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Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
Apéndice. Se puede contactar al Dr. Connolly
en connostu@phri.ca o en el Population
Health Research Institute, 30 Birge St.,
Hamilton, ON L8L 0A6, Canadá.
* Fallecido.
†Una lista completa de las investigaciones de INVICTUS.
tigators se proporciona en el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org.
Este artículo fue publicado el 28 de agosto de
2022 en NEJM.org.
N Engl J Med 2022;387:978-88.
DOI: 10.1056/NEJMoa2209051
Copyright © 2022 Sociedad Médica de Massachusetts.
978
Descargado de nejm.org por Johanna Condo el 13 de octubre de 2023. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
Artículo original
Rivaroxabán en la cardiopatía reumática–
Fibrilación auricular asociada
SJ Connolly, G. Karthikeyan, M. Ntsekhe, A. Haileamlak, A. El Sayed,
A. El Ghamrawy, A. Damasceno, A. Avezum, AML Dans, B. Gitura, D. Hu,
ER Kamanzi, F. Maklady, G. Fana, JA González-Hermosillo, J. Musuku,
K. Kazmi, L. Zühlke, L. Gondwe, C. Ma, M. Paniagua, OS Ogah, OJ Molefe-Baikai,
P. Lwabi, P. Chillo, SK Sharma, TTJ Cabral, WM Tarhuni, A. Benz, M. van Eikels,
A. Krol, D. Pattath, K. Balasubramanian, S. Rangarajan, C. Ramasundarahettige,
B. Mayosi* y S. Yusuf, en nombre de los investigadores INVICTUS†
ABSTRACTO
FONDO
Las pruebas de inhibidores del factor Xa para la prevención de eventos cardiovasculares en
pacientes con fibrilación auricular asociada a cardiopatía reumática han sido limitadas.
MÉTODOS
Inscribimos a pacientes con fibrilación auricular y cardiopatía reumática documentada
ecocardiográficamente que tenían cualquiera de los siguientes: una puntuación CHA DS VASc de al
2 2
menos 2 (en una escala de 0 a 9, donde las puntuaciones más altas indican un mayor riesgo de
accidente cerebrovascular), una -área de la válvula de no más de 2 cm2, ecocontraste espontáneo de la
aurícula izquierda o trombo en la aurícula izquierda. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir dosis estándar de rivaroxaban o un antagonista de la vitamina K con dosis ajustada. El
resultado primario de eficacia fue una combinación de accidente cerebrovascular, embolia sistémica,
infarto de miocardio o muerte por causas vasculares (cardíacas o no cardíacas) o desconocidas.
Nuestra hipótesis es que la terapia con rivaroxaban no sería inferior a la terapia con antagonistas de la
vitamina K. El resultado primario de seguridad fue la hemorragia grave según la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia.
RESULTADOS
De 4.565 pacientes inscritos, 4.531 se incluyeron en el análisis final. La edad media de los pacientes fue
de 50,5 años y el 72,3% eran mujeres. La interrupción permanente de la medicación del ensayo fue
más común con rivaroxabán que con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K en todas las
visitas. En el análisis por intención de tratar, 560 pacientes del grupo de rivaroxabán y 446 del grupo
de antagonistas de la vitamina K tuvieron un evento de resultado primario. Las curvas de
supervivencia no fueron proporcionales. El tiempo de supervivencia medio restringido fue de 1599
días en el grupo de rivaroxabán y de 1675 días en el grupo de antagonistas de la vitamina K
(diferencia, −76 días; intervalo de confianza [IC] del 95 %, −121 a −31; P <0,001). Se produjo una mayor
incidencia de muerte en el grupo de rivaroxabán que en el grupo de antagonistas de la vitamina K
(tiempo medio de supervivencia restringido, 1608 días frente a 1680 días; diferencia,
− 72 días; IC del 95%, −117 a −28). No se observaron diferencias significativas entre los grupos
en la tasa de hemorragia mayor.
CONCLUSIONES
Entre los pacientes con fibrilación auricular asociada a cardiopatía reumática, el tratamiento
con antagonistas de la vitamina K produjo una tasa más baja de eventos cardiovasculares o
muerte que el tratamiento con rivaroxabán, sin una tasa mayor de hemorragia. (Financiado por
Bayer; número INVICTUS ClinicalTrials.gov, NCT02832544).
n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022
El diario Nueva Inglaterra de medicina
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 Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática
A
puede producirse una fibrilación de prueba
causa de diferentes condiciones fisiopatológicas de la dosis de los antagonistas de la vitamina K son a
que conducen a la remodelación de la aurícula
izquierda. Los pacientes con fibrilación auricular tienen
un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular
embólico debido a la formación de trombos en la
aurícula izquierda, que pueden embolizar y ocluir ramas
de la circulación intracerebral. En los países de ingresos
altos, el desarrollo de enfermedad auricular y fibrilación
auricular suele ser consecuencia de hipertensión
sistémica, cardiopatía isquémica o edad avanzada. Sin
embargo, en los países de ingresos bajos y medianos, la
cardiopatía reumática sigue siendo una causa
importante de agrandamiento auricular y fibrilación
auricular.1,2
Los ensayos aleatorios han demostrado la eficacia de los
antagonistas de la vitamina K para la prevención del
accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación
auricular.3Debido a muchas interacciones dietéticas y
farmacológicas, el tratamiento con antagonistas de la
vitamina K es difícil de administrar y se requieren muestras
de sangre periódicas para vigilar el estado de
anticoagulación con el índice internacional normalizado de
tiempo de protrombina (INR). La necesidad de fármacos que
no requieran ningún seguimiento llevó al desarrollo del
inhibidor directo de la trombina dabigatrán y de los
inhibidores del factor Xa rivaroxabán, apixabán y edoxabán.
Los ensayos clínicos aleatorios han demostrado que estos
anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K son
tan eficaces como la terapia con antagonistas de la vitamina
K para la prevención del accidente cerebrovascular y tienen
un menor riesgo de hemorragia intracraneal.4Sin embargo,
los ensayos aleatorios que han establecido la eficacia y
seguridad de los anticoagulantes orales antagonistas y no
antagonistas de la vitamina K para la prevención del
accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación
auricular excluyeron a los pacientes que tenían fibrilación
auricular debido a una cardiopatía reumática.
Los pacientes con fibrilación auricular debida a
cardiopatía reumática difieren sustancialmente de otros
pacientes con fibrilación auricular; Por lo general, son
mucho más jóvenes, con mayor frecuencia son mujeres y, a
menudo, tienen valvulopatía avanzada.1,2Debido a estas
diferencias y a la evidencia limitada de los ensayos clínicos,
las guías no recomiendan el uso de anticoagulantes orales
no antagonistas de la vitamina K para la prevención del
accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación
auricular asociada a cardiopatía reumática, y rivaroxabán no
está aprobado para esta indicación en estos pacientes. .5Sin
embargo, un anticoagulante que no requiera monitorización
sería muy útil en países de ingresos bajos y medios, donde
vive la mayoría de los pacientes con cardiopatía reumática.
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y donde la monitorización periódica del INR y el ajuste
menudo un desafío, debido a las dificultades para viajar
Una toma rápida
y a las limitaciones de los recursos de atención médica. está disponible en
Sobre la base de estas consideraciones, realizamos un NEJM.org
ensayo aleatorizado de no inferioridad para evaluar la
eficacia y seguridad del inhibidor del factor Xa
rivaroxabán, en comparación con el tratamiento con
antagonistas de la vitamina K, en pacientes con
fibrilación auricular asociada a cardiopatía reumática en
África, Asia, y América Latina.
Métodos
Organización del ensayo
La Investigación del tratamiento de la FA reumática
utilizando antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán o
aspirina (INVICTUS) es un programa de investigación
internacional en cardiopatía reumática que incluye tanto
un registro como un ensayo aleatorizado en el que
comparamos rivaroxabán una vez al día (en una dosis de
20 mg o 15 mg, según la función renal) con un
antagonista de la vitamina K de dosis ajustada en
pacientes con cardiopatía reumática documentada y
fibrilación auricular. El ensayo fue abierto, con
evaluación ciega de los resultados. El protocolo del
ensayo, que está disponible con el texto completo de
este artículo en NEJM.org, fue aprobado por las juntas
de revisión institucional y los comités de ética de todos
los sitios participantes y por las autoridades reguladoras
pertinentes. Se obtuvo el consentimiento informado por
escrito de todos los pacientes antes de la aleatorización.
El ensayo fue planificado y dirigido por el
Instituto de Investigación de Salud de la Población,
que diseñó, realizó, analizó e informó los resultados
del ensayo. El comité directivo garantiza la exactitud
e integridad de los datos y tomó la decisión de enviar
el manuscrito para su publicación. El primer autor
escribió el primer borrador del manuscrito. Nadie
que no sea autor contribuyó a la redacción del
manuscrito. El Instituto de Investigación en Salud de
la Población recibió una subvención ilimitada de
Bayer para cubrir los costes del ensayo, sin ningún
acuerdo de confidencialidad. Los autores garantizan
el cumplimiento del protocolo por parte del ensayo.
Inscripción de pacientes y tratamientos
Los detalles completos de los criterios de inscripción de
pacientes se publicaron anteriormente.6Los pacientes
eran elegibles para inclusión si tenían 18 años de edad o
más y habían sido evaluados ecocardiográficamente.
979
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
cardiopatía reumática comprobada y fibrilación auricular o
aleteo auricular documentados en cualquier momento. Para
que los pacientes fueran elegibles, se requería
adicionalmente al menos uno de los siguientes criterios:
2 2
una
puntuación CHA DS VASc de al menos 2 (en una escala de 0
a 9, donde las puntuaciones más altas indican un mayor
riesgo de accidente cerebrovascular), estenosis mitral con
Área de la válvula mitral de no más de 2 cm.2, o evidencia
ecocardiográfica de ecocontraste espontáneo de la aurícula
izquierda o trombo en la aurícula izquierda. Los criterios de
exclusión clave fueron la presencia de una válvula cardíaca
mecánica o la probabilidad de recibir una dentro de los
próximos 6 meses, el uso de terapia antiplaquetaria dual,
tratamiento con inhibidores potentes duales de CYP3A4 y
glicoproteína P, y la presencia de insuficiencia renal grave.
tasa de filtración glomerular estimada, <15 ml por minuto).
Se excluyó a las mujeres en edad fértil si estaban
embarazadas o no utilizaban algún método anticonceptivo
que el ensayo considerara eficaz.
Los pacientes fueron asignados al azar en una
proporción de 1:1, mediante el uso de un sistema de
aleatorización basado en la web, para recibir rivaroxaban o
un antagonista de la vitamina K disponible localmente. La
aleatorización se estratificó según el sitio. Rivaroxaban se
administró a una dosis diaria de 20 mg al día en pacientes
con un aclaramiento de creatinina estimado de al menos 50
ml por minuto o a una dosis diaria de 15 mg en pacientes
con un aclaramiento de creatinina estimado de menos de 50
ml por minuto. Los pacientes que fueron asignados al grupo
de antagonistas de la vitamina K recibieron cualquier
antagonista de la vitamina K aprobado localmente. Se
esperaba que el ajuste de la dosis ocurriera con una
medición del INR obtenida al menos mensualmente para
mantener el INR en el rango de 2,0 a 3,0. Los pacientes
fueron atendidos en seguimiento 1 mes después de la
aleatorización y posteriormente cada 6 meses.
Medidas de resultado
En el diseño del ensayo original, el resultado primario de
eficacia fue una combinación de accidente cerebrovascular
total o embolia sistémica. Los resultados secundarios clave
fueron el infarto de miocardio y la muerte por causas
vasculares (cardíacas o no cardíacas). El análisis primario se
planificó como un análisis de no inferioridad, con posibles
pruebas de superioridad; el margen de no inferioridad fue
1,46 (límite superior del intervalo de confianza unilateral del
97,5% del índice de riesgo). Se esperaba que el ensayo
continuara hasta que ocurrieran 254 eventos de resultado
primario.
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El resultado primario de seguridad fue la hemorragia
grave según lo define la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia (Tabla S5 en el Apéndice
complementario, disponible en NEJM.org). Los
resultados primarios de eficacia y seguridad se
adjudicaron de forma independiente.
Durante el transcurso del ensayo, observamos (con
cegamiento del tratamiento) que la tasa general de
accidente cerebrovascular era sustancialmente menor que
la tasa esperada y que la tasa de mortalidad general era
mucho mayor de lo esperado. Debido a que el ensayo se
basó en eventos, quedó claro que no sería práctico que
ocurriera el número requerido de accidentes
cerebrovasculares en un período de tiempo razonable para
que el ensayo tuviera el poder estadístico planeado. Sobre la
base de una revisión ciega de las tasas totales de eventos, el
comité directivo decidió cambiar el resultado primario y
adoptar tanto el resultado primario como el margen de no
inferioridad del ensayo Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial
with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE)
W. que también fue un ensayo de no inferioridad que
comparó un nuevo tratamiento (clopidogrel más aspirina)
con terapia con antagonistas de la vitamina K en pacientes
con fibrilación auricular.7,8El resultado primario en el ensayo
ACTIVE W fue una combinación de accidente
cerebrovascular, embolia sistémica, infarto de miocardio o
muerte por causas vasculares, y el margen de no
inferioridad para ese resultado fue un índice de riesgo de
1,186.7,8
En nuestro ensayo, la muerte por causas desconocidas se
agregó al resultado primario compuesto porque razonamos
que la mayoría de las muertes tendrían una causa vascular.
El ensayo siguió basándose en eventos, con un objetivo de
1079 resultados primarios totales necesarios para que el
ensayo tuviera un poder estadístico del 80 % con el
resultado primario revisado y el margen de no inferioridad.
El accidente cerebrovascular o la embolia sistémica
siguieron siendo un resultado secundario importante.
La adherencia al tratamiento con rivaroxaban se evaluó
comparando el número de pastillas administradas a los
pacientes de este grupo con el recuento de pastillas
realizado en visitas posteriores. No se realizaron recuentos
de pastillas en los pacientes asignados al grupo de
antagonistas de la vitamina K.
Análisis estadístico
Planeamos utilizar un modelo de riesgos proporcionales
para probar los resultados primarios y secundarios, a menos
que se observara evidencia sólida de no proporcionalidad de
las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, en cuyo caso
también usaríamos una media restringida.
 Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática
Análisis del tiempo de supervivencia. El análisis dependiente
del tiempo mostró evidencia clara de no proporcionalidad
para el resultado primario. Por lo tanto, realizamos análisis
restringidos del tiempo medio de supervivencia, truncando
el seguimiento en el momento de la última visita de
seguimiento. Debido a que la aleatorización se estratificó
según el sitio, se presentan análisis de riesgos
proporcionales y de tiempo de supervivencia medio
restringido con ajuste por sitio.
La población por intención de tratar incluyó a todos
los pacientes que se sometieron a aleatorización. Los
análisis de eficacia se realizaron sobre la base del
principio de intención de tratar. También analizamos
todos los resultados utilizando el principio de
tratamiento, que especificaba que solo se incluirían los
pacientes que recibieron al menos una dosis de la
medicación del ensayo y que el análisis incluiría sólo los
eventos que ocurrieron hasta 5 días después de la
interrupción permanente de la medicación del ensayo. .
Se planificaron dos análisis provisionales de eficacia, con
el uso de un enfoque de prueba modificado de
Haybittle-Peto para evaluar la posibilidad de una eficacia
mayor de la esperada. Una diferencia a favor del
tratamiento superior a 4 DE en el primer análisis o
superior a 3 DE en el segundo análisis podría llevar a
una recomendación de finalizar el ensayo antes de
tiempo por una eficacia mayor a la esperada. El primer
análisis provisional formal de este tipo se realizó en
agosto de 2021 y el comité recomendó que el juicio
continuara en ese momento. El segundo análisis
provisional formal no se realizó.
No corregimos la multiplicidad al realizar pruebas
para resultados secundarios u otros resultados; Los
resultados se presentan como estimaciones puntuales
con intervalos de confianza del 95%. Los anchos de los
intervalos de confianza no se han ajustado por
multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse
en lugar de una prueba de hipótesis. Los subgrupos
preespecificados se definieron según la presencia o
ausencia de estenosis mitral de moderada a grave (área
valvular estimada, <2,0 cm).2), sexo, edad, peso corporal,
aclaramiento de creatinina calculado y tiempo en el
rango terapéutico del INR observado en cada centro
participante (según cuartil).
Resultados
Inscripción de pacientes
Desde agosto de 2016 hasta septiembre de 2019, se
inscribieron un total de 4565 pacientes de 138 centros de
ensayo en 24 países. Un total de 2292 pacientes fueron
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asignados al grupo de rivaroxabán y 2.273 al grupo de
antagonistas de la vitamina K. Los datos de 28 pacientes
en un sitio del ensayo no se incluyeron en ningún
análisis porque el sitio estuvo cerrado durante el ensayo
debido a preocupaciones sobre la validez de los datos. El
análisis por intención de tratar incluyó a 4.531 pacientes:
2.275 en el grupo de rivaroxaban y 2.256 en el grupo de
antagonistas de la vitamina K (Fig. S1). Un total de 136
pacientes se perdieron durante el seguimiento y 16
pacientes retiraron su consentimiento. Se conoció el
estado vital final de 4.379 pacientes (2.194 en el grupo
de rivaroxabán y 2.185 en el grupo de antagonistas de la
vitamina K). El 4 de febrero de 2022, la junta de
monitoreo de datos y seguridad recomendó que se
terminara el ensayo porque la pregunta principal
abordada por el ensayo había sido respondida
satisfactoriamente.
La duración media (± DE) del seguimiento fue
3,1±1,2 años. Se inscribieron pacientes en África, Asia y
América Latina. Los detalles de los grupos étnicos de los
pacientes se muestran en la Tabla S1. Las características
clínicas iniciales de los pacientes estaban bien equilibradas
entre los grupos de tratamiento (Tabla 1). La edad media de
los pacientes fue de 50,5 años y el 72,3% eran mujeres.
Estenosis mitral de moderada a grave (área de la válvula,
≤2,0 cm2) estuvo presente en el 81,9% de los pacientes. Casi
la mitad de los pacientes tenían una puntuación CHA DS
VASc inferior a 2. La terapia con2antagonistas
2
de la vitamina
K se estaba utilizando antes de la inscripción en el 52,8% de
los pacientes.
Entrega del tratamiento de prueba
En el grupo de antagonistas de la vitamina K, se usó
predominantemente warfarina (en 79 a 85% de los
pacientes, con un porcentaje que varía entre las visitas)
y acenocumarol en casi todos los demás pacientes. El
INR que se registró inmediatamente antes de la
inscripción en el ensayo estuvo en el rango terapéutico
(2,0 a 3,0) en el 33,2% de los pacientes del grupo de
antagonistas de la vitamina K, y el INR que se registró
en las visitas del ensayo estuvo en el rango terapéutico
en el 56,1% de los pacientes. los pacientes a los 6 meses,
en el 59,0% al año, en el 65,3% a los 2 años, en el 65,1%
a los 3 años y en el 64,1% a los 4 años.
El porcentaje de pacientes con interrupción permanente
de la medicación del ensayo fue mayor en el grupo de
rivaroxabán que en el grupo de antagonistas de la vitamina
K. Los motivos detallados para la interrupción permanente
se muestran en la Tabla S2. Las razones más comunes para
la interrupción permanente en los dos grupos del ensayo
fueron la hospitalización por
981
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 1.Características de los pacientes al inicio del estudio.*

En general Rivaroxabán Antagonista de la vitamina K

Característica (N= 4531) (N= 2275) (N= 2256)

Edad - año 50,5±14,6 50,7±14,8 50,3±14,4

Sexo femenino: no. (%) 3274 (72,3) 1648 (72,4) 1626 (72,1)
Presión arterial sistólica: mm Hg 115,7±17,5 116,0±17,7 115,5±17,4
Índice de masa corporal† 24,5±5,9 24,4±5,7 24,6±6,1
Aclaramiento de creatinina — ml/min 80,6±30,4 80,0±30,2 81,1±30,7
Insuficiencia cardíaca congestiva: no. (%) 1745 (38,5) 879 (38,6) 866 (38,4)
Hipertensión: no. (%) 1057 (23,3) 522 (22,9) 535 (23,7)
Diabetes mellitus: no. (%) 290 (6,4) 158 (6,9) 132 (5,9)
Accidente cerebrovascular: no. (%) 505 (11,1) 248 (10,9) 257 (11,4)
Ataque isquémico transitorio: no. (%) 147 (3,2) 75 (3,3) 72 (3,2)
Enfermedad de las arterias coronarias: no. (%) 52 (1,1) 32 (1,4) 20 (0,9)
Valvuloplastia percutánea - no. (%) 506 (11,2) 265 (11,6) 241 (10,7)
Reparación de la válvula mitral: no. (%) 155 (3,4) 75 (3,3) 80 (3,5)
CHA DS
2
‑puntuación
2
VASc‡ 1,9±1,4 2,0±1,4 1,9±1,4
Se cumplieron los criterios de inclusión: no. (%)

CHA DS
2
-Puntuación
2
VASc ≥2 2557 (56,4) 1295 (56,9) 1262 (55,9)
Estenosis mitral de moderada a grave§ 3711 (81,9) 1871 (82,2) 1840 (81,6)
Contraste de eco espontáneo de aurícula izquierda 527 (11,6) 278 (12,2) 249 (11,0)
Trombo auricular izquierdo en ecocardiografía 304 (6,7) 151 (6,6) 153 (6,8)
CHA DS
2
-Puntuación
2
VASc ≥2 como único criterio 697 (15,4) 342 (15,0) 355 (15,7)
Estenosis mitral moderada a grave como único criterio 1657 (36,6) 827 (36,4) 830 (36,8)
CHA DS:
2
puntuación
2
VASc ≥2 y moderada a grave 1788 (39,5) 916 (40,3) 872 (38,7)
estenosis mitral
Hallazgos ecocardiográficos: n.º/n.º total. (%)¶
Estenosis de la válvula mitral

Ausente 647/4489 (14,4) 324/2255 (14,4) 323/2234 (14,5)

Presente 3830/4489 (85,3) 1927/2255 (85,5) 1903/2234 (85,2)
Área valvular <1,0 cm2 1042/3830 (27,2) 506/1927 (26,3) 536/1903 (28,2)
Regurgitación de la válvula mitral

Ausente 766/4489 (17.1) 390/2255 (17,3) 376/2234 (16,8)

Presente 3709/4489 (82,6) 1860/2255 (82,5) 1849/2234 (82,8)
Moderado 1317/3709 (35,5) 667/1860 (35,9) 650/1849 (35,2)
Severo 831/3709 (22,4) 421/1860 (22,6) 410/1849 (22,2)
Medicamentos recibidos – no. (%)
Cualquier antagonista de la vitamina K. 2394 (52,8) 1218 (53,5) 1176 (52,1)
Profilaxis de la fiebre reumática. 1445 (31,9) 715 (31,4) 730 (32,4)
Betabloqueante 3276 (72,3) 1612 (70,9) 1664 (73,8)
Inhibidor de la ECA o BRA 1283 (28,3) 651 (28,6) 632 (28,0)
digoxina 1925 (42,5) 991 (43,6) 934 (41,4)
Bloqueador de los canales de calcio 267 (5,9) 136 (6,0) 131 (5,8)
Diurético 3825 (84,4) 1931 (84,9) 1894 (84,0)
Tratamiento para la infección por VIH o SIDA. 58 (1,3) 25 (1,1) 33 (1,5)

* Los valores más-menos son medias ±DE. ECA significa enzima convertidora de angiotensina, síndrome de inmunodeficiencia adquirida por SIDA, bloqueador de los
receptores de angiotensina BRA y virus de inmunodeficiencia humana VIH.
† El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
‡ Las puntuaciones CHA DS ‑VASc (una evaluación del riesgo de accidente cerebrovascular entre pacientes con fibrilación auricular) varían de 0 a 9, y las puntuaciones más altas indican
2 2
indicando un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular.

§ La estenosis mitral de moderada a grave se definió como un área valvular de menos de 2,0 cm.2.
¶Con respecto a los hallazgos ecocardiográficos, se desconocieron los resultados sobre la estenosis de la válvula mitral en cuatro pacientes del grupo de rivaroxaban y en
ocho en el grupo de antagonistas de la vitamina K; se desconocían los resultados sobre la regurgitación de la válvula mitral en cinco y nueve, respectivamente.

982 n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022

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 Tabla 2.Análisis por intención de tratar de los resultados de eficacia.*

Rivaroxabán Antagonista de la vitamina K Riesgos proporcionales Diferencia en RMST

Resultado (N= 2275) (N= 2256) Proporción (IC del 95 %) (IC del 95%) Valor P

No. de No. de
Pacientes Tasa RMST Pacientes Tasa RMST

%/año días %/año días días

Accidente cerebrovascular, embolia sistémica, miocar‑ 560 8.21 1599 446 6.49 1675 1,25 (1,10 a 1,41) − 76 (−121 a −31) <0,001
Infarto de dial o muerte por
causas vasculares o
desconocidas.

Ataque 90 1.32 1929 sesenta y cinco 0,94 1950 1,37 (1,00 a 1,89) − 21 (−40 a −2)
Accidente cerebrovascular isquémico 74 1.08 1941 48 0,70 1963 1,53 (1,06 a 2,20) − 23 (−40 a −6)
Ataque hemorragico 7 0,10 1995 7 0,10 1994 1,00 (0,35 a 2,86) 0,3 (-6 a 6)
Accidente cerebrovascular de causa incierta 12 0,17 1991 10 0,14 1993 1,21 (0,52 a 2,79) − 1 (−8 a 5)
Embolia sistémica 6 0,09 1995 10 0,14 1992 0,59 (0,22 a 1,63) 4 (-3 a 10)
Accidente cerebrovascular o embolia sistémica 94 1.38 1926 75 1.09 1942 1,24 (0,92 a 1,68) − 16 (−36 a 4)
Infarto de miocardio 5 0,07 1996 3 0,04 1998 1,67 (0,40 a 6,97) − 1 (−5 a 3)
Muerte 552 7,95 1608 442 6.35 1680 1,23 (1,09 a 1,40) − 72 (−117 a −28)
Muerte por causas vasculares† 439 6.33 1683 337 4.84 1751 1,29 (1,12 a 1,49) − 68 (−110 a −26)
Muerte cardíaca súbita 141 2.03 1894 94 1.35 1929 1,51 (1,16 a 1,96) − 36 (−58 a −13)

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática

Muerte por causas mecánicas o 237 3.42 1817 174 2.50 1862 1,35 (1,11 a 1,64) − 45 (−83 a −8)

n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022

falla de la bomba

Muerte por causas no vasculares. 46 0,66 1962 36 0,52 1971 1,26 (0,81 a 1,94) − 9 (−25 a 7)
Muerte por causa desconocida 67 0,97 1941 69 0,99 1946 0,96 (0,69 a 1,35) − 4 (−26 a 17)

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Cualquier hospitalización 687 11.71 1432 622 10.44 1467 1,08 (0,97 a 1,21) − 36 (−80 a 9)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca. 240 3.61 1779 219 3.28 1794 1,08 (0,89 a 1,29) − 16 (−47 a 16)
Cirugía valvular 187 2,85 1852 157 2.36 1873 1,19 (0,97 a 1,48) − 21 (−50 a 9)
Cirugía valvular o valvuloplastia 205 3.14 1838 175 2,65 1859 1,17 (0,95 a 1,43) − 21 (−52 a 10)

* La población por intención de tratar incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización, excepto 34 pacientes, cuyos datos se excluyeron debido a aleatorización duplicada, datos potencialmente

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fraudulentos o imposibilidad de obtener el nuevo consentimiento requerido. Los anchos de los intervalos de confianza no se han ajustado por multiplicidad, por lo que los intervalos no deben usarse en lugar de una
prueba de hipótesis. RMST denota tiempo medio de supervivencia restringido.
† Las causas vasculares pueden ser cardíacas o no cardíacas. Las muertes por causas vasculares distintas de la muerte súbita o la muerte por falla mecánica o de la bomba ocurrieron en 61 pacientes en el distrito de Rivar.
grupo de oxabán y en 69 en el grupo de antagonistas de vitamina K.

983
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

La adherencia media al tratamiento con rivaroxabán fue del

32 Rivaroxabán 83,7±16,5%.
100 28
90 24
Resultados de eficacia y seguridad
20 AVK
80 Se produjo un evento de resultado primario (accidente
Incidencia acumulada (%)

dieciséis

70 12 cerebrovascular, embolia sistémica, infarto de miocardio o

9
60 6 muerte por causas vasculares o desconocidas) en 560 de
50 3 Hazard ratio, 1,25 (IC 95 %, 1,10–1,41) 2275 pacientes en el grupo de rivaroxabán y en 446 de 2256
0
40 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 pacientes en el grupo de antagonistas de la vitamina K
30 (cociente de riesgos proporcionales, 1,25; intervalo de

20 confianza [IC] del 95%, 1,10 a 1,41) (Tabla 2 y Fig. 1). El

10 tiempo medio de supervivencia restringido fue de 1599 días

en el grupo de rivaroxabán y de 1675 días en el grupo de
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 antagonistas de la vitamina K (diferencia,
Meses desde la aleatorización − 76 días; IC del 95%, −121 a −31 días; P<0,001 para

No. en riesgo superioridad). Más pacientes en el grupo de rivaroxabán que en

Rivaroxabán 2275 2124 2023 1931 1838 1750 1356 AVK 876 451 144 el grupo de antagonistas de la vitamina K sufrieron un accidente
2256 2100 2003 1944 1880 1809 1392 881 462 138
cerebrovascular (90 frente a 65 pacientes), un hallazgo que se

Figura 1.Incidencia acumulada de la combinación de accidente cerebrovascular,
embolia sistémica, infarto de miocardio o muerte por causas vasculares o
desconocidas (resultado primario).
Las causas vasculares pueden ser cardíacas o no cardíacas. El recuadro muestra los
mismos datos en un eje y ampliado. AVK denota antagonista de la vitamina K.
Cirugía valvular y decisión del paciente. De los 513 pacientes
que suspendieron rivaroxaban de forma permanente, 161
(31,4%) suspendieron rivaroxaban debido a una indicación
de cirugía de reemplazo valvular que requirió el uso de un
antagonista de la vitamina K. Muchos pacientes que
interrumpieron el tratamiento con rivaroxabán recibieron
posteriormente un antagonista de la vitamina K, mientras
que aquellos que interrumpieron el tratamiento con
antagonistas de la vitamina K generalmente no recibieron
un anticoagulante oral posteriormente. En las visitas del
ensayo, los porcentajes de pacientes en el grupo de
antagonistas de la vitamina K que recibieron la medicación
del ensayo (no interrumpida permanente o temporalmente)
fueron del 98,0 % al año, del 97,7 % a los 2 años, del 97,1 % a
los 3 años y del 96,4 % a los 4 años. ; en el grupo de
rivaroxaban, los porcentajes correspondientes fueron
88,7%, 84,4%, 81,2% y 79,0%. En las visitas del ensayo, los
porcentajes de pacientes en el grupo de rivaroxaban que
estaban recibiendo rivaroxaban o habían cambiado a un
antagonista de la vitamina K fueron del 94,9 % al año, el 92,4
% a los 2 años, el 91,5 % a los 3 años y el 87,5 % a los 4 años.
años. En la Tabla S3 se muestran los motivos para la
interrupción permanente de rivaroxaban, en una
comparación de pacientes que posteriormente comenzaron
a tomar un antagonista de la vitamina K con aquellos que no
lo hicieron. Sobre la base del número esperado de píldoras
administradas y de las píldoras devueltas, el
debió casi por completo a una mayor tasa de accidente
cerebrovascular isquémico en el grupo de rivaroxabán. Murieron
un total de 552 pacientes en el grupo de rivaroxabán y 442 en el
grupo de antagonistas de la vitamina K (diferencia en el tiempo
medio de supervivencia restringido, -72 días; IC del 95%,
− 117 a −28). La diferencia en la mortalidad se debió casi
en su totalidad a tasas más bajas de muerte cardíaca
súbita y de muerte por falla mecánica o de la bomba en
el grupo de antagonistas de la vitamina K que en el
grupo de rivaroxabán (Fig. 2). No se observaron
diferencias entre los grupos en la tasa de hospitalización
por insuficiencia cardíaca. Las tasas de cirugía de
reemplazo valvular o valvuloplastia mitral no difirieron
significativamente entre los dos grupos. Las diferencias
entre grupos en las tasas de accidente cerebrovascular y
muerte fueron similares en los análisis durante el
tratamiento y en los análisis por intención de tratar
(Tabla 3). Un análisis de riesgo competitivo del resultado
primario mostró un resultado similar al del análisis
primario (Tabla S4). Las tasas de hemorragia mayor no
difirieron significativamente entre los grupos de
tratamiento (Tabla 3). Sin embargo, la tasa de
hemorragia mortal fue menor con rivaroxabán que con
antagonistas de la vitamina K. No se encontraron
interacciones significativas para el efecto de la
intervención sobre el resultado primario según los
subgrupos preespecificados.
Discusión
En pacientes con fibrilación auricular no relacionada con
cardiopatía reumática, se ha demostrado que el tratamiento
con rivaroxaban u otros inhibidores del factor Xa no es
inferior al tratamiento con warfarina para

984 n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022

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 Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática

Prevención del ictus, con una gran reducción del riesgo de

A Accidente cerebrovascular o embolia sistémica

ictus hemorrágico.4Los pacientes del presente ensayo eran 7 Rivaroxabán

mucho más jóvenes (edad media, 50,5 años) y era más 100 6
probable que fueran mujeres (72% de los pacientes) que en 90 5
ensayos recientes que incluyeron sólo a pacientes sin 80 4

Incidencia acumulada (%)

AVK
cardiopatía reumática.4Un porcentaje menor de pacientes 70 3
en este ensayo tenía hipertensión (23%) que en ensayos 60 2
50 1
anteriores. Sin embargo, según ensayos anteriores, Hazard ratio, 1,24 (IC 95 %, 0,92–1,68)
40 0
esperábamos encontrar un riesgo similar o mayor de 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
accidente cerebrovascular porque la estenosis mitral se ha 30
20
asociado con un alto riesgo de accidente cerebrovascular.
10
Esperábamos resultados generalmente similares en el
0
presente ensayo basándose en la expectativa de que, a 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
pesar de una afección cardíaca subyacente diferente, el Meses desde la aleatorización
mecanismo subyacente de embolia del trombo auricular
No. en riesgo
izquierdo sería similar en la cardiopatía reumática y en otros Rivaroxabán 2275 2124 2025 1933 1841 1753 1358 AVK 879 451 144
tipos de fibrilación auricular. No esperábamos observar una 2256 2100 2005 1946 1882 1811 1394 883 463 138

diferencia en la mortalidad. Los ensayos de fase 3 que

BMuerte
confirmaron la seguridad y eficacia de los nuevos
32 Rivaroxabán
anticoagulantes orales, que incluyeron pacientes con 100 28
fibrilación auricular no debida a cardiopatía reumática y que 90 24
compararon anticoagulantes orales no antagonistas de la 20 AVK
80
Incidencia acumulada (%)

dieciséis
vitamina K con antagonistas de la vitamina K, mostraron 70 12
efectos consistentes entre pacientes con (no reumáticos). ) 60 9
6
valvulopatías cardíacas y aquellos sin dicha enfermedad.9Un 50 3 Hazard ratio, 1,23 (IC 95 %, 1,09–1,40)
ensayo aleatorizado que comparó rivaroxaban con 40 0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
tratamiento con antagonistas de la vitamina K en pacientes 30

con fibrilación auricular y válvulas mitrales bioprotésicas 20

mostró un menor riesgo de accidente cerebrovascular con 10

0
rivaroxaban al año de seguimiento y ninguna diferencia
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
significativa en la mortalidad.10Por tanto, los resultados del
Meses desde la aleatorización
presente ensayo fueron inesperados.
No. en riesgo
Rivaroxabán 2275 2138 2052 1963 1876 1789 1389 AVK 901 467 148
Las posibles explicaciones para estos hallazgos incluyen el 2256 2117 2024 1968 1909 1843 1422 906 473 141

poder estadístico reducido de este ensayo para el resultado del

accidente cerebrovascular, porque las tasas de accidente
cerebrovascular en los dos grupos fueron más bajas de lo
esperado; Además, la diferencia en la tasa de accidentes
cerebrovasculares fue modesta, lo que sugiere que la diferencia
podría deberse al azar. La tasa del resultado compuesto de
accidente cerebrovascular o embolia sistémica, que es
ampliamente aceptado en los ensayos de prevención de
accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación
auricular, no difirió entre los dos grupos de tratamiento. Sin
embargo, la diferencia en la mortalidad fue grande y, por lo
tanto, es poco probable que se deba al azar. Los pacientes del
grupo de antagonistas de la vitamina K tuvieron más
interacciones con el médico que los del grupo de rivaroxabán
debido a la necesidad de un seguimiento mensual del control del
INR. Esta situación podría haber resultado en una mejor atención
general y menos accidentes cerebrovasculares y muertes. Es
posible que la adherencia al tratamiento con rivaroxabán
Figura 2.Incidencias acumuladas de accidente cerebrovascular o embolia sistémica y
de muerte.
Los recuadros muestran los mismos datos en los ejes y expandidos.
py fue peor que la terapia con antagonistas de la vitamina K
porque los pacientes del grupo de rivaroxaban sabían que
no estaban controlando el INR. La diferencia en las tasas de
accidentes cerebrovasculares entre los dos grupos también
podría estar relacionada, en parte, con la mayor incidencia
de interrupción de rivaroxaban, aunque muchos de los
pacientes que interrumpieron rivaroxaban luego recibieron
un antagonista de la vitamina K. Las razones más comunes
dadas para la interrupción de rivaroxabán fueron la
hospitalización por cirugía valvular y la decisión del paciente.
Algunos pacientes del grupo de rivaroxabán recibieron
válvulas mecánicas, lo que requirió un cambio.

n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022 985

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 986
Tabla 3.Análisis durante el tratamiento de los resultados de seguridad y resultados de eficacia seleccionados.*

Rivaroxabán Antagonista de la vitamina K Riesgos proporcionales Diferencia en RMST

Resultado (N= 2265) (N= 2251) Proporción (IC del 95 %) (IC del 95%) Valor P

No. de No. de
Pacientes Tasa RMST Pacientes Tasa RMST

%/año días %/año días días

Resultados de seguridad

Sangrado mayor 40 0,67 1965 56 0,83 1954 0,76 (0,51 a 1,15) 11 (-5 a 28) 0,18
sangrado fatal 4 0,07 1996 15 0,22 1988 0,29 (0,10 a 0,88) 8 (1 a 16)
Sangrado en un área u órgano crítico. 2 0,03 1998 4 0,06 1997 0,52 (0,09 a 2,81) 2 (-3 a 6)
ElNueva

Hemorragia intracraneal 8 0,13 1993 14 0,21 1989 0,63 (0,26 a 1,50) 4 (-3 a 12)
Sangrado potencialmente mortal 22 0,36 1981 31 0,46 1975 0,77 (0,44 a 1,32) 6 (-6 a 18)
Sangrado no mayor clínicamente relevante sesenta y cinco 1.09 1943 71 1.06 1942 0,96 (0,68 a 1,34) 1 (-18 a 20)
Mayor o clínicamente relevante no mayor 102 1,72 1912 120 1.81 1901 0,89 (0,68 a 1,16) 10 (-14 a 35)
sangrado

Resultados de eficacia seleccionados

Accidente cerebrovascular, embolia sistémica, miocardio 481 8.06 1619 426 6.33 1686 1,26 (1,10 a 1,43) − 67 (−110 a −24) 0.002
Infarto o muerte por causas
vasculares o desconocidas.

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Ataque 83 1.39 1926 59 0,87 1955 1,54 (1,10 a 2,16) − 29 (−49 a −9)
Embolia sistémica 6 0,10 1995 9 0,13 1993 0,71 (0,25 a 2,01) 2 (-4 a 9)
Infarto de miocardio 5 0,08 1996 3 0,04 1998 1,85 (0,44 a 7,77)
Inglaterra y revistademedicamento

− 2 (−6 a 3)

n engl j med 387;11 nejm.org15 de septiembre de 2022

Muerte por causas vasculares. 362 5,98 1712 319 4.68 1761 1,26 (1,08 a 1,47) − 49 (−87 a −10)

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Muerte por causa desconocida 58 0,96 1941 sesenta y cinco 0,95 1948 1,00 (0,70 a 1,42) − 7 (−30 a 16)
Muerte 459 7,58 1638 416 6.10 1694 1,23 (1,08 a 1,40) − 57 (−98 a −15)
Cualquier hospitalización 627 11.49 1447 606 10.35 1473 1,06 (0,95 a 1,19) − 26 (−71 a 19)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca. 222 3.80 1775 214 3.27 1795 1,09 (0,90 a 1,32) − 20 (−52 a 13)
Cirugía valvular o valvuloplastia 172 2,87 1853 173 2.67 1858 1,06 (0,86 a 1,31)

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− 5 (−36 a 26)

* La población en tratamiento incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del ensayo, y el análisis durante el tratamiento incluyó solo eventos que ocurrieron hasta 5 días después
de la interrupción permanente de la medicación del ensayo. La amplitud de los intervalos de confianza no se ha ajustado para tener en cuenta la multiplicidad, por lo que no deben utilizarse en lugar de una prueba de
hipótesis.
 Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática
al tratamiento con antagonistas de la vitamina K para
prevenir la trombosis valvular. Sin embargo, la interrupción
de rivaroxabán no explica el beneficio observado del
tratamiento con antagonistas de la vitamina K porque el
análisis durante el tratamiento, que excluyó cualquier
evento que ocurriera más de 5 días después de la
interrupción del tratamiento del ensayo, mostró resultados
que fueron casi idénticos a los del estudio por intención.
-análisis de tratamiento.
No se esperaba una diferencia de mortalidad a favor de
ninguno de los tratamientos. En un metanálisis de ensayos con
anticoagulantes no antagonistas de la vitamina K en
comparación con warfarina, la mortalidad fue 10% menor con
anticoagulantes no antagonistas de la vitamina K.4Esta diferencia
parece deberse principalmente a las grandes reducciones en el
riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico con los
agentes más nuevos. El efecto del tratamiento con antagonistas
de la vitamina K sobre la mortalidad en el presente ensayo
parece no estar relacionado en gran medida con la prevención
del accidente cerebrovascular. El número absoluto de accidentes
cerebrovasculares evitados fue pequeño (25 accidentes
cerebrovasculares), en comparación con el número absoluto de
muertes evitadas (110 muertes). La menor mortalidad que se
observó con el tratamiento con antagonistas de la vitamina K
que con el tratamiento con rivaroxaban en este ensayo tampoco
está claramente relacionada con ningún efecto sobre el
sangrado, dado que el sangrado no fue menos común con el
tratamiento con antagonistas de la vitamina K que con el
tratamiento con rivaroxaban. El tratamiento con un antagonista
de la vitamina K no parece haber retardado la progresión del
deterioro de las válvulas cardíacas, porque las tasas de cirugía de
reemplazo valvular o valvuloplastia fueron similares en los dos
grupos. El uso de un antagonista de la vitamina K provocó una
tasa más baja de muerte por causas vasculares que la terapia
con rivaroxaban, con tasas más bajas tanto de muerte cardíaca
súbita como de muerte por falla mecánica o de la bomba. Por lo
tanto, las tasas más bajas de muerte cardíaca súbita y de muerte
por falla mecánica o de la bomba con el tratamiento con
antagonistas de la vitamina K que con el tratamiento con
rivaroxabán no se explican fácilmente por los efectos sobre el
accidente cerebrovascular, la hemorragia o el deterioro valvular.
Durante los primeros 12 a 18 meses de seguimiento,
se observaron pocas diferencias entre el grupo de
antagonistas de la vitamina K y el grupo de rivaroxaban
(Figs. 1 y 2). Después de eso, se hizo evidente una tasa
más baja del resultado compuesto primario en el grupo
de antagonistas de la vitamina K que en el grupo de
rivaroxaban y fue sustancial más allá de los 3 años.
Especulamos que podría estar ocurriendo un efecto
retardado, en parte debido a la mejora en el manejo de
la terapia con antagonistas de la vitamina K.
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py durante la fase inicial del ensayo. También es posible
que haya habido un retraso en la aparición del beneficio
de un antagonista de la vitamina K sobre rivaroxabán
que sea independiente del control del INR.
También se observó un retraso en la aparición de un
beneficio de la terapia con antagonistas de la vitamina K en
el ensayo Warfarina versus aspirina en fracción de eyección
cardíaca reducida (WARCEF).11El ensayo WARCEF probó si la
terapia con warfarina conduciría a una tasa más baja de
muerte o accidente cerebrovascular que la aspirina entre
pacientes con insuficiencia cardíaca debido a una fracción
de eyección reducida sin fibrilación auricular. El ensayo no
mostró ningún beneficio general, pero un análisis de Cox
variable en el tiempo mostró un beneficio del tratamiento
con warfarina que surgió sólo más tarde en el seguimiento,
como en el ensayo INVICTUS. El índice de riesgo a favor del
tratamiento con antagonistas de la vitamina K disminuyó en
un factor de 0,89 por año (IC del 95 %, 0,80 a 0,998; P =
0,046) y se volvió significativo al año 4 (índice de riesgo, 0,76;
P = 0,04).
Ninguna evidencia sugiere que la terapia con
rivaroxaban aumente la mortalidad entre pacientes con
otras afecciones cardíacas. El tratamiento con rivaroxaban
reduce sustancialmente la mortalidad entre pacientes con
enfermedad vascular aterosclerótica.12Por lo tanto, nuestros
datos respaldan la hipótesis de que la terapia con
antagonistas de la vitamina K reduce el riesgo de muerte
por causas vasculares entre pacientes con cardiopatía
reumática; este efecto parece ser independiente de la
prevención del accidente cerebrovascular relacionado con la
fibrilación auricular y sugiere un efecto directo sobre el
proceso patológico de la cardiopatía reumática. Nuestro
ensayo demostró que, en comparación con rivaroxabán, el
tratamiento con antagonistas de la vitamina K produjo una
tasa más baja de accidente cerebrovascular isquémico entre
pacientes con fibrilación auricular asociada a cardiopatía
reumática y una menor mortalidad por causas vasculares,
sin aumentar significativamente la tasa de hemorragia
mayor. Los resultados de este ensayo respaldan las
directrices actuales, que recomiendan el tratamiento con
antagonistas de la vitamina K para la prevención del
accidente cerebrovascular en pacientes con cardiopatía
reumática en los que se desarrolla fibrilación auricular.
Con el apoyo de una subvención no restringida de Bayer al Instituto de
Investigación en Salud de la Población.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Este artículo está dedicado a la memoria del Dr. Bongani Mayosi, de
la Universidad de Ciudad del Cabo, quien fue el investigador principal
inicial del ensayo INVICTUS, en el que desempeñó un papel
fundamental en el diseño y el inicio. Nos entristeció su prematuro
fallecimiento el 27 de julio de 2018.
987
 Rivaroxabán en la FA asociada a cardiopatía reumática

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Stuart J. Connolly, MD, Ganesan Karthikeyan, MD, DM,
Mpiko Ntsekhe, MD, Ph.D., Abraham Haileamlak, MD, Ahmed El Sayed, MD, Alaa El Ghamrawy , MD, Albertino Damasceno, MD, Ph.D.,
Alvaro Avezum, MD, Ph.D., Antonio ML Dans, MD, Bernard Gitura, M.Med., Dayi Hu, MD, Emmanuel R. Kamanzi, M.Med ., Fathi
Maklady, MD, Golden Fana, M.Med., J. Antonio González-Hermosillo, MD, John Musuku, M.Med., Khawar Kazmi, MD, Liesl Zühlke, MD,
Ph.D., Lillian Gondwe, MB, BS, Changsheng Ma, MD, Maria Paniagua, MD, Okechukwu S. Ogah, MB, BS, Ph.D., Onkabetse J. Molefe-
Baikai, M.Med., Peter Lwabi, M.Med., Pilly Chillo , MD, Sanjib K. Sharma, MD, DM, Tantchou TJ Cabral, MD, Ph.D., Wadea M. Tarhuni,
MD, Alexander Benz, MD, Martin van Eikels, MD, Amy Krol, B.Sc., Divya Pattath, M.Sc., Kumar Balasubramanian, M.Sc., Sumathy
Rangarajan, M.Sc., Chinthanie Ramasundarahettige, M.Sc., Bongani Mayosi, MD, D.Phil. y Salim Yusuf, D.Phil.

Las afiliaciones de los autores son las siguientes: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, ON, Canadá (SJC,
AB, AK, DP, KB, SR, CR, SY); el Instituto Panindio de Ciencias Médicas, Nueva Delhi (GK); la División de Cardiología de la Facultad de Ciencias de la
Salud de la Universidad de Ciudad del Cabo (MN, BM) y el Consejo Sudafricano de Investigación Médica (LZ), ambos en Ciudad del Cabo,
Sudáfrica; Centro Médico de la Universidad de Jimma, Jimma, Etiopía (AH); la Universidad de Gazira, Wad Madani, Sudán (AES); Mahalla Heart
Center, El Mahalla El Kubra (AEG) y el Hospital Universitario del Canal de Suez, Ismailia (FM), ambos en Egipto; la Facultad de Medicina,
Universidad Eduardo Mondlane, Maputo, Mozambique (AD); el Centro Internacional de Investigaciones, Hospital Alemão Oswaldo Cruz, São
Paulo (AA); la Facultad de Medicina de la Universidad de Filipinas, Manila (AMLD); Hospital Nacional Kenyatta, Nairobi (BG); el Hospital Popular
de la Universidad de Pekín (DH) y el Hospital Anzhen de Beijing (CM), ambos en Beijing; el Hospital Universitario Docente de Kigali, Kigali,
Ruanda (ERK); la Universidad de Zimbabwe, Facultad de Ciencias de la Salud, Harare (GF); Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez,
Ciudad de México (JAG-H.); el Hospital Universitario de Lusaka, Zambia (JM); el Instituto Nacional de Enfermedades Cardiovasculares, Karachi,
Pakistán (KK); Hospital Central de Kamuzu, Lilongwe, Malawi (LG); Hospital Barrio Obrero, Asunción, Paraguay (MP); el Departamento de
Medicina de la Universidad de Ibadan-College Hospital, Ibadan, Nigeria (OSO); Hospital Princess Marina, Universidad de Botswana, Gaborone
(OJM-B.); Instituto del Corazón de Uganda, Kampala (PL); Universidad Muhimbili de Salud y Ciencias Afines, Dar es Salaam, Tanzania (PC); el
Instituto BP Koirala de Ciencias de la Salud, Dharan, Nepal (SKS); Hospital General Católico St. Elizabeth, Kumbo, Camerún (TTJC); el
Departamento de Medicina de la Universidad de Saskatchewan, Saskatoon, el Departamento de Medicina de la Western University, Londres,
ON, y el Windsor Cardiac Centre, Windsor, ON, todos en Canadá (WMT); el Departamento de Cardiología, Cardiología I, Centro Médico
Universitario de Mainz, Universidad Johannes Gutenberg, Mainz (AB) y Bayer, Berlín (ME), ambos en Alemania.

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