Amiloidosis sistémica

Amplia revisión de los diversos tipos de amiloidosis

Autor/a: E. Muchtar , A. Dispenzieri , H. Magen J Intern Med . 2021 Mar;289(3):268-292.

Definición de amiloidosis
La amiloidosis sistémica (AS) es un trastorno del
plegamiento incorrecto de las proteínas causada por el
depósito extracelular de amiloide, que conduce a la
disfunción orgánica.

El amiloide está compuesto de fibrillas proteicas altamente

organizadas, insolubles y resistentes a la degradación. La
resistencia al catabolismo resulta en la acumulación tisular
progresiva de amiloide.

Hasta la fecha, se han identificado 36 proteínas diferentes,

identificadas como amiloidogénicas; al menos 17 de ellas pueden
causar enfermedad sistémica, en la que la proteína
amiloidogénica se produce en un sitio (por ej., hueso médula,
hígado) y se deposita en sitios distantes (por ej., corazón,
riñones). Por el contrario, la amiloidosis localizada se forma
cuando la producción y depósito de amiloide ocurren en el mismo
sitio.

El o los mecanismos patógenos que causan amiloidosis, ya sea

sistémica o localizada, pueden ser bien categorizados como: 1)
exceso de producción de proteína que favorece la formación de
amiloide; 2) proteína mutada con una mayor tendencia por mal
plegamiento que la proteína nativa y, 3) tendencia intrínseca de la
proteína normal (de tipo salvaje) para formar amiloide.

Manifestaciones clínicas de la amiloidosis sistémica

Las manifestaciones clínicas de la AS están determinadas
principalmente por la proteína precursora y los órganos
involucrados. No obstante, hay una superposición clínica
considerable entre todos los tipos de amiloidosis. Los órganos
comúnmente involucrados son: corazón, riñones, sistema
nervioso, hígado y tracto gastrointestinal. Los pulmones, los
músculos y los tejidos blandos también pueden estar afectados.

Algunos tipos suelen causar síntomas en un órgano

predominante (amiloidosis transtiretina tipo salvaje [ATTRpor sus
siglas en inglés] y el corazón] mientras que otros tipos tienden a
presentarse con afectación de múltiples órganos (por ej.,
amiloidosis de cadena ligera (AL). El compromiso cardíaco suele
presentarse con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
preservada, causando disnea de esfuerzo, retención de líquidos e
hipotensión. También se han observado arritmias, angina y
caquexia cardíacas.

El compromiso renal se presenta con proteinuria no

selectiva y/o insuficiencia renal.
Pueden estar afectados tanto los nervios periféricos como los
autónomos. La neuropatía por amiloide se caracteriza por
síntomas tempranos y prominentes. A menudo, los pacientes se
presentan con una neuropatía simétrica dependiente de la
longitud, que inicialmente causa pérdida de la sensibilidad a la
temperatura y el dolor, pero progresa hasta causar
entumecimiento, debilidad y desequilibrio. Los pacientes suelen
tener ardor y dolor neuropático lancinante. La electromiografía
demuestra una neuropatía periférica axonal sensitivo-motora
dependiente de la longitud. Sin embargo, al comienzo de la
enfermedad, la electromiografía puede ser normal si la
enfermedad afecta solo a las fibras amielínicas pequeñas.

El compromiso autonómico se presenta con hipotensión

ortostática, alteración en el movimiento intestinal,
saciedad temprana, disfunción eréctil y retención
urinaria

A veces, es difícil distinguir la neuropatía autonómica por

compromiso cardíaco o del tracto gastrointestinal, que puede
resultar en hipotensión ortostática y dismotilidad intestinal,
respectivamente. Las pruebas para el sistema nervioso autónomo
pueden ayudar a determinar e compromiso autonómico.

Otras manifestaciones de órganos incluyen el tracto

gastrointestinal (dismotilidad intestinal, pérdida de peso,
sangrado, ulceración/perforación y malabsorción); hígado
(hepatomegalia, marcada pérdida de peso, enzimas hepáticas
elevadas e insuficiencia hepática); bazo (hipoesplenismo);
músculos (debilidad muscular, mialgia, seudohipertrofia, atrofia,
disfagia); pulmones (disnea, tos, infiltrados intersticiales difusos
en las imágenes); tendón/ligamento (síndrome del túnel
carpiano),canal estrecho lumbar) y piel (alopecia).
Diagnóstico, tipificación y nomenclatura
El diagnóstico de AS requiere una presentación clínica sugestiva
de síndrome de amiloidosis, confirmado mediante la reacción
positiva a la tinción tisular con rojo Congo, que indica la presencia
de depósitos extracelulares que muestran una birrefringencia
color verde manzana bajo la microscopía de luz polarizada.

La aspiración de grasa ha sido el método más fácilmente

accesible para obtener tejido para el diagnóstico, pero su
rendimiento depende del tipo de amiloide, que va del 15% al
80%. La sensibilidad de la aspiración de grasa también depende
de las habilidades del patólogo examinador, así como de la
cantidad de grasa obtenida.

En una pequeña serie de pacientes con amiloidosis ATTR, la

biopsia de grasa, a diferencia de la aspiración, aumentó el
rendimiento de positividad probable ya que la grasa fue positiva,
principalmente, en las capas subcutáneas profundas y estaba
distribuida en parches.

Otras fuentes tisulares típicas para la biopsia son la médula ósea

(realizada cuando se detecta la proteína monoclonal), las
glándulas salivales menores, el recto y/o el órgano afectado.
Según expresan los autores, en su experiencia, las muestras de
tejido previamente obtenidas por razones no relacionadas, deben
ser recuperadas y evaluadas para detectar depósitos rojo Congo
positivos, lo que puede evitar la necesidad de una biopsia
invasiva del órgano.

La amiloidosis ATTR cardíaca puede ser diagnosticada

bajo ciertas condiciones, sin ser necesaria la
confirmación histológica mediante la gammagrafía
cardíaca marcada con tecnecio.
En todas las formas de amiloidosis, los depósitos de amiloide son
histológicamente similares. Por lo tanto, la tipificación amiloide
(es decir, la identificación de la proteína precursora), que se
realiza en la muestra de tejido con contenido de amiloide, es un
componente crucial en la evaluación diagnóstica y tiene
implicancias diagnósticas, terapéuticas y pronósticas.

Los métodos de tipificación difieren en su sensibilidad y

especificidad. El método más confiable es la espectrometría de
masa (EM), basada en el análisis proteómico, que identifica
directamente la subunidad proteica presente en el depósito y la
proteína amiloide universal que lo acompaña (apolipoproteína E,
amiloide sérico P y apolipoproteína A-IV). La ED puede detectar
enfermedades poco comunes o nuevos tipos, y su sensibilidad y
especificidad son cercanas al 100%, lo que la convierte en el
estándar de oro para la tipificación. Sin embargo, la EM es un
método de tipificación costoso, requiere un equipo de laboratorio
especializado y no está ampliamente disponible.

El uso de métodos de tipificación basados en antígenos y

anticuerpos, como la inmunohistoquímica, la inmunofluorescencia
y la microscopía inmunoelectrónica, aunque menos sensibles y
específicas que la EM, son métodos de tipificación alternativos
aceptables, especialmente si se realizan en laboratorios con
experiencia, mientras que la EM se puede reservar para la
tipificación cuando los otros métodos han fallado o no son
concluyentes.

Para describir los síndromes de amiloidosis de manera uniforme,

se ha elaborado una nomenclatura en la que el prefijo es A
(Amiloidosis) seguido de un sufijo de abreviatura de la proteína
precursora. Por ejemplo amiloidosis AL significa amiloidosis de
cadenas ligeras de inmunoglobulina, mientras que ALECT2 se
refiere a la amiloidosis derivada del factor quimiotáctico de
leucocitos 2.

La AS puede ser adquirida o hereditaria. Sin embargo, la falta de

antecedentes familiares no excluye la amiloidosis hereditaria. De
hecho, hasta el 50% de los pacientes con amiloidosis hereditaria
no tienen antecedentes familiares conocidos. Por otro lado, la
presencia de una gammapatía monoclonal en un paciente con AS
no prueba que sea del tipo cadenas ligeras, ya que la
gammapatía monoclonal de grado indeterminado no es
infrecuente que coexista con la AS no AL. La tipificación precisa
evitará tales errores.

Estudios por imagen en la amiloidosis sistémica

El ecocardiograma de esfuerzo es una piedra angular
para establecer la participación cardíaca.

La ecocardiografía demuestra el engrosamiento característico de

las paredes del corazón con un patrón de llenado diastólico de
tipo restrictivo y un patrón de imagen de esfuerzo característico.
La resonancia magnética cardíaca ayuda a establecer la
participación del corazón en casos en los que los resultados del
ecocardiograma son equívocos.

La característica distintiva de la resonancia magnética cardíaca

en la amiloidosis cardíaca es el realce tardío del gadolinio. Las
imágenes contrastadas con gadolinio indican la expansión del
volumen extracelular causada por los depósitos de amiloide. El
realce del gadolinio, si está presente, puede ser subendocárdico
o transmural, según la extensión de la carga de amiloide. Se
demostró que el realce con gadolinio tiene un impacto pronóstico
independiente en las amiloidosis cardiacas AL y ATTR.
Las imágenes cardíacas han transformado el campo diagnóstico
de la amiloidosis ATTR. La gammagrafía ósea usando
bisfosfonato marcado con tecnecio (Tc99m-DPD, Tc99m-HMDP o
Tc99m-PYP) puede mostrar una disminución de la captación
miocárdica en los pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR. En
ausencia de una proteína monoclonal, la gammagrafía ósea
positiva es muy sensible (99%) y específica (86%) para la
amiloidosis cardíaca ATTR. Por lo tanto, puede reemplazar al
diagnóstico histológico.

Sin embargo, la gammagrafía ósea carece de especificidad para

la amiloidosis ATTR en los pacientes con ATTR que tienen una
proteína monoclonal concomitante (detectada hasta en el 19–
39% de los pacientes con amiloidosis ATTR de tipo salvaje
[ATTRwt, por sus siglas en inglés]). Por lo tanto, se debe hacer la
evaluación completa de la proteína monoclonal incluyendo la
electroforesis sérica y urinaria/inmunofijación y ensayo de
cadenas ligeras libres.

La gammagrafía ósea puede dar un resultado positivo falso

debido al aumento del conjunto de radionúclidos frente a la
disfunción o dilatación del ventrículo izquierdo, si solo se
realizaran imágenes planares. La tomografía computarizada por
emisión de fotón único (SPECT-TC) mejora la precisión
diagnóstica comparada con la gammagrafía ósea plana,
localizando la captación del trazador en el miocardio.

Hay formas raras de amiloidosis cardiaca, incluyendo la

apolipoproteína AI, que también pueden mostrar una disminución
de la captación miocárdica en la gammagrafía ósea marcada con
tecnecio.

La PET-TC con un trazador dirigido al amiloide es una

herramienta novedosa que evalúa la extensión de la enfermedad
amiloide. El F18-florbetapir, un radiotrazador dirigido a ß-amiloide,
aprobado por la FDA para el diagnóstico de la enfermedad de
Alzheimer, es uno de los marcadores prometedores. La PET-TC
con F18-florbetapir fue capaz de detectar depósitos de amiloide
clínicamente reconocida y no reconocida en varios órganos,
aunque el impacto en la práctica no está claro. también fueron
estudiados agentes similares, como el F18-florbetaben, el
compuesto B de Pittsburgh C y el péptido p5 + 14.

El uso de otras modalidades de imagen en la amiloidosis debe

basarse en la sospecha clínica y pueden incluir la TC de tórax y
abdomen, para evaluar la afectación de los pulmones y el
hígado/bazo, las linfadenopatías asociadas en casos
sospechosos de amiloidosis asociada al linfoma y, la resonancia
magnética del cerebro en la amiloidosis ATTR, cuando sospecha
la afectación leptomeníngea.

Amiloidosis AL
La amiloidosis AL es una forma de AS potencialmente mortal.

Se caracteriza por una propensión a la afectación de

múltiples órganos y una pérdida más rápida de la
función de los órganos en comparación con otros tipos de
AS.

El rápido deterioro de los órganos en comparación a otras formas

de AS probablemente proviene del aumento de la toxicidad de las
cadenas ligeras amiloidogénicas en concentraciones más bajas
que otros tipos de fibrillas de amiloide. Esta toxicidad ha sido bien
demostrada en los miocitos cardíacos y dentro de las células
plasmáticas clonales responsables de la secreción de cadenas
ligeras. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue 63
años, y cerca del 90% de los pacientes tenían ≥50 años.
Los órganos involucrados con más frecuencia son el corazón (70-
80% de los pacientes) y los riñones (50-60% de los pacientes). La
presentación de los síntomas suelen ser insidiosos e incluyen
síntomas constitucionales como fatiga, anorexia y pérdida de
peso, así como síntomas relacionados con los órganos
involucrados, como insuficiencia cardíaca, hipotensión ortostática,
neuropatía periférica, disfagia, macroglosia y hematomas fáciles.
Debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas no es raro
que los pacientes sean evaluados por varios médicos de
diferentes disciplinas, resultando en un retraso diagnóstico >1
año. Lamentablemente, dicen los autores, cualquier retraso en el
diagnóstico tiene un profundo impacto en la capacidad de los
pacientes para tolerar la terapia y la probabilidad de revertir la
progresión de la enfermedad.

La amiloidosis AL está causada por un trastorno de las

células plasmáticas clonales.

El clon, residente en la médula ósea, secreta fragmentos de

inmunoglobulina en exceso, generalmente inmunoglobulina de
cadenas ligeras, que conduce al depósito de amiloide. Rara vez,
la subunidad proteica está compuesta por inmunoglobulina de
cadenas pesadas o ambas, cadenas pesadas y livianas. Otros
trastornos secretores de proteínas monoclonales, como el linfoma
linfoplasmocitario, el linfoma MALT y la leucemia linfocítica
crónica, también pueden causar amiloidosis AL.

El porcentaje medio de células plasmáticas clonales es del 10%,

justo en el umbral porcentual para el diagnóstico de consenso del
mieloma múltiple. Sin embargo, el mieloma activo, definido por
las características CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal,
anemia, lesiones líticas óseas), está presente solo en alrededor
del 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Cuanto
mayor sea el porcentaje de células plasmáticas de la médula
ósea, mayor será la probabilidad de un fenotipo de mieloma
concomitante, que puede influir en las decisiones terapéuticas.
Por lo tanto, la superposición entre el mieloma y la amiloidosis
debe ser un factor en el manejo de las decisiones.

El manejo debe basarse principalmente en la afectación de

órganos diana, como los pacientes con amiloidosis AL quienes
tienen escasa tolerancia al tratamiento en comparación con sus
contrapartes de mieloma. También pueden detectarse
incidentalmente depósitos de amiloide en pacientes con mieloma
en la médula o el tejido graso sin evidencia de afectación de
órganos vitales. En tales pacientes, el tratamiento del mieloma no
debe verse afectado por estos depósitos. Sin embargo, existe un
pequeño riesgo (<5%) de progresión posterior al compromiso
visceral con amiloide, y debe dar lugar al monitoreo periódico de
la función del órgano.

La evaluación diagnóstica para los casos sospechosos o

confirmados de amiloidosis AL deben incluir la evaluación de la
afectación de órganos y del clon de células plasmáticas. Esta
última incluye la electroforesis/inmunofijación de proteínas en el
suero y la orina, el análisis de cadena ligera libres en el suero y la
biopsia de la médula ósea, para evaluar la presencia de células
plasmáticas clonales (o, rara vez, clones de células
linfoplasmáticas o linfocitos B).

La evaluación de las anomalías citogenéticas de las células

neoplásicas por hibridación fluorescente in situ es importante ya
que puede tener implicaciones terapéuticas. La biopsia de los
órganos afectados no suele ser necesaria para la confirmación
diagnóstica, ya que los depósitos de amiloide pueden ser
detectados en la biopsia de médula ósea y/o la biopsia por
aspiración de grasa abdominal, en casi el 90% de los pacientes.
La omisión de la biopsia por aspiración de grasa, que es un
procedimiento simple y mínimamente invasivo, aumentará la
necesidad de hacer una biopsia del órgano afectado en
aproximadamente el 15% de los casos.

Los biomarcadores cardíacos séricos forman la base de varios

modelos pronósticos para la amiloidosis AL, debido a la
importancia de la afectación cardíaca en esta enfermedad y su
papel crucial en los resultados de supervivencia. Estos
marcadores, especialmente el NT-proBNP/BNP, son más
sensibles para detectar el compromiso cardíaco temprano que las
imágenes cardíacas estándar. El modelo Mayo 2004 utiliza
troponina T y NT-proBNP para formar un modelo de predicción de
supervivencia de 3 etapas.

El modelo europeo 2015 subclasifica aún más el estadio III que el

modelo Mayo 2004, en subgrupos de riesgo alto y bajo,
incorporando un segundo Umbral de NT-proBNP de 8.500 ng l -1.
El modelo Mayo 2012 utiliza diferentes umbrales para NT-proBNP
y troponina T y, como factor de riesgo adicional, incorpora la
presencia de cadenas ligeras libres para formar un modelo
pronóstico de 4 etapas. Actualmente hay disponible una
herramienta de conversión para usar los modelos anteriores con
ensayos alternativos de biomarcadores cardíacos (BNP,
troponina I y troponina T de alta sensibilidad).

En la amiloidosis AL, el objetivo terapéutico es la eliminación de

la producción de las cadenas ligeras amiloidogénicas por el clon
de células plasmáticas y lograr el menor nivel sérico de cadenas
ligeras involucradas, ya que esto detendrá la deposición de
amiloide y permitirá mejores posibilidades de recuperación de los
órganos.

Originalmente, se desarrollaron terapias similares para el manejo

del mieloma múltiple, pero también son eficaces en la amiloidosis
AL. La selección y conocimiento del tratamiento de las
toxicidades halladas en la población AL frágil son fundamentales
para la seguridad y el éxito terapéutico. El objetivo es conseguir
una buena respuesta parcial (diferencia entre las cadenas ligeras
involucradas y no involucradas <40 mg l -1) o la respuesta
completa (inmunofijación sérica y urinaria negativa y proporción
de cadenas ligeras libres normales).

Se observa una ventaja de supervivencia para los pacientes que

logran una u otra de esas respuestas hematológicas (la primera
tiene mayor supervivencia) La ausencia de células plasmáticas
clonales por citometría de flujo de una muestra de médula al final
de la terapia, aunque no sea parte de la evaluación estándar de
la respuesta hematológica, se asocia con un mejor resultado en
comparación con la detección persistente de células plasmáticas
clonales.

El tratamiento inicial de elección para la mayoría de los

pacientes son los regímenes basados en bortezomib, que
proporcionan una respuesta rápida y profunda.

Es probable que la utilidad del bortezomib en la amiloidosis AL se

deba a una mayor sensibilidad de las células plasmáticas AL a la
inhibición del proteosoma, desencadenada por el estrés celular
inducido por las cadenas ligeras. Esto debe evitarse en los
pacientes con afectación nerviosa, ya que puede empeorar la
neuropatía.

Aproximadamente el 20-30% de los pacientes son elegibles para

el trasplante autólogo de células madre, que tiene elevadas tasas
de respuesta hematológica y de órganos y remisiones más
duraderas que las terapias de intensidad estándar. Sin embargo,
se requiere una adecuada selección de pacientes para evitar la
elevada mortalidad relacionada con el tratamiento, que en el
pasado superó el 20%, pero ahora es tan bajo como 2%.

El daratumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD38, es una

terapia importante para los pacientes no respondedores, o que no
toleran la terapia o han sufrido una progresión después de un
tratamiento inicial exitoso. Dos estudios de fase II y varios
estudios retrospectivos mostraron una tasa de respuesta
hematológica elevada con baja toxicidad, principalmente mayor
riesgo de infecciones respiratorias. Es probable que en los
próximos años este agente sea incorporado a los regímenes de
terapia inicial.

El trasplante de corazón para la amiloidosis AL ha disminuido a

lo largo de los años debido a la mayor disponibilidad de terapias
efectivas y como resultado de las publicaciones de casos de
evolución desfavorable.

La supervivencia después del trasplante cardíaco para las

miocardiopatías restrictivas es menor en comparación con otras
indicaciones de trasplante de corazón, principalmente por
miocardiopatía amiloide y miocardiopatía relacionada con
radiación/quimioterapia. Sin embargo, la selección de pacientes
no fue óptima, principalmente porque los pacientes que antes
recibieron dicho trasplante habían sido tratados para controlar la
producción de amiloide.

Por otra parte, las terapias anteriores para el amiloide fueron

relativamente ineficaces en comparación con las opciones
actuales. El papel del trasplante cardíaco para la amiloidosis
cardíaca AL debe ser revisado para adaptarlo a la era actual de
terapias exitosas, reconociendo el límite en la disponibilidad de
órganos.
Los autores proponen que un candidato potencial al trasplante
cardíaco sea un paciente que solo tenga afectado el corazón y
que recibió terapia contra las células plasmáticas logrando una
respuesta hematológica completa y que tienen insuficiencia
cardiaca descompensada que no ha respondido a una atención
óptima durante un período de 6-12 meses. Tales candidatos
también deben carecer de características en el clon de células
plasmáticas que aumentan el riesgo de recurrencia temprana
(alto riesgo citogenético, ≥20% de células plasmáticas en la
médula ósea, fenotipo MM).

Amiloidosis ATTR
Es una enfermedad cada vez más reconocida. La proteína
amiloidogénica es la transtiretina (TTR), que se produce
principalmente en el hígado (menos del 5% se produce en el
plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina). La TTR es
una proteína tetrámera con propiedades amiloidogénicas cuando
se disocia en monómeros. Hay dos formas de amiloidosis ATTR,
la ATTRwt y la amiloidosis ATTR hereditaria (hATTR, por sus
siglas en inglés), también conocida como ATTRv (v de “variante”).
En la ATTRwt, la TTR es una proteína normal.

La enfermedad afecta principalmente a las personas

mayores y se presenta sobre todo como insuficiencia
cardíaca.

Por el contrario, en la amiloidosis ATTRv, la TTR es una proteína

mutada con una presentación clínica más amplia. La distinción
entre la ATTRwt y la ATTRv se basa en la secuenciación del gen
TTR ya que clínicamente estos dos subtipos se superponen. Ha
sido reconocido que las fibrillas de amiloide en la amiloidosis
ATTR son de dos tipos principales, dependiendo de cómo están
constituidos los depósitos de amiloide: la mezcla de TTR de
longitud total/truncada (tipo A) o de TTR de longitud total (tipo B).
No solo la disociación del tetrámero sino también el empalme
alternativo del tetrámero TTR puede conducir a la
amiloidogénesis. Desde un punto de vista histopatológico, las
fibrillas tipo A se unen al rojo Congo dando una birrefringencia
verde manzana más débil. Las fibrillas tipo A parecen ocurrir en la
mayoría de las variantes de TTR, incluida la TTRwt, mientras que
las fibrillas tipo B se observan en algunas mutaciones TTRv. Las
diferencias entre los dos tipos de fibrillas puede afectar la
presentación clínica, el diagnóstico y la respuesta a diversas
terapias, lo que requiere más investigaciones.

Amiloidosis ATTRwt
La amiloidosis ATTRwt es una causa infradiagnosticada de
insuficiencia cardíaca, aunque el reconocimiento va en aumento.
La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 75 años y
casi el 90% de los pacientes informados hasta la fecha son
hombres. Sin embargo, la prevalencia de mujeres es mayor en la
serie de autopsias, lo que sugiere que la amiloidosis ATTRwt es
más prevalente en las mujeres que lo que muestran las
manifestaciones clínicas. Casi dos tercios de los pacientes
presentan síntomas de insuficiencia cardíaca en el momento del
diagnóstico.

El aleteo y la fibrilación auriculares se observan hasta en el 62%

de los pacientes, y las anomalías de conducción también son
hallazgos comunes. El síndrome del túnel carpiano, a menudo
bilateral, precede 5–10 años al diagnóstico, en el 30-50% de los
pacientes. Otras pistas para el diagnóstico incluyen el canal
estrecho lumbar y la ruptura del tendón del bíceps. Pueden estar
involucrados otros órganos, aunque con menos síntomas,
pudiendo estar incluidos los nervios periféricos, pulmones, tracto
gastrointestinal, vesícula biliar, próstata y vejiga.
La mediana de supervivencia de la ATTRwt en una gran cohorte
Mayo fue de 3,6 años. Los biomarcadores cardiacos solubles son
capaces de estratificar a los pacientes ATTRwt en 3 grupos de
riesgo distintos basados en la troponina T y el NTproBNP. Con
este sistema, los pacientes que no alcanzan un umbral, los que
alcanzan solamente 1 umbral o los que alcanzan ambos, tienen
tasas de supervivencia a los 4 años del 57%, 42% y 18%,
respectivamente. Un modelo pronóstico alternativo para la
enfermedad en etapa 3 reemplaza la troponina T por la tasa de
filtración glomerular estimada (TFGe), mientras que mantien NT-
proBNP en el mismo umbral del modelo de Mayo.

El tratamiento de la amiloidosis ATTRwt está dirigido a la

proteína precursora TTR y al manejo de la insuficiencia cardíaca
y las arritmias. Las terapias dirigidas han evolucionado
significativamente e incluyen estabilizadores y silenciadores. Los
estabilizadores son moléculas que mantienen la TTR en su forma
tetramérica, inhibiendo así la amiloidogénesis. Los silenciadores
son moléculas de ARN que inhiben la producción hepática de
TTR al unirse al ARNm de la TTR, impidiendo su traducción.
Existen 2 estabilizadores, el tafamidis (el más estudiado)y el
diflunisal.

El estudio ATTRACT aleatorizó a 441 pacientes con

miocardiopatía ATTR (75% ATTRwt y 25% ATTRv) en una forma
2:1:2 para recibir 80 mg/día de tafamidis; 20 mg/día de tafamidis
o, placebo, durante 30 meses. Los grupos de tafamidis tuvieron
una tasa más baja de mortalidad por todas las causas en
comparación con el grupo de placebo, con 30% de reducción del
riesgo de muerte. Los grupos tafamidis también tuvieron tasas
más bajas de hospitalizaciones por enfermedades
cardiovasculares, tasas más lentas de disminución en la caminata
de 6 minutos y mejoría de la calidad de vida en comparación con
la atención médica referida a la calidad de vida que el grupo de
placebo.

Los pacientes con NYHA clase IV fueron excluidos de este

estudio mientras que los pacientes con NYHA clase III tuvieron
más hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares en los
grupos que recibieron tafamidis. Por lo tanto, el mayor beneficio
de tafamidis se observa en las primeras etapas de la enfermedad
NYHA. Mientras que el tafamidis ha demostrado que enlentece la
tasa de progresión de la neuropatía periférica en la ATTRv, el
diflunisal no ha sido evaluado en un ensayo controlado con
placebo para la evaluación de su eficacia en los resultados
cardiacos.

Por otra parte, estudios no controlados sugieren que el diflunisal

puede retardar la tasa de progresión de la enfermedad cardíaca
pero su uso en las etapas moderada o avanzada está limitado por
su potencial para exacerbar la insuficiencia cardíaca, provocar
disfunción renal e incrementar el riesgo de sangrado
gastrointestinal en pacientes que a menudo reciben tratamiento
anticoagulante por su fibrilación auricular. Actualmente, se están
evaluando silenciadores TTR en estudios aleatorizados
controlados de fase 3 en pacientes con ATTRwt y amiloidosis
cardiaca ATTRv.

Amiloidosis ATTRv
La amiloidosis ATTRv es la forma más común de amiloidosis
hereditaria. Hasta la fecha, se han identificado más de 130
mutaciones únicas, con edades y presentación clínica variables al
inicio de la enfermedad. Algunas mutaciones causan
predominantemente polineuropatía mientras que otras causan
miocardiopatía o fenotipos mixtos.
En general, la mediana de edad al inicio de la enfermedad es de
39 años, aunque si la herencia es materna, la presentación es a
menor edad. La principal manifestación de la amiloidosis ATTRv
en todo el mundo es la neuropatía sensitivomotora dependiente
de la longitud. Se observa en casi el 80% de los pacientes pero
su prevalencia varía según la mutación específica.

En pacientes con mutación V30M (HGVS: p.Val50Met) es >90%.

El fenotipo de la neuropatía y la gravedad del compromiso
autonómico depende de la mutación y la ubicación geográfica.
Del mismo modo, la enfermedad cardiaca aparece en el 40% de
los pacientes ATTRv, con mayor proporción en aquellos con
V122I (HGVS: mutación p.Val142Ile). En EE. UU., el fenotipo
dominante es el cardíaco, principalmente debido a la presencia
de una mayor proporción de mutación V122I, que afecta sobre
todo a las personas afroamericanas.

Las manifestaciones raras de la amiloidosis ATTRv pueden

incluir: accidente cerebrovascular, demencia, ataxia, paresia,
convulsiones, cefalea y otros signos de compromiso del sistema
nervioso central (debido a depósitos leptomeníngeos de TTR
anormal producidos por el plexo coroideo) y discapacidad visual
(por depósitos vítreos). La mutación de TTR más común en todo
el mundo es la V30M. Las formas de la enfermedad que han
quedado establecidas son la de inicio temprano y la de inicio
tardío. La ATTRv V30M de inicio temprano es más común en
áreas endémicas (Japón, Portugal, Brasil y Suecia). Se presenta
en la 3ª a 4 ª décadas de la vida y se manifiesta como una
neuropatía de fibras pequeñas.

Por el contrario, la amiloidosis ATTRv V30M de inicio tardío

aparece en personas >50 años. Afecta las fibras nerviosas
pequeñas y grandes, y tiene manifestaciones autonómicas y
gastrointestinales más leves que la variante V30M de inicio
temprano, pero, en contraste, tiene un grado mayor de neuropatía
cardíaca y motora. Estas dos formas también difieren en la
respuesta al tratamiento.

Se realizaron dos pequeños ensayos controlados aleatorizados,

exclusivamente en pacientes con ATTRv, los que evaluaron la
eficacia de los estabilizadores TTR: Uno, usando tafamidis y el
otro, diflunisal. El primer estudio incluyó 128 pacientes con
amiloidosis V30M temprana y los aleatorizaron en modo 1:1 para
recibir tafamidis o placebo. El estudio mostró una reducción de la
progresión de la neuropatía periférica en el grupo de tafamidis
comparado con el grupo control, aunque no alcanzó significación
estadística. En el segundo estudio, 130 pacientes con amiloidosis
ATTRv se aleatorizaron por igual en 2 grupos, uno recibió
diflunisal y el otro placebo, durante 2 años.

Los pacientes tratados con diflunisal tuvieron un índice reducido

de la progresión del deterioro neurológico con preservación de la
calidad de vida en comparación con el grupo placebo. En el
estudio ATTR-ACT, la cuarta parte de los pacientes tenía
amiloidosis cardíaca ATTRv y exhibieron un beneficio del
tafamidis similar al de los pacientes ATTRwt. La progresión del
deterioro neurológico en el grupo tafamidis se ha observado en
pacientes con ATTRv V30M de inicio tardío en etapa avanzada y
en los pacientes con ATTRV no V30m en cualquier estadio de la
enfermedad, lo que indica que la eficacia de tafamidis puede
estar limitada solo a pacientes V30M en etapa temprana. En la
ATTRv con polineuropatía se ha investigado el resultado de la
intervención terapéutica de 2 silenciadores.

En el estudio APOLLO, el patisiran, una pequeña molécula de

ARN interferente, fue comparado en una proporción de 2:1 con
placebo entre 225 pacientes con amiloidosis ATTRv. El
tratamiento se administró por vía intravenosa cada 3 semanas.
En el NEURO-TTR, 172 pacientes con ATTRv fueron
aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir inotersen
semanal, un oligonucleótido antisentido que inhibe al ARNm de
TTR, o placebo. Ambos estudios demostraron mejores resultados
en el deterioro de la neuropatía en el grupo de tratamiento
comparado con el placebo; también mejoró la calidad de vida a
los 18 y 15 meses, respectivamente. Ambos medicamentos
fueron bien tolerados pero el inotersen provocó trombocitopenia
en el 54% de los pacientes (en comparación con 13% en el grupo
placebo) con una muerte debida a hemorragia intracraneal. Tres
pacientes que recibieron inotersén desarrollaron glomerulonefritis
semilunar.

Trasplante de órgano en la amiloidosis ATTR

Desde hace 25 años, el trasplante hepático ortotópico (THO) fue
la principal intervención para mejorar los resultados en la
amiloidosis ATTRv. No es una opción terapéutica para la
amiloidosis ATTRwt. En la actualidad, la disponibilidad de
terapias menos radicales y su comprobada eficacia para la
amiloidosis ATTRv (estabilizadores y silenciadores), el THO ha
perdido su dominio. Como el hígado es el sitio de producción de
TTR predominante, el THO de un donante no ATTR tiene como
objetivo reemplazar TTRv por TTRw y, por lo tanto, prevenir la
progresión de la amiloidosis. Un registro internacional de
trasplante hepático en ATTRv resumió 20 años de experiencia
con 1.940 pacientes. La tasa de supervivencia a los 20 años fue
del 55%.

Los predictores de supervivencia positivos independientes fueron

el buen estado nutricional, la menor duración de la enfermedad
en el momento del trasplante, la enfermedad por mutación V30M
de inicio temprano. A pesar de su éxito, la progresión de la
amiloidosis todavía puede ocurrir en receptores de THO, ya que
la TTRwt puede depositarse en los depósitos TTRv ya existentes.
Esto se refleja en la proporción de TTRwt en los depósitos,
aumentando del 40%-50 % antes del trasplante a 75%-80%
después del trasplante. Por otra parte, el trasplante no previene
las enfermedades oculares o del sistema nervioso central, ya que
no afecta la producción extrahepática de TTR en el plexo
coroideo y el epitelio pigmentario de la retina.

El hígado del paciente con amiloidosis ATTRv está intacto y

funcional. Dada la escasez de órganos disponibles, puede ser
trasplantado a otro receptor en un proceso denominado
trasplante dominó. Después del trasplante dominó se ha
observado amiloidosis ATTRv adquirida, la que puede mostrar
una gran correlación fenotípica. Este fenómeno es importante
para reconocer en los receptores de trasplante de hígado dominó,
quienes suelen ser seguidos en un centro de trasplante y no en
un centro de amiloidosis, pudiendo ocasionar un retraso en el
reconocimiento cuando aparecen los síntomas sugerentes de
adquisición de la enfermedad.

En pequeñas series se ha informado el resultado del trasplante

combinado de corazón e hígado a pacientes con miocardiopatía
ATTRv. Sin embargo, la limitada disponibilidad de órganos, la
edad avanzada y la enfermedad extensa impiden el uso
generalizado del doble trasplante de órganos. El trasplante
aislado de corazón puede ser más factible en pacientes con la
mutación V122I, quienes tienen más probabilidades de tener
afectado solo el corazón.

Para la amiloidosis ATTRwt, raramente se hace el trasplante de

corazón debido a que generalmente la edad de paciente es
avanzada. Sin embargo, se han informado resultados exitosos en
pacientes jóvenes seleccionados que, por lo demás, cumplen los
criterios para un trasplante de corazón.
Amiloidosis AA
La amiloidosis AA, también conocida como amiloidosis
secundaria, es un síndrome de AS desencadenado por la
activación inflamatoria prolongada.

El precursor de la proteína amiloidogénica es el amiloide sérico

A (AAS), un reactivo de fase aguda. El AAS interviene en la
regulación inmunológica, sirve como una opsonina para la
fagocitosis bacteriana e invierte el transporte de colesterol de los
tejidos lesionados. El AAS es producido por los hepatocitos
después de la estimulación mediada por citocinas
proinflamatorias, como el TNF, la IL-1 y la IL-6.

Diversas enfermedades que causan inflamación prolongada han

sido implicadas como causa de amiloidosis AA, incluidas las
infecciones crónicas (por ej., tuberculosis, osteomielitis y
bronquiectasias), reumatológicas/autoinmunes/trastornos
inflamatorios crónicos (por ej., artritis reumatoidea, hidradenitis
supurativa y enfermedad intestinal inflamatoria), condiciones
hereditarias [por ej., fiebre mediterránea familiar (FMF), criopirina
asociada al síndrome periódico y receptor del factor de necrosis
tumoral asociado al síndrome periódico asociado a TRAPS)],
tumores benignos (por ej., enfermedad de Castleman) y diversas
enfermedades hematológicas y cánceres sólidos.

Una revisión sistemática reciente identificó 48 condiciones

fuertemente asociadas con la amiloidosis AA. En el mundo
occidental, La incidencia de amiloidosis AA ha disminuido en las
últimas décadas, en gran parte debido a una disminución de las
infecciones y al mejor control de las enfermedades inflamatorias.
El UK National Amyloidosis Centre informó una reducción en la
proporción relativa de pacientes con amiloidosis AA atendidos en
el Centro durante un período de 25 años (1990 a 2014).
Por otra parte, durante este lapso, hubo una reducción
significativa de amiloidosis AA en pacientes con artritis idiopática
juvenil subyacente además de un aumento paralelo en la
amiloidosis AA por infección crónica relacionada con el consumo
de drogas recreativas de uso intravenoso y subcutáneo, y
amiloidosis AA de etiología desconocida. Otros informes a
pequeña escala también indicaron una disminución de la
amiloidosis AA secundaria a enfermedad reumatológica.

Los pacientes con amiloidosis AA idiopática tienen mayor índice

de masa corporal, son mayores y es más probable que sean
mujeres en comparación con aquellos con amiloidosis AA
secundaria a condiciones inflamatorias. Se ha sugerido que la
obesidad es una causa posible del aumento en la incidencia de
amiloidosis AA de etiología desconocida.

La afectación renal es frecuente y los pacientes se

presentan con proteinuria y/o insuficiencia renal.

En un estudio de gran cohorte, la proteinuria y la creatinina sérica

medias fueron 3,9 g/24 h y 1,8 mg dl-1, respectivamente. El 11%
de los pacientes tenía enfermedad renal en etapa terminal en el
momento del diagnóstico. Los depósitos de amiloide en el riñón
casi siempre involucran a los glomérulos y, con frecuencia, al
intersticio y los vasos sanguíneos. El hígado es el segundo
órgano más comúnmente afectado (casi el 20% de los pacientes)
mientras que la afectación cardíaca es rara (~2% de los
pacientes). También es rara la afectación gastrointestinal y
nerviosa.

El pronóstico es variable. La mediana de supervivencia en el

estudio de cohorte más grande de amiloidosis AA fue 11 años.
Los factores asociados al aumento del riesgo de mortalidad son
la edad avanzada, la creatinina sérica y la concentración sérica
de amiloide A elevadas, la afectación cardiaca y hepática y la
enfermedad subyacente no FMF.

El tratamiento debe estar dirigido a la enfermedad de base para

controlar el proceso inflamatorio que impulsa la formación de
amiloide. El tratamiento debe estar en manos de especialistas en
el campo de la enfermedad de base. Con cualquier tratamiento, el
objetivo de la terapia es llevar el nivel de amiloide A sérico a un
nivel de rango normal. Para evaluar la eficacia del tratamiento
cuando no se dispone de la prueba de amiloide A sérico, una
alternativa aceptable es la proteína C reactiva. La colchicina es
extremadamente eficaz en la prevención de la amiloidosis AA en
pacientes con FMF.

La administración de colchicina a pacientes que ya sufren una

nefropatía puede estabilizar o revertir la enfermedad renal no
nefrótica, no así en aquellos con síndrome nefrótico y/o uremia.
En dosis más elevadas, puede ser utilizada para prevenir la
recurrencia de la enfermedad después del trasplante de riñón.
Como terapia de segunda línea para la FMF resistente a la
colchicina y otros síndromes de fiebres periódicas se recomienda
el bloqueo de la IL-1 con anakinra (antagonista del receptor de IL-
1 recombinante) o el canakinumab (anticuerpo monoclonal
dirigido a la IL-1 beta). Para pacientes con amiloidosis AA de
etiología incierta, se demostró que la anakinra es segura y eficaz.

Varios centros han reportado su experiencia con el trasplante

renal en amiloidosis AA. En los estudios más grandes, hay una
supervivencia post injerto comparable a otras indicaciones de
trasplante renal después de la censura por muerte. Sin embargo,
la supervivencia disminuye en la amiloidosis AA debido a una
tasa más elevada de complicaciones infecciosas y
cardiovasculares postrasplante. La recurrencia de amiloide en el
aloinjerto está en el rango de 14-20% y se asocia con menor
supervivencia.

Amiloidosis ALECT2
El primer informe de amiloidosis ALECT2 data de 2008 y se
reconoce cada vez más como un tipo importante de amiloidosis
renal y hepática. La proteína circulante, LECT2 (factor
quimiotáctico de leucocitos 2) es producido por el hígado y su
función fisiológica parece estar involucrada en el ciclo celular, la
modulación inmunológica y el crecimiento óseo. La amiloidosis
ALECT2 tiene predilección por ciertos grupos étnicos como
hispanos, americanos nativos, egipcios e indios/paquistaníes. Es
una enfermedad adquirida. En casi todos los pacientes testeados,
se ha informado la homocigocidad del polimorfismo de valina en
posición 40 del exón 3. Sin embargo, este polimorfismo es común
en la población general, lo que indica una baja penetrancia.

La amiloidosis ALECT2 se manifiesta principalmente como

proteinuria y/o insuficiencia renal. En EE. UU., es la segunda
causa más común de amiloidosis renal después de los tipos AL y
AA, lo que representa casi el 3% de los casos. La edad media en
el momento del diagnóstico es en la 7ª década de la vida. A pesar
de la afectación glomerular en la mayoría de los pacientes, la
proteinuria está ausente en aproximadamente un tercio de ellos,
mientras que hasta un tercio tienen proteinuria en rango nefrótico.
La amiloidosis renal ALECT2 tiene una tasa lenta de disminución
de la TFG estimada y aumento de la proteinuria (cambio
promedio por año 4,2 ml min-1 y <0,1 g/24h, respectivamente).

La progresión a la enfermedad renal terminal es lenta, con una

mediana de tiempo de 5,2 años en un estudio y 8,2 años en otro.
El 20-25% de los pacientes, además de presentar amiloidosis
ALECT2 en las muestras de biopsia renal, tienen insuficiencia
renal adicional. La más común es la glomeruloesclerosis
diabética, seguida de nefropatía por IgA asociada a
glomerulonefritis ANCA y glomerulopatía membranosa.

La presencia de problemas concomitantes, como la

patología renal, acelera la tasa de progresión renal.

La amiloidosis renal ALECT2 puede ser subclínica y a veces se

diagnostica durante la evaluación patológica de un riñón
extirpado por un carcinoma de células renales. La amiloidosis
ALECT2 es la segunda causa más común de amiloidosis
hepática en EE. UU. después de la amiloidosis de cadena ligera.
Los depósitos hepáticos de amiloide son típicamente de aspecto
globular e involucran la vena porta y las regiones periportales. De
130 casos de amiloidosis hepática evaluados en la clínica Mayo
que se tipificaron usando EM, el tipo LECT2 se halló en el 25%
de los casos. Similar a la amiloidosis renal ALECT2, la
amiloidosis hepática ALECT2 se observa con mucha más
frecuencia en pacientes de etnia hispana (88% de los casos).

El diagnóstico de amiloidosis hepática suele ser incidental

durante la evaluación de condiciones no relacionadas (por ej.,
biopsia de un quiste hepático) o durante la evaluación de enzimas
hepáticas elevadas por enfermedad hepática coexistente
(hepatitis C crónica, esteatohepatitis o cirrosis hepática). Por lo
tanto, la importancia clínica de la amiloidosis hepática ALECT2 es
poco clara. No hay reportes de compromiso cardiaco en la
amiloidosis ALECT2. También se han hallado afectados otros
órganos, como el bazo y las glándulas suprarrenales.

No existe un tratamiento específico para la amiloidosis ALECT2.

Dada la falta de compromiso cardíaco, la supervivencia es
excelente. Por otra parte, comúnmente la función orgánica es
estable por lo que la atención estándar es la observación. Se
informó que el trasplante de riñón fue exitoso, con recurrencia en
1 cada 5 pacientes. Por otro lado, se halló que los riñones
cadavéricos de difuntos con enfermedad renal no amiloide tenían
poca participación de la amiloidosis ALECT2 en la biopsia
indicada por sospecha de rechazo, y mantienen una buena
función del aloinjerto con un seguimiento que varió de 14 meses
hasta 8 años.

Amiloidosis AGe
La amiloidosis AGel es una forma hereditaria de
amiloidosis que afecta a la córnea, el cráneo, los nervios
periféricos y la piel.

El gen mutado codifica la gelsolina, un regulador de actina calcio

dependiente. Fue descrito por primera vez en 1969 en 10
pacientes de 3 familias finlandesas. Aunque se ha informado en
otras regiones del mundo, se encuentra más comúnmente en
individuos de ascendencia finlandesa, por lo que es conocida
como amiloidosis familiar de tipo finlandés.

El cuadro clínico varía. En los individuos homocigotas la

enfermedad se presenta antes y tiene una tasa más rápida de
progresión de la enfermedad y mayor probabilidad de nefropatía
grave que los individuos heterocigotas. En una serie de 227
pacientes de Finlandia, basada en cuestionarios, la edad media
de aparición de la enfermedad fue 39 años. Los síntomas
iniciales más comunes son los visuales, con ojos secos e
irritables en el 74% de los pacientes. Se ha informado que el 72%
de los pacientes sufre discapacidad visual mientras que el 94%
presenta distrofia corneal en celosía, causada por el depósito de
amiloide en el estroma corneal, siendo el sello oftálmico de la
enfermedad

Los síntomas neurológicos siguen a los síntomas oftálmicos

varios años después y consisten principalmente en paresia del
nervio facial (70% de los pacientes). La mitad de los pacientes
presenta mioquimia. Los nervios craneales inferiores pueden
estar involucrados resultando en atrofia de la lengua, babeo,
disartria y disfagia. La neuropatía periférica (70% de los
pacientes), ocurre en la 5ta década de la vida y suele manifestarse
como una neuropatía sensitiva aunque puede desarrollarse una
afectación motora leve. La neuropatía autonómica suele ser leve
y explicar las anomalías de la conducción cardiaca observadas
en esta enfermedad. En más de un tercio de los pacientes se
desarrolla el síndrome del túnel carpiano.

El sello distintivo de las manifestaciones cutáneas es la piel

fláccida, que aparece a mediados de la 4ª década de la vida,
inicialmente en la cara, lo que provoca la pérdida de las
expresiones faciales y párpados caídos, deteriorando aún más la
visión. Con el tiempo, la piel fláccida aparece en otras partes del
cuerpo. La afectación renal se observa en el 14% de los
pacientes, generalmente en forma leve, aunque algunos pueden
desarrollar síndrome nefrótico que puede progresar a la
nefropatía terminal.

La miocardiopatía es rara (6% de los pacientes); las arritmias

(principalmente alteraciones de la conducción) son más comunes
y a veces requieren la colocación de un marcapasos. En
promedio, la amiloidosis AGel no causa una reducción
significativa de la expectativa de vida en comparación con la
población general. Sin embargo, la amiloidosis AGel es la causa
subyacente de muerte en el 20% de los pacientes. En cuanto a
los cánceres en esta población, se ven con menos frecuencia, lo
que puede explicar la supervivencia comparable con la de la
población general.

No existe un tratamiento específico para la amiloidosis

AGel; en general es sintomático.
El cuidado oftálmico es crucial para mantener la visión e incluye
lágrimas artificiales, prevención y tratamiento de la úlcera de
córnea y trasplante de córnea en caso de mayor afectación.
Muchos pacientes requieren la intervención de la cirugía plástica
para aliviar la disfunción y las consecuencias estéticas de la piel
fláccida. A medida que la enfermedad progresa, estas cirugías
pueden repetirse, o también por la insatisfacción del paciente o
por la necesidad de reparaciones menores. Se puede ofrecer
trasplante renal para aquellos con enfermedad renal terminal,
aunque la experiencia es limitada.

Síndromes de amiloidosis relacionados con apolipoproteínas

El transporte de lípidos en ambientes hidrofílicos requiere el
ensamblaje de los lípidos con proteínas designadas,
denominadas apolipoproteínas, para formar estructuras solubles
en agua denominadas lipoproteínas. Hay varias clases de
apolipoproteínas que, más allá de su papel estructural, también
regulan el metabolismo de los lípidos. Se conocen 5 tipos de
apolipoproteínas que causan AS. Todas causan amiloidosis renal
con afectación variable de otros órganos. Sin embargo, la rareza
de estos tipos de amiloidosis impide delimitar con claridad su
presentación y evolución natural. Con el creciente uso de
proteómica basada en el cribado mediante EM, se espera que
más pacientes sean diagnosticados con estos tipos raros de
amiloidosis, lo que permite una mejor descripción de tales
trastornos.

> Amiloidosis AApoAI

La apolipoproteína AI (ApoAI) es producida por el hígado y el

intestino y es un componente importante en partículas de
lipoproteínas de alta densidad. La amiloidosis AApoAI es una
amiloidosis hereditaria autosómica dominante con más de 20
mutaciones descubiertas hasta la fecha. Esta diversidad de
mutacional es probablemente la causa de las diversas edades de
aparición de la enfermedad (20-70 años) y del patrón de
afectación de órganos. El órgano más comúnmente involucrado
es el riñón, que presenta insuficiencia renal con poca o ninguna
proteinuria. El examen histológico de la biopsia renal revela
compromiso de la médula interna con nefritis tubulointersticial
ocasional. Rara vez se ven depósitos glomerulares de amiloide.

Otros órganos involucrados pueden ser el hígado (áreas

portales), nervios periféricos, corazón, laringe (ronquera), tracto
gastrointestinal (ulceraciones), piel y testículos. La progresión de
la enfermedad es variable, de lenta a más acelerada.
Actualmente, el tratamiento es de apoyo. Se informa que el
trasplante de órgano es exitoso con excelente supervivencia del
injerto y del paciente, superando al trasplante para las amiloidosis
AL, AA y amiloidosis por fibrinógeno alfa (AFib). El riesgo de
recurrencia del amiloide en el injerto es de aproximadamente
20%.

> Amiloidosis AApoAII

La amiloidosis AApoAII se notificó por primera vez en 2001. Se

manifiesta principalmente como amiloidosis renal, con
insuficiencia renal, hipertensión y proteinuria. No se ha
identificado otra afectación de órganos significativa. El trasplante
renal es un tratamiento apropiado para pacientes que llegan a la
nefropatía terminal, con una supervivencia aceptable del injerto.

> Amiloidosis AApoAIV

Desde un punto de vista proteómico, la amiloidosis AApoAIV

tiene 2 características únicas en comparación con otros
síndromes de amiloidosis relacionados con Apo. Primero, se
compone de ApoAIV de tipo salvaje, sin que hasta la fecha se
conozcan mutaciones. Segundo, la ApoAIV es parte del proteoma
universal de los depósitos de amiloide (junto con SAP y
apolipoproteína). Por lo tanto, el diagnóstico de la amiloidosis
AApoAIV requiere la exclusión de proteínas precursoras
amiloidogénicas conocidas y la demostración de abundantes
espectros de ApoAIV, superiores a los espectros de otras
proteínas identificadas en el depósito. Esto solo puede lograrse
usando EM.

La amiloidosis AApoAIV se presenta más tarde en la vida (edad

media 65-75 años), probablemente reflejando un síndrome de
amiloidosis dependiente de la edad, similar a la amiloidosis
ATTRwt. Al igual que en la amiloidosis AApoAI, la afectación
renal es frecuente y afecta la médula y respeta la corteza, dando
como resultado la disminución progresiva de la función renal con
proteinuria mínima. La afectación cardíaca también es común y
clínicamente se presenta como una cardiopatía isquémica (con
afectación del epicárdico, las arterias coronarias y la
microvasculatura) y/o miocardiopatía hipertrófica con obstrucción
de la salida del ventrículo izquierdo. El pronóstico parece ser más
favorable que el de otros tipos de amiloidosis cardíaca.

> Amiloidosis AApoCII

Este tipo de amiloidosis se informó por primera vez en 2017, en

una mujer que presentaba proteinuria en rango nefrótico e
insuficiencia renal. La biopsia renal fue positiva para amiloidosis
renal con compromiso glomerular y medular. El análisis
proteómico detectó abundantes espectros ApoCII mientras que la
secuenciación del gen ApoCII detectó E69V (HGVS: p.Glu69Val)
mutación de sentido erróneo. Este descubrimiento condujo al
diagnóstico de otros 7 pacientes de un archivo de datos que
previamente estaban tipificados como “indeterminados”. La edad
mediana de todos los pacientes fue de 70 años, y la mediana de
la proteína de 24h y de la creatinina sérica fueron de 3,4 g/24h y
1,8 mg dl-1. Estudios posteriores sugirieron que la mutación más
común causante de amiloidosis AApoCII es K41T
(HGVS:p.Lys41Thr).

> Amiloidosis AApoCIII

Este tipo raro de amiloidosis hereditaria fue identificado en una

familia francesa donde varios miembros presentaron insuficiencia
renal, proteinuria y síndrome seco. La tipificación amiloide inicial
no fue reveladora. Sin embargo, como la hipotrigliceridemia era
evidente en estos pacientes (un hallazgo inusual en pacientes
con proteinuria), se tamizaron las proteínas implicadas en el
metabolismo de los triglicéridos y se identificó una mutación
APOCIII D25V nueva (HGVS:p.Asp25Val) en todos los miembros
vivos de la familia. Los investigadores postularon que los fibratos
que reducen la transcripción hepática de APOCIII pueden ayudar
a enlentecer la progresión de la enfermedad.

Amiloidosis AFib
La AFib es el tipo más común de amiloidosis renal
hereditaria.

La enfermedad es causada por la cadena alfa del fibrinógeno

mutante producida por el hígado. La mediana de edad es 62
años. Los riñones son los órganos principalmente afectados,
presentando proteinuria (mediana 7,2 g/24h). Los glomérulos
suelen estar aumentados y obliterados por depósitos difusos de
amiloide. La afectación intersticial y vascular es menos frecuente.

La insuficiencia renal es común, con una mediana de la TFG de

32 ml min 1 1,73 m2 en el momento del diagnóstico. En la serie
más grande de amiloidosis AFib, el 60% de los pacientes
progresaron a la enfermedad renal terminal, con una mediana de
2 años desde el diagnóstico. Su ritmo de progresión parece más
lento de lo que se observa en la amiloidosis AL, pero más rápido
que en la amiloidosis renal relacionada con apolipoproteínas.

Otros órganos menos involucrados con menor frecuencia son el

hígado, el corazón, los nervios autónomos y, rara vez, los nervios
periféricos. Hay una elevada prevalencia de enfermedad
cardiovascular aterosclerótica entre los pacientes con amiloidosis
AFib. La coronariopatía ocurre en cerca del 70% de los pacientes
mientras que más de la mitad sufren otra enfermedad vascular
sistémica. A menudo, se observa una historia familiar cargada de
enfermedad coronaria/enfermedad vascular. Como las lesiones
ateroscleróticas preceden a la aparición de la proteinuria o de la
insuficiencia renal, y debido a que los ateromas contienen
depósitos de amiloide de fibrinógeno, la aterosclerosis dominante
parece ser parte de la enfermedad más que la consecuencia de
la insuficiencia renal como inicialmente se planteó.

No existe una terapia específica para la amiloidosis AFib.

Se puede ofrecer un trasplante de riñón para aquellos que llegan

a la nefropatía terminal, pero la frecuencia de recurrencia de la
amiloidosis en el injerto es >50% mientras que en los otros
órganos afectados la progresión continúa. El trasplante
combinado de hígado y riñón puede superar la recurrencia de
amiloide en el riñón injertado, y la lenta progresión de la
enfermedad extrarrenal pero es más desafiante dada la
complejidad del doble trasplante y la poca disponibilidad de
órganos.

El hígado AFib explantado se puede utilizar para el trasplante

hepático dominó secuencial en pacientes con enfermedad
hepática en etapa terminal, sin evidencia de AFib iatrogénica en
los receptores del trasplante durante los 5 años de seguimiento.
El trasplante hepático en estadios tempranos de la enfermedad,
antes del desarrollo de la enfermedad renal terminal, es un
avance prometedor, ya que previene la progresión en el riñón y
otros órganos, obviando la necesidad del trasplante combinado
de hígado y riñón.

Amiloidosis Aß2M
La ß2-microglobulina (ß2M) es una molécula pequeña con una
secuencia homóloga a las de las inmunoglobulinas, que sirve
como parte de la clase principal del complejo de
histocompatibilidad clase 1. La ß2M se excreta por los riñones y,
por lo tanto, en la insuficiencia renal, el nivel sérico se eleva. La
amiloidosis Aß2M es una forma rara de enfermedad sistémica.

Es una amiloidosis que afecta predominantemente las estructuras

osteoarticulares. Se desarrolla principalmente en pacientes en
hemodiálisis de larga duración, cuando los niveles de ß2M son >
20–40 veces lo normal. Las manifestaciones de la enfermedad
incluyen el síndrome del túnel carpiano bilateral, la artropatía
dolorosa y las fracturas óseas patológicas. La afectación visceral
no es común y a menudo es subclínica (cardíaca y
gastrointestinal). Con el cambio a la diálisis de alto flujo y una
mejor eliminación de la ß2M circulante, la incidencia de
amiloidosis ß2M está disminuyendo. Cuando sea posible, el
trasplante renal es el pilar de la terapia.

La amiloidosis ß2M debida a una proteína mutada fue reportada

en una familia francesa, manifestándose con síntomas
gastrointestinales y neuropatía autonómica]. La ß2M y la
creatinina sérica fueron normales, lo que indica que la
anormalidad estructural en la proteína aumentó la tendencia a la
fibrilogénesis amiloide.

Amiloidosis ALys
Reportada por primera vez en 1993, es una enfermedad rara y
hereditaria causada por mutaciones en el gen de la lisozima. La
proteína precursora es la lisozima, una enzima antimicrobiana
que forma parte del sistema inmunitario innato. Fenotípicamente,
la amiloidosis ALys afecta los riñones, el tracto gastrointestinal y
el hígado.

Los síntomas de presentación típicos son náuseas/vómitos,

dispepsia, úlceras y perforación gastrointestinales, sangrado
gastrointestinal, diarrea, pérdida de peso, rotura hepática
espontánea, insuficiencia renal y síndrome seco. Se ha informado
que el THO para la rotura hepática y el trasplante renal para la
ERT son factibles, con una buena supervivencia del injerto.