Lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana

Fisiopatología | Departamento de Farmacia | Facultad de Ciencias

Universidad Nacional de Colombia

Juana Daniela Rincón Cely & Manuel Alejandro Armero Quintero

Resumen:

En el siguiente ensayo se detalla la información encontrada en un artículos científicos

referente a los estudios realizados para la aprobación del fármaco Lecanemab, el cual es un
anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína amiloide en el cerebro de personas con la
enfermedad de Alzheimer, en estos estudios se trataban a pacientes con la enfermedad de
Alzheimer temprana a lo largo de 18 meses teniendo 2 grupos, un grupo era tratado con
placebo y el otro grupo fue tratado con lecanemab, a pesar de tener diversas dificultades en
el estudio debido a el abandono de una gran parte de los pacientes debido a la pandemia
ocasionada por el COVID-19 el estudio demostró que los pacientes tratados con el
medicamento Lecanemab tenía un menor empeoramiento de la enfermedad de Alzheimer
en comparación al grupo tratado con el placebo, por este motivo la FDA aceptó el
medicamento.

abstract:

The following essay will detail the information found in a scientific article regarding the
studies carried out for the approval of the drug Lecanemab, which is based on monoclonal
antibodies that targets the amyloid protein in the brain of people with Alzheimer's disease. . ,
in these studies a patient with early Alzheimer's disease was treated over 18 months, having
2 groups, one group was treated with placebo and the other group was treated with
lecanemab, despite having various difficulties in the study due to Due to the abandonment of
a large part of the patients due to the pandemic caused by COVID-19, the study showed that
patients treated with the drug Lecanemab had less worsening of Alzheimer's disease
compared to the group treated with placebo, for For this reason, the FDA accepted the drug.

Palabras clave:

Enfermedad de Alzheimer, Péptidos beta-Amiloides, Anticuerpo monoclonal, Revisión

Académica.

introducción:

La acumulación de beta-amiloide (Aβ), en sus formas soluble e insoluble, puede

desencadenar o intensificar procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer.
Lecanemab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado, ha sido diseñado para unirse con
alta afinidad a las protofibrillas solubles de Aβ y actualmente está en fase de prueba en
personas con enfermedad de Alzheimer en sus etapas iniciales. A diferencia de los
tratamientos convencionales para la enfermedad de Alzheimer, que ofrecen mejoras
temporales en los síntomas sin afectar la progresión subyacente, se está explorando la
posibilidad de que la eliminación del amiloide pueda ralentizar dicha progresión.
Aducumab, un ejemplo de anticuerpo anti amiloide, ha obtenido aprobación acelerada por
parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Lecanemab, como otro anticuerpo
monoclonal humanizado, se caracteriza por su alta afinidad hacia las protofibrillas beta-
amiloide (Aβ) solubles, demostradas como más perjudiciales para las neuronas en
comparación con los monómeros o las fibrillas insolubles. Este enfoque está siendo
evaluado en individuos con enfermedad de Alzheimer en etapas tempranas, siguiendo un
modelo de estudio de Doble ciego (double blind) para identificar si lecanemab efectivamente
ejerce un cambio significativo en los niveles de la enzima beta-amiloide en las personas con
la enfermedad de alzheimer temprana.

Desarrollo: El alzheimer es el trastorno neurodegenerativo más común y se caracteriza por

que afecta la memoria, la cognición y la autonomía. Esta patología es de carácter
progresiva y terminal. Hoy en día no se cuenta con una cura para la enfermedad, por lo que
la búsqueda de los mecanismos metabólicos que subyacentes ésta enfermedad son de
gran interés en la comunidad médica y científica. Cabe resaltar que según el estudio
realizado en el artículo base del New England Journal of Medicine los agentes
farmacológicos y terapias actuales se enfocan a mejorar temporalmente los síntomas de la
enfermedad más no alterar el curso de la enfermedad, esta mejoría se evidencia
principalmente en las fases tempranas de la patología. (1)

El alzheimer se relaciona con dos características fisiopatológicas, en primer lugar se

evidencia la aparición de ovillos neurofibrilares que es la precipitación de la proteína TAU,
una proteína normal de las neuronas que se encarga de estabilizar la tubulina la cual es la
proteína principal de los microtúbulos de las neuronas, estas precipitaciones son de tipo
intracelular; los microtúbulos cumplen varios funciones importantes para el correcto
funcionamiento de las neuronas, entre estas está el transporte de sustancias, como los
neurotransmisores desde el pericarion el cual es su lugar de síntesis, pasando por el axón
hasta los telodendrones y terminales axónicos desde donde serán liberadas como parte del
proceso sináptico. Posterior al surgimiento de los ovillos neurofibrilares se presentan las
placas seniles que son depósitos de proteína b-amiloide, otra proteína normal de las
neuronas, según el artículo estos agregados pueden ser insolubles o solubles, presentando
estos últimos mayor neurotoxicidad. Resulta importante resaltar que el anticuerpo
monoclonal humanizado se une con alta afinidad a los agregados solubles. Se ha
mencionado la hipótesis de que los depósitos de TAU representaría un blanco terapéutico
mucho más eficiente que los precipitados β-amiloide debido a que los TAU ocurren primero.
Sin embargo, Los depósitos de la proteína TAU hiperfosforilada se han presentado en otros
trastornos de tipo neurodegenerativos como en el parkinsonismo en donde en contraste con
lo mencionado no se encuentran las placas amiloides, por lo tanto, la presencia de estas
placas, compuestas en su mayoría de la forma altamente insoluble de Aβ en el parénquima
del cerebro son un requisito diagnóstico de EA. (2)

Con el fin de comprender el mecanismo de acción por medio del cual actúa el agente
terapéutico se debe definir qué tipo de medicamento se utiliza, este medicamento se basa
en el uso de un fármaco entendiendo fármaco como el ingrediente farmacéutico activo(IFA)
sobre el cual recae la actividad terapéutica, este tipo de IFA se caracteriza por ser una
molécula de composición conocida, puede ser aislado de una fuente natural, sintetico o
semisintetico, una de sus principales cualidades es que presentan una ventana terapéutica
angosta, esto quiere decir que la dosis terapéutica se encuentra bastante próxima a la dosis
tóxica a la cual se evidencia el surgimiento de efectos secundarios. El tipo de fármaco es un
anticuerpo monoclonal humanizado.

Un anticuerpo es una proteína que está formada por 4 cadenas, dos ligeras y dos de mayor
peso molecular, idénticas entre sí y que se encuentran unidas por puentes disulfuro que
forman una estructura que se asemeja especialmente a la letra Y. Los anticuerpos
desempeñan principalmente dos funciones, una de reconocimiento, la cual le brinda la
propiedad de ser selectivo para su unión a antígenos específicos, en este caso a los
depósitos solubles que proteína b-amiloide, esta función la llevan a cabo los extremos
aminoterminales de las cadenas. Por otra parte figura una función efectora, realizada por el
extremo carboxiterminal de las cadenas pesadas, la estructura de un anticuerpo se puede
evidenciar en la figura 1. Las cadenas pesadas tienen en su composición una región
cambiante y una constante, la cual permite clasificarla según isotipos de inmunoglobulina
(Ig), como la IgG y IgM, entre otras. La IgG se divide en 4 subclases, divididas con números
del 1 al 4. Con respecto a la IgG1 se caracteriza por su capacidad de adherirse y activar
fagocitos mononucleares. (3)

Se define un anticuerpo monoclonal como una proteína perteneciente al sistema inmunitario

producido en el laboratorio por medio de la combinación de un anticuerpo humano con una
porción de un anticuerpo monoclonal proveniente de ratón o una rata. El propósito de la
porción originaria de la rata o el ratón es la unión al antígeno objetivo; con respecto a la
parte humana esta aporta de manera que hace menos probable que el sistema inmunitario
del cuerpo destruya esta proteína debido a que la considera ajena, de esta manera se
mejora la tolerancia clínica con respectos este tipo de terapias. Los anticuerpos
monoclonales se dividen en cuatro subtipos dependiendo de la proporción de murino que
contribuye a su estructura, en primer lugar se encuentran los monoclonales murino, en los
cuales toda la proteína proviene del ratón. También se presentan los monoclonales
quiméricos en estas Inmunoglobulinas las regiones variables son de origen murino siendo el
resto de las cadenas de tipo humano. Adicionalmente los anticuerpos humanizados
únicamente poseen las regiones hipervariables de las cadenas ligeras y pesadas de origen
murino. (3)

Figura 1: Esquema de la estructura de una molécula de IG. En donde se ilustran las

cadenas pesadas aparecen en negro y las ligeras en gris claro. CH: representa a los
dominios de la región constante de la cadena pesada; CL: se relaciona con las regiones
constantes de la cadena ligera; COOH: es el extremo carboxiterminal; Fab y Fc: son los
fragmentos que se generan tras la lisis de proteínas; NH: corresponde al extremo
aminoterminal; VH: es el dominio variable de la cadena pesada; VL: dominio variable de la
cadena ligera; - - -: se asocian a los puentes disulfuro.
Adaptada de: https://www.elsevier.es/es-revista-neurologia-295-articulo-anticuerpos-
monoclonales-aspectos-basicos-S0213485310002914 . (3)

En cuanto a los ensayos y las pruebas, los ensayo de fase 2b se enfocan a la búsqueda de
la dosis terapéutica, este parámetro es de los más importantes a establecer al inicio de
cualquier estudio sobre terapia farmacológica debido a que, como se mencionó
anteriormente los fármacos se caracterizan por tener una angosta ventana terapéutica. Por
añadidura se menciona el balance de beneficencia y maleficencia que presentan las
sustancias de caracter terapeutico, evaluar la eficiencia de un fármaco y compararla con los
costos en salud que representa su uso es uno de los enfoques más importantes en las
investigaciones científicas, no resulta útil el uso de un agente terapéutico que tiene efectos
paliativos para una enfermedad pero a su vez produzca efectos secundarios que superan
en gravedad a la enfermedad de base.

En el estudio base de The New England Journal of Medicine se seleccionó una muestra de
854 participantes que estuvieran diagnosticados con enfermedad de Alzheimer, La
enfermedad no debía estar muy avanzada para los propósitos del estudio se escogieron
pacientes de etapa temprana, ya que las enfermedades en sus fases tempranas responden
mejor a los tratamientos en especial una enfermedad progresiva y terminal como el
alzheimer. Por otro lado se menciona la edad como criterio de selección, este hecho está
soportado por ser el factor de riesgo más común en la enfermedad de alzheimer, se estima
que aproximadamente el 33,33 % de los adultos de 85 años podrían padecer alzheimer. Un
aspecto importante de cualquier patología es la influencia de la genética, los genes se
heredan de los padres biológicos y estos genes al expresar múltiples características y
funciones celulares. (4)

Las mutaciones genéticas son directas responsables de muchas patologías o bien pueden
aumentar la probabilidad de su aparición como en el caso del alzheimer, aunque se ha
reportado que esta también puede ser hereditaria, es decir que los genes de los
progenitores tienen una mutación que se expresara igualmente en la descendencia.
Trayendo a colación una clasificación de la enfermedad de alzheimer según su la aparición
de los signos y su relación genética se divide en alzheimer de inicio tardío y de inicio
temprano, cabe aclarar que no se basan en la evolución de los síntomas sino en la etapa de
la vida en la que comienzan a aparecer los signos. En cuanto al alzheimer de inicio
temprano, es poco común, se presenta en edades entre 30 y 65 años y se asocia a
mutaciones genéticas hereditarias. El alzheimer de inicio tardío, es el tipo más común,
representa mayor interés debido a que sus signos se generan a los 70 - 80 años
aproximadamente y puede involucrarse el gen de la apolipoproteína E (APOE) en el
cromosoma 19. Este gen puede expresarse en distintos alelos, entre ellos APOE ɛ2, es
poco común y puede brindar protección contra el alzheimer. Además se puede expresar
APOE ɛ4 que incrementa el riesgo de enfermedad de alzheimer . Según reportes de
múltiples investigaciones el presentar al menos un gen APOE ɛ4 podría duplicar o triplicar el
riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer. Cabe aclarar que este gen no causa
directamente la enfermedad sino que se relaciona con su incidencia. (4)

El ensayo de tipo análisis bayesiano, el cual es un tipo de prueba estadística que busca
generar una suposición o inferencia con base en las evidencias con el fin de predecir qué
tan probable es que la hipótesis pueda ser cierta. En el caso del estudio la hipótesis
corresponde a la diferencia que debe presentarse entre el tratamiento con lecanemab y el
placebo con el fin de estudiar su eficacia. El ensayo predispuesto para ser ejecutado en 12
meses no presentó resultados con significancia con respecto a las diferencias terapéuticas
entre lecanemab y placebo. Por otro lado en los análisis con tiempo establecido de 18
meses mostraron una eliminación de b-amiloide que tenía un comportamiento dependiente
y directamente proporcional a la dosis y el tiempo de administración del fármaco lecanemab,
adicionalmente el fármaco se relaciono con una disminución en el deterioro clínico en
comparación con el placebo, desde nuestro punto de vista este hecho se podría soporta en
los principios de la terapéutica y a razón de que los progresos metabólicos y moleculares
con respecto a los marcadores de enfermedades de carácter terminal pueden tardar en
verse reflejados, adicionalmente al hecho de que no se conoce con certeza la causa que la
formación de precipitados, por tal argumento se tiene presente que el agente terapéutico se
dirige a las placas de b-amiloide y no en su lugar a la causa de su precipitación. (1)

Con respecto a los resultados obtenidos a partir del estudio de fase 2b, se identificó como
dosis terapéutica la administración por vía intravenosa la cifra de 10 mg del anticuerpo
monoclonal humanizado lecanemab, esta dosis se administró por kilogramo de peso
corporal por un periodo de intermitencia de cada 2 semanas. Se observó incidencia del 9,9
% de anomalías de la imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), la cual es posible
subdividir según la presencia de edema o derrames (ARIA-E) y presencia de
microhemorragias (ARIA-H), de este porcentaje se establece que menos del 3 % se
presentó como ARIA sintomática. Las anomalías de la señal de resonancia magnética
llamadas anomalías de imágenes relacionadas con el amiloide (figura 2) se definen como
eventos adversos con altas probabilidades de ocurrencia, pueden ser espontáneos o
pueden ser desencadenados por un tratamiento, estas ocurren principalmente porque las
vías de eliminación perivascular presentan irregularidades en la enfermedad de Alzheimer y
cómo las alteraciones de amiloide β se llevan a cabo dentro de las paredes vasculares, se
inicia una respuesta autoinmune contra los propios vasos, aumentando la permeabilidad.
ARIA cubre dos clases: ARIA con presencia de edema/derrame (ARIA-E) se refiere a la
extravasación es decir salida de líquido del sistema vascular que produce edema
vasogénico intersticial, este edema no se relaciona con retención de líquidos por definición,
en su lugar es provocado por una ruptura de la barrera hemato cnc fálica es decir una
afectación de las células del epitelio que componen esta capa protectora en el sistema
nervioso que produce mayor permeabilidad. También se evidencia el derrame sulcal, que
es un sangrado súbito en el espacio subaracnoideo principalmente. Esta información
proporciona una revisión conceptual integral y de última generación de las características
radiológicas, los desafíos de detección y clasificación clínica, la fisiopatología, los
mecanismos biológicos subyacentes y los factores de riesgo/predictores asociados con
ARIA. Ambas formas de ARIA pueden ocurrir, a menudo temprano, durante el tratamiento
con anticuerpos monoclonales anti-amiloide-β. (5)

Figura 2: Principales características de ARIA. Figura reproducida con autorización de

Barakos et. Disponible en: https://academic.oup.com/brain/article/146/11/4414/7191051 . (5)

La carga de amiloide se determinó mediante dos pruebas de detección con base en la

medición de Aβ, en PET y en LCR. Una tomografía por emisión de positrones conocida
como TEP por sus siglas en español es un tipo de estudio de imagenología. Este estudio se
lleva a cabo utilizando una sustancia con propiedades radiactivas llamada marcador con el
propósito de buscar una patología en el cuerpo. Una PET muestra el funcionamiento de
tejidos y órganos específicos. En contraste con la tomografía computarizada que dilucida la
estructura y el flujo de sangre hacia y desde los órganos. Por otro lado el LCR es una de las
matrices más representativas para el estudio del funcionamiento del sistema nervioso
central, ya que este circula alrededor de todo el aparato y en este se encuentran productos
de desecho y de metabolismo neuronal. Las evaluaciones de biomarcadores en el Líquido
cefalorraquídeo abarcan β-amiloide, TAU total, TAU fosforilada en aminoácido 181,
neurogranina y cadena ligera de neurofilamentos [NfL]. La NfL es un componente proteico
del citoesqueleto, que se expresa únicamente en las neuronas, este marcador se libera en
los fluidos extracelulares, incluida la sangre, durante el daño neuroaxonal, razón por la cual
tiene aplicación como indicador de daño neuronal, esto resulta útil ya que la fisiopatología
del alzheimer se basa en la muerte neuronal provocada por las placas seniles y los ovillos
neurofibrilares de especialmente las neuronas colinérgicas. (2)

Teniendo en cuenta que es un estudio comparativo el que se ha tomado como base para el
análisis, se debe entender asimismo el que es porque se escoge un placebo como objetivo
de contraste. Un placebo se define como una sustancia que resulta similar a un fármaco.
Pero con este compuesto no se busca generar un efecto terapéutico en el cuerpo, se podría
asociar de alguna forma como al papel del blanco en las pruebas químicas. En los estudios
clínicos, la muestra se divide en grupos para ser asignados a recibir un tratamiento activo o
un placebo. Esta información debe ser desconocida por el paciente para evitar influencias
externas que pueden de alguna manera afectar el resultado del ensayo. El tratamiento con
el fármaco de acción activa deberá presentar mejores resultados respecto al avance y
respuesta de los participantes más que el placebo.

El criterio de evaluación principal fue la Clinical Dementia Rating-sum of boxes. CDR-SB.

Es más que una prueba clínica se puede clasificar como una encuesta. Evalúa seis
dominios como la memoria, la orientación, el juicio y resolución de problemas, asuntos
comunitarios, hogar y tiempo libre, y cuidado personal. Las puntuaciones para un dominio
puede variar entre valores de 0 a 3, en donde las puntuaciones más altas indican un mayor
deterioro. Las puntuaciones totales de la prueba presentan un rango de valores que van de
0 a 18 puntos. Concretamente un puntaje de 0,5 a 6 indica enfermedad de Alzheimer
temprana, debido a que este es el criterio de evaluación principal se tuvo en cuenta al
momento de la selección d e los participantes y se realizó un seguimiento para observar el
comportamiento que presentaron los pacientes.

Se tomaron en cuenta otros criterios de evaluación, estos son igual que CDR-SB
encuestas. ADAS-cog 14 es una prueba de subescala cognitiva que evalúa la enfermedad
de alzheimer. Su importancia radica en que es de las pruebas más utilizadas para medir
cognición en investigaciones y ensayos clínicos para la aprobación de nuevos
medicamentos. En estas pruebas se suma puntos por los errores cometidos, dicho esto, a
mayor puntuación mayor neurodegeneración y por tanto disfunción, específicamente se
maneja en un rango de 0 a 70. ADCOMS, otra prueba de tipo encuesta demostró una mayor
sensibilidad al deterioro clínico en demencia leve por EA.

Para comprender la importancia de una investigación clínica se deben mencionar aspectos

tales como la morbilidad y mortalidad de la patología, adicionalmente mencionar los
antecedentes terapéuticos y el historias de los agentes que se han aplicado a lo largo de un
periodo de tiempo. Como principal antecedente para la terapia farmacológica del alzheimer
se encuentra el anticuerpo monoclonal humanizado aducanumab, el cual resulta ser
análogo molecular del lecanemab no solo por el hecho de ser un anticuerpo monoclonal si
no que este agente también se dirige hacia los deportivos de la proteína b-amiloide, la
diferencia radica en el hecho de que el aducanumab tenía como blanco farmacológico los
depósitos de b-amiloide insolubles, que aunque es francamente tóxico neurológicamente,
en comparación los depósitos solubles resultan ser menos tóxicos. El anticuerpo
monoclonal aducanumab resultó envuelto en un escándalo en el que aseguraban que la
FDA lo aprobó, sabiendo que presentaba múltiples irregularidades y fue aprobado de forma
apresurada aunque realmente no presentaba una eficacia comprobada ni los suficientes
estudios de respaldo, sumada a su elevado costo que apoyaba la sospecha que su
aprobación se dirigía por el camino de la economía más que por el de la salud y el
bienestar de las personas. se reportó que este fármaco había sido aprobado con la
condición de probar sus beneficios a posteriori, lo cual resulta sumamente ineficiente y
peligroso, ya que no solo no se está ejerciendo un efecto terapéutico si no que este fármaco
si podría estar presentando efectos secundarios como las ARIAS y algunos irregularidades
cardiacas sin producir ningún beneficio con respeto a la enfermedad de base. (12)

Resultados

Los exámenes realizados revelaron la participación de 5967 individuos, de los cuales 1795
fueron asignados aleatoriamente, con 898 recibiendo lecanemab y 897 placebo en 235
centros de investigación a nivel global. La tasa de finalización fue del 81.2% para
lecanemab y del 84.4% para el grupo de placebo, asegurando diversidad racial con un 20%
de participantes no blancos, incluyendo un 6.1% y un 28.1% de participantes negros e
hispanos, respectivamente, en los Estados Unidos. Lecanemab demostró mejoras
significativas en la puntuación CDR-SB, reducción en la carga de amiloide medida mediante
PET, así como mejoras en las puntuaciones ADAS-cog 14 y ADCOMS. El grupo tratado con
lecanemab experimentó un menor deterioro en la capacidad para llevar a cabo actividades
diarias, según la escala ADCS-MCI-ADL, en comparación con el grupo placebo. En cuanto
a las aplicaciones potenciales, diagnóstico y elegibilidad, lecanemab se enfoca en el
Alzheimer temprano y el deterioro cognitivo leve, limitando su uso a otras demencias debido
a su especificidad para el amiloide asociado al Alzheimer. Se recomienda su empleo en
etapas iniciales del diagnóstico, evaluando criterios clínicos y, en algunos casos, pruebas
genéticas para evaluar riesgos. En términos de seguridad y diferencias con otros fármacos,
se observaron efectos secundarios, como ARIA, en un pequeño porcentaje, pero se
monitorean de cerca. A diferencia de tratamientos sintomáticos como donepezilo y
memantina, lecanemab busca ralentizar la enfermedad directamente. En comparación con
aducanumab, lecanemab se une más fuertemente a grupos pequeños de proteínas
amiloides solubles, mostrando una menor incidencia de ARIA. En general, los resultados
respaldan la eficacia de lecanemab en la enfermedad de Alzheimer temprana, aunque se
requieren más investigaciones para comprender completamente su impacto clínico y
garantizar su seguridad a largo plazo. (1)

Se observó que Lecanemab presenta una característica alta selectividad por especies
agregadas solubles de Amiloide β en comparación con una selectividad media-baja por el
amiloide fibrilar, lo cual resulta beneficioso debido a que este perfil se dirige a las especies
de amiloide patológicas más tóxicas. Después de 18 meses de tratamiento en el subestudio
de amiloide, el nivel promedio de Aβ de 22,99 centiloides en el grupo de lecanemab se
encontraba inferior al umbral que indica positividad de amiloide que oscila alrededor de 30
centiloides, este valor es una marca referencia que define que un paciente presenta niveles
elevados amiloide en el cerebro. En el subestudio que analiza el LCR y en los análisis de
plasma, los marcadores de amiloide y tau presentaron una mayor reducción en relación con
lecanemab. Uno de los objetivos del ensayo base fue disminuir la puntuación de criterios de
evaluación primario, este objetivo se consiguió. Con respecto a los resultados obtenidos con
una diferencia entre tratamientos estimada de 0,373 puntos en una escala de 18. Los
análisis de sensibilidad que se realizaron para examinar el efecto de ARIA en los resultados
clínicos mostraron que ARIA no tuvo ningún efecto en los resultados. (1)

Revisión de otros estudios

Haciendo revisión de diversos artículos, se revisó un artículo referente a al tratamiento y
diagnosis temprano de la enfermedad de alzheimer, el estudio se enfoca en la enfermedad
de Alzheimer, un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se caracteriza
por el deterioro cognitivo y funcional, afectando la vida cotidiana de los pacientes. La
investigación destaca la creciente incidencia de esta enfermedad a nivel global y su impacto
económico y social. Se mencionan factores de riesgo genético, como la presencia del alelo
ε4 de la apolipoproteína-E, así como factores de riesgo relacionados con la edad, la
educación, el consumo de alcohol, el ejercicio, el tabaquismo, la depresión y otros aspectos
dietéticos.
El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se basa en el deterioro progresivo de la
memoria y otros déficits cognitivos, con la necesidad de descartar otras causas de deterioro
cognitivo. Se mencionan pruebas de evaluación, como el Mini-Mental State Examination
(MMSE) y la importancia de un diagnóstico temprano y preciso para planificar el manejo de
la enfermedad.
En cuanto al tratamiento, se menciona que actualmente solo existen tratamientos
farmacológicos dirigidos a aliviar los síntomas, como el donepezilo, rivastigmina,
galantamina y memantina, así como la vitamina E en algunos casos. Se exploran avances
en el entendimiento de la enfermedad, incluyendo técnicas de imágenes cerebrales y
biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo, así como compuestos como el Pittsburgh
compound B y la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa.
La hipótesis principal sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer se relaciona con la
acumulación de la proteína beta-amiloide en el cerebro, lo que lleva a la muerte neuronal y
a un declive en la función cognitiva.
Los métodos para diagnosticar la enfermedad usa algunos biomarcadores similares a los
usados en el estudio de lecanemab, como lo es el PET para encontrar trazas de amiloides,
el estudio menciona que los biomarcadores son esenciales para el diagnóstico temprano de
la enfermedad de Alzheimer (EA). Estos indicadores biológicos incluyen la imagen cerebral
con PET de amiloide, que detecta la acumulación de proteína Aβ en el cerebro, y la
medición de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo. Además, se utilizan biomarcadores que
reflejan la degeneración neuronal y la atrofia cerebral. La RM cerebral cuantitativa y la
evaluación visual del hipocampo son efectivas en el diagnóstico de la EA. Si bien las
imágenes PET de amiloide pueden identificar depósitos de Aβ en el cerebro, es importante
destacar que también pueden aparecer en personas sin síntomas. Estos biomarcadores son
fundamentales para avanzar en el diagnóstico temprano y el desarrollo de tratamientos más
efectivos.
Fig 1:Imágenes de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en la Enfermedad de
Alzheimer se presentan dos tipos de Tomografía por Emisión de Positrones (PET)
utilizados en la Enfermedad de Alzheimer (EA). En la Figura de la izquierda, se muestra un
escaneo cerebral con FDG PET en un caso moderadamente grave de EA, destacando el
patrón de hipometabolismo simétrico en las áreas temporales, parietales y frontales. Por
otro lado, la Figura de la derecha presenta escaneos cerebrales con PET utilizando el
compuesto Pittsburgh B (PiB) en pacientes con EA y controles normales. La subfigura (a)
muestra un cerebro normal sin acumulación de PiB, mientras que la subfigura (b) muestra
un cerebro con EA con una retención moderada de PiB en las cortezas frontal y parietal,
indicativa de la acumulación de placas amiloides en la enfermedad. (7)

El Estudio también mencionaba el tratamiento farmacológico, siendo que el tratamiento de

la enfermedad de Alzheimer (EA) tiene como objetivo aliviar los síntomas cognitivos,
controlar los síntomas conductuales y psicológicos de la dementia (BPSD) y ralentizar la
progresión de la enfermedad. La farmacoterapia actual se centra principalmente en la
alteración de los sistemas colinérgicos y glutamatérgicos, con terapias modificadoras de la
enfermedad todavía en etapas de desarrollo. En el ámbito clínico, los inhibidores de la
colinesterasa (ChEIs) se han demostrado como una estrategia efectiva para tratar a
pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapas leves a moderadas. Estos
medicamentos mejoran la transmisión sináptica colinérgica al bloquear la actividad de la
acetilcolinesterasa en la brecha sináptica, disminuyendo la descomposición de la
acetilcolina liberada por las neuronas presinápticas.
Inhibidores de la Colinesterasa (ChEIs) en el Tratamiento de la EA
El primer ChEI aprobado para uso clínico fue la tacrina, pero ya no se utiliza debido a su
toxicidad hepática. Actualmente, donepezil, rivastigmina y galantamina son los tres ChEIs
aprobados para tratar los síntomas de la EA leve a moderada. En la actualidad, este
tratamiento también es usado con pacientes con alzheimer grave. La mayoría de los
estudios sobre ChEIs han demostrado que retrasan el declive en la función cognitiva, la
calificación clínica global, el comportamiento y las actividades de la vida diaria durante
períodos de 6 a 12 meses.
Catorce investigaciones presentaron datos sobre la efectividad de los inhibidores de la
colinesterasa (ChEIs) en la función de individuos con enfermedad de Alzheimer en etapas
leves a moderadas, y sólo un estudio englobó a participantes con Alzheimer avanzado que
presentaban puntuaciones en el MMSE por debajo de 10. En general, los ChEIs mostraron
beneficios en la función diaria en comparación con el placebo. Sin embargo, hubo menos
evidencia de un mejor control de los BPSD después del tratamiento con ChEIs.
Para los profesionales de la salud, el resultado más destacado fue la evaluación clínica
global del cambio. En nueve estudios que utilizaron esta medida, los individuos con
enfermedad de Alzheimer tratados con inhibidores de la colinesterasa (ChEIs) evidenciaron
una mayor probabilidad de experimentar mejoras en la evaluación clínica global en
comparación con aquellos tratados con un placebo. Los riesgos relativos combinados de
responder a los ChEIs fueron de 1.88, 1.15 y 1.64 para donepezil, galantamina y
rivastigmina, respectivamente.
Dado que la enfermedad de Alzheimer es crónica, los efectos a largo plazo de los ChEIs
son de gran relevancia. Estudios de observación en pacientes tratados con rivastigmina
durante un máximo de 5 años, donepezil durante un máximo de 4.9 años y galantamina
durante un máximo de 4 años revelaron un declive en la progresión de la enfermedad
menor de lo anticipado.
Las formulaciones orales de liberación prolongada de los inhibidores de la colinesterasa
(ChEIs) son bien toleradas, con donepezilo y galantamina administrados una vez al día y
rivastigmina dos veces al día. El rango de titulación de la dosis para estos medicamentos es
más amplio que el de donepezil. Solo la rivastigmina tiene una formulación de parche
transdérmico, que se utiliza una vez al día. Se recomienda realizar un monitoreo regular de
los efectos y efectos adversos, con una titulación gradual durante tres meses. Los efectos
adversos comunes incluyen náuseas, anorexia, vómitos, diarrea, pérdida de peso, mareos,
dolor de cabeza, fatiga, malestar general, calambres musculares, astenia, bradicardia y
síncope. Reducir la dosis o suspender el tratamiento puede resolver los efectos adversos.
Se recomienda el uso de la rivastigmina transdérmica para minimizar los problemas
gastrointestinales. Se observan reacciones en la piel en el 7-8% de los pacientes, y en el
2% de los casos es necesario interrumpir el tratamiento. Sin embargo, los clínicos deben
evitar el uso de la rivastigmina transdérmica en pacientes con enfermedades cutáneas
activas. Hasta el 60% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) responden al
tratamiento con ChEIs, y se prefiere iniciar el tratamiento temprano. Un ensayo clínico de 52
semanas encontró que los pacientes con EA que comenzaron la rivastigmina seis meses
más tarde alcanzaron un rendimiento cognitivo inferior en comparación con aquellos a
quienes se les administró el medicamento desde el principio.
Uso de Memantina en el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA)
Los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) se localizan en las células piramidales
presentes en el hipocampo y la corteza, regiones asociadas con funciones cognitivas,
aprendizaje y memoria. La memantina es un antagonista moderadamente afín, no
competitivo, de los receptores de tipo NMDA que disminuye la excitotoxicidad inducida por
el glutamato en las neuronas, al tiempo que permite las acciones fisiológicas del glutamato
en el aprendizaje y la memoria. En ensayos clínicos, la memantina produce un efecto
beneficioso pequeño pero significativo en la cognición, las actividades de la vida diaria, el
comportamiento y la percepción clínica del cambio en la enfermedad de Alzheimer (EA) de
moderada a grave. Los pacientes tienen menos probabilidades de experimentar deterioro
del estado de ánimo, agitación, irritabilidad o alucinaciones.
La memantina también puede añadirse a los inhibidores de la colinesterasa (ChEIs) en la
EA moderada a grave. La dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con
aumentos semanales de 5 mg hasta una dosis máxima de 10 mg dos veces al día. Se tolera
bien y solo tiene efectos adversos menores, como mareos, confusión, somnolencia,
alucinaciones y náuseas.
Uso de Antioxidantes en el Tratamiento de la EA
Los antioxidantes tienen datos limitados disponibles para el tratamiento de la EA, pero la
selegilina y el alfa-tocoferol (vitamina E) podrían reducir el deterioro funcional en pacientes
con EA moderadamente grave. La vitamina E puede usarse debido a su menor costo y
menor probabilidad de causar efectos secundarios. El Ginkgo biloba también puede tener
propiedades antioxidantes y antiplaquetarias, pero una revisión reciente mostró solo un
efecto positivo pequeño en la cognición y ningún beneficio constante en las actividades de
la vida diaria, la función y el comportamiento.
Uso de Antipsicóticos en el Tratamiento de la EA
Los antipsicóticos a menudo se prescriben para tratar la agresión problemática o las
alucinaciones graves, con antipsicóticos tradicionales como el haloperidol que pueden
causar graves trastornos extrapiramidales y sedación. Los antipsicóticos atípicos presentan
una menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales, lo que los convierte en una
opción potencialmente preferible para abordar a corto plazo el comportamiento. Aunque se
destaca que existe inquietud respecto al posible aumento del riesgo de accidente
cerebrovascular y mortalidad en la población anciana que utiliza antipsicóticos atípicos en el
contexto de demencia.

Fig. 2: Direcciones y estrategias de investigación en la búsqueda de fármacos

modificadores de enfermedades. APP denota proteína precursora de amiloide, beta-
amiloide Aβ y ovillo neurofibrilar NFT. (2)

El estudio menciona nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer (EA) basados

en la hipótesis de la cascada amiloide. Se investigan fármacos con propiedades como
moduladores de secretasas, inmunoterapia, agentes unidores de amiloide, quelantes de
metales, antiinflamatorios, antioxidantes y neuroprotectores. A pesar de resultados
negativos previos con otros tratamientos, la inmunoterapia ha mostrado prometedores
avances al reducir la carga de placas amiloides, especialmente en pacientes con EA
negativos para el gen APOE ε4. Los ensayos en curso abordan la inmunización activa,
inhibidores de la gamma secretasa, agentes antifibrilantes, inhibidores de tau y fármacos
neuroprotectores. La EA de inicio tardío se reconoce como multifactorial, y combinaciones
terapéuticas se perfilan como más efectivas que la monoterapia.
Por otro lado, en un estudio centrado en el medicamento Lecanemab en sí, de su regulación
en europa y en su impacto económico que tuvo este medicamento, Johnson et al
mencionaban que el medicamento Lecanemab, un anticuerpo dirigido contra el amiloide con
efectos significativos en la enfermedad de Alzheimer en sus etapas iniciales, recibió la
aprobación acelerada de la FDA en 2023. Sin embargo, su revisión regulatoria en Europa
aún está pendiente. La población potencialmente elegible para este tratamiento en los 27
países de la Unión Europea se estima en 5.4 millones de personas. Si se establece un
precio similar al de Estados Unidos, los costos anuales superarían los 133 mil millones de
euros, lo que representaría más de la mitad de los gastos farmacéuticos totales en la UE.
Esta tarificación podría resultar insostenible, ya que la capacidad para costear terapias de
alto costo varía ampliamente entre los países europeos. Esto podría profundizar las
desigualdades en los resultados de salud en Europa. Se insta a establecer políticas de
precios que permitan el acceso a este importante avance médico en toda Europa y a
continuar invirtiendo en investigación y desarrollo. Además, podría ser necesario desarrollar
infraestructuras de seguimiento del uso de nuevas terapias y nuevos modelos de pago para
abordar cuestiones de accesibilidad y desigualdades en el acceso de los pacientes.

Lecanemab se enfoca en reducir la carga de amiloide en el cerebro al dirigirse a las

protofibrillas de amiloide, un paso intermedio en la formación de placas amiloides.
Basándose en los resultados positivos de un ensayo de fase 2 que mostró una disminución
de la carga de amiloide cerebral, cuantificada a través de imágenes de tomografía por
emisión de positrones (PET), la FDA otorgó su aprobación acelerada en enero de 2023. Los
ensayos de fase 3 también demostraron efectos significativos en múltiples resultados
clínicos, incluyendo una reducción del 27% en la progresión en el resultado clínico principal.
Sin embargo, se plantean desafíos relacionados con la accesibilidad y la equidad en el
acceso a este tratamiento en Europa.

Además del estudio principalmente tratado en este documento, se revisó otro estudio muy
similar que, esté más centrado en la seguridad y la eficacia de lecanemab para la
enfermedad de Alzheimer, mediante una revisión sistemática y metanálisis de ensayos
clínicos aleatorios (6), Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de lecanemab en
pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Se llevaron a cabo búsquedas en bases de
datos científicas hasta febrero de 2023 para identificar ensayos controlados aleatorios que
investigaron lecanemab en el tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo leve o EA.
Se incluyeron cuatro ensayos controlados aleatorios donde un grupo recibió lecanemab y
otro placebo. Los resultados mostraron una mejora estadísticamente significativa en
cognición, función y comportamiento en pacientes con EA temprana. Sin embargo, se
necesita más investigación para establecer la importancia clínica real de estos hallazgos.
Esta revisión resalta el potencial de lecanemab como una terapia para pacientes con EA en
etapas tempranas, pero también enfatiza la necesidad de continuar investigando su eficacia
y seguridad.
Asi como este estudio, se encontró otro muy similar pero enfocado en estudios en la fase 2,
siguiendo una metodología muy similar y en el cual llegó a una conclusión muy similar,
siendo esta que el tratamiento con lecanemab resultó en una significativa reducción de
placas amiloides y en la ralentización del declive clínico. La reducción rápida de amiloides
parece estar relacionada con beneficios clínicos y efectos potenciales sobre la enfermedad,
y los biomarcadores plasmáticos pueden ser útiles para monitorizar el tratamiento con
lecanemab. (9)

En la página Alzheimer Research UK (8), hicieron una explicación de estos estudios y de la

actividad farmacológica de Lecanemab mencionando nuevamente que es un medicamento
basado en anticuerpos monoclonales que se dirige a la proteína amiloide en el cerebro de
personas con Alzheimer. Estos anticuerpos específicos se producen en laboratorio y se
administran a través de infusiones. Se unen a las proteínas amiloides dañinas y ayudan a
eliminarlas. A pesar de que nuestros cuerpos producen anticuerpos de forma natural, este
tratamiento utiliza anticuerpos anti-amiloide creados en laboratorio.

Fig. 3: Tratamiento con Lecanemab a pacientes con la Enfermedad de Alzheimer temprana

(8)

También explicaban la eficacia en los estudios mencionados anteriormente, confirmando el

resultado de que lecanemab disminuye el empeoramiento cognitivo de la enfermedad de
Alzheimer
Fig. 4: Cambios a los 18 meses de tratamiento con lecanemab y placebo en pacientes con
la enfermedad de alzheimer temprana (8)
Lecanemab se enfoca en el amiloide, una proteína relacionada con el Alzheimer. Por lo
tanto, es poco probable que sea efectivo para otras formas de demencia, ya que cada tipo
de demencia tiene diferentes causas subyacentes. Se prescribe principalmente en las
etapas tempranas del Alzheimer y el deterioro cognitivo leve, cuando se detectan
acumulaciones de amiloide en el cerebro. Para ser elegible para lecanemab, los pacientes
deben cumplir con ciertos criterios clínicos y, en algunos casos, realizarse pruebas
genéticas para evaluar el riesgo de desarrollar efectos secundarios, como ARIA siendo que
aproximadamente 2 de cada 10 personas que reciben lecanemab desarrollan cambios
cerebrales llamados anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA), que
implican hemorragia cerebral, inflamación cerebral o una combinación de ambas. Por esto
mismo existe preocupación sobre los efectos secundarios, particularmente ARIA (anomalías
relacionadas con el amiloide en imágenes cerebrales), que afecta a aproximadamente 1 de
cada 8 personas que toman lecanemab. Sin embargo, la mayoría de ellos no presentan
síntomas. Lecanemab se diferencia de otros tratamientos al atacar directamente el amiloide,
lo que ralentiza la enfermedad. Comparado con otros medicamentos similares, lecanemab
muestra una mayor afinidad por las formas tóxicas de amiloide y una menor incidencia de
ARIA. La FDA otorgó una licencia para su uso en Estados Unidos, lo que amplía su
disponibilidad.

Contrario a todos los resultados mencionados en este ensayo, encontramos información

acerca de que el medicamento lecanemab podría generar efectos adversos en los pacientes
con la enfermedad de alzheimer, concretamente Kurkinen menciona que Lecanemab no
ralentiza el deterioro cognitivo en portadores de APOE4; más bien, acentuó el declive,
siendo esto muy malo, por que entre el 60-75% de los pacientes que presenta alzheimer
portan al menos 1 gen APOE4 (10); esto también es respaldado por el Thambisetty en el
periodico STAT, donde se realizó un TAC al cerebro de los pacientes con la enfermedad de
alzheimer temprana y se encontró que los pacientes que tomaban lecanemab tenían una
mayor disminución del volumen del cerebro en comparación a los pacientes que tomaban
placebo.

Fig. 5: Comparación del volumen del cerebro de pacientes con la enfermedad de Alzheimer
temprana cuando toman Lecanemab a distintas dosis y un placebo (11)

conclusiones

Se entiende que en un estudio estadístico intervienen múltiples variables en cuanto a la

confiabilidad y la precisión de los resultados obtenidos. En los estudios estadísticos de
aplicaciones médicas y clínicas especialmente se tienen en cuenta el tamaño de la muestra
de estudio y la diversidad de la misma, este hecho soportado en la variabilidad de los
organismos y que en la práctica clínica resulta difícil generalizar un resultado terapéutico es
decir que un fármaco que brinde resultados efectivos para el tratamiento de una
enfermedad específica en cierto conjunto de individuos con caractersticas comunes como
pueden ser sexo, edad, raza, pais de origen y pais de residencia; usualmente no presenta
los mismos resultados en otra muestra con características distinas. Es más, pueden existir
inconsistencias terapéuticas entre los individuos del mismo conjunto debido a condiciones
particulares. Teniendo en cuenta estos factores se pudo concluir que con respecto a los
escasos ensayos que estudian el uso de lecanemab en la enfermedad de alzheimer, ya que
estos estudios son bastante recientes. se requieren en primer lugar más estudios que
expandan sus variables, y que representan diferentes enfoques del fármaco, con el
propósito de tener un medio de comparación y de alguna forma aportar al tamaño y la
diversidad de la muestra, en cuanto a esto igualmente se menciona en el artículo base que
se presentaron inconvenientes en cuanto a la muestra, ya que se menciona que hubo una
sobrerrepresentación de individuos hispanos. Resulta necesario diversificar las muestras de
pacientes de estudio con el fin de evitar los sesgos.
Enfermedades de carácter terminal y complejo como el alzheimer se debe estudiar por un
periodo de tiempo prudente, esto se logró observar en el estudio base, debido a que los
ensayos a 12 meses no arrojaron resultados significativos a diferencia de los ensayos
realizados a los 18 meses. Con base en esto se podría concluir que si se extiende el tiempo
de estudio, se podrían obtener mejores resultados con respecto a la eficiencia o se podría
recopilar información valiosa para próximas investigaciones. los ensayos prolongados
permiten una observación más real sobre cómo actúa el fármaco en el paciente sobre sus
efectos terapéuticos y permite asimismo conocer la aparición, la concurrencia y severidad
los de defectos secundarios, para así establecer un juicio de eficacia y seguridad,
analizando el efecto terapéutico y si este contrarresta los efectos secundarios.

la enfermedad de alzheimer es una patología bastante compleja que abarca bastantes

ángulos desde la parte genética como el hecho de ser progresiva, sumado a el vacío de
información a cerca de sus causas, todo esto hace que los estudios acerca de esta
patología y su tratamiento deben incluir un panorama amplio, por añadidura se ha
evidenciado el surgimiento de hipótesis que relacionan el parámetro de alimentación y
nutrición con la enfermedad de alzheimer, en la que el deterioro nutricional puede estar
relacionado con una progresión más rápida de la EA. (13)

En personas con enfermedad de Alzheimer temprana, lecanemab redujo los niveles de

amiloide cerebral y se asoció con una disminución moderadamente menor en las medidas
clínicas de cognición y función que el placebo a los 18 meses, pero se asoció con eventos
adversos(fibrilación auricular, angina de pecho). Se necesitan ensayos más prolongados
para determinar la eficacia y seguridad de lecanemab en las primeras etapas de la
enfermedad de Alzheimer.

Pese a los resultados hallados en los estudios sobre la efectividad de lecanemab, en la

actualidad se están haciendo estudios de control del tipo peer review (Revisión paralela) en
los cuales se encuentran resultados antagónicos, mostrando que pacientes Tratados con
lecanemab pueden presentar un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer y que se necesita detallar mucho más en su estudio para comprobar si actividad
farmacológica y su actividad terapéutica.

referencias
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Kanekiyo, D. Li, L. Reyderman, S. Cohen,L. Froelich, S. Katayama, M. Sabbagh, B.
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. A. E. Estrada R. y V. C. Zomosa S. revista de
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monoclonales-aspectos-basicos-S0213485310002914.
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2017www.nia.nih.gov/health/spanish/alzheimer.
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4424, https://doi.org/10.1093/brain/awad188
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 Aging Neurosci. 2023 May 5;15:1169499. doi: 10.3389/fnagi.2023.1169499. PMID:
37213538; PMCID: PMC10196238
(7) Chu LW. Alzheimer's disease: early diagnosis and treatment. Hong Kong Med J.
2012 Jun;18(3):228-37. PMID: 22665688.
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Sebastiaan Engelborghs, Lutz Frölich, Frank Jessen, Patrick Gavin Kehoe, Milica
Kramberger, Alexandre de Mendonςa, Pierre Jean Ousset, Nikolaos Scarmeas,
Pieter Jelle Visser, Gunhild Waldemar, Bengt Winblad, The affordability of
lecanemab, an amyloid-targeting therapy for Alzheimer's disease: an EADC-EC
viewpoint, The Lancet Regional Health - Europe, Volume 29, 2023, 100657, ISSN
2666-7762, https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2023.100657.
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from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study.
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(10) Kurkinen M. Lecanemab (Leqembi) is not the right drug for patients with
Alzheimer's disease. Adv Clin Exp Med. 2023 Sep;32(9):943-947. doi:
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brain shrinkage, 2022, STAT Reporting from the frontiers of health and medicine,
available at: https://www.statnews.com/2022/11/28/anti-amyloid-drugs-treatment-
associated-brain-shrinkage/
(12) M. Dominguez. Aducanumab: un nuevo escándalo salpica al fármaco que
prometía revolucionar el alzhéimer. El Español. 2023.
https://www.elespanol.com/ciencia/salud/20230104/aducanumab-escandalo-salpica-
farmaco-prometia-revolucionar-alzheimer/730927130_0.html
(13) E. Izquierdo Delgadoa, R. Gutiérrez Ríosb, M. Andrés Calvoa, I. Repiso
Gentoc, A. Castrillo Sanzb, R. Rodríguez Herrerod, M.F. Rodríguez Sanzb, M.A.
Tola-Arribas. Evaluación del estado nutricional en la enfermedad de Alzheimer y su
influencia en la progresión tras el diagnóstico. Elsevier. 2019.
https://www.elsevier.es/es-revista-neurologia-295-avance-resumen-evaluacion-del-
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