VELAZQUEZ MEJIA FATIMA ANDREA

Función biológica de las topoisomerasas

Las topoisomerasas son un tipo de enzimas isomerasas que modifican la topología del
ácido desoxirribonucleico (ADN), generando tanto su desenrollamiento como su
enrollamiento y superenrollamiento.
Las enzimas topoisomerasas se hallan presentes tanto en células eucariotas como en
células procariotas.
Para entender las funcionalidades de las topoisomerasas, se debería tener en cuenta que el
ADN tiene una composición estable de doble hélice, con sus cadenas enrolladas una sobre
la otra.
El análisis topológico de las moléculas de ADN demostró que estas tienen la posibilidad de
aceptar numerosas conformaciones dependientes de su tensión de torsión: a partir de un
estado relajado, hasta diferentes estados de enrollamiento que permiten su compactación.
De esta forma, tenemos la posibilidad de concluir que las topoisomerasas I y II, tienen la
posibilidad de incrementar o reducir la tensión de torsión de las moléculas de ADN,
conformando sus diferentes topoisómeros.
No obstante, la doble hélice del ADN debería ser además desenrollada por las
topoisomerasas a lo largo de diversos procesos moleculares.

Si el ADN bicatenario circular se desenrolla sobre su eje longitudinal y se genera una vuelta
levógira (en sentido de las agujas del reloj), se plantea que está superenrollada de forma
negativa. Si la vuelta resulta dextrógira (en sentido opuesto a las agujas del reloj), está
superenrollada de forma positiva.

Básicamente, las topoisomerasas tienen la posibilidad de:

-Facilitar el paso de una doble hélice completa por medio de una escisión en sí misma, o
por medio de una escisión en otra doble hélice distinto (topoisomerasa tipo II).

Después modifican el estado de enrollamiento de las hebras de una doble hélice

(topoisomerasa I) o de 2 dobles hélices (topoisomerasa II), para al final volver a empatar o
ligar los extremos escindidos.

Las topoisomerasas facilitan el almacenamiento de información genética de manera

compacta, ya que producen el enrollamiento y superenrollamiento del ADN, permitiendo que
gran proporción de información esté en un volumen subjetivamente diminuto.
Esto se debería a que las topoisomerasas liberan periódicamente la tensión por torsión que
se crea en la doble hélice de ADN, a lo largo de su desenrollamiento, en los procesos de
replicación, transcripción y recombinación.
De no liberarse la tensión por torsión generada a lo largo de dichos procesos, se podría
generar una expresión génica defectuosa, la interrupción del ADN circular o cromosoma,
inclusive produciéndose el deceso celular.

¿A qué tipo de enfermedad se asocian en humanos y por qué razón se generan estas
enfermedades?
Las topoisomerasas de DNA son enzimas nucleares muy conservados en la evolución que
emplean un mecanismo de rotura transitoria y religación para regular la topología de la
molécula de DNA, por lo que desempeñan un papel fundamental en prácticamente todos los
procesos del metabolismo cromosómico, desde la transcripción y la replicación a la
condensación y segregación cromosómica. Sin embargo, si su actividad es incompleta las
topoisomerasas pueden generar roturas persistentes con el enzima unido covalentemente a
los extremos 3’ o 5’ del corte, una estructura aberrante que puede comprometer la
supervivencia celular y/o la integridad del genoma con las consiguientes implicaciones en
tumorigénesis. Esta peculiaridad del mecanismo de acción de las topoisomerasas es
además la base de la eficacia antitumoral de los llamados venenos de topoisomerasas, que
permiten al enzima llevar a cabo la rotura del DNA pero inhiben la reacción de religación,
induciendo así roturas en el DNA que afectan preferentemente a las células tumorales, ya
sea por su alto índice de proliferación como por carecer frecuentemente de algunos
mecanismos de reparación. Además de esta interesante relación con la terapia del cáncer,
se ha demostrado que defectos en la reparación de roturas generadas por topoisomerasas
pueden ser la causa de ciertas enfermedades neurológicas. De esta forma, las
topoisomerasas de DNA tienen una relación dual con el genoma. Por un lado, favorecen su
integridad aliviando problemas topológicos, pero al mismo tiempo, su mecanismo de acción
las convierte en una fuente importante de roturas en el DNA, y por tanto, de posibles
fenómenos de inestabilidad genómica. Además de esta importancia obvia desde el punto de
vista de la dinámica del genoma, el estudio de las roturas de DNA inducidas por
topoisomerasas presenta el valor añadido de su conexión con enfermedades muy
relevantes, como el cáncer y las patologías neurológicas, con posibles implicaciones en el
desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas, pronósticas y terapéuticas. Este doble
atractivo de las roturas de DNA producidas por topoisomerasas, tanto desde un punto de
vista fundamental como biomédico, ha acaparado el interés de nuestro laboratorio en los
últimos años. Nuestra meta es entender la dinámica de las roturas de DNA inducidas por
topoisomerasas, desde su formación a su reparación, así como las consecuencias que
estos procesos pueden tener para la expresión y estabilidad del genoma, los diferentes
factores celulares involucrados, y finalmente, las posibles implicaciones para la salud
humana.
Las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) indispensables en la síntesis
del ADN y probablemente por fragmentación del ADN cromosómico. Tienen una actividad
bactericida que depende de la concentración. Su espectro se ha ido ampliando, sobre todo
desde la introducción de un átomo de flúor en la posición 6 (fluoroquinolonas).
Se usan en una gran variedad de infecciones como tratamiento de elección o alternativo,
tanto en el ámbito hospitalario como extrahospitalario. Según el compuesto, se emplean en
infecciones del tracto urinario, enfermedades de transmisión sexual, osteomielitis crónica,
infecciones del tracto respiratorio e infecciones sistémicas graves, entre otras.

Antibióticos antitumorales :
Los antibióticos son utilizados contra el cáncer, ya que impiden el aumento de las células
del tumor, principalmente interfiriendo con su ADN. Acostumbran denominarse antibióticos
antineoplásicos (contra el cáncer).

Antraciclinas
Se aplican en el procedimiento de cáncer de pulmón, ovarios, útero, estómago, vejiga,
mama, leucemia y linfomas.
La primera antraciclina aislada de una actinobacteria (Streptomyces peucetius) ha sido la
daunorubicina.

Antraquinonas
Las antraquinonas o antracenedionas son compuestos derivados del antraceno, semejantes
a las antraciclinas, que están afectando la actividad de la topoisomerasa II por
intercalamiento en el ADN.
Dichos fármacos fueron encontrados en los pigmentos de ciertos insectos, plantas (frángula,
sen, ruibarbo), líquenes y hongos; así como en la hoelita, que es un mineral natural.

Epidofilotoxinas

Las podofilotoxinas, como las epidofilotoxinas (VP-16) y el tenipósido (VM-26), conforman

un complejo con la topoisomerasa II. Son utilizadas contra el cáncer de pulmón, testicular,
leucemia, linfomas, cáncer de ovario, carcinoma de mama y tumores intracraneales
maliciosos, entre otros.

Análogos de camptotecinas

Dichos compuestos fueron utilizados contra el cáncer de colon, de pulmón y de mama, y se

obtienen de manera natural de la corteza y de las hojas de la especie arbórea Camptotheca
acuminata de las cornáceas chinas y del Tibet.

BIBLIOGRAFÍA:
Osheroff, N. and Bjornsti, M. (2001). DNA Topoisomerase. Enzymology and Drugs. Vol. II.
Humana Press. pp 329.
Rothenberg, M. L. (1997). Topoisomerase I inhibitors: Review and update. Annals of
Oncology, 8(9), 837–855. doi
Anderson, H., & Roberge, M. (1992). DNA topoisomerase II: A review of its involvement in
chromosome structure, DNA replication, transcription and mitosis. Cell Biology International
Reports, 16(8):717–724.