AMILOIDOSIS

CASO CLÍNICO #1

Paciente de 59 años quien es remitido de la consulta externa por cinco meses de disnea de moderados
esfuerzos, disfonía, tos con expectoración verdosa en regular cantidad y edema de miembros inferiores desde
hace cuatro meses. Tolera el decúbito, niega palpitaciones o dolor en el pecho.

Trae historia clínica que anota de manera escueta ecocardiograma con hipertrofia concéntrica y FEVI 50%.

A la revisión por sistemas pérdida de 4 kg de peso, diarrea desde hace dos meses 3 -4 deposiciones al día
lientérica, orina espumosa, parestesias en piernas y episodios sugestivos de ortostatismo.

Al examen físico: TA 90/60 FC 78 Sat 95 FR 28, leve ingurgitación yugular, ruidos cardiacos regulares,
rítmicos, no tercer ruido, no sopos. Pulsos periféricos simétricos, edema miembros inferiores GII, Ruidos
respiratorios presentes en ambos campos pulmonares, leves estertores.

Muestra en pantalla EKG, mencionan que llama la atención bajos voltajes. Trastorno difuso de la
repolarización. P mitral. Ondas q en DII y DIII

Con esto, ¿cuál es el enfoque diagnóstico?

Paciente con síntomas de falla cardiaca asociado a ecocardiograma con hipertrofia concéntrica y EKG con
bajos voltajes de manera difusa que sugieren compromiso miocárdico. Además de esto es una paciente con
compromiso sistémico, tiene diarrea crónica y síndrome constitucional con pérdida de peso que debe
estudiarse, orina espumosa con síndrome edematoso que podría estar relacionado con nefrótico y tos
verdosa en quien se debe descartar compromiso pulmonar secundario.

¿Cuántos pacientes han visto así?: Muchos, cierto?

Llama la atención que no tiene historia de hipertensión arterial que explique hipertrofia. Hemograma con
anemia, creatinina levemente elevada, hipoalbuminemia, proteinuria en rango nefrótico. El ecocardiograma
con hipertrofia concéntrica con fracción de eyección normal.

¿Qué situaciones del paciente nos hacen pensar que tiene amiloidosis?

Hipotensión ortostática, síndrome nefrótico, falla cardiaca con FEVI conservada, hipertrofia ventricular
izquierda simétrica o asimétrica de origen no claro, EKG con bajos voltajes a pesar de la hipertrofia, diarrea
crónica de origen no infeccioso. Otras cosas: macroglosia, púrpura periorbitaria, neuropatía no diabética,
pseudohipertrofia muscular (no las tenía el paciente) son las otras características.

Otras cosas que nos hacen pensar en amiloidosis:

¿Qué es gamapatía monoclonal de significado incierto?: Es un paciente con un pico monoclonal que no
cumple criterios de mieloma múltiple. A estos pacientes se le debe hacer seguimiento de NT-proBNP y
proteinuria.
También nos debe hacer pensar en amiloidosis: pseudohipertrofia muscular (pareciera como si tuviera
hiepertrofia pero tiene debilidad), neuropatía no diabética.

- La púrpura periorbitaria puede ser sutil. Se encuentra hepatomegalia difusa, sin embargo, el
parénquima es normal en su densidad y no tiene lesiones focales, no parece hepatopatía no
alcohólica
- Hay depósitos de amiloide en la laringe, el cuello puede ser grande.

- Qué es la amiloidosis: Es una configuración particular que pueden asumir diferentes proteínas y con
esa configuración en Kappa o Beta en láminas tienden a depositarse en diferentes tejidos.
Dependiendo de cuál sea la proteína que se está doblando mal, escoge o tiene predilección por
algún tejido diferente, lo infiltra y daña l órgano.
La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades, hasta ahora hay más de 30 descritas, en las que
hay proteínas que por x o y motivo, ya sea una proteína nativa o una proteína mutada, terminan formando
laminas beta que se organizan en fibrillas y que son especialmente resistentes a la degradación y tademás
ienen muchas características tóxicas. Son proteínas normales con una propensión intrínseca a acumularse,
como en el caso de la amiloidosis por transtiretina no mutada, que es la conocida como amiloidosis senil. Es
la tercera más importante, pero en estudios de necropsias de ancianos se ha documentado hasta en el 25%
en personas mayores de 80 años. Cuáles de estos pacientes se murieron de esto? No sabemos,
probablemente es una enfermedad muy subdiagnosticada.

Existen enfermedades en las cuales existe producción de proteínas normales que se acumulan, como la B2
microglobulina y el péptido sérico amiloide. La B2 microglobulina es una proteína de membrana que está en
múltiples células, es parte del complejo principal de histocompatibilidad. Estas proteinas se acumulan en
pacientes renales crónicos.

SAP: Estructuras que son normales y que hacen que el depósito del amiloide cualquiera que sea la proteína
que se esté depositando forme la estructura y lleve al depósito amiloide extracelular, favoreciendo el daño del
órgano. Se encuentra en tejido normal, está configurado por glucosaminoglicanos, el tipo de amiloidosis que
se genera por esta proteína es la AA (Reactiva), es un reactante de fase aguda también.

Puede haber también proteínas anormales o mutadas tanto en la línea germinal como en la somática, que
tienen propensión a acumularse. En la línea germinal está mutada la ATTRm.
La AL es resultado de la mutación somática posterior al nacimiento y da origen a la amiloidosis más común.

Amiloidosis por AL:

Fisiopatología de la amiloidosis AL:

- Amiloidosis más común

- Proliferación pequeña clonal de células plasmáticas, a diferencia del mieloma. La AL no es lo mismo

que mieloma  Las proteínas que se producen en la amiloidosis generalmente son distintas a las
que se producen en el mieloma y la evolución clínica es distinta. Una cosa es que el mieloma pueda
cursar con amiloidosis (15% de los casos), no es común que el mieloma evolucione a amiloidosis.

- En la AL hay proliferación clonal (es un cáncer) y se produce una proteína que tiene tendencia a
doblarse y acumularse en fibrillas.

- Normalmente hay una proteostasis intracelular y extracelular principalmente ejecutada por las
chaperonas que hacen que las proteínas se doblen o se formen en forma adecuada y evita que se
depositen en forma de amiloide.

- Cuando hay una proteína normal con propensión a acumularse en exceso o hay una proteína
anormal mutada que tiene mucha propensión para acumularse, este sistema se ve rebasado y lo que
sucede es que se forman oligómeros espontáneamente de este tipo de proteína.

- Los oligómeros como tal son tóxicos directamente, también se empiezan a formar estructuras
altamente organizadas que forman las fibrillas.

- Si las proteínas que tienden a acumularse no tienen la concentración suficiente no se van a

acumular, van a pasar desapercibidas y se van a poder eliminar. Pero cuando llegan a una
concentración requerida para que se formen los primeros núcleos de amiloide, se va a generar un
catalizador de las reacciones subsecuentes, y estos mismos núcleos lo que van a hacer es que a
menor concentración, se van a acumular más fácil otras proteínas parcialmente dobladas y se formen
las fibrillas.

- Tanto los oligómeros como las fibrillas son tóxicas y producen disfunción orgánica. La toxicidad se da
porque producen radicales libres, inducen inflamación, interactúan con receptores de membrana
haciéndola permeable a iones de calcio y estos mecanismos pueden generar necrosis o apoptosis
celular.

- Además, las fibrillas cuando se acumulan producen una disrupción de la arquitectura del órgano lo
cual va a generar daño tisular tanto en su morfología como en su función. Por eso la mayoría de los
órganos afectados son hipertróficos, están llenos de amiloide, están llenos de una proteína anormal
que reemplaza el tejido celular.
- El tropismo tisular depende de la estructura molecular, diferentes tipos de amiloidosis comprometen
diferentes órganos.

- En el seguimiento es importante tener en cuenta que en gran parte de los pacientes con AL las
cadenas livianas lambda de unos genes específicos son las que forman el amiloide.

- Se ha encontrado que la mayoría de los pacientes que tienen amiloidosis AL tienen clonas que
producen cadenas livianas que se originan de este gen de la línea germinal, que es un gen de la
región variable de la cadena lambda. Estos genes específicos de la región variable son los que le
confieren a la proteína la capacidad de doblarse y además se ha encontrado que el gen GLV6 57 se
relaciona con el depósito de células mesangiales, el gen IGLV1 4 con compromiso cardiaco, y el gen
de las kappas IGKV1 33 (también en cadenas kappa, pero menos frecuente) con compromiso
hepático.

- A su vez el amiloide tanto soluble como insoluble tiene diferentes tropismos. El amiloide soluble es
tóxico a bajas concentraciones, sin necesidad de que se formen fibrillas, el amiloide insoluble que
son las fibrillas de laminas beta produce toxicidad por activación de la via p38 MAPK. Esto en
miocardio hace que se sintetice BNP, por eso el BNP es un marcador tan importante de daño celular,
no sólo porque haya sobrecarga o tensión en la pared del miocardio, sino porque el amiloide como
tal por medio de activación intracelular induce la producción de BNP (con NT PRO BNP es que está
estandarizado).

Recapitulando, ¿Qué tipo de amiloide parece nuestro caso?

- Tiene compromiso cardiaco, compromiso renal, es AL.

- Cómo es el compromiso de la AL?: sistémico, pero en el 95% de los casos produce compromiso
cardiaco. Otros compromisos: Neuropatía, hepático y renal. Es la más maligna de todas.
Estas cuatro son las más frecuentes y corresponden al 90% de los casos:

Las que son por mutuaciones puntuales son rarísimas.

- La AL compromete casi todo: corazón, pulmon, riñones, higado, sistema nervioso. La neuropatia
es mixta: motora, sensitiva y autonómica. Tienen disfunción eréctil, incontinencia o retención urinaria,
ortostatismo, respuesta cronotrópica inapropiada.
- La AA que es adquirida compromete casi que exclusivamente los riñones. Puede tener compromiso
en otros órganos pero es muy raro. Lo que va a producir es síndrome nefrótico y deterioro de la TFG.
- La ATTR adquirida puede producir de manera más prematura túnel del carpo y compromete casi
exclusivamente al corazón. Por eso la biopsia subcutánea no sirve en esta amiloidosis porque no se
deposita el amiloide en este tejido. Lo más clasico es ver un anciano que lo operaron de túnel del
carpo hace 10 o 20 años y ahora se está muriendo de falla cardiaca.
- La ATTR hereditaria depende del tipo de mutación, hay unas que son exclusivamente cardiacas,
hay otras que cursan también con neuropatía y los que tienen neuropatía no necesariamente cursan
con tunel del carpo, puede ser por ejemplo una polineuropatía.

ABORDAJE DIAGNÓSTICO
- Lo primero es sospechar amiloidosis.

- Lo segundo es descartar gammapatia monoclonal porque alrededor del 70% de las amiloidosis son
por gammapatia monoclonal. Posteriormente se debe detectar el depósito de amiloide en algún
órgano, no puede haber amiloidosis sin comprobar el depósito de amiloide, ojalá en el órgano
comprometido, si no en otras partes como la grasa abdominal, glándula salival, recto, pero se tiene
que demostrar el amiloide de algún modo.

- Se debe establecer el tipo de amiloide, pero aquí no hacemos espectrofotometria de masas, no

hacemos inmunohistoquimica del amiloide ni cromatografia de alta eficiencia, hay que enviarlo a otro
país.
- Por último se debe estratificar el compromiso orgánico secundario a amiloidosis.

Retomando nuevamente, que examenes debemos sospechar en nuestro caso clínico ahora que
sospechamos amiloidosis?

1. Para hacer el diagnóstico debemos primero descartar gammapatia monoclonal, pedir electroforesis
de proteínas e inmunofijación en suero y orina y cuantificación de cadenas livianas en suero.

2. Una vez se descarta se debe detectar el amiloide, la biopsia de grasa subcutánea sirve para los tipos
de amiloidosis más frecuentes. En ATTR es muy mala. Esto es una condición para diagnóstico de
amiloidosis, puede haber gammapatía monoclonal, pero si no se comprueba el amiloide no hay
amiloidosis.

Rendimiento:
 Estudio de grasa umbilical con compromiso renal en AL:89%
  Biopsia rectal con compromiso renal en AL:94%
 Combinadas la grasa periumbilical y biopsia recta: Casi 100% de rendimiento en AL.
 AL con compromiso cardiaco: Biopsia de grasa. Grasa:78 al 100%
 ATTRM: Grasa subcutánea 45% (Mala)
 ATTRwt: Grasa subcutánea 15% (Mala)
 AA: Grasa subcutánea: 78%

Lo que vamos a ver en la biopsia es el depósito del rojo congo cuando le ponen luz polarizada se pone verde
y cuando le ponen luz fluorescente se pone rojo (esto es un criterio sinequanum para hacer el diagnóstico de
amiloidosis. Sin evidenciar la presencia de depósitos de amiloide, no hay diagnóstico, así halla gamapatía
monoclonal).

Al caso 1 le hicimos electroforesis de proteínas e inmunofijación, la muestra y discuten el resultado (no

tengo la imagen). En la imagen lo que se ve es un pico monoclonal, por la base estrecha que tiene. En la
inmunofijación se ve una banda monoclonal en la región lambda.

 Después se le hizo la biopsia y se le diagnosticó amiloidosis.

- Uno debe hacer una valoración completa del paciente para evaluar si es de alto o bajo riesgo, bajo
riesgo de qué? De morirse.
-
- Esto es importante porque el tratamiento de elección de estos pacientes es quimioterapia de alta
intensidad y trasplante autólogo de médula ósea. Por lo tanto el paciente debe estar en muy buena
clase funcional, ECOG menor a 2, FEVI al menos intermedia, NTproBNP menor a 5000, troponina
negativa. No todos excluyen pacientes en diálisis, si el paciente está en dialisis pero tiene buena
clase funcional, es candidato a quimioterapia de alta intensidad y trasplante.

- Si el paciente no cumple todos estos criterios, se mira la clasificación de Mayo modificado del
compromiso cardiaco, que depende básicamente de la clonalidad de médula ósea, BNP, troponinas,
clase funcional . Si es estadio I a IIIa miran que quimioterapia se le va a poner, si es mayor a IIIB se
va a morir, se pone quimioterapia con fines paliativos.

Gamapatía monoclonal de significado incierto o mieloma indolente:

 El 95% de los pacientes que hacen amilodosis, tienen esta gamapatía. Hacen más amiloidosis
que un paciente con mieloma múltiple.
  Existen pruebas que pueden terminar el compromiso orgánico en estos pacientes, muy sencillas
y con 100% de sensibilidad: proteinuria y NT-proBNP. Si se empiezan a elevar, debemos mirar
que el paciente no esté cursando con una amioidosis.

Existen pruebas que

permiten detectar
deterioro orgánico
con 100% de
sensibilidad.

En los pacientes con

MGUS y Sm, se debe
hacer seguimiento
periódico con NT-
proBNP, troponina,
proteinuria en 24
horas y creatinina que
los detecta de
manera asintomática.

- Los pacientes con mieloma indolente y gammapatia monoclonal de significado incierto requieren
seguimiento periódico. Si se eleva en NT proBNP hay que pensar en amiloidosis.

- En pacientes que ya tienen diagnóstico de amiloidosis, tambien hacemos vigilancia paraclínica. Si no

tenía compromiso renal y presenta proteinuria probablemente presenta compromiso a este nivel; y si
no tenía compromiso cardiaco y ahora tiene NT-proBNP elevado mayor a 332 mg/dl y espesor de
pared en diástole mayor a 12 mm, probablemente tega compromiso cardiaco. A nivel hepático si
 tiene hepatomegalia mayor a 15 cm o FA mayor a 1.5 veces el valor normal, posiblemente tenga
compromiso hepático ahora.

La tabla anterior muestra criterios en pacientes con AL y los hallazgos que hacen sospechar compromiso
orgánico.

CASO CLÍNICO # 2

Paciente de 75 años que consulta por cuadro de 10 días de disnea progresiva hasta ser de mínimos
esfuerzos, tos seca, edema de miembros inferiores, ortopnea y disnea paroxística nocturna. Tiene
antecedente de falla cardiaca con FEVI 51% hipertrofia ventricular izquierda severa, tres hospitalizaciones en
el último año por falla cardiaca, HPB. No otros antecedentes. Manejo con enalapril 2.5 mg cada 12 horas
porque no tolera dosis más altas, bisoprolol 2.5 al día, tamsulosina 0.4 mg al día. Antecedente de
colecistectomía y liberación del túnel carpiano. A la revisión por sistemas clase funcional de base NYHA II, sin
dolor torácico, con signos obstructivos urinarios de larga data. Al examen físico estable, sin alteración del
estado de conciencia, TA bien, taquicardia, FR aceptable, ingurgitación yugular, S4 audible, estertores
bibasales y edema grado II. No lesiones cutáneas ni orales.

Cómo es el enfoque del paciente a la luz de la clase?

Es adulto mayor, tiene falla cardiaca con FEVI conservada, sin hipertensión, con disfunción autonómica (no
tolera los IECAS), tiene el antecedente del túnel carpiano, neuropatía sensitivo-motora. Se sospecha ATTRwf

Algo que se me había olvidado comentarles: Estos pacientes no toleran los anithipertensivos, hacen
hipotensión con el inicio de los mismos y esto es característico. Si les tubamos la precarga y la FC los
matamos a estos pacientes, ya que ellos mantienen su gasto cardiaco a punta de frecuencia cardiaca, por eso
no debemos bajar la frecuencia cardiaca.

Qué estudios le pedimos a este paciente:

 Electroforesis con inmunofijación: No tiene pico monoclonal en la electroforesis. Es plana de base
ancha.
 Biopsia periumbilical no tiñe para rojo congo.
Entonces qué hacemos en este paciente: Como les había dicho el rendimiento de la grasa periumbilical en
estos pacientes no es tan buena, por lo tanto debemos documentar el daño orgánico con otros paraclínicos.
Echamos manos de otras ayudas diagnósticas como la RMN cardiaca, gamagrafía. En general la
recomendación es que todos los pacientes que tengan compromiso o síntomas cardiacos, se debe hacer al
menos gamagrafía con pirofosfato, DPP (Estos compuestos tienen mucha avidez por los depósitos de
transtirretina). Entonces todos los pacientes con compromiso o síntomas cardiaco deben ir a estos estudios,
así tenga gamapatía monoclonal, ya que los pacientes que tienen ATTR pueden tener hasta en un 23%
gamapatías monoclonales, pero la amiloidosis puede ser por depósitos de ATTR y no por depósitos de
cadenas livianas, así tenga gamapatía monoclonal. El 23% de los pacientes con ATTR pueden tener
gamapatía monoclonal de significado incierto. Si el paciente tiene gamagrafía que es negativa para depósitos
de ATTR, debemos hacer biopsia endomiocárdica, porque no le vamos a dar quimioterapia a un paciente con
ATTR.

-Si tenemos un paciente con la clínica de amiloidosis, con gamagrafía que muestra depósitos de ATTR, pues
no debemos hacer biopsia endomiocárdica en estos pacientes, porque ya tenemos el diangóstico. Es de las
pocas indicaciones para no realizar la biopsia endomiocárdica.

- A veces tenemos pacientes que tienen solo amiloidosis cardiaca. Lo que nos debe prender las
alarmas es el túnel carpiano, el bajo voltaje en el EKG desproporcionar a la hipertrófica del
ecocardiograma, la intolerancia al antihipertensivo.
- Estos pacientes la pared ventricular no se distiende, si les tumbamos la precarga y la FC se mueren.
Ellos mantienen gasto cardiaco a punta de FC.
- Qué estudios se practican en este paciente: electroforesis de proteínas. Nuevamente discuten el
resultado (no hay imagen)
- Todo paciente que tenga sintomas cardiacos al menos debe tener gammagrafía (con pirofosfato o
NMDP que son marcadores con tecnecio que se unen al hueso y, no se sabe por qué, además tienen
alta avidez por depósitos de transtirretina.
- Hasta el 20% de los que tienen ATTR pueden tener también gammapatia monoclonal. Si tenemos
gammapatia monoclonal y la gammagrafía no es compatible con amiloide por ATTR (que es en los
únicos casos en que capta más que el hueso) toca hacer biopsia de miocardio, no le vamos a dar
quimioterapia a paciente con ATTR.

Consideraciones del manejo en el paciente con falla cardiaca por amiloidosis:

- Betabloqueadores solo si FC muy alta, del resto no.
- Mantener euvolémico el paciente. Se pueden usar diureticos de asa.
- IECAS y ARA II muy mal tolerados.
- Calcioantagonistas no y digoxina no, tumban mucho el gasto cardiaco.
- Amiodarona solo en casos que esté indicado.

- Hay tratamientos que han tenido buenos resultados en los estudios precomercialización en este tipo
de amiloidosis, tales como terapia inmune que promueve la depuración del amiloide como terapias
que estabilizan la transtirretina y evitan que se siga acumulando. Acuérdense que si se deja de
producir la proteína amoloidogénica el amiloide se deja de acumular, recuerden que depende de que
hayan concentraciones elevadas de la proteína en todo momento.
Esta gráfica que esta en el review de Nature resume lo dicho.

Lo primero es sospechar amiloidosis, lo segundo detectar gammapatía monoclonal, si existe proteína M se

debe hacer biopsia, si no existe no porque probablemente sea una ATTR y la biopsia no va a rendir mucho. Si
no tenemos inmunoglobulina y la gammagrafía es compatible con ATTR (grado II – III, es decir capta más que
el hueso), no hay que hacer biopsia (sería en el único caso que no sería necesaria la biopsia, por
gammagrafía se podría comprobar el deposito de amiloide a nivel cardiaco), en los países desarrollados se
haría prueba genética, en nuestro país nos toca quedarnos ahí.

Si tiene gammapatia monoclonal hacemos biopsia que puede ser de grasa, de médula ósea, de un poco de
cosas, pero como vimos la grasa tiene buena sensibilidad por lo cual podemos hacer esa no más y si no nos
rinde pues hacemos las otras. Se debe tipificar el depósito, la mayoría son AL, pero podrían ser ATTR

Si la IG es negativa y la gammagrafía no es altamente sugestiva hay que hacer biopsia del órgano. Por qué?
Porque la AL tiene tratamiento (quimioterapia) la ATTR no. En la AL se muere por el tratamiento solamente el
15% de los pacientes, debemos estar seguros que el amiloide cardiaco es por AL. Si todo es negativo pero
uno sigue con sospecha y hay sintomas cardiacos hay que hacer una RMN para detectar el amiloide. Si no
tiene sintoams cardiacos pero tiene compromiso hepático o compromiso neurológico se hace biopsia de
órgano.
Hay mucho retraso en AL, la mortalidad dependel del compromiso cardiaco. Los principales marcadores de
mortalidad bioquímicos son troponina y proBNP. Si el paciente tiene compromiso cardiaco avanzado se va a
morir y no vamos a poder iniciarle la quimioterapia. Hay que tener un indice alto de sospecha, sobre todo en
las gammapatias monoclonales de significado incierto.

 Si la AL es localizada (vejiga, laringe, estómago, colon, piel, párpado, pulmonares, tracto urinario) y
no tiene gammapatía monoclonal no necesita quimioterapia.
 En la AL cutánea solo se da esteroide tópico.
 Después de 5 a 8 años, hasta el10% de los pacientes tienen depósitos de amiloide en grasa.