase uno se
ven alteradas en personas con daño hepático en cambio las de fase dos no
se modifican ni se alteran con daño hepático y además se pueden realizar
en otros sitios del organismo que no son el hígado por eso se las conoce
370
como vías no susceptibles (Dato examen--- pacientes con daño hepático
uso LORAZEPAM)
Eliminación
• Los metabolitos conjugados se eliminan por vía renal

4) POTENCIA DE LAS BZD
Aspecto muy importante que condiciona la elección de las bzd y esta dada
por su interacción con su sitio receptor.
Se utiliza como ejemplo para explicar al Lorazepam al cual se le asigna

arbitrariamente una potencia de 1 y la potencia se considera en función de
su función ANSIOLITICA, se comparan entre si y se tiene en cuenta el
comienzo de la acción luego de una dosis oral y la vida media de
distribución (alfa)
Esto quiere decir que para alcanzar el efecto ansiolítico que obtengo con 1
mg de Lorazepam en las de alta potencia tendré que usar menos dosis.
0,25 clona =0,5 alprazolam =1 LORAZEPAM = 3 bromazepam=5

diazepam=7,5 midazo
• Las dos de lata potencia son CLONA Y ALPRAZOLAM y las de baja

potencia son DIAZEP Y MIDAZOLAM
Dato examen: se pregunta esto porque es necesario para modificar ttos.
Ejemplo si tengo un paciente tratado con 1 mg de Clonazepam y lo quiero
rotar a Alprazolam o Lorazepam entonces cuantos mg le tengo que dar. Se
buscan dosis equivalentes para su acción ansiolíticas.
371
5) CLASIFICACION DE LAS BZD
En este caso se tendrá en cuenta la estructura química que es la misma en

todas solo se modifica levemente en cada una.
Es una molécula con un ciclo de 7 atamos de carbono con dos átomos de
nitrógeno en posición 1 y en 4 y un anillo asociado benceno de ahí su
nombre.
Todas comparten las mismas características y conservan la estructura.
CLASIFICACION CLINICA DE LAS BZD. (dato examen y TP)
372
Se va a tener en cuenta la potencia y la duración de acción:
I. ALTA POTENCIA Y CORTA DURACION DE ACCION (alprazolam,
midazolam y Lorazepam)
II. ALTA POTENCIA Y LARGA DURACION DE ACCION (clonazepam)
III. BAJA POTENCIA Y CORTA DURACION DE ACCION (oxazepam)
IV. BAJA POTENCIA Y LARGA DURACION ACCION (diazepam,
clordiazepam)
Todas las de ALTA POTENCIA independientemente si son de larga o corta
duración acción son las que se usan para trastorno de ansiedad que es una
categoría que engloba muchas patologías como el trastorno de angustia,
ansiedad generalizada etc. Todos se tratan INICIALMENTE (en agudo)
porque luego mayoritariamente desarrollan tolerancia y debemos modificar
el esquema.
6) EFCTOS ADVERSOS
373
Suelen ser bien tolerados y son efectos adversos leves. Suelen darse por
desajuste en la dosis:
• Torpeza
• Cefalea
• Debilidad
• Visión borrosa
• Hipotensión
• Diarrea
• Salivación
• Disfunción sexual
TP: Suelen ser leves, pero hay que aclararlo a los pacientes cuando inicia el
tto sobre todo si vana realizar tareas de motricidad fina.
Otros efectos adversos mucho menos frecuentes son:

• Efecto paradojal (efecto opuesto al que quiero conseguir), suele ser en
niños, ansiados y en pacientes con trastornos de personalidad.
• Depresión respiratoria (relevante en pacientes asmáticos, epoc, o
combinado con barbitúricos)
• Relajación muscular excesiva, importante avisar antes de la toma sobre
todo en ancianos por las caídas.
• Rash cutáneo
• Embriotoxicidad (paladar hendido--- usar solo después del primer trimestre,
después de la semana 12 que se cierra paladar. solo si es necesario ya que
pasa barrera placentaria por la liposolubilidad)
CUADERNILLO: Importante el efecto adverso de madre medicadas durante

todo el embarazo porque en los bebes recién nacidos puede dar hipotonía,
frecuencia respiratoria baja, hipoxia o cuadros abstinencia.
374
CONTRAINDICACIONES
• Miastenia gravis
• Apnea sueño
• Hipersensibilidad
PRECAUCIONES:
• Ancianos, por cambios farmacocinéticos, sensibilidad u afectos adversos

cognitivos, caídas etc. Tratar de dar Lorazepam por déficit en funciones
hepáticas.
• Niños por posible intoxicación.
• Enfermedad hepática (usar Lorazepam)
• Insuficiencia renal
• Epoc
• Embarazo (no se recomienda categoría X) pero en caso extremo necesario
se pueden usar explicando los riesgos.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA (Importante y preguntado en examen)
• Tolerancia: con el uso crónico del medicamento a lo largo del tiempo hay
que ir aumentando la dosis para mantener el mismo nivel de efecto. Se
suele empezar a ver entre los 3 y los 6 meses de uso crónico y suele verse
más para efecto ansiolítico y anticonvulsivo. Por lo tanto, si bien se utiliza al
principio del trastorno de ansiedad, no se recomienda más de 3-6 meses
• El periodo de parición de la tolerancia depende por eso en cuadros de
ansiedad usar otras drogas crónicamente como pueden ser los ISRS.
• NUNCA SUSPENDER DE FORMA ABRUPTA porque el paciente desarrolla
una abstinencia.
• Dependencia: suele verse en uso prolongado (mas de 3 a 6 meses) y es
más común con las de alta potencia y vida media corta.
• El Sme de abstinencia suele aparecer a las 24 hs de suspensión (depende
la vida media) y pueden durar hasta 7 a 10 días. Suelen volver a aparecer
los síntomas iniciales por los que el paciente había sido tratado.
Se habla de RECAIDA cuando aparecen los mismos síntomas por los que
había sido tratado. REBOTE aparecen mismos síntomas, pero con mucha
mas intensidad y SME DE ABSTINENCIA propiamente dicho donde
aparecen síntomas nuevos mas los anteriores, ejemplo sudoración, ataxia,
convulsiones, fatiga, temblor, nauseas. Y esto tiene que ver con un
componente de activación simpática y síntomas mas bien motores.
Todo esto al suspender de forma abrupta.
¿COMO SUSPENDERLAS?
Se hace gradualmente
El 50% de la dosis por semana o cada 2 semana.
En el caso de Alprazolam puede ser muy compleja por su alta potencia y
corta duración de acción. En este caso lo que se hace es rotar primero a
Clonazepam y después se va reduciendo la dosis de Clonazepam
7) ANTAGONISTA DE LAS BZD:
FLUMAZENIL: estructura muy similar a las bzd. Este se une al sitio activo
para el receptor de bzd en gaba A, pero se comporta como ANTAGONISTA
COMPETITIVO.
375
Es importante porque si bien puede revertir el efecto de las bzd y de las
drogas Z, no puede a ver lo mismo con los barbitúricos porque estos últimos
se unen al mismo recepto, pero en un sitio distinto al de las bzd.
Farmacocinética:
➢ Vía EV, oral no porque solo llega menos del 20% de la dosis por la alta
eliminación resistencia. Comienzo de acción entre 2 a 4 minutos con pico a
los 6 minutos
➢ Alta distribución y se acumula en snc.
➢ Vida media 7 a 15 minutos.
➢ La duración de acción es de 1 hora por acumularse en snc. Si se administra
en forma ev como bolo vamos a tener que repetir la dosis por su rápida
eliminación.
➢ Unión a proteínas de 50% con buen pasaje al snc donde se consiguen
concentraciones 3 veces mayores que en plasma.
➢ Metabolismo hepático
➢ Eliminación renal.
USOS:
• Revertir anestesia
• Intoxicación con bzd o con drogas z
• Si la ingesta fue de bzd con otro fármaco como con antidepresivos tricíclicos
porque baja el umbral convulsivo ya que el Flumazenil puede inducir la
aparición de convulsiones.
HIPNOTICOS NO BENZODIACEPINICOS.
Son conocidos como DROGAS Z.

Son fármacos con acción hipnóticas, pero con estructura distinta a las bzd.
376
Primero vamos a hablar de sueño para entender su acción.
Insomnio: alteración del sueño. Existen 3 tipos

• De conciliación, hay prolongación de la latencia del sueño
• Por fragmentación: se levanta muchas veces a la noche
• Por despertar precoz, se levantan muy temprano después de dormir 2 o 3
hs y no vuelve a dormir.
Tener en cuenta que el insomnio es siempre un síntoma de lago, hay que
ver la patología de base que lo provoque.
Para el tto lo primero que hay que intentar es lograr cambios síntoma del
sueño que son respetar horarios, evitar actividad fisca por la noche,
sustancias estimulantes, comida copiosa de noche, no duerma siesta etc.
Si falla la higiene del sueño se recurre a medicación.
Fases del sueño:
Sueño NO REM (sueño ligero fase 1 y 3 y fase de sueño profundo donde se
descansa) y REM que es el que se asocia con los movimientos oculares.
Importante saber que hacen los fármacos en las distintas fases del sueño
❖ BZD: disminuyen la latencia del sueño, aumentan el sueño NO REM,
prolongan etapas 1 y 2 (sueño superficial), disminuyen etapa 3 y 4 (sueño
profundo)
Disminuyen el sueño REM. Modifican todas las fases. Cambian la
arquitectura y no tiene sueño profundo reparador.
❖ HIPNOTICOS NO BZD: ¡¡van a actuar sobre el receptor para bzd, pero solo
en receptores GABA A CON SUBUNIDADES ALFA 1!! En estructuras del
snc que median el sueño por eso no tienen todas las demás acciones de las
bzd.
Las acciones farmacológicas:
• Disminuir la latencia (son INDUCTORES) del sueño

• aumentan el sueño NO REM prolongando las etapas 1 y 2 pero no afectan
la 3 y 4 por lo que se tiene sueño profundo
• no afectan sueño REM
Aumentan el tiempo total de sueño a expensas de una reducción de la
latencia y no alteran la arquitectura.
Fármacos Z:
ZOLPIDEM, ZOPICLONA, ZALEPLON, ESZOPICLONA.

Farmacocinética:
Rápido comienzo de acción, muy liposoluble, vida media corta, no generan
tolerancia ni dependencia.
El rápido inicio de su acción (a los 30 minutos), hace que tengamos que

explicarle al paciente que no debe tomar el medicamento mucho antes de
dormir. Si no que solo 30 minutos antes de dormir.
377
Vida media corta (3 hs aproa) por lo cual no hay efecto resaca
No genera tolerancia ni dependencia
Menores efectos adverso, solo la coordinación motora y los demás son bien
tolerados.
378
DIGESTIVO
TRASTORNO DEL ESPECTRO DE LAS DISPEPSIAS
Es una afección altamente frecuente (prevalencia cercana al 30%). El principal objetivo farmacológico radica en
mantener a la mucosa gastroduodenal protegida del poder corrosivo de la secreción ácida. Las estrategias
terapéuticas van a estar dirigidas a la neutralización directa, la inhibición de la secreción, o a la protección directa de
la mucosa.
Enfermedad por hipersecrecion ácida: enfermedad ulcerosa y enfermedad por reflujo gastroesofagico
Fisiopatologia de la úlcera péptica:
- Factores agresivos: ácido, pepsina, Helicobacter.
- Defensas locales: Bicarbonato, moco, prostaglandinas (sobre todo la PGE2, disminuyen produccion de ácido
clorhidrico al bloquear la bomba ATPasa H/K por un mecanismo AMPc dependiente, además generan aumento de
secrecion de moco, aumento del flujo de la mucosa que limpia la retrodifución de protones).
La regulación de la secrecíon de ácido por la célula parietal está llevada a cabo por la acción vagal (a través de la
liberacion de acetilcolina), endócrina (por liberación de gastrina por las células G antrales) y parácrina (histamina
actua en receptores H2 en las las celulas cromáfines). Todos éstos tienen efecto al activar la bomba ATPasa H/K
favoreciendo la liberación de ácido clorhidrico (la Ach y gastrina por efecto calcio dependiente y la histamina por
efecto AMPc dependiente)
Clasificación de fármacos:
- Anticolinergicos (receptores M3): Pirenzepina (ya no se usa por sus EA y baja efectividad)
- Anti H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizaditina.
- Prostaglandinas: misoprostol (no se usa)
- Inhibidores de la bomba de protones (son primera linea en el tto de enf ulcero peptica, bloquean la via final de
secreción de ácido): omeprazol, lansoprazol, pantoprazol.
- Antiácidos comunes, neutralizantes (de venta libre): Hidróxido de Magnesio, Hidroxido de Aluminio, bicarbonato
sódico, almagato, magaldrato
- Protectores de la mucosa: Sucralfato, sales de bismuto, Prostaglandinas
Efectos de fármacos sobre la

secreción de protones por la célula parietal del estómago. PGE-2: prostaglandina E2; AMPc adenosinmonofosfato
cíclico; H2; EP3, M: receptores para histamina, prostaglandinas y acetilcolina, respectivamente; Gs y Gi: proteínas G
ligadoras de toxina colérica y toxina pertussis, respectivamente.
379
ANTIACIDOS
Hidróxido de aluminio, hidróxido de Magnesio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio. Son sólo para tratamiento
sintomático, no para tto de base a largo plazo ni de primera linea, son de corta duración por lo que se tienen que
administrar aproximadamente cuatro veces por dia. Como son moléculas cargadas, pueden unirse y modificar la
absorción de fármacos como tetraciclinas, digoxina, fenotiazinas, sales de hierro (pero pueden modificar cualquier
otro farmaco también), por ésto se deben dar tres a cuatro horas espaciados de otros fármacos.
Generan una reaccion química con el HCL en la luz gástrica dando cloruro (de Mg, Al, etc), agua y CO2, aumentando
el pH por neutralización.
“CUADERNILLO” Todos los antiácidos inducen un aumento de la secreción de ClH y de pepsina. Este es un efecto
secundario, dado que se trata de una respuesta fisiológica ante el aumento del pH gástrico y no es un efecto directo
de los fármacos.
La duración del efecto depende de la velocidad de vaciamiento gástrico: unos 30 minutos en ayunas, 1-3 horas
después de las comidas (dependiendo del tipo de alimentación). Por este motivo, es conveniente administrar estas
drogas después de las comidas. En ayunas, el hidróxido de aluminio es la droga de mayor duración de efecto entre
las 3 que se están considerando. El hidróxido de aluminio puede inducir un aumento de secreción de mucus, lo que
produce un efecto protector indirecto de la mucosa gástrica.
Hidróxido de Mg: efecto rápido pero no tan duradero, no se absorben por lo que tienen efecto osmótico y además, al
estimular la colecistoquinina (con la consiguiente contracción de la vesícula biliar y relajación del esfínter de Oddi
dando un efecto colagogo) da como efecto adverso la diarrea (por esto se lo utiliza como laxante).
Hidróxido de aluminio: acción lenta, prolongada y poco potente, reacciona con proteinas de la mucosa intestinal
dando efecto astringente por lo tanto es constipante, es por esto que es muy útil la asociación con sales de Mg (ej:
almagato y magaldrato, tienen el efecto rápido de Hidroxido de Mg combinado con el efecto prolongado del hidróxido
de aluminio y se neutralizan los efectos adversos).
Sales de calcio: Carbonato de calcio, es neutralizante rápido y más prolongado que los otros pero igual es corto. Una
pequeña cantidad puede absorberse pudiendo producir alcalosis e hipercalcemia, además tiene efecto astringente y
constipante. Podría producir un efecto rebote aumentando la secreción ácida.
Bicarbonato de sodio: no se usa porque es de acción muy corta y su exceso puede dar alcalosis metabólica con
graves consecuencias.
“CUADERNILO” Efectos sobre el equilibrio ácido-base y el pH urinario: Todos los antiácidos producen un aumento de
absorción de bases, con la consecuente alcalosis (asintomática dentro del rango de dosis terapéuticas) y aumento
del pH urinario, que puede facilitar la formación de algunos tipos de cálculos urinarios. Este aumento de absorción de
bases se puede producir por absorción del fármaco (efecto directo, se da sólo con el bicarbonato de Na) o por
absorción del bicarbonato secretado por el páncreas (efecto indirecto).
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol (primer droga del grupo), esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, dexlansoprazol (todas tienen
similar efectividad en el bloqueo)
Son las drogas más potentes para la inhibición irreversible de la bomba por lo que son de primera linea en
enfermedades cuya fisiopatologia sea la hipersecreción ácida como la enfermedad ulcero-peptica, reflujo
gastroesofágico, esofagitis por reflujo, etc. Luego de 24 hs de uso de estos farmacos hay una inhibición de casi el
95% de la secreción ácida.
Cómo actuan? Inhiben directa e irreversiblemente la bomba. Se absorben en forma inactiva por ser ácido lábiles,
llegan a la celula parietal y son secretados desde allí a la luz del canalículo de la célula parietal que es un entorno
ácido y se protonan, quedan ionizadas, atrapadas, se concentran y se activan (para esto requieren un pH ácido, son
prodrogas) y se unen covalentemente a los grupos sulfhidrilos de la cisteina en el dominio extracelular de la bomba
ATPasa H/K inhibiendola irreversiblemente requiriendose la producción de nueva enzima para poder seguir
produciendo ácido.
Farmacocinética: son muy inestables a pH ácido porque se protonan y activan por lo tanto, todas las formas
farmaceuticas tienen cubierta entética que la protege. No hay que abrir la cápsula e ingerir su contenido porque se va
a inactivar. Tienen rápida absorción, su metabolismo es por el cyp p450 hepático y tienen vida medica corta pero al
unirse covalentemente su duración de acción es mucho más larga que la caida de sus concentraciones.
380
Buena biodisponibilidad oral, tienen distintos pka sin significativos cambios. Tienen inicio de acción tardio de 1 a 2
horas con pico sérico a los 90 minutos aprox, no sirven para alivio rápido (en estos casos dar antiácido rápido).
Duración de accion de 17 a 24 horas.
Metabolismo por CYP2C19: esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol. Los dos primeros son inhibidores
fuertes de este citocromo por lo tanto pueden interacciónar con otros fármaco, pudiendo aumentar las
concentraciones de los anticoagulantes orales, diazepam y fenitoína.
Metabolismo por CYP3A4: Lansoprazol
En relación a nivel de la absorción de fármacos, el aumento del pH puede disminuir la biodisponibilidad del
itraconazol, indinavir o ketoconazol.
Efectos adversos:
Neumonia en pacientes internados porque la inhibición del HCL facilita la colonización de la via aerea superior con
bacterias intrahospitalarias.
Hipergastrinemia para compensar la disminución de HCL, generando hiperplasia de la mucosa gástrica con póliposis
gástrica en tratamientos prolongados pero su reelevancia neoplásica no está demostrada, igualmente se recomienda
no dar a largo plazo, con periodos de descanso a no ser que sea absolutamente necesario.
Gastritis atrófica con consecuencia clínica incierta, aumento de infecciones gastrointestinales, mala absorción de
vitamina B12, fractura de cadera por disminución en absorcion de calcio y magnesio con reelevancia clínica incierta.
“CUADERNILLO” Náuseas, diarrea, cólicos, cefaleas, vértigo, somnolencia. Raramente, se han descripto leucopenia,
rash cutáneo, miopatías, artralgias y elevación de enzimas hepáticas.
Aplicación: Ulcera péptica, RGE, sme Zollinger Ellison, tratamiento Helicobacter pylori
Sólo son efectivos cuando la bomba está activa produciendo ácido. Se reactiva la secreción ácida sólo tras la
producción de nuevas enzimas.
Para mayor efectividad debe ser ingerido 15 a 30 minutos antes de la primera comida del dia (en el desayuno). En
otros momentos funciona pero baja mucho la efectividad.
Estrategias de utilizacíon: se trata de evitar la administración a largo plazo continua para evitar la poliposis gástrica
por lo tanto se utiliza de a semanas (intermitentemente) o a demanda (se da unos días y cuando está mejor se
suspende, o se da los fines de semana cuando ingiere alimentos que vayan a estimular más la producción ácida.
ANTAGONISTAS H2
Ranitidina (su producción generaría genotóxicos por eso en breve va a salir del mercado), famotidina.
La histamina estimula la bomba, entonces al bloquear competitiva y reversiblemente al receptor H2 a nivel de la

célula parietal en su membrana basolateral, se inhibe la producción ácida. Como existen otros estímulos sobre la
bomba (gastrina y Ach), su efectividad es menor porque bloquea un solo mecanismo estimulador.
Tienen un efecto más importante sobre la secreción ácida basal, especialmente nocturna, dandoles una utilidad en
asociación con los IBP para el escape nocturno.
Farmacocinética (no muy reelevante): rápida absorción, baja unión a proteinas, 10-35% de metabolismo hepático.
Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular (sobre todo ranitidina).
Son drogas bien toleradas, con baja incidencia de efectos adversos (3%) y si ocurren no son de importancia (diarrea,
cefalea, fatiga, dolor muscular, constipación, menos frecuentes son los efectos a nivel del SNC pero casi no se ven a
dosis terapeuticas).
“TP”: El uso prolongado de ranitidina puede llevar a un aumento de la prolactina generando galactorrea y amenorrea
en mujeres e impotencia y ginecomastia en los hombres. Esto se da porque las neuronas hipotalámicas que liberan
dopamina (que inhibe la liberación de prolactina) son estimuladas por el receptor H2.
Indicaciones: esofagitis erosivas leves grado A y B, como adjunto en el tratamiento del Escape Acido Nocturno
(mucha sintomatologia nocturna de RGE a pesar de la administración de IBP a la mañana).
SUCRALFATO: muy poco utilizado por su baja efectividad y no previene reaparición de úlceras. A pH ácido <4 se
polimeriza y genera un gel viscoso no antiácido, se adhiere a la ulcera y etimula la cicatrización por favorecer la
producción de factores de crecimiento y fibroblastos.
381
“CUADERNILLO” BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS: Los bloqueantes M no selectivos prácticamente han caído en
desuso en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal, gastritis y hemorragias digestivas altas, a partir de la aparición
de los bloqueantes H2. Tienen menor eficacia terapéutica y las dosis necesarias para inhibir efectivamente la
secreción gástrica se acompañan de una alta incidencia de efectos adversos.
TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

Fisiología del peristaltismo digestivo
“CUADERNILO” Cuando se habla de peristalsis, se hace referencia a una serie de reflejos que se producen frente a
la presencia de contenido en la luz intestinal (bolo) que conllevan a la progresión del mismo. El mecanismo de
producción del movimiento peristáltico se inicia mediante el estímulo que produce el bolo sobre receptores en la
mucosa digestiva representados por células enterocromafines que liberan serotonina. La serotonina liberada excita la
neurona aferente primaria que se encuentra en los plexos mientéricos, que luego se comunica con interneuronas
ascendentes y descendentes motoras que regulan la vía refleja responsable del movimiento peristáltico, mediante la
producción de un estímulo contráctil del músculo liso circular del intestino en el extremo proximal al bolo (por
liberación de acetilcolina) y de un estímulo de relajación del extremo distal al mismo. El principal neurotransmisor
excitatorio de la neurona motora del plexo mientérico es la acetilcolina, mientras que el principal neurotransmisor
inhibitorio sería el óxido nítrico. A su vez, existen diversas interneuronas que producen reflejos inhibitorios o
excitatorios sobre la neurona motora mediante la acción de múltiples neurotransmisores, de los cuáles
mencionaremos fundamentalmente la dopamina y la serotonina por ser los dos neurotransmisores con mayor estudio
en el desarrollo de drogas proquinéticas y antieméticas.
La inyección de dopamina a nivel del plexo mientérico produce una supresión en la liberación de acetilcolina por las
neuronas motoras actuando a través del receptor D2. Asimismo, la serotonina tiene un efecto dual sobre la neurona
motora en relación al receptor sobre el que actúe. Su acción sobre receptores de tipo 5-HT3 produce un efecto similar
a la dopamina con inhibición de la liberación de acetilcolina, mientras que el estímulo de receptores de tipo 5-HT4
favorece la liberación de la misma con la producción de un importante efecto proquinético.
VÓMITO
Producido por estímulo de ciertas sustancias o condiciones metabólicas en la ZQRG (no posee BHE) con posterior
liberación de múltiples neurotransmisores.
Efecto activador: dopamina por estimulo D2, serotonina por estímulo 5-HT3. Su bloqueo es la base de la antiemesis.
Pueden provocar el vómito la neuroquinina y quimioterápicos.
“CUADERNILLO” Diversas sustancias pueden generar emesis a partir del contacto con la ZQG, como fármacos
(opiáceos, digital, derivados del cornezuelo de centeno, agentes quimioterápicos, nicotina, salicilato, jarabe de
ipecacuana, agonistas dopaminérgicos), la uremia, la hipoxia, la cetoacidosis diabética, enterotoxinas, etc.
Los estímulos generados por estas sustancias en la ZQG liberan múltiples neurotransmisores. Los principales son la
dopamina, que actuaría por medio del estímulo de receptores D2, y la serotonina actuando a través de receptores 5-
HT3.
“CUADERNILLO” Fisiopatología de la producción del vómito
El vómito es producido por una serie de cambios coordinados de la actividad gastrointestinal y de los movimientos
respiratorios:
- Un aumento de la salivación precede al vómito.
- Una inspiración fuerte y brusca aumenta la presión intraabdominal, que se incrementa aún más por la contracción
de los músculos de la prensa abdominal.
- Se cierra la epiglotis y se levanta el velo del paladar, con lo que se impide la aspiración del vómito hacia el aparato
respiratorio.
- El píloro se contrae con fuerza y se relajan el fundus gástrico, el cardias y el esófago.
Todo este conjunto de eventos determina que el contenido gástrico se vuelque a la boca y sea expelido.
“CUADERNILO” El conocimiento de los mecanismos que conllevan a la aparición del vómito, permite realizar una
terapéutica farmacológica racional mediante el uso de fármacos que actúen a nivel de las vías que activan
directamente en centro del vómito, utilizando analgésicos en caso de estímulos generados a nivel de los receptores
382
de dolor genitourinario, fármacos que inhiban la descarga laberíntica (como antihistamínicos o bloqueantes
muscarínicos) en cuadros de vómitos por cinetosis secundarios a sobreestimulación laberíntica, tratando la
enfermedad primaria en el caso de estímulos cardiológicos y de corteza cerebral, o en su defecto como tratamiento
primario o como coadyuvante actuando directamente sobre los mediadores que activan la ZQG o las terminales
aferentes en las paredes del tracto gastrointestinal, mediante bloqueantes dopaminérgicos D2 o antagonistas 5-HT3.
Fármacos proquinéticos y antieméticos:
o Antagonistas D2/agonistas 5-HT4 (efecto dual):
METOCLOPRAMIDA ( Reliveran, es el más usado, droga patrón de las Benzamidas, originariamente son
antipsicóticos). Potente bloqueante D2 (proquinético y antiemético al actuar en ZQRG).Debil efecto agonista 5-HT4
(proquinético). Tiene un débil efecto bloqueante 5-HT3, es proquinético periférico y antiemético central (se lo usa
más por este efecto antiemético central que como proquinético) y periférico. Actua en todo el tubo digestivo.
“CUADERNILLO” Aumenta la motilidad esofágica, la velocidad de vaciamiento gástrico y mejora su coordinación con
las ondas de contracción del duodeno. Estas acciones favorecen el tránsito del contenido sólido y líquido del
estómago a través del píloro. Este efecto se hace más manifiesto cuando existen trastornos gastroparéticos.
También, estimulan la motilidad del intestino delgado y la del grueso.
FC: buena absorción via oral, amplia distribución con pasaje por BHE y leche materna (puede dar efectos centrales
como extrapiramidalismo con disquinesias o aumento de la prolactina por efecto D2 en dosis mayor a 40mg en
adultos o niños). Vida media de 2 a 5 horas que se prolonga a 14 horas en insuficiencia renal. Sufre
biotransformación hepática de 80-90%.
Efectos adversos: sintomas GI generales como diarrea, aumento PRL, extrapiramidalismo, “CUADERNILO” acatisia,
distonías (frecuentes en niños) y parkinsonismo (sobre todo, en ancianos sometidos a tratamientos prolongados); se
ha descripto, también, la aparición de disquinesias tardías. También, se pueden observar en tratamientos
prolongados efectos vinculados al aumento de los valores de prolactina (en la mujer: galactorrea y amenorrea; en el
hombre: impotencia y ginecomastia)
“TP”: Se usa también para pruebas diagnósticas del eje prolactínico por su potente bloqueo D2, generando un
aumento en los valores de prolactina.
“CUADERNILLO” Todos los proquinéticos pueden producir, además, efectos adversos debidos a un excesivo efecto
sobre la motilidad digestiva: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea. Estos efectos son más
comunes con los agonistas 5-HT4 que con la metoclopramida. La metoclopramida es una droga de riesgo de
embarazo clase B.
o Antagonistas D2 (efecto dual):
DOMPERIDONA (es más antiemético que proquinético porque no tiene el efecto 5-HT4) no pasa BHE por lo tanto no
tiene los EA de la metoclopramida. Es un derivado de Butirofenonas.
FC: baja absorción via oral por primer paso hepático.
EA: cefaleas, aumento de QT pudiendo generar arritmias por torsión de punta en dosis mayores a 40mg y IV,
“CUADERNILO” aumento de la concentración de prolactina debido a su bloqueo D2 a nivel hipofisario (carente de
BHE).
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: uso reservado para casos especiales como vómitos incohercibles que no responden a
otro tratamiento. “CUADERNILLO” En su gran mayoría tienen acción antiemética debido a su acción bloqueante D2,
sin embargo por sus efectos adversos potenciales se ha restringido su uso con esta indicación, reservandolos en
dosis relativamente bajas, no sedativas, en enfermedades o tratamientos de quimioterapia antineoplásica. En
general, es preferible utilizar la metoclopramida o la domperidona, que carecen de efectos psicofarmacológicos a las
dosis habituales.
o Antagonistas 5-HT3 (puramente antiemético por acción en ZQRG): Bloqueantes
383
competitivos.
ONDANSETRON: Droga patrón, es la que más se usa. “CUADERNILO” Su mecanismo de acción antiemético está
mediado por su efecto fundamentalmente a nivel de las terminales aferentes periféricas mediante el bloqueo de la
acción de la serotonina liberada por de las células enterocromafines en tubo digestivo, aunque la alta eficacia para
prevenir la aparición del vómito está potenciada por sus efectos a nivel de la ZQG. Altamente eficaz en vómitos
inducidos por quimioterapia, por lo cual ésta es su principal indicación.
EA: en general bien toleradas (sólo constipación y cefalea). Cambios en el ECG de tipo prolongación del QT en
administración IV, puede dar arritmias severas como torsión de punta en dosis mayores a los 32mg y el uso IV, por
eso se trata de usar dosis menores a 16 mg, como máximo 32 mg porque la prolongación del QT es dosis
dependiente
GRANISETRON: similiar a droga patron con algunas variaciones en cuanto a su farmacocinética.
Droga de segunda generación:
PALONOSETRON: la única diferencia es que no prolonga el QT.
Todos se administran por via oral o intravenosa.
o Agonistas 5-HT4 (efecto dual): son proquinéticos por excelencia por aumento en la Ach.
CISAPRIDE: es un derivado de benzamidas, retirado del mercado por arritmias fatales por prolongacion del QT y
torsión de punta. Efecto proquinético sobre todo el tubo digestivo (simil metoclopramida), con mayor potencia en el
colon
Otros sin los EA cardiovasculares en dosis terapeuticas: mosapride, prucalopride, cinitapride
EA: relacionados a su actividad proquinética (diarrea el más frecuente a dosis altas).
ANTIESPASMÓDICOS COLINÉRGICOS
Se dividen entre los que actuan sobre la ruta colinérgica y los que no.
La neurona preganglionar del vago libera Ach sobre el ganglio periférico y estimula la neurona a través de receptores
nicotínicos y está segunda neurona libera Ach en músculo liso intestinal actuando sobre receptones M3 generando
contracción y aumentando la secreción. Por esto el bloqueo M3 tiene un efecto antiespasmódico, también por este
bloqueo puede generar retención urinaria y a nivel de las glandulas sudoríparas y salivales produce descenso en la
secreción como efectos adversos.
Clasificación según su origen:
-Alcaloides naturales, son nitrógenos terciarios: atropina, escopolamina (hioscina). No se usan porque son muy
potentes con muchos EA.
-Derivados semisintéticos:
Nitrógeno terciario: homatropina (se usa poco porque pasa BHE dando trastornos en la acomodación del ojo,
confusión, alteraciones en la memoria)
Amonio cuaternario: Bromuro de metilhomatropina, bromuro de metilescopolamina, butilescopolamina (Buscapina),

propinox (o pargeverina, es el Sertal). Estos dos últimos son los dos más utilizados en Argentina.
EA amonios cuaternarios: constipación (por bloqueo Ach), retención urinaria sobre todo en prostáticos (porque
disminuye la contraccion del detrusor y no relaja el esfinter), sequedad de boca (porque las glándulas salivales
producen saliva por estímulo muscarínico).
ANTIESPASMÓDICOS NO COLINÉRGICOS
BROMURO DE PINAVERIO: no se utiliza mucho, tiene efecto local bloqueando canales de calcio evitando la
contracción muscular selectivamente a nivel de la luz intestinal. Actúa sólo en el músculo intestinal ya que en las
dosis recomendadas tiene baja biodisponibilidad oral, alta union a proteinas y además sufre metabolismo hepático
rápido.
TRIMEBUTINA: muy utilizada en sindrome de intestino irritable. Su mecanismo de acción es múltiple pero el más
aceptado es el efecto agonista opioide (estimula receptores mu que disminuyen la motilidad digestiva, kappa y delta),
libera peptidos gastrointestinales como la motilina (regulando la motilidad digestiva alterada en colon irritable) y
modula la liberación de péptidos gastrointestinales (péptido intestinal vasoactivo, gastrina y glucagon).
384
Reacciones adversas: constipación (es el más común, se da por efecto opioide sobre receptores mu), sequedad de
boca, somnolencia (si bien no atraviesa bien la BHE puede desarollarse en cierto grado), diarrea (menos común),
mareos, fatiga, ansiedad, cefalea, rash (en menos del 1%), retención urinaria.
LAXANTES (contraindicados en pacientes que no tengan una causa clara de su constipación, hay que descartar que
no esté obstruido)
Actuan por diferentes mecanismos:
-Aumento del volumen de las heces:
o No osmóticos: tienen un efecto osmótico, pero secundario, su principal mecanismo de acción no es el

de arrastrar electrolitos ni agua, si no el aumento del peso de las heces. Son fibras no absorbibles,
igual algo de agua arrastran. Estimulan la motilidad colónica por aumento del peso y aumento del
contenido de agua. Sus EA son el meteorismo y la distención abdominal porque son degradadas por
la flora intestinal con fermentación. Son el psyllium, salvado, metilcelulosa, celulosa, etc
o Osmóticos: atraen agua y electrolitos, disminuyen la consistencia y aumentan el volumen de las
heces. Son el sorbitol, lactulosa (muy usado, también disminuye la formación de amonio por eso se
usa en encefalopatia hepática, es no absorbible por lo que genera fermentación, meteorismo y
distención), polietilenglicol (muy usado), glicerina, laxantes salinos como las sales de Mg (libera CCK
y estimula el peristaltismo, a altas dosis puede deshidratar al paciente porque es muy potente,
contraindicado en insuf renal), sales inorgánicas como el fosfato de sodio (muy potente,
contraindicadas en insuficiencia renal porque se acumula y genera toxicidad, HTA o insuficiencia
cardíaca por el alto contenido de Na), etc
-Facilitan el deslizamiento de las heces (no son muy efectivos, se usan para constipaciones leves, con bajos EA):
o Lubricantes: vaselina líquida muy usado, EA: aspiración en pacientes con trastornos deglutorios
puede dar neumonia, usado en hemorroides, fisura anal.
o Surfactantes: disminuyen la tensión superficial y mantiene a las heces blandas, son bien toleradas y
puede aumentar la biodisponibilidad de otras drogas y por ende su toxicidad, al aumentar su
absorción. Es el docusato sódico
- Estimulantes de la mucosa (estimulan secreción de agua y electrolitos, muy usados, son muy potentes): bisacodilo
(su nombre comercial es Dulcolax, se usa sólido), picosulfato de Na (el nombre comercial es el Agarol, se usa
líquido), fenolftaleina (ya no se usa). Tienen Ea típicos de los otros laxantes (diarreas), reacciones alérgicas (muy
raro) y la fenolftaleina da coloración y alcaliniza la orina, deshidratación por diarrea profusa más que nada en
pacientes añosos porque son muy potentes
- Antraquinonas (evitar su uso): son muy buenos laxantes, tienen efecto motor y secretorio directo. Se absorben
como glucósidos inactivos que son activados por glucosidasas bacterianas. Tienen efecto motor y secretorio sobre el
colon. Su EA es la pseudomelanosis colónica por el uso prolongado (puntuación negra de la mucosa con perdida de
ribetes de la mucosa y puede dar constipación por rebote, no está clara su consecuencia), por la cual se debe evitar
su uso. Son la cáscara sagrada, sen, senosidos.
CONSTIPANTES-ANTIDIARREICOS
- Modificadores del transporte de electrolitos: Opioides, bismuto (ambos tienen además otros mecanismos)
- Inhibidores de la motilidad:
o antiAch (antiespasmódicos, es un efecto secundario): butilbromuro de escopolamina

o Opioides: loperamida (es la que hoy se usa), difenoxilato (no disponible en Argentina)
- Agentes adsorbentes: carbón activado (es el clásico, utilizado en intoxicaciones), yeso, pectina, caolín, resinas de
intercambio iónico (por ej la colestiramina, se usan sólo en diarreas asociadas a la presencia de exceso de sales
biliares).
-Antiinfecciosos, sólo utilizados si la causa es un microorganismo.
OPIACEOS (son los que más se usan).
Disminuyen las secreciones digestivas y enlentecen el tránsito GI (con mayor reabsorción de agua y electrolítos).
Tienen escasos efectos adversos sobre el SNC porque no atraviesan BHE. Se deben administrar con precaución en
pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria por el riesgo de megacolon tóxico por dilatación extrema del colon.
Sólo se usa la LOPERAMIDA (derivado de la meperidina, agonista mu periférico, enlentece el transito intestinal y
disminuye las secreciones), es de venta libre. EA: constipación. Es muy bien tolerada, sin riesgo de adicción por la
385
lenta y escasa penetración al SNC. Tendría cierta actividad antisecretoria contra la toxina colérica y algunas toxinas
de E. coli (dato anecdótico)
“CUADERNILLO” Aumentan las contracciones tónicas pero disminuyen las peristálticas y disminuyen el contenido de
agua y electrolitos de las heces, por 2 mecanismos: Disminución de las secreciones digestivas y enlentecimiento del
tránsito intestinal con mayor reabsorción de agua y electrolitos.
Hoy en día se sabe que el 99% de las diarreas agudas son por toxinas o virus por lo tanto para evitar la
deshidratación se pueden utilizar los antidiarreicos como la loperamida. Pero si tengo la sospecha de una diarrea
bacteriana disentérica por salmonella o shigella (por la presencia de sangre y /o pus, fiebre muy alta, mucho
compromiso del estado general) NO debo usar un antidiarreico y se dará un ATB.
NO OPIACEOS
- ADSORBENTES: adsorben moléculas y las fijan en su superficie disminuyendo la consistencia de las heches. Son
el carbón activado, la pectina y el caolín. Son de venta libre, no muy efectivos
-COMPUESTOS DERIVADOS DEL BISMUTO: no es muy potente, es mejor la loperamida pero se puede usar en
reemplazo a ésta última cuando no quiero constipar demasiado al paciente. No se conoce claramente su mecanismo
de acción pero se sabe que tienen efecto protector de la mucosa (antisecretor, antiinflamatorio, antibacteriano). Bien
tolerado pero hay que advertir al paciente que oscurece el color de las heces (no tanto como la melena). Los
compuestos de bismuto combinado con subsalicilatos no deben usarse en niñas/os (pueden dar intoxicación por
salicilatos).
386
FARMACOLOGIA RESPIRATORIA
ASMA
Enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias
Caracterizada por:
1. Episodios recurrentes de obstrucción de las vías respiratorias, reversibles espontáneamente o
por broncodilatadores
2. Respuestas exageradas de broncoconstricción
3. Inflamación de las vías respiratorias
Clínica: episódica-reversible-recurrente
Fase inicial o respuesta inmediata:
● broncoespasmo
Fase inflamatoria tardía:
● broncoespasmo
● vasodilatación
● edema de la mucosa
● hipersecreción de moco
● hipertrofia de la musculatura lisa
387
ANTIASMÁTICOS Clasificación de los antiasmáticos
1. Broncodilatadores (antagonistas muscarínicos y agonistas beta)
2. Modificadores de la respuesta inflamatoria (corticoides de uso inhalado sobretodo)
3. Inhibidores de la liberación de histamina y mediadores (en procesos asmáticos con componente
alérgico importante)
4. Antagonistas de mediadores (antagonistas de leucotrieno)
388
FÁRMACOS AGONISTAS B2 ADRENÉRGICOS
● Activación de AC con aumento del AMPc intracelular, es el mecanismo íntimo de acción una vez
que se une a el receptor beta2.
● Activación de la PKA y fosforilación de la cinasa de miosina. Se inactiva y disminuye afinidad
por el complejo Ca++- calmodulina.
● disminuye Ca++ libre intracelular.
● disminuye el acoplamiento actina-miosina.
Por todo este mecanismo se genera una DILATACIÓN DEL BRONQUIO POR DISMINUCIÓN DE LA
CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO BRONQUIAL.
Acción farmacológica BRONCODILATADOR
● Relajación de toda la vía aérea.
● Inhibición de la liberación de mediadores por los mastocitos y de Ach en terminaciones
preganglionares.
● No son tan potentes como los antagonistas muscarínicos pero disminuyen secreción de moco y
favorecen el aclaramiento mucociliar.
● Vasodilatación, efecto taquicardizante y arritmogénico (en pacientes predispuestos, arritmia
supraventricular) Efecto Adverso.
Farmacocinética
● Muy baja Bd oral, solo 10% se absorbe. Vía inhalatoria.
● Rápida metabolización por MAO y COMT
● Modificaciones para aumentar resistencia a la inactivación, mayor biodisponibilidad y duración
de efectos.
Agonistas adrenérgicos
389
Adrenalina: es un potente agonista B2, no se utiliza por su actividad en otros receptores, potencialidad
cardiogénica, taquicadizante y genera hta. En caso de una crisis asmática severa con broncoespasmo
severo y riesgo de paro cardiorespiratorio se puede administrar por vía subcutánea pero solo en caso
de asma muy grave casi fatal.
LOS QUE UTILIZAN: SALBUTAMOL, VILANTEROL, FORMOTEROL, SALMETEROL,
INDACATEROL.
Son agonistas B2, todos ellos se utilizan por vía inhalatoria, para lograr el efecto en la biofase a nivel
bronquial con altas concentraciones y muy bajas concentraciones a nivel sistémico. A dosis altas puede
generar algún efecto B1: taquicardia, temblor, arritmias. Lo que lo diferencian entre sí es su duración de
acción y el inicio de acción. El SALBUTAMOL es el agonista inhalado disponible, tiene un inicio de
acción rápido con una acción de duración corta, comienza a los 30 minutos, con un pico máximo
a las 3-4 hs con una duración de 4-6 horas. Todos los demás son de acción prolongada.
Se los divide en dos grupos ACCIÓN PROLONGADA (dura mucho tiempo su acción 12 a 24 hs y su
inicio de acción es tardío, se los utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes asmáticos
crónicos) Y ACCIÓN CORTA (SALBUTAMOL: se puede administrar en forma de nebulizaciones en las
crisis asmáticas con una duración de 4 a 6 hs, que es su duración de acción y no más tiempo)
"Cuadernillo: la principal diferencia entre estos dos grupos, los de acción prolongada son útiles en el
manejo de asma persistente, especialmente cuando existe síntomas nocturnos y de esta manera
disminuir la frecuencia de uso de los B2 de acción corta. Por este motivo, dado su pico tardío de acción
no deben utilizarse para la crisis aguda de asma.
La duración de acción esta en relación con la velocidad de desacople del fármaco con el receptor,
siendo de 4-6 hs en los de acción corta y de 12 hs en los de acción prolongada."
Reacciones Adversas
Las más frecuentes:
● Temblor fino (por agonista b2)
● Taquicardia (por agonista b1)
● Palpitaciones (por agonista b1)
● Hipocalemia (por ingreso de potasio a la célula)

● Arritmias (de forma rara, agonista b1)
● Intranquilidad (por efecto central)
● Nerviosismo (por efecto central)
El uso de agonistas B2 de forma prolongada se vio un aumento de la morbimortalidad del paciente con
asma, por eso salvo que sea un paciente con síntomas difíciles de controlar a largo plazo o en
pacientes que tengan síntomas nocturnos bien claros, se trata de no utilizar en forma prolongada estos
agonistas. El tratamiento de base del asma es el corticoides inhalado y en pacientes con cuadros
más severos, ahí si se agrega la asociación fija con un agonista B2 de acción prolongada pero
nunca se utilizan solos estos fármacos.
"Cuadernillo: temblores musculares, hipokalemia y palpitaciones son los efectos adversos mas
frecuentes
LOS AGONISTAS B2 DE ACCIÓN PROLONGADA NO DEBERÍAN USARSE COMO MONOTERAPIA,
NI COMO DROGAS DE PRIMERA LÍNEA Y DEBERÍAN USARSE SÓLO EN PACIENTES QUE NO
RESPONDEN A OTRAS MEDICACIONES PARA CONTROL DEL ASMA, COMO DOSIS BAJAS A
MODERADAS DE CORTICOIDES INHALADOS"
390
Aplicaciones terapéuticas
● Exacerbaciones agudas del asma. SALBUTAMOL
● Asma inducida por el ejercicio (preventivo previo a la realización) o por alergenos que disparan
el asma.
● Asma nocturna (agonistas de acción prolongada)
● Asma intermitente aguda y esporádica.
● Bronquitis crónica y enfisema EPOC (solamente si hay mejoría en la prueba de reversibilidad de
la espirometría con broncodilatadores)
GLUCOCORTICOIDES
Los que más se utilizan en la terapéutica:
● Budesonide
● Fluticasona
● Beclometasona
Al ser corticoides inhalados, ingresan por vía inhalatoria en donde van a darse sus efectos y evitarlos
efectos sistémicos.
● Bloquea Transcripción de citocinas inflamatorias. Acción antiinflamatoria
● Bloquea Síntesis de receptores para citocinas inflamatorias.
● Bloquea Síntesis de lipocortina 1 (inhibición de PLA2)
● Disminuye la Síntesis de la óxido nítrico sintetasa. ON es un mediador de la inflamación en el
árbol bronquial en el asma.
● Sensibilizan receptores β para los agonistas B2 al generar un UP regulation heterólogo.
"Tp: Los glucocorticoides inhalados, como por ejemplo dexametasona, son utilizados en el tratamiento
del asma bronquial por su efecto antiinflamatorio principalmente, además del efecto antialérgico y el
up-regulation heterólogo de los receptores B2. Al dar el glucocorticoide con un agonista B2 se puede
evidenciar un aumento de potencia del efecto broncodilatador del agonista, por la inducción del
up-regulation de los receptores B."
Acciones farmacológicas
● Bloquean respuesta inflamatoria tardía.
● Inhiben infiltración pulmonar por células inflamatorias, ya que inhiben la migración.
● Inhiben liberación de mediadores por eosinófilos (sobretodo en los casos de asma con
componente alérgico) y macrófagos.
● Reducen extravasación microvascular causada por mediadores (disminuye el edema bronquial)
● Reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad bronquial.
391
Farmacocinética
● Inhalatorios (reducen RA sistémicas), SOLO EN REAGUDIZACIÓN IV, IM, PO.
● MTB hepático por cit P450
● t ½:
o 3 hs budesonide
o 4 hs beclometasona
o 24 hs fluticasona (tiene una vida media mayor)
● duración de efecto 6-8 hs (por eso se suele dar en dos dosis diarias)
"Tp: AEROSOLES son suspensiones de pequeñas partículas líquidas o sólidas en un medio gaseoso.
Se pueden aplicar de las siguientes maneras:
*nebulizadores: un flujo de oxígeno o de aire comprimido aspira el líquido, lo hace chocar contra una
superficie y lo dispersa, transformando la solución líquida en aerosol.
*polvo seco: están conformados por el contenedor, propulsor (gas no tóxico, no inflamable, compatible
con el fármaco, compreso en una fase líquida y con adecuada presión de vapor entre 3-5 atm), el
fármaco, la válvula dosificadora y el actuador de plástico."
Es fundamental la técnica de la administración, es importante que el médico le explique al paciente
claramente. Tenemos dos tipos de inhaladores, aerosoles por presión y los de polvo seco. Las
partículas son de un tamaño suficiente para que lleguen a la vía aérea pero depende mucho de la
técnica. Si no hay una buena coordinación del disparo y la inspiración, queda en la boca y disminuye la
efectividad.
EN REAGUDIZACIÓN DEL ASMA, EL PACIENTE TIENE UN CUADRO AGUDO EN DONDE EL
PROCESO INFLAMATORIO ES MUCHO MÁS MARCADO Y ES NECESARIO ADMINISTRAR
CORTICOIDES SISTÉMICOS, SOBRETODO PARA PODER ADMINISTRAR DOSIS MÁS ALTAS PARA
LOGRAR MAYOR EFECTO ANTIINFLAMATORIO. Se da por vía intravenosa si no está disponible la
vía entera y en casos que haya riesgo de que el pacientes broncoaspire; si el paciente puede tragar, el
corticoides se da siempre por vía oral.
Reacciones adversas por vía inhalada:
Dosis <1000 me no voy a tener efectos adversos sistémicos, solo hay efectos adversos locales. Se
producen por inhalar corticoides que puede quedar en la mucosa oral, bajando las defensas locales,
generando el sobrecrecimiento de este hongo saprofitico de la cavidad bucal, a veces puede afectar
laringe y generarse la afonía.
● Candidiasis orofaríngea
● Afonía
Se pueden prevenir con enjuagues de la cavidad oral luego de la administración, para que los restos de
corticoides se limpien y degluten.
Reacciones adversas de los corticoides por vía sistémica:
● Osteoporosis, inhibición del crecimiento
● Aumento de peso
● Fragilidad capilar
● HTA
392
● DBT
● Alteraciones psiquiátricas.
"Tp: la BECLOMETASONA es un glucocorticoide inhalatorio que disminuye la inflamación de la vía
aérea, favoreciendo la ventilación pero también disminuyen en gran medida la respuesta inmunológica
local que suele acompañar estos procesos. Es por esto que, al disminuir los mediadores químicos, las
enzimas proinflamatorias y la extravasación leucocitaria, la zona afectada se vuelve propensa a
favorecer el desarrollo de infecciones, fundamentalmente fúngicas. Por este motivo se aconseja una
buena aplicación de la droga, seguida de un enjuague bucal con agua para barrer los restos de
glucocorticoides que hayan quedado en la cavidad oral. La ventaja que tienen los glucocorticoides de
administración inhalatoria, es que este tipo de administración se aplica directamente sobre el sitio de
acción, con lo cual el efecto se concentra allí. A la vez, al tener baja biodisponibilidad sistémica, se evita
la mayoría de los efectos adversos sistémicos que podrían acompañarlo."
● Asma crónico (corticoides inhalado)
● Exacerbaciones agudas del asma
● EPOC, se puede llegar a usar en algunos pacientes que alguno ve que tengan algún
componente de actividad bronquial. De todas formas los corticoides inhalados no son de primera
línea en tratamiento crónico del epoc; si en la reagudización del epoc, en donde hay un
componente inflamatorio a nivel bronquial, se da más por vía sistémica pero también se puede
par en nebulizaciones con corticoides inhalados.
"Cuadernillo: mometasona (recientemente introducida para el uso en el asma por lo que algunos
autores recomiendan no usarlo hasta que existan mayores datos sobre seguridad a largo plazo)"
TEOFILINA Y DERIVADOS, las metilxantinas.

● Aminofilina (sal para uso iv)
● Teofilina (vía oral, dada su toxicidad margen terapéutico tan estrecho hoy ya no se utiliza en el
tratamiento del asma, salvo en pacientes que no responden a otro tratamiento, como tercera o
cuarta línea del tratamiento)
● Bloqueo de receptores A 1 y A 2. Impidiendo el efecto broncoconstrictor de la adenosina sobre
este receptor. ANTAGONISTA del receptor A1.
● Bloquea Fosfodiesterasas de AMPc y GMPc con aumento de los nucleótidos y alteración de los
movimientos de Ca++ .
Acciones farmacológicas
● Broncodilatación directa.
● Inhibe liberación de mediadores broncoconstrictores.
● Aumenta el aclaramiento mucociliar.
● Estimula el centro respiratorio (favorable cuando hay agotamiento muscular en los pacientes con
reagudizaciones severas)
393
● Aumenta la contractilidad del diafragma (beneficio en agotamiento muscular)
● Acción diurética.
Otras acciones farmacológicas:
● Estimula la contractilidad cardiaca (vasodilatación).
● Disminuye sensación de cansancio, aumenta la capacidad de mantener el esfuerzo intelectual,
insomnio. Estimulante central.
● En dosis tóxicas, puede generar un estímulo demasiado marcado y provocar nerviosismo,
temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y convulsiones.
● Estimulación del centro respiratorio, del vómito y vagal.
● Relaja musculatura lisa de vías biliares.
● Estimula secreción de gástrica de ácido y peptina
El gran riesgo es la estimulación cardiaca que puede llevar a arritmias y sobretodo la estimulación
central que puede llegar a convulsiones.
Farmacocinética
● Oral, IV (solo las sales).
● UP 70%
● MTB hepático 90%
● Eliminación renal 10%
"Tp: la cinética de eliminación de la teofilina es de orden 1, es decir tiene una velocidad de eliminación
que varía según la cantidad de droga presente (cinética dosis dependiente). Por otra parte, la droga
sufre metabolismo hepático, por lo cual ante condiciones como cirrosis u otras hepatopatías podrían
verse afectadas la biotransformación y excreción de la droga.
El fenobarbital es un INDUCTOR ENZIMÁTICO, el cual aumenta el metabolismo de la teofilina,
disminuyendo de esta forma, su vida media. Por lo tanto, su eliminación es más rápida y las
concentraciones de la droga caen más tempranamente. En este caso, la eficacia terapéutica caerá a
medida que aumenta la velocidad de eliminación de la teofilina. Al ser mayor la velocidad de
eliminación, la droga no se encuentra en concentraciones efectivas utilizando la misma dosis que si no
recibiera fenobarbital. La acción en biofase no tiene la misma efectividad y por tanto disminuye o se
elimina la eficacia terapéutica. Se puede solucionar aumentando la dosis de teofilina.
La eritromicina es un INHIBIDOR ENZIMÁTICO del metabolismo microsomal, por lo tanto, al sufrir
biotransformación hepática, la droga verá su metabolismo ralentizado. Esto lleva a una menor velocidad
de eliminación. Aumenta la toxicidad de la teofilina con mayor presentación de efectos adversos. Al
verse inhibido el metabolismo microsomal la teofilina permanece en concentraciones elevadas por
mayor tiempo, lo cual favorece una concentración sérica tóxica. Sería necesario disminuir la dosis de
teofilina"
394
Rango terapéutico y tóxico
Tiene un estrecho rango terapéutico, en donde se puede pasar rápidamente de una concentración
ineficaz a una concentración tóxica (20-30 ug/ml). Cuando se utilizaba la teofilina, se aconsejaba
medirla en sangre para comprobar que estuviese dentro del rango terapéutico (5-20 ug/ml)
Reacciones Adversas
Si se tiene niveles en sangre por encima del rango terapéutico (>20 ug/ml) se pueden observar una gran
cantidad de efectos adversos leves, afectación gastrointestinal y afectación del secreción hasta formas
graves (>40 ug/ml) en donde se ven cuadros severos de hipertermia, coma, convulsiones o arritmias
cardíacas. Por esto mismo, estos fármacos no se utilizan en la terapéutica salvo excepciones.
395
"Tp: es de utilidad pedirles a estos pacientes una teofilinemia porque todos los efectos adversos
importantes son dosis dependiente, por su estrecho margen terapéutico. Los niveles terapéuticos
son de 10-20 ug/ml. A partir de 20 ug/ml de teofilina en sangre podemos hablar de concentraciones
tóxicas."
● Asma nocturno
● Crisis agudas de broncoespasmo grave ( cuadros graves, donde el paciente ya no está
respondiendo a los corticoides+broncodilatación, se podría llegar a utilizar la teofilina
endovenosa, siempre controlando los niveles de toxicidad
¡YA CASI NO SE UTILIZAN POR EL RIESGO DE TOXICIDAD!
ANTICOLINÉRGICOS (BLOQUEANTES MUSCARÍNICOS) inhalados

"Cuadernillo: siempre deben asociarse a agonistas B2 en el tratamiento para el asma, en el epoc
presenta un rol destacado siendo de elección."
Clásicos:
● Tiotropio
● Ipratropio
396
Nuevos (antagonistas muscarínicos):
● Umeclidimium
● Glicopirronio
Mecanismo de acción y acción farmacológica
● Bloqueo de receptores muscarínicos (evitando la broncoconstricción de la ach)
● Relajación de la musculatura lisa (mayormente a nivel de bronquios grandes y medianos). No
son broncodilatadores tan eficientes como los agonistas B2
● Disminución de secreción mucosa (densificación del esputo, lo hace más fluido).
● Poco eficaces en asma (otros mediadores). Eficaces en EPOC (la bronquitis crónica y la
secreción bronquial son mecanismos de su fisiopatogenia)
Bromuro de Ipratropio
● Derivado cuaternario, atraviesa mal barreras y no tiene efectos adversos centrales
● Inhalatorio
Vida media y duración de acción corta: (muchas veces se usa asociado al Salbutamol en las
crisis asmática)
● t ½: 3,5 hs.
● Efecto dura 6 horas.
● No modifica volumen ni propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el
aclaramiento mucociliar.
● No origina efectos sistémicos
"Cuadernillo: comienzo de acción rapido (5-15 min) duración de acción corta (4-6 hs) dada su corta
vida media requiere una administración frecuente."
Tiotropio muy utilizado en el EPOC
● T ½: prolongada (5-6 días).
● Administración de una sola dosis diaria.
● Acción terapéutica a la semana.
● Constipación, retención urinaria, visión borrosa (efectos adversos de bloqueo muscarínicos
sistémicos)
"Cuadernillo: alcanza el estado estacionario luego de 25 días con el pico máximo de acción a la
semana por lo que no puede utilizarse en crisis agudas."
Umeclidinium
● T ½: prolongada (11 hs) no tanto como el tiotropio pero si tiene acción prolongada.
397
sistémicos)
Glicopirronio
● T ½: prolongada (33-50 hs) y acción prolongada.
sistémicos)
Los 3 últimos son de acción prolongada y se utilizan asociados a broncodilatadores agonistas B2 de
acción larga para el tratamiento del asma y epoc.
"Cuadernillo: LOS AGONISTAS B2 DE ACCIÓN PROLONGADA Y EL TIOTROPIO DADO SU PICO
DE ACCIÓN TARDÍO NO DEBEN UTILIZARSE PARA LA CRISIS AGUDA DE BRONCOESPASMO."
Bloqueadores de la liberación de mediadores y antagonistas celulares

● Cromoglicato disodico
● Nedocromilo (de muy poco uso en argentina)
Mecanismo de acción y acción farmacológica
● Inhiben liberación de mediadores inflamatorios de mastocitos, eosinófilos, macrófagos,
neutrófilos, monocitos y plaquetas (por eso se utiliza en asma con componente inflamatorio
relacionado a la alergia)
● Inhiben liberación factores quimiotácticos.
● Acción antiasmática preventiva (en asma alérgico)
● Administración inhalatoria.
● Efecto máximo a las 2-3 semanas, se ve de manera tardío.
● RA mínimas que se relaciona con la acción local (irritación local, sequedad, espasmo bronquial,
tos irritativa, eritema, alteraciones del gusto).
MUY POCOS UTILIZADOS, SOLO EN CASOS DE ASMA CON GRAN COMPONENTE ALÉRGICO.
"Tp: el cromoglicato tiene la capacidad de inhibir el broncoespasmo inducido por antígeno dado que es
un inhibidor de la degranulación de mastocitos que disminuye la liberación de histamina y la producción
de linfocitos T. No es un broncodilatador y está contraindicado en el tratamiento del broncoespasmo
agudo o del estado del asmático. Se utiliza para evitar las crisis asmáticas y la respuesta al ejercicio
físico pero no para el tratamiento agudo de una crisis."
398
Antagonistas de Leucotrienos
Mecanismo y acción farmacológica
● Bloqueo selectivo del receptor Cys-LT1. Antagonistas competitivo del receptor de leucotrienos
tipo 1.
● Broncodilatación, disminución de la permeabilidad vascular, disminución de la infiltración celular,
disminución de la secreción bronquial.
Montelukast y Zafirlukast disponibles en argentina.
● Disponibilidad oral disminuye con los alimentos ( se recomienda tomarlos alejados de las
comidas)
● MTB hepático microsomal Cit P450 3A 4.
● T ½: 3-6 hs y 10 hs respectivamente. Permite una sola toma diaria.
● En genera, se toleran bien, tiene efectos adversos menores: cefaleas, somnolencia, intolerancia
gástrica, elevación de transaminasas.
● Se utiliza en las exacerbación del cuadro, cuando no responden a corticoides Inhalados ni a
agonistas B2 asociados y sobretodo si tiene un componente alérgico inhalado
"Tp: los inhibidores de leucotrienos inhiben selectiva y competitivamente el receptor Cys-LT1 y se utiliza
primordialmente para disminuir el efecto broncoconstrictor generado por leucotrienos al interactuar con
dicho receptor, lo cual desencadena una respuesta constrictora a nivel del músculo liso bronquial. La
interacción de LTB4, LTE4 y LTC4 con el receptor Cys-LT1, no solo desencadena una respuesta
constrictora sino que también aumenta la permeabilidad vascular, aumenta la producción de moco y
recluta un mayor número de basófilos y linfocitos, motivo por el cual al inhibir este receptor se consigue
también inhibir los efectos proinflamatorios."
OMALIZUMAB terapia de alto costo

● Ac monoclonal anti IgE (Fc y FcεRI) inhibiendo la unión a los mastocitos para la liberación de
histamina. Sobretodo se usa en el asma con componente alérgico
● A: SC c/2 a 4 semanas, BD 60%
● M: hepático
● E: biliar, t ½ 26 días vida media prolongada.
● RA:
o en el sitio de aplicación
o 0.1% anafilaxis (puede ser reconocida como extraña por el sistema inmune)
399
ANTITUSÍGENOS fármacos utilizados en el tratamiento de la tos.
Mecanismos de acción antitusígena
-Depresión del centro bulbar de la tos (a nivel central):
* Derivados con actividad opioide (codeína, morfina, metadona) o sin actividad
(levopropoxifeno, dextrometorfano, noscapina). SON LOS MEJORES ANTITUSIVOS. Se utiliza
codeína que es opioide débil en dosis bajas pero hay derivados opioides que no atraviesan BHE con
facilidad y no tienen efectos centrales como el dextrometorfano que si esta disponible en nuestro país,
tiene escasos efectos centrales salvo la sedación y tiene baja potencialidad adictiva)
* Antihistamínicos H1 (difenhidramina 1era G) (en casos que hay una tos de tipo alérgico
*Butamirato ( no se conoce el mecanismo de acción, muy poca evidencia efectividad, aunque tiene
escasos efectos adversos )
-Acción sobre la rama eferente del reflejo de la tos:
* anestésicos locales (lidocaína) (este no es considerado un mecanismo antitusivo, salvo en casos
muy severos de tos)
-Disminución de las secreciones bronquiales :
* anticolinérgicos (ipratropio) si el mecanismo de la tos está dado por hipersecreción bronquial.
Los antitusivos derivados de opioides solamente los voy a utilizar en casos de tos que tenga
compromiso de la calidad de vida del paciente.
400
● Tos no productiva (en tos muy productivas no deberían utilizarse porque la tos es un mecanismo
de defensa para eliminar las secreciones)
● tos que interfiera en el descanso o complicada (dehiscencias de cx reciente, colapsos
vasculares)
Modificadores de la secreción bronquial:
Tenemos 2 grupos de fármacos diferentes.
o Mucolítico:
Modifica las características fisicoquímicas de la secreción.
Degrada el moco en la luz. Rompe las uniones los puentes entre las fibras mucosas, disminuyendo su
viscosidad
Expectoración más cómoda y eficaz
N-acetilcisteína, bromhexina (también tiene efecto expectorante), ambroxol.
"Tp: N-acetilcisteína: se prescribe para aliviar los síntomas en enfermedades que cursan con gran
secreción de moco debido a su acción mucolítica al mismo tiempo que no altera la acción antibiótica en
caso de estar recibiendola. Actúa rompiendo los puentes disulfuro de cistina en mucoproteínas, IgA y
seroalbúmina, logrando la fluidificación del moco con disminución de su viscosidad sin aumentar el
volumen del mismo. También actúa neutralizando radicales libres al reaccionar su grupo sulfhidrilo con
los distintos oxidantes. Se puede observar como reacción adversa relacionada con el carácter
organoléptico, el olor a huevo podrido, que puede llegar a ocasionar vómitos en los pacientes."
o Expectorante:
Activa la expulsión del esputo porque aumenta su volumen hídrico o por estimulación del centro de la
tos. Son irritantes de la vía aérea, aumentando las secreciones bronquiales por aumento de volumen
favorece su expulsión.
NO SON ANTITUSIVOS!! No inhiben la tos, al contrario las puede aumentar.
Reflejos: cloruro de amonio (ya no se utiliza)
Directos: eucalipto, guayacol, bromhexina (se utiliza de venta libre), yoduros.
"Tp: MUCOLÍTICOS: fármacos que favorecen la expectoración ya que actúan modificando las
características fisicoquímicas del moco, disminuyendo la viscosidad del moco.
EXPECTORANTE: fármacos que estimulan la expulsión del moco ya sea estimulando el reflejo
tusígeno, como aumentando el movimiento ciliar necesario para la expulsión del mismo y también
aumentando el volumen hídrico de las secreciones.
Las asociaciones fijas no son correctas debido a las acciones contrarias que tienen. Mientras que el
antitusígeno deprime el reflejo de la tos y de esta manera impide la expectoración, el mucolítico y el
expectorante la favorecen. Asociarlos podría llevar a la acumulación de secreciones y estas convertirse
en una complicación más grave. Es importante evitar estas asociaciones."
Usos terapéuticos
Se utiliza en patología donde hay aumento de la secreción de moco. N-acetilcisteina fluidifica las
secreciones.
● Bronquitis crónica.
401
● FQP
● Bronquiectasias
En cuadros de secreción aguda se pueden utilizar como tratamiento sintomático, los mucolíticos para
fluidificar las secreciones muy espesas.
ANTIHISTAMÍNICOS vulgarmente llamados "antialérgicos" (se pueden utilizar en asma con
componente alérgico)
La alergia se genera por un aumento de la secreción mastocitaria que puede tener diferentes
mecanismos:
● Destrucción mastocitaria (pos injuria)
● Mecanismo indirecto, símil tiramínico (guanetidina).
● Activado por receptor con aumento de Ca++ intracelular (AG-IgE, C’, IL, sust P, Bradikinina).
● Sin sensibilización previa por medicaciones o toxinas (morfina, tubocurarina, sust contraste,
vancomicina, polimixina B, venenos de abejas, avispas).
Dentro de todos estos diferentes estímulos, el más común es el fenómeno alergénico mediado por
AG-IgE, generando secreción del mastocito de la HISTAMINA.
Inhiben secreción de histamina
● Mecanismos indirectos
Vía aumento AMPc (B agonistas, metilxantinas, antagonistas H2).
● Estabilizantes de membrana que también inhiben la degranulación del mastocito (cromoglicato,
GC).
Acciones de la histamina
● CV: vasodilatación arteriolar y capilar (NO), inotropismo positivo.
● Músculos lisos y glándulas: broncoconstricción, aumento de motilidad GI, contracción del
miometrio, aumento de secreción mucosa, lagrimal y salival.
● Inflamatorio-alérgicas: fenómeno dérmico de la triple respuesta (enrojecimiento, prurito, dolor,
calor), anafilaxia
● Secreción gástrica: estimula secreción ácida.
● Histamina naciente: induce anabolismo, proliferación celular y neovascularización
Clasificación
▪ Anti H1 clásicos SEDATIVOS 1era generación bloqueantes o antagonistas competitivos del
receptor H1
Inespecificidad de receptores (H1, M, 5-HT, alfa, D). Son muy parecidos a los antidepresivos tricíclicos y
los antipsicóticos, ya que bloquea otros receptores de manera debil
Estabilizan membranas (alteran conductancia al Na+ y Ca++).
Atraviesan BHE a nivel central producen sedación
Difenhidramina (nombre comercial benadryl), Hidroxicina, clorfeniramina (se utiliza asociado a
antitusivos en jarabes para la tos o los antigripales), prometazina
▪ Anti H1 modernos NO SEDATIVOS 2da generación
402
> selectividad H1, no son inespecíficos no bloquea otros receptores
No atraviesan BHE
Son muy bien tolerados, no generan efectos adversos relevantes.
Cetirizina, Astemizol, Terfenadina, Loratadina (de venta libre)
(Podría bloquear H2 se ha visto un efecto antialérgico por disminución de la degranulación de
mastocitos pero no se utilizan )
Farmacocinética
● Liposolubles (sobretodo los Clásicos), activos por vía oral.
● También IV (los clásicos), tópicos
● MTB microsomal hepático (algunos activos) cit P450 3A4.
● T ½: 4 a 8 hs, se puede administrar en una sola toma diaria ya que tiene efecto prolongado, los
clásicos o sedativos tienen una vida media más corta se utiliza con dosificaciones de 3 a 4 veces
por día.
Reacciones adversas
Clásicos:
● Sedación, somnolencia, incoordinación motora
● Hipotensión, midriasis, sequedad de boca, constipación, retención urinaria (por bloqueo de otros
receptores)
● Anorexia, náuseas, vómitos, zumbidos
Modernos:
● Arritmias, prolongación del QT (ASTEMIZOL Y TERFENADINA YA DISCONTINUADOS) los
nuevos que persisten en el mercado no.
● Sequedad de boca
● Somnolencia leve (en algunos casos en pacientes muy predispuesto)
Usos terapéuticos
Cualquier cuadro clínico que esté mediado por histamina
● Rinitis, conjuntivitis, prurito.
● Urticaria, angioedema
● Reacciones alérgicas (picaduras de insectos, fiebre del heno)
● Síndrome vertiginoso (los clásicos)
● Enfermedad de Meniere (los clásicos)
● Insomnio (los clásicos sedativos 1era generación)
"Tp: Difenhidramina es un antihistamínico H1 clásico. Pertenece a la clase de de las etanolaminas y a
menudo son muy sedantes, aunque tienen relativamente baja incidencia de efectos adversos
gastrointestinales.
Loratadina es un antihistamínico H1 no sedante. Tiene potente actividad bloqueante H1 y es de acción
prolongada. Es una droga bien tolerada y sin efectos adversos relevantes."
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Caro & Co

Insuficiencia Cardiaca - Inotropicos 3

Bibliografia: Videos de las clases

Cuando hablamos de IC podemos enfocarla de diversas maneras:

DISFUNCION SISTOLICA: Trastorno en la relajación con un llenado anormal que produce

La insuficiencia cardiaca izquierda se va a

La IC a predominio derecho vamos a tener un

Desde el punto de vista de los mecanismos de

Otra forma de abordar es en función de la clasificación estructural. Se divide en 4 categorías:

El tratamiento de la IC empieza con: 1 - Descanso, 2 - uso de diuréticos (de asa o tiazidicos,

En el tratamiento de la IC aguda contamos con los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 como la

En el tratamiento de la IC crónica también tiene en cuenta en su arsenal de fármacos a la:

FISIOLOGIA DE LA CONTRACCION CARDIACA: Los digialicos pueden modular el flujo de Ca

Las drogas inotropicas las podemos clasificar en cardiotonicas y no cardiotonicas.

CUADERNILLO: Los digitálicos son los

En el nodo AV disminuye la velocidad de

A nivel ventricular genera disminución de

Hay que tener cuidado que en la vía

Acciones farmacológicas: la DIGOXINA actúa sobre las 4 propiedades del corazón y su

FARMACOCINETICA DE LA DIGOXINA: La digitoxina ya no se usa. La digoxina es la unica que

A: Oral / Ev BD: 50-85% D: Alto volumen de distribucion E: Renal Fundamental recordar

CUADERNILLO: patologías como la insuficiencia cardíaca y las enfermedades tiroideas, así

 Enfermedad del Nodo Sinusal

Al tener efectos antiarritmicos, la digoxina puede tener efecto pro arritmicos.

 Insuficiencia renal severa

 ICC con fibrilacion auricular

CUADERNILLO: INTOXICACION DIGITALICA:

 Disbalance electrolitico (hipokalemia, hipomagnesemia e hipercalcemia)

Clinicas: Anorexia, nauseas y vomitos. Son las mas precoces.

Discromatopsias, vision de halos blancos, vision borrosa, ambliopia, diplopia, cefaleas,

DIAGNOSTICO: Es clinico. Basado en los sintomas gastrointestinales y arrtimias cardiacas.

Control y Tratamiento de la intoxicación digitálica:

Tratamiento de la Intoxicacion: Estan en todos lados y lo pueden leer. Para resumir:

CUADERNILLO: El disbalance electrolítico como la hipokalemia, hipomagnesemia e

EL SIGUIENTE ESQUEMA ES UN RESUMEN DE LO QUE RECIEN HABLAMOS

La DIGOXINA se vio en los ensayos clinicos si bien no disminuye la mortalidad cardiovascular si

CUADERNILLO: El incremento del AMPc intracelular en los miocitos cardíacos, genera un

Los inotropicos con efecto simpaticomimeticos son la DOPAMINA Y LA DOBUTAMINA.

La DOPAMINA en funcion de la dosis va a tener efecto predominante sobre distintos

A dosis mayores 10-15 µg Kg minuto IV actua sobre receptores Alfa 1 producciendo

Precauciones de la Dobutamina: Administrarse con cuidado en pacientes con antecedentes de

En quienes indicamos DOPAMINA Y DOBUTAMINA?

 En pacientes con IC congestiva

Se dividen desde el punto de vista quimico en No

 Aumento la contractilidad cardiaca

Esto trae como consecuencia : * Aumento de consumo de O2 * Aumento de la frecuencia

Son drogas llamada Inodilatadoras y la que disponemos es la MILRINONA.

 Insuficiencia cardiaca de urgencia refractaria a otros tratamientos.

El efecto hemodinamico de las

Dentro de los antagonistas de la Aldosterona tenemos a la Espirololactona y Eplerenona como

Tambien contamos dentro del arsenal

Vasodilatadores como el Dinitrato de

IECAS EN IC: Por su mecanismo de accion generan un aumento de la Bradiquinina

CUADERNILLO: Los IECA (enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) inhiben la acción de

Que se vio con los IECAS??:

 Disminucion de Hospitalizacion, Morbilidad y Mortalidad (punto importante. Los

DIURETICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA: disminuyen la congestion. Disminuyen el

Las INDICACIONES de los diureticos:

 Según la AHA-ACC: es para todo paciente con sintomas actuales o pasados de IC

BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA 2: LOS ARAII Producen un

Las INDICACIONES de los ARAII:

 AHA-ACC: Paciente con sintomas actuals o pasados de IC y baja FE, intolerante a

Este grupo farmacologico es mucho mas caro que los IECA.

CUADERNILLO: VASODILATADORES ARTERIALES, VENOSOS Y MIXTOS