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Bioquímica 212 (2023) 48e59

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bioquímica

página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/biochi

Adipocinas en la obesidad y enfermedades relacionadas con el metabolismo

Julien Pestel a, Fernando Blangero a

, Julia Watson a, Luciano Pirola a, Assia Eljaafari una, b, *

a
INSERM U1060­CarMeN /Université Claude Bernard Lyon 1/INRAE/ Université Claude Bernard Lyon 1: Laboratoire CarMeN, 165 chemin du Grand Revoyet,
CHLS, 69310 Pierre Benite, Francia
b
Hospices Civils de Lyon: 2 quai des Celestins, 69001 Lyon, Francia

información del artículo abstracto

Historial del artículo: El descubrimiento de la leptina en la década de 1990 condujo a una reconsideración del tejido adiposo (AT) no solo como un ácido graso
Recibido el 1 de diciembre de 2022 órgano de almacenamiento, sino también un tejido endocrino adecuado. AT es de hecho capaz de secretar moléculas bioactivas
Recibido en forma revisada
llamados adipokines para AT blanco o batokines para AT marrón/beige, que permiten la comunicación con
3 abril 2023
numerosos órganos, especialmente el cerebro, el corazón, el hígado, el páncreas y/o el sistema vascular. Las adipoquinas ejercen
Aceptado el 13 de abril de 2023
actividades pro o antiinflamatorias. Un equilibrio equilibrado entre estos dos conjuntos asegura la homeostasis.
Disponible en línea el 15 de abril de 2023
de numerosos tejidos y órganos. Durante el desarrollo de la obesidad, la remodelación de AT conduce a una alteración de su actividad
Editor de manejo: C. Forest endocrina, con un aumento de la secreción de adipocinas proinflamatorias en relación con el
antiinflamatorios, como se muestra en el resumen gráfico. Las adipocinas proinflamatorias participan en la
Palabras clave: iniciación de la inflamación local y sistémica durante la obesidad y contribuye a las comorbilidades asociadas
Adipocina a la obesidad, como se detalla en la presente revisión.
Obesidad © 2023 Elsevier BV y Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM). Todos los derechos
Tejido adiposo blanco reservado.
tejido adiposo pardo
Tallo mesenquimatoso derivado de tejido adiposo
células

Adipocitos
Enfermedad inflamatoria

Contenido

1. Introducción ................................................................ ....................................................... 49

1.1. Modificación del fenotipo celular WAT durante la obesidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
1.2. Tejido adiposo pardo y protección contra la obesidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 ....................................
2. Obesidad y adipocinas proinflamatorias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........................................... 50
2.1. leptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .............. ............................ ............. 50
2.2. Interleucina 6 2.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 51
TNF­a 2.4. ................................................................ ....................................................... 52
IL­17 A/F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 52
2.5. angiotensinógeno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... ............................ ............. 52
2.6. Apelín. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .............. ............................ ............. 52
2.7. osteopontina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 52
2.8. Resistina ............................................................... ............. ............................ ............. 53
2.9. Visfatina/NAMPT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... ............................ ............. 53
2.10. Quemerina ............................................................. ............ ............................ ............. 53
2.11. sobrevivir ............................................................................ ............................ ............. 53
3. Adipocinas antiinflamatorias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.1. Adiponectina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 53
3.2. Omentina 3.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 54
SFRP5 ................................................................ .............. ............................ ............. 54

* Autor correspondiente. Laboratoire CarMeN, Centre Hospitalier Lyon Sud, INSERM U 1060­CarMeN, 165 chemin du Grand Revoyet, 69310 Pierre Benite, Francia
Dirección de correo electrónico: assia.eljaafari@univ­lyon1.fr (A. Eljaafari).

https://doi.org/10.1016/j.biochi.2023.04.008
0300­9084/© 2023 Elsevier BV y Société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire (SFBBM). Reservados todos los derechos.
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J. Pestel, F. Blangero, J. Watson et al. Bioquímica 212 (2023) 48e59

3.4. Adipsina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 55

3.5. Vaspin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 55
3.6. Neuregulina 4 (NRG4) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........ ............................ ............. 55
3.7. Proteína morfogenética ósea 8b (BMP8b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.8. Factor de crecimiento vascular­endotelial­A (VEGF­A) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 ......................................
3.9. Factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............. 55
4. Conclusión ................................................................. ....................................................... 55
Financiamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Declaración de competencia de intereses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 56
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 56
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............................ ............. 56

1. Introducción linfocitos impide el reclutamiento de macrófagos dentro de WAT y

reduce la inflamación en ratones obesos inducidos por dieta (DIO) [12]. M1
Los casos de obesidad se han triplicado en todo el mundo desde 1975. Un positivo el reclutamiento también ocurre a través del quimioatrayente de monocitos
equilibrio entre el suministro de energía y el gasto de energía conduce a secreción de proteína­1 (MCP­1) por preadipocitos o adipocitos.
sobrepeso y obesidad. Los dos principales factores responsables de En realidad, durante la obesidad, la hiperplasia e hipertrofia de adipocitos
obesidad son el sedentarismo [1] y una dieta hipercalórica, rica en limitar la oxigenación AT, inducir el factor 1­alfa inducible por hipoxia
lípidos y azúcar [2]. Sin embargo, los factores genéticos y epigenéticos son (HIF1a) sobreexpresión en adipocitos pre y maduros que activa la neovascularización
también implicado en el desarrollo de la obesidad [3]. La obesidad es a menudo y mejora la secreción de MCP­1 por jóvenes
asociado con enfermedades metabólicas como la enfermedad cardiovascular y/o adipocitos maduros. Esto da como resultado el reclutamiento de células
(CVD), diabetes tipo 2 (T2D), enfermedades inflamatorias crónicas como inmunitarias, en particular monocitos circulantes [13]. En consecuencia, circula
artritis reumatoide, psoriasis o esclerosis múltiple, y numerosos monocitos de personas con obesidad expresan CCR2, el MCP­1
cánceres [4]. Tejido adiposo (AT) a través de sus funciones paracrina y endocrina receptor, a niveles más altos que los de las personas delgadas [14].
funciones secretoras juega un papel importante en iniciar o agravar
tales enfermedades. AT se puede clasificar en tejido adiposo blanco (WAT) 1.2. Tejido adiposo pardo y protección contra la obesidad
que representa el 95% de la masa AT, tejido adiposo pardo (BAT),
que representa menos del 2% en adultos, y AT beige que es dura BAT es un tejido altamente vascularizado que contiene adipocitos marrones.
cuantificar pero corresponde a células entre WAT capaces de transformar BAT solo se encuentra en mamíferos y está involucrado en la generación de calor por
en adipocitos marrones [5]. WAT es el principal sitio de almacenamiento de energía, metabolizar la glucosa y los ácidos grasos. A diferencia de los adipocitos blancos,
mientras que BAT disipa energía [6]. Los adipocitos marrones tienen múltiples gotas de lípidos y numerosos
mitocondrias que expresan la proteína desacopladora 1 (UCP­1) que
1.1. Modificación del fenotipo celular WAT durante la obesidad ayuda a disipar la energía en forma de calor a través del desacoplamiento
respiración a partir de la síntesis de ATP [15]. La actividad secretora de BAT se activa
Dependiendo de su ubicación, WAT se clasifica como visceral (IVA) o a través de la unión de adrenalina en los receptores adrenérgicos b3 (B3AR) en
subcutáneo (SAT). El primero se localiza en la región omental, mesentérica, la superficie de los adipocitos marrones o por exposición prolongada al frío.
retroperitoneal, gonadal o pericárdica [7] y es Después de una activación prolongada, BAT se adapta aumentando la
asociado con enfermedades metabólicas, especialmente T2D y CVD [8]. SE SENTÓ frecuencia de adipocitos marrones [16]. Además, la activación de BAT
se asocia a efectos menos deletéreos sobre el metabolismo, ya que puede inducir la pérdida de peso, mejorar la resistencia a la insulina y corregir
muestra un perfil inflamatorio más bajo. Se encuentra predominantemente en hiperlipidemia en ratones después de una exposición al frío de 24 h [17]. La activación
las áreas superficiales de los músculos del abdomen y la espalda, y las regiones de BAT también puede proteger contra el aumento de peso y mejorar la glucosa
glúteo femoral [9]. Dentro de WAT, los adipocitos están especializados en tolerancia, como lo demuestran los experimentos de trasplante en ratones alimentados
acumulación de lípidos, pero no son el único tipo celular presente. en la magra con una dieta alta en calorías (HC) [18]. En humanos y ratones, BAT es
situación, otras células están presentes en la fracción vascular estromal especialmente presente en el recién nacido en las regiones interescapular y perirrenal.
(SVF), como las células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo BAT juega un papel importante porque ayuda al recién nacido a mantener su
(ASC), preadipocitos, células endoteliales, macrófagos tipo 2 (M2), temperatura corporal en un nivel correcto. BAT también ha
mastocitos, eosinófilos, células dendríticas, células linfoides innatas tipo 2 encontrado en adultos, especialmente en la región interescapular, pero en
(ILC), células T asesinas naturales invariantes (iNKT), células T reguladoras CD4+ niveles muy bajos [19]. Los depósitos de BAT también existen en las regiones axilar,
[10]. La proporción y el perfil de estos tipos de células varían según supraclavicular y paravertebral pero de forma ectópica [20]. En
situaciones fisiopatológicas. Así, durante la obesidad y en humanos, la masa de BAT está inversamente correlacionada con el índice de masa corporal (IMC)
respuesta a un balance energético positivo, la remodelación de AT conduce a una y masa grasa corporal [21]. Además, el volumen de BAT es inversamente
cambio en la frecuencia de pre­adipocitos (hiperplasia) y en correlacionado con el volumen del IVA y el tamaño de la cintura [22]. Curiosamente, también
tamaño de los adipocitos (hipertrofia) [11]. Una infiltración gradual dentro de AT Se ha demostrado que una cantidad baja de actividad de BAT predispone a T2D
de nuevos tipos de células inmunitarias que sustituyen a las células residentes explica debido a la disminución de la captación de glucosa [23]. Un tercer tipo de preocupaciones de AT
parte de esta remodelación (Fig. 1). Así, el WAT obeso es el AT beige que es un intermedio entre WAT y BAT. Beige
infiltrado por neutrófilos y células inmunitarias proinflamatorias, AT que contiene adipocitos beige (o brite) está presente en forma dispersa
tales como células CD4+ Th1 y Th17, linfocitos T CD8+, tipo 1 clústeres dentro de WAT [24]. Al igual que los adipocitos marrones, los adipocitos
macrófagos (M1), células T g/d , dendríticas clásicas y plasmocitoides beige contienen numerosas mitocondrias que expresan UCP­1. Ellos
células, ILC tipo 1 y ­3, invariantes asociadas a la mucosa innatas como T derivan de precursores de adipocitos blancos después de una exposición prolongada a
(MAIT), células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) [10]. CD8þ T frío, o en respuesta a los agonistas b3­AR [25]. La inducción del beige
Los linfocitos son las células anteriores que se infiltran en AT y juegan un papel en ayuda al desarrollo de adipocitos en ratones alimentados con una dieta alta en calorías
el reclutamiento y activación de M1. De hecho, el agotamiento de CD8þ T aumenta el gasto de energía, limita el aumento de peso y mejora

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J. Pestel, F. Blangero, J. Watson et al.
Fig. 1. Cambio del patrón celular del tejido adiposo blanco durante la obesidad:
Durante la obesidad, el patrón antiinflamatorio de las células inmunitarias que residen en WAT se modifica progresivamente hacia un patrón proinflamatorio que resulta en un aumento de la relación de
secreción de leptina/adiponectina y pro­ liberación de citoquinas inflamatorias más quimioquinas.
tolerancia a la glucosa [26]. Al igual que WAT, AT marrón y beige secretan una
cierta cantidad de factores paracrinos o endocrinos [27].
Aquí revisamos la contribución de las adipoquinas al desarrollo de la
obesidad y enfermedades inflamatorias relacionadas. También se discutirá la
capacidad de proteger contra estas enfermedades por parte de las adipocinas
antiinflamatorias, como se resume en la Tabla 1.
2. Obesidad y adipocinas proinflamatorias
2.1. leptina
En 1950, se informó de la existencia de una cepa particular de ratón
llamada ob/ob, que era espontáneamente obesa a pesar de una dieta
normocalórica [28]. En 1991, Friedman y su equipo demostraron que los
ratones ob/ob tenían deficiencia de una adipoquina llamada leptina [29].
De hecho, el gen ob codifica la leptina, una proteína de 16 kDa secretada
principalmente por los adipocitos, pero también por la placenta, la mucosa
gástrica y el epitelio mamario [30]. El fenotipo extremadamente obeso de los
ratones ob/ob se asocia con hiperglucemia y resistencia a la insulina [31]. Las
dos funciones principales de la leptina son la disminución del apetito y el
aumento del gasto energético cuando crece el compartimento adiposo, a través
de la activación de sus receptores en el hipotálamo [32]. De hecho, la leptina,
por un lado, estimula la liberación de melanocortina anorexigénica (a­MSH)
por parte de las neuronas de propiomelanocortina (POMC) y, por otro lado,
inhibe la liberación de neuropéptidos orexigénicos (AgRP y NPY). Esto da
como resultado la inducción de saciedad [33]. Los niveles circulantes de leptina
están correlacionados con la masa WAT, y más particularmente con la SAT
[34]. Además, la expresión de leptina ejerce un efecto sensibilizador a la
insulina en pacientes no obesos al reducir los depósitos de grasa ectópica [35]
y aumentar la oxidación de ácidos grasos libres (FFA) [36]. En consecuencia,
los niveles de leptina disminuyen después de la pérdida de peso después de
una cirugía bariátrica [37] y también después de un ayuno prolongado [32].
El receptor de leptina (LEPR) es un receptor de citoquinas tipo I expresado
en varios tipos de células del sistema nervioso central y órganos periféricos.
La señal de leptina intracerebral juega un papel en la mediación de los efectos
metabólicos de la leptina. De hecho, a diferencia de los ratones
50
Bioquímica 212 (2023) 48e59
Al presentar una deficiencia de LEPR específica del hígado, la deficiencia de
LEPR hipotalámica induce altos niveles de grasa corporal, glucosa circulante
e insulina plasmática. Por lo tanto, la señal de leptina intracerebral (i)
desencadena impulsos simpáticos dentro de AT que conducen a la lipólisis
local, el agotamiento de la masa WAT y (ii) aumenta la sensación de saciedad
[38]. Además, esta señal de leptina intracerebral también regula a la baja los
niveles de insulina y glucagón [39]. Recíprocamente, durante el ayuno, el
sistema nervioso simpático actúa sobre los receptores adrenérgicos b de los
adipocitos para reducir las tasas de secreción de leptina [40]. Esta disminución
se asocia con un aumento del apetito y una disminución del gasto de energía,
pero se normaliza mediante el reemplazo de leptina en dosis bajas [41].
Sorprendentemente, a pesar de los altos niveles de leptina secretada en WAT
de individuos obesos, la leptina no induce saciedad, sino que contribuye a la
hiperinsulinemia inducida por la dieta y al aumento de peso en ratones DIO
[39] . Es probable que estos efectos anormales de la leptina se deban a la
resistencia a la leptina, que se define como la incapacidad de la leptina para
reducir la ingesta de alimentos y la masa corporal. Los mecanismos que
conducen a la resistencia a la leptina pueden deberse a defectos en la
señalización de la leptina. De hecho, una vez fijada a su receptor, la leptina
desencadena la transducción de señalización intracelular que implica la
activación de Janus Kinasa 2 (JAK2), la fosforilación del transductor de señal
y activador de la transcripción 3 (STAT3) y la LEPR, que puede ser inhibida por las fosfatas
Durante la obesidad, los altos niveles de leptina inducen la sobreexpresión y la
activación del supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS­3), lo que
lleva a la inhibición de la fosforilación de STAT­3 y de la posterior señalización
de LEPR [43] . Además, la sobreexpresión de SOCS­3 contribuye al desarrollo
de trastornos metabólicos al inhibir la oxidación de ácidos grasos, la actividad
mitocondrial muscular y la respuesta a la insulina [44].
Durante la obesidad, se sabe que la leptina mejora las funciones fagocíticas
de los macrófagos, la proliferación de monocitos, la migración de células
dendríticas, la secreción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias (TNF­a;
IL­6; IL­12, MCP­1). También es capaz de mejorar la polarización de los
linfocitos T vírgenes en células Th1 y Th17 y disminuir la proliferación [45].
Además, la leptina mejora la secreción de mediadores proinflamatorios a
través de la fosforilación de ERK1/2 y la posterior activación de NF­kB [46]. Por
lo tanto, la leptina proporciona un vínculo importante
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J. Pestel, F. Blangero, J. Watson et al. Bioquímica 212 (2023) 48e59

tabla 1
Efectos biológicos de las adipocinas en la obesidad y enfermedades relacionadas con el metabolismo.

Adipocina Fuente de tejido adiposo Señalización activada Funciones biológicas clave Disfunciones ligadas a hormonas Árbitro.

caminos

Mediadores proinflamatorios

leptina Adipocitos, Placenta,
Mucosa gástrica, epitelio
IL­6 Adipocitos (del IVA y
SAT) durante la expansión AT
TNF­a monocitos, macrófagos,
Fibroblastos, células T
IL­17 aire acondicionado Linfocitos Th17, Tipo 3
ILC, g/d células T
Angiotensinógeno Hígado, AT
Apelín Adipocitos maduros, SVF e
osteopontina Adipocitos y
JAK/ESTÁTICO, ERK1/2, Hormona anorexigénica, aumenta la energía Establecimiento de resistencia a la leptina en 30,42,43,46
NFkB gasto obesidad, Activación de SOCS­3 en obesidad
JNK Cuando se secreta de WAT, contribuye a Resistencia a la insulina a través de SOCS­3 48,50,53
inflamación relacionada con la obesidad, activación
NFkB, JNK, PKCz Citocina proinflamatoria pleiotrópica Resistencia a la insulina a través de la serina IRS 59, 64, 65
fosforilación
CDK5­PPARg, PNRL Propagación de la inflamación a través de Síndrome metabólico y NASH 4, 77,78,79
inflamasoma, potenciación paracrina
NFkB, VCAM­1 y Vasoconstricción, Aumento de la presión arterial, Inducción de un estado proinflamatorio, 80, 81, 82,
ICAM­1 Inducción de la diferenciación de adipocitos Resistencia a la insulina 84
Regulación al alza del líquido neurohumoral Parcialmente implicado en la obesidad 93
disfunción del tejido
Regulación de la homeostasis ósea Inductor de IL­6, TNF­a y MCP­1, 104, 106
mi

macrófagos de WAT Fuertemente sobreexpresado en la obesidad

resistir Macrófagos residentes en WAT NFkB Inductor de citocinas proinflamatorias Contribuye a las lesiones ateroscleróticas 108, 114,
115
Visfatina/NAMPT Adipocitos, macrófagos, Enzima biosintética, Participa en la biosíntesis de NADþ Apoya la adhesión de leucocitos en 83,116
Células endoteliales VCAM­1 e ICAM­1 células endoteliales,
Chemerin AT, Hígado Regula al alza MafA Regulación de la adipogénesis Exacerba la intolerancia a la glucosa 118, 124
factor de transcripcion
sobrevivir Células fetales, Células tumorales
mi

Inhibidor de la apoptosis Favorece la expansión de la AT protegiéndola 125, 126

de la apoptosis

Mediadores antiinflamatorios
Adiponectina Múltiples órganos (ver III.1 AMPK, ERK1/2, PI 3­ Hormona anabólica, Señalización anti Disminución en la obesidad y T2D 129, 132,
sección) quinasa sistémica acción inflamatoria 138,141
Omentina SVF de IVA AMPK, PI 3­quinasa Antioxidante, mejora de la insulina Disminución de la obesidad 147, 149
señalización sensibilidad
SFRP5 Adipocitos Señalización WNT JNK Antiinflamatorio, mejora de la insulina Disminución de la obesidad y la 153, 155
sensibilidad a la DT2
adipsina WAT subcutáneo dependiente de C3a Efecto protector sobre la función de las células b Los niveles reducidos en DT2 se asocian a 158, 161
señalización de calcio, falla de las células b
Vaspin Adipocitos maduros de PKB/Act Mejora la tolerancia a la glucosa y la insulina. Aumento de la obesidad/T2D como respuesta a 163, 165
IVA sensibilidad el ambiente inflamatorio
Neurregulina 4 Adipocitos marrones AMPK/mTOR Mejora la tolerancia a la glucosa y la insulina. Disminución de la obesidad 168, 169
sensibilidad
BMP8b Adipocitos marrones/beige AMPK hipotalámico Aumenta el gasto energético y la neurovascularización Blanqueamiento BAT y WAT 171,172

VEGF­A WAT, BAT Regula UCP­1 y Aumenta el gasto de energía, Estimulación Rarefacción de vascularización BAT y WAT 174,176
PGC1a de la angiogénesis en la obesidad
FGF21 Hígado, MURCIÉLAGO AMPK Inhibe la señalización del receptor tirosina quinasa Aumento de la obesidad como respuesta a 178,
alteraciones metabólicas 182,183

entre la obesidad, la resistencia a la insulina y los trastornos inflamatorios relacionados
con la obesidad. Además, un estudio reciente ha implicado a la leptina en
los mecanismos que vinculan la obesidad con la progresión del cáncer por
demostrando su participación en el punto de control inmunológico sobre la expresión y
el posterior deterioro de la inmunidad antitumoral
respuestas, en sujetos obesos [47].
2.2. interleucina 6
hígado [53]. Además, se demostró que la IL­6 secretada por WAT contribuye
a enfermedades inflamatorias relacionadas con la obesidad, especialmente aterosclerosis
[54] y artritis reumatoide [55] a través de JNK1­dependiente
activación de esfingosina quinasa en adipocitos y posterior aumento
de los niveles de esfingosina 1­fosfato. Sin embargo, en discordancia
con otros, informes recientes sugieren un papel protector para la señalización del
receptor de IL­6 (IL­6R) en el hígado. Por lo tanto, en un modelo de ratón con deficiencia
de IL6Ra específica de hepatocitos, la inflamación intrahepática
aumentó junto con la sobresecreción de TNF­a e IL­10, debido a

La interleucina 6 (IL­6) es una proteína glicosilada de 22­27 kDa con sobreactivación de la vía de señalización de NF­kB en macrófagos residentes. Además,

efectos pleiotrópicos, principalmente debido a su secreción por monocitos/macrófagos, la disminución de la sensibilidad a la insulina y la glucosa

células estromales, células endoteliales. También es secretado por ad ipocytes, aún más tolerancia tambin se observ en estos ratones, lo que sugiere que heptico

durante la expansión de AT, posteriormente a la lipólisis. La señalización de IL­6 puede limitar la inflamación del hígado y proteger de local

[48]. Por lo tanto, los niveles séricos de IL­6 son más altos en personas con obesidad. y resistencia sistémica a la insulina [56]. En otro modelo de ratón, IL­6
se ha demostrado que contribuye al aumento inducido por el ejercicio en la sensibilidad
[49]. Además, VAT segrega 2e3 veces más IL­6 que SAT. El
contribución de la IL­6 secretada por WAT en la resistencia a la insulina ha sido a la insulina de los músculos esqueléticos [57], probablemente debido al aumento

demostrado de diferentes maneras, en particular (i) la abolición de JNK­1­ secreción de péptido similar al glucagón (GLP­1), una incretina que facilita

la secreción de IL­6 dependiente en WAT resultó en la supresión de la función hepática secreción de insulina por las células L y las células alfa del intestino y el páncreas,

activación de SOCS­3 [50]; (ii) IL­6 marcadamente aumentada en la grasa humana respectivamente [58]. Además, un mayor apoyo para el papel de la IL­6 como

células de individuos resistentes a la insulina, lo que altera la señalización de la insulina citoquina que potencialmente mejora la homeostasis metabólica, proviene de

y acción [51]; (iii) inyecciones de IL­6 en ratones inducida por insulina un estudio que investiga los efectos de BAT en la homeostasis de la glucosa.

resistencia [52]; y (iv) administración de anti­IL­6 neutralizante De hecho, los autores demostraron que el BAT trasplantado contribuyó a

anticuerpos contra ratones obesos mejoraron notablemente la sensibilidad a la insulina en homeostasis de la glucosa y mayor sensibilidad a la insulina en el receptor

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ratones, mientras que el BAT trasplantado se derivó de ratones knock­out para IL­6
no logró mejorar su perfil metabólico [18]. Por lo tanto, la IL­6 puede
funcionar como una citocina pro o sensibilizadora de insulina dependiendo
en la fuente de tejido, en particular WAT versus hígado, músculo o BAT,
respectivamente.
2.3. TNF­a
El TNF­a es una proteína transmembrana de 26 kDa sintetizada predominantemente
por monocitos, macrófagos, fibroblastos y linfocitos T. Después de la escisión por la
enzima convertidora de TNF­a (TACE), el
se secreta una forma biológicamente activa de TNF­a (17 kDa). TNF­a ejerce
sus efectos a través de la unión a los receptores tipo I (p55) y II (p75) del TNF­a . Dentro
de WAT, TNF­a es secretado por células SVF, especialmente T
linfocitos y macrófagos tipo 1. Los niveles de TNF­a son inversamente
correlacionados con la adiponectina [59] y son más altos en obesos en comparación
magro [60] según lo evaluado por su correlación con la masa grasa [61] pero también
insulinemia y resistencia a la insulina [62]. Durante la obesidad, el TNF­a inhibe la
diferenciación de los adipocitos al inhibir la expresión de genes
implicados en la absorción y el almacenamiento de ácidos grasos y glucosa, así como en
factores de transcripción implicados en la adipogénesis y la lipogénesis [63].
TNF­a también contribuye a la inflamación mediada por la obesidad y
lipólisis a través de la activación de NF­kB y p44­42/JNK MAP quinasas
se sabe que fosforila la perilipina y estimula la hidrólisis de los triglicéridos [64]. Además,
el TNF­a contribuye directamente a la insulina
resistencia al inhibir la señalización del receptor de insulina (IRS) a través de
activación de PKCz y JNK que fosforilan IRS­1 en serina/
residuos de treonina [65]. Sin embargo, mientras que se ha demostrado que el TNF­a juega
un papel importante en la fisiopatología de la resistencia a la insulina en roedores,
hay más controversia en humanos [66]. De hecho, el TNF­a es débilmente
se expresa en AT y su expresión no siempre se modifica en la obesidad,
tampoco se incrementa en el IVA en relación al SAT [67]. Además, poco a
no se informó ningún beneficio en términos de sensibilidad a la insulina con la terapia anti
TNF­a utilizada en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide [68] o pacientes
obesos con características de síndrome metabólico
[69]. Sin embargo, se ha informado una mejor sensibilidad a la insulina en
pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con inhibidores del TNF
[70e72], que fue respaldado por un análisis retrospectivo
demostrando que en una gran cohorte de artritis reumatoide o
pacientes con psoriasis, las personas tratadas con inhibidores de TNF tuvieron una
riesgo reducido de desarrollar diabetes tipo 2 [73]. así ha sido
sugirió que el papel del TNF­a en la resistencia a la insulina puede ser
indirectamente vinculado a otras adipoquinas, como la leptina, en humanos [74].
2.4. IL­17 aire acondicionado
La obesidad promueve la expansión de células productoras de IL­17 (MAIT, Th 17,
ILC tipo 3, células T g/d ) en WAT o periferia, tanto en humanos como en humanos.
roedores [4]. Recientemente, hemos demostrado el papel crucial de ASC
y adipocitos en el inicio de la inflamación de AT a través de
polarización de los linfocitos T infiltrantes hacia el linaje Th17
[75,76]. De hecho, los linfocitos Th17 juegan un papel importante en
propagación de la inflamación, a través de la potenciación de la secreción de citocinas
proinflamatorias paracrinas. A su vez, los proinflamatorios
las citocinas amplifican la secreción de IL­17 por las células Th17, lo que genera un círculo
vicioso que inicia la resistencia a la insulina y reduce la ASC
capacidades adipogénicas. Se demostró que IL­17 contribuye al síndrome metabólico ya
que los niveles de expresión del receptor A de IL­17 (IL17ra) en
hígado o músculos correlacionados con la resistencia a la insulina [77] e IL­17
bloqueando la disminución de la inflamación hepática en una esteatohepatitis no alcohólica
(EHNA) [78]. En consecuencia, la ablación específica de adipocitos de
IL17ra previno DIO y disfunción metabólica, y promovió
oscurecimiento del tejido adiposo. Fosforilación de PPARg dependiente de CDK5
Se demostró que la Ser 273 en adipocitos contribuye a los efectos diabetogénicos y
obesogénicos de la señalización de IL­17A en WAT [79].
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Bioquímica 212 (2023) 48e59
2.5. angiotensinógeno
El angiotensinógeno es el principal precursor del sistema renina angiotensina­
aldosterona (SRAA), lo que permite que la sangre arterial
regulación de la presión y homeostasis agua/sodio a través de la acción
de angiotensina II. Además de la producción de angiotensinógeno por el hígado, la AT es
también una fuente de angiotensinógeno [80]. El angiotensinógeno se escinde
por la renina para dar lugar a la angiotensina (AT) I que luego conduce a la ATII
a través de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). ATII induce la vasoconstricción,
aumenta la presión arterial, provoca la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal
[81] e induce la diferenciación y maduración de los preadipocitos [82]. Además,
la producción de angiotensinógeno aumenta durante la obesidad y la resistencia a la
insulina [83], lo que contribuye a la quimiocina proinflamatoria
secreción a través de la vía NF­kb mediada por el receptor ATII [84].
La inhibición de AT1R reduce la producción de ROS, mejora la desregulación de
adipocitoquinas en ratones obesos, disminuye la secreción de TNF­a y MCP 1, pero
aumenta la secreción de adiponectina [85]. En consecuencia, al reducir la hiperactividad
del SRAA, la cirugía bariátrica ayuda a
la resolución de la hipertensión [86]. ACE­2 es un componente clave de
el sistema renina­angiotensina capaz de regular la actividad de ACE­1 por
escindiendo ATII en angiotensina (1e7), contrarrestando la mediada por ATII
efectos vasoconstrictores, proinflamatorios y profibróticos [87].
ACE­2 se expresa ampliamente en obesos AT [88]. En consecuencia, ACE­2
Los niveles de expresión de ARNm se correlacionan con la producción de leptina adiposa
y se reducen después de la reducción del IMC [89]. Como ACE­2 también es un
receptor para la proteína espiga del SARS­CoV­2 [90], se ha
sugirió que su sobreexpresión en WAT de individuos obesos podría
contribuir al aumento de la gravedad de la COVID­19 durante la obesidad
[91,92].
2.6. Apelín
Apelin es producido por adipocitos maduros y células SVF [93] y
su gen se detecta en BAT y células endoteliales de la tiroides
glándula [94]. El sistema apelin/APJ contribuye a la sobrerregulación
de líquido neuro­humoral en el sistema endocrino, especialmente el
eje hipotálamo­pituitario [95]. Sin embargo, su papel aún no ha sido
claramente identificados, ya que los datos experimentales son contradictorios. De hecho, en
dos estudios en individuos obesos, los niveles plasmáticos de apelina­12 fueron
menor que en sujetos delgados [96,97], mientras que otros estudios en obesos
los niños han demostrado lo contrario [98]. En adultos, la pérdida de peso mediada por la
cirugía bariátrica condujo a una disminución significativa de la apelina
expresión en omental y SAT. Disminución de la expresión de apelina y
se sugirieron niveles séricos para mejorar la sensibilidad a la insulina en AT
y músculo esquelético [99]. Sin embargo, en un ensayo reciente, tratados con apelin
los pacientes con sobrepeso mostraron una mejor sensibilidad a la insulina [100].
Estos datos contradictorios podrían estar relacionados con los diferentes niveles de
expresión apelina. De hecho, en ratones obesos y resistentes a la insulina alimentados
con una dieta alta en grasas (HFD), los niveles de apelina aumentaron en WAT, pero
disminución en BAT, hígado y riñones sin ninguna modificación en
plasma. Esto sugiere que el sistema apelin podría estar implícito en
algunas de las disfunciones tisulares relacionadas con la obesidad, pero no todas [101].
2.7. osteopontina
La osteopontina es una glicoproteína de matriz de 40­80 kDa, inicialmente
identificado como un componente de la matriz ósea bovina [102].
La osteopontina juega un papel importante en la homeostasis ósea [103]. En
WAT, es secretada por adipocitos y células SVF y más particularmente por macrófagos.
La expresión de osteopontina aumenta >40 veces en
WAT de ratones obesos e individuos obesos [104]. En consecuencia, WAT
los macrófagos en ratones alimentados con una dieta obesogénica mostraron osteopontina
sobreexpresión, en comparación con ratones alimentados con una dieta normocalórica, y
el agotamiento de la osteopontina en ratones genéticamente obesos indujo una
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disminución de la infiltración de macrófagos WAT [105]. Además, el
Se ha demostrado el papel de la osteopontina en la inflamación WAT
usando ratones KO con osteopontina ya que las expresiones de IL­6, TNF­a y MCP­1 se
redujeron significativamente junto con glucosa mejorada
tolerancia y respuesta a la insulina [106]. Sorprendentemente, en humanos, la cirugía
bariátrica se ha asociado con un aumento de la osteopontina
niveles plasmáticos, posiblemente debido a una adaptación a la deficiencia de calcio
después de una pérdida de peso drástica [107].
2.8. resistir
La resistina es un polipéptido secretado por macrófagos residentes en WAT
[108] y sus niveles séricos aumentan en individuos obesos.
Además, los niveles de resistina se correlacionan con el IMC [109], visceral, sub
masa WAT cutánea y abdominal [110,111]. Disminuye la pérdida de peso post cirugía
bariátrica, el ejercicio físico y los cambios en la dieta
niveles circulantes de resistina [112,113]. La resistina también juega un papel importante
en la respuesta inflamatoria, ya que es capaz de inducir TNF­a, IL­6,
Sobreexpresión de IL­12 y MCP­1 a través de la activación de NF­kb. Además, los niveles
de resistina se correlacionan con CRP, TNF­a e IL­6 en individuos
con DT2, aterosclerosis o enfermedad renal crónica [114]. resistir
también aumenta los niveles de VCAM­1, contribuyendo así al desarrollo de lesiones
ateroscleróticas. Esto sugiere un papel para la resistina en
el establecimiento de lesiones coronarias en pacientes con DT2 [115].
2.9. Visfatina/NAMPT
La visfatina, también conocida como nicotinamida fosforribosil transferasa (NAMPT),
es una adipoquina de 52 kDa secretada por adipocitos, macrófagos y células endoteliales
inflamadas [83]. Visfatina/
NAMPT existe bajo dos formas: intracelular o extracelular. El
El primero participa en la formación de NADþ, una coenzima que participa
en las reacciones de oxidorreducción celular. Sin embargo, el papel de la
La forma extracelular aún no ha sido definida. Un vínculo entre
niveles de visfatina en VAT y factores antropométricos relacionados con la obesidad
o T2D es probable que exista. Visfatina podría ejercer sus efectos sobre la inflamación
mediada por la obesidad y/o T2D ya que apoya la leucocitosis
adhesión a las células endoteliales mediante la activación de VCAM­1 e ICAM­1
y contribuye a la inflamación al mejorar la producción de ROS
y activación de NF­кB [116]. Visfatina también induce la expresión, secreción y activación
de la metaloproteinasa de matriz (MMP)­2/9 [117].
2.10. Chemerin
La quemerina es una adipocina involucrada en la regulación de la adipogénesis y el
metabolismo de los adipocitos [118] que favorece la resistencia a la insulina [119]. La
quemerina se expresa en AT, hígado y el sistema innato
sistema inmunitario. Las concentraciones séricas de quemerina están elevadas en
individuos con obesidad y resistencia a la insulina [120] y en ob/ob
ratones [121]. Además, los niveles séricos de quemerina se correlacionan con
Masa IVA, presión arterial y niveles de colesterol [122].
El tratamiento con quemerina exógena exacerba la intolerancia a la glucosa
y disminuye la captación de glucosa tisular en obesos y resistentes a la insulina
ratones, pero no en ratones normoglucémicos [121]. Este último estudio indica que la
quemerina puede influir en la homeostasis de la glucosa y
contribuyen a los trastornos metabólicos durante la obesidad y la DT2. Sin embargo, se
han informado algunos resultados opuestos. De hecho, quemerina
se encontró que favorece la captación de glucosa inducida por insulina [123]. En
otro estudio, se sugirió que la quemerina participara en la
función de las células b, al mejorar la insulina inducida por la glucosa, que fue
relacionado con la sobreexpresión del factor de transcripción de la cremallera de leucina MafA,
que es esencial para la función de las células B pancreáticas [124].
53
Bioquímica 212 (2023) 48e59
2.11. sobrevivir
Survivin es un inhibidor de la apoptosis expresado en células fetales y
células tumorales donde se considera como un marcador de progresión tumoral
[125]. Survivin se ha encontrado recientemente en AT, donde se secreta
por ASC, especialmente ASC de individuos obesos (ob­ASC), y protege a AT contra la
apoptosis [126]. La survivina secretada por Ob­ASC es un
contribuyente indirecto de la progresión del cáncer, favoreciendo la activación pro tumoral
de los macrófagos asociados al tumor, según lo evaluado
por el aumento de la expresión de genes implicados en la inflamación,
angiogénesis, invasividad, crecimiento tumoral, metástasis e inmunidad
represión [127].
3. Adipocinas antiinflamatorias
3.1. Adiponectina
La adiponectina, también conocida como Acrp30, AdipoQ o GBP28, exhibe
efectos opuestos a los de la leptina. Esta adipoquina de 30 kDa es principalmente
producido por los adipocitos pero puede ser secretado por numerosos tejidos o
órganos, como el músculo esquelético, el hígado, el corazón, los huesos, las glándulas suprarrenales,
placenta, testículos, ovarios [128]. La adiponectina aumenta la insulina
la sensibilidad y la entrada de glucosa en los músculos mediante la inducción de la membrana
translocación del transportador de glucosa GLUT­4, reduce las tasas de
síntesis de glucógeno y desplaza el metabolismo de la glucosa hacia el lactato
producción [129]. Estos efectos resultan de la adiponectina mediada por
aumento de la fosforilación de AMP quinasa y oxidación de grasas
ácidos [130]. De hecho, la activación de la AMP quinasa aumenta la glucosa
absorción en las células musculares y activa las vías catabólicas que
generar ATP (por ejemplo, oxidación de ácidos grasos) mientras se desconectan los anabólicos
vías que consumen ATP, como la síntesis de glucógeno [131]. en hígado,
la adiponectina inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Finalmente,
aumenta la acumulación de triglicéridos en los adipocitos [132]. Además de su
acción sobre la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, la adiponectina es
también conocido por promover la degradación de la ceramida, un metabolito lipídico
desempeñando un papel causal en la resistencia a la insulina inducida por la obesidad, a través de
sus receptores afines, AdipoR1 y AdipoR2 [133]. Además, la adiponectina estimula la
producción de esfingosina­1­fosfato
(S1P), una molécula citoprotectora que a su vez mejora los efectos metabólicos positivos
de la adiponectina [134].
A diferencia de la leptina, las concentraciones plasmáticas de adiponectina disminuyen
drásticamente en pacientes obesos y/o con DT2 y en ratones DIO [132].
La adiponectina está presente en diferentes formas: baja, media o alta.
peso molecular, pero también de longitud completa y globular. Circulante
la adiponectina se encuentra bajo una trimérica, hexámera o multimérica
correspondiente a la forma LMW, MMW o HMW. Así, el pleno
longitud no está presente en el plasma, pero en el tejido adiposo, sin embargo en
algunos estudios su dominio globular (adiponectina globular) ha sido
se encuentran en circulación, pero en niveles bajos [135]. El molecular pesado
en peso (HMW) que representan casi el 50% de la circulación
se ha demostrado que la adiponectina promueve la sensibilidad a la insulina [136]. Por lo tanto, la
La relación HMW/adiponectina total es probablemente un fuerte predictor de enfermedad hepática.
sensibilidad a la insulina en roedores y humanos. Además, la leptina/
La proporción de adiponectina se ha correlacionado fuertemente con la resistencia a la insulina.
[137]. Además de sus efectos metabólicos, la adiponectina ejerce propiedades
antiinflamatorias en varias enfermedades, como la DM2, la esteatosis hepática no
alcohólica y/o la ECV [138­140]. De hecho, la adiponectina inhibe la diferenciación de los
macrófagos e induce su
polarización hacia el fenotipo M2. También induce la inhibición de la expresión de TLR4
[132]. Además, inhibe el TNF­a
expresión en la síntesis de WAT y CRP en el hígado [138]. Adiponectina
también ejerce un efecto antiinflamatorio sobre las células endoteliales, por
disminuyendo la expresión de ICAM­1 y VCAM­1, y en cardiomiocitos y fibroblastos al
disminuir la expresión de TNF­a y
apoptosis [138,141]. Por lo tanto, la adiponectina puede ejercer un papel protector
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en la obesidad y las ECV asociadas a la obesidad. Sin embargo, aunque es
probable que los niveles circulantes de adiponectina disminuyan en la obesidad
y en las enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, se ha
informado que aumentan en otras enfermedades inflamatorias relacionadas, como
la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES) [142,143] . Por lo
tanto, se demostró que la adiponectina induce la liberación de MCP­1 e IL­6 en
fibroblastos sinoviales aislados de pacientes con AR [144]. Las razones de estos
datos discrepantes sobre los niveles circulantes de adiponectina en enfermedades
cardiovasculares o inflamatorias crónicas relacionadas con la obesidad podrían
estar relacionadas con el tipo de adiponectina que se midió. En consecuencia, en
células monocíticas U937 y THP­1, HMW aumentó notablemente la actividad de
NF­kB en comparación con la adiponectina MMW y LMW [145]. Los niveles de
adiponectina también podrían explicar estos efectos opuestos, como se demostró
en un estudio donde los niveles altos indujeron la tolerancia de los macrófagos a
una mayor inflamación, a diferencia de los niveles moderados que se consideraron
proinflamatorios [146] .
3.2. Omentina
La omentina, una adipocina codificada por los genes "omentina­1" y
"omentina­2", se expresa principalmente en las células SVF en el VAT omental,
siendo la omentina­1 la principal forma circulante. Omentin­1 juega un papel
antiinflamatorio y antioxidante y aumenta la sensibilidad a la insulina. In vitro, la
omentina mejora la captación de glucosa por parte de los adipocitos a través de la
activación de la vía de señalización de Akt [147]. Omentin­1 ejerce su actividad
antiinflamatoria a través de la inhibición de TNF­a
Figura 2. Interconexión de la vía de señalización de las adipoquinas.
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Bioquímica 212 (2023) 48e59
expresión mediada por ciclooxigenasa­2, como se muestra en las células
endoteliales vasculares [148]. Durante la obesidad, la expresión de omentina se
reduce y se correlaciona inversamente con el IMC, el tamaño de la cintura y/o la
insulinemia en ayunas [149]. Su expresión también disminuye en pacientes con
ECV [150]. Además, los niveles de omentina aumentan durante una dieta de
adelgazamiento, lo que refuerza la correlación inversa entre la omentina y la
obesidad [151]. Los efectos de la cirugía bariátrica sobre los niveles circulantes de
omentina no están claros. De hecho, la mayoría de los pacientes muestran niveles
elevados de omentina 24 horas después de la cirugía, incluso antes de la pérdida
de peso y sin ninguna variación adicional durante un seguimiento de 1 año. Sin
embargo, en el 18% de los pacientes, los niveles de omentina disminuyen 24 h
después de la cirugía bariátrica, sin conferir protección contra la diabetes en
comparación con los otros pacientes [152].
3.3. SFRP5
La Proteína 5 Relacionada con Frizzled Secretada (SFRP5) es una adipocina
antiinflamatoria con efectos positivos sobre la sensibilidad a la insulina. Los
ratones deficientes en SFRP5 y alimentados con una dieta HC muestran
intolerancia a la glucosa y una disminución de la respuesta a la insulina, en
comparación con los ratones de tipo salvaje. Además, en ratones SFRP5/, la
frecuencia de macrófagos WAT mejoró en correlación con la inflamación.
Recíprocamente, la sobreexpresión adenoviral de SFRP5 en ratones SFRP5/
mejoró la intolerancia a la glucosa y la esteatosis hepática [153]. Además, en
humanos con obesidad y/o DT2, los niveles séricos de SFRP5 se redujeron [154].
Además, esta disminución se correlacionó con el riesgo de desarrollar
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CVD [155], lo que indica que un nivel bajo de SFRP5 puede considerarse un marcador de
riesgo de enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad [156].
3.4. adipsina
La adipsina, también conocida como factor D del complemento, participa en la
regulación de factores del sistema del complemento, en particular C3. La adipsina fue la
primera adipoquina que se descubrió [157] y se expresa y secreta principalmente por WAT
con una expresión significativamente mayor en SAT [158]. Debido a que la inflamación
WAT asociada a la obesidad podría verse agravada por la activación del complemento y
la posterior infiltración de las células inmunitarias, se pensó que la adipsina estaba
involucrada en el desarrollo de la obesidad y la DM2 [159]. Además, los niveles circulantes
de adipsina se correlacionan positivamente con el peso corporal, la glucosa plasmática en
ayunas y las concentraciones séricas de leptina. Sin embargo, incluso si son muy elevados
en la obesidad, el WAT o los niveles séricos de adipsina no están relacionados con la
alteración del metabolismo de la glucosa o de los lípidos en los seres humanos.
Es más probable que la adipsina ejerza un efecto protector sobre la función de las células
B pancreáticas [160]. De hecho, los ratones genéticamente agotados de adipsina mostraron
intolerancia a la glucosa debido a la insulinopenia ya que sus islotes pancreáticos
secretaron menos insulina en respuesta a la glucosa [160].
Además, se demostró una deficiencia en adipsina asociada con la falla de las células B en
pacientes con DT2 [161]. Por lo tanto, se sugiere que la adipsina induzca una mayor
secreción de insulina de las células B en respuesta a la glucosa a través de una
señalización del receptor de calcio dependiente de C3a. Finalmente, se ha demostrado
recientemente que la adipsina impide la desdiferenciación y muerte de las células beta en
ratones db/db, lo que resulta en un aumento de los niveles de insulina [162]. Estos estudios
demuestran un vínculo entre WAT y la mejora de la función de las células b a través de la
vía adipsina/C3a.
3.5. Vaspin
La serpina visceral derivada de AT (vaspin) es parte de la familia de inhibidores de la
serina proteasa. Vaspin es expresado por varios tejidos, especialmente WAT y, más
particularmente, adipocitos maduros de VAT [163].
Las concentraciones séricas de Vaspin están elevadas en sujetos con obesidad y/o DT2 y
en WAT de ratones obesos, probablemente con el objetivo de contrarrestar la secreción
de citocinas proinflamatorias y mejorar la señalización de sulina [164] . De hecho, cuando
se administra a ratones DIO, la vaspina recombinante mejora la tolerancia a la glucosa y
la sensibilidad a la insulina [165]. Además, vaspin reduce notablemente la ingesta de
alimentos al activar las neuronas POMC y disminuir la liberación de NPY en el hipotálamo
[166]. Finalmente, se propuso que los efectos beneficiosos observados en el metabolismo
de la glucosa se deben a la capacidad de la vaspina para inhibir la degradación de la
insulina por la proteasa calicreína­7, que escinde y daña las cadenas A y B de la insulina
[167] .
3.6. Neuregulina 4 (NRG4)
La neurregulina 4 (NRG4) se expresa en gran medida en los adipocitos marrones y
aumenta notablemente durante la diferenciación de la grasa blanca a la parda. La
expresión de NRG4 se induce en el BAT de ratones después de la exposición al frío y
disminuye durante la obesidad, tanto en ratones como en humanos. Los ratones deficientes
en NRG4 alimentados con una dieta HC muestran esteatosis hepática, mayor aumento de
peso y son más resistentes a la insulina que los ratones de tipo salvaje [168]. En el modelo
de ratón NASH, los ratones deficientes en NRG4 muestran un aumento de la inflamación
y una fibrosis hepática exacerbada [169].
Recíprocamente, la sobreexpresión del gen NRG4 en ratones DIO previene el aumento
de peso, la esteatosis hepática y reduce la resistencia a la insulina [170].
3.7. Proteína morfogenética ósea 8b (BMP8b)
BMP8b es una batokina secretada por adipocitos marrones/beis, que contribuye a la
disipación de energía a través de la remodelación inducida por adrenérgicos de la red
neurovascular en el tejido adiposo (AT)
55
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y aumento de la actividad de la lipasa [171]. De hecho, la sobreexpresión de Bmp8b en AT
mejora el pardeamiento junto con un aumento de (i) la secreción de NRG4, (ii) la inervación
simpática y (iii) la vascularización de AT [171]. Apoyando su papel como una proteína
termogénica, los ratones Bmp8b/ exhiben una termogénesis alterada y una tasa metabólica
reducida, lo que provoca aumento de peso y blanqueamiento de AT. Los ratones Bmp8b/
también muestran niveles reducidos de neuropéptidos que conducen a un estado
anorexigénico, mientras que el tratamiento con BMP8 aumenta la activación simpática de
BAT, dependiendo de la AMPK hipotalámica [172].
3.8. Factor de crecimiento vascular­endotelial­A (VEGF­A)
El VEGF­A es un factor angiogénico potente que estimula la activación, proliferación,
migración y permeabilidad de los vasos de las células endoteliales vasculares [173]. La
sobreexpresión de VEGF­A en el tejido adiposo blanco (WAT) facilita la expansión del
tejido adiposo saludable y protege contra la obesidad inducida por la dieta y la disfunción
metabólica. Esto es el resultado de un proceso de inducción de color beige en WAT, según
lo evaluado por la regulación positiva de la expresión de UCP­1 y PGC1a [174,175].
Entre BAT, también se ha demostrado que la sobreexpresión local de VEGF­A mejora la
disfunción de adipocitos marrones en ratones DIO al estimular la angiogénesis y rescatar
la rarefacción capilar [176]. Además, es probable que VEGF­A participe en la regulación
del gasto de energía, ya que la aclimatación al frío aumenta drásticamente los niveles de
VEGF­A en BAT, lo que inicia aún más la angiogénesis del tejido adiposo inducida por frío
[177] . Además, la sobreexpresión local de VEGF­A en BAT de ratones transgénicos
aumenta la termogénesis durante la exposición crónica al frío [176].
Estos resultados demuestran así un papel positivo directo de VEGF­A en la activación de
la angiogénesis BAT y la disipación de energía.
3.9. Factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21)
El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es una hormona endocrina,
secretada principalmente por el hígado pero también por BAT que ejerce importantes
acciones farmacológicas en el metabolismo de ratones y primates obesos. La inyección
de FGF21 en ratones DIO o primates obesos induce la pérdida de peso y reduce la
glucemia y los triglicéridos plasmáticos [178,179]. Además, los ratones con deficiencia de
FGF21 específico para el hígado alimentados con una dieta HC muestran una mayor
resistencia a la insulina y una masa BAT reducida en comparación con el tipo salvaje
[180]. La secreción de FGF21 por BAT también está involucrada en la protección contra
ECV, como se demostró en un modelo murino con hipertensión, en el que la ablación
quirúrgica de BAT aceleró la hipertrofia y la remodelación cardíacas, pero se corrigió
después de la administración de FGF21 recombinante [181] . También se ha informado
que FGF21 regula al alza la expresión de genes tanto marrones como beige, en particular
UCP1 en adipocitos del cuello humano después de la exposición al frío, y mejora la tasa
de consumo de oxígeno basal de los adipocitos [182]. Finalmente, las concentraciones
circulantes de FGF21 son más elevadas en personas con obesidad, lo que probablemente
contrarreste las alteraciones cardiometabólicas. Sin embargo, la pérdida de peso después
de la cirugía bariátrica no se asocia con niveles reducidos de FGF21 [183].
4. Conclusión
Desde el descubrimiento de la leptina a principios de los años 90 [29], la AT se
considera un tejido endocrino capaz de secretar numerosas citocinas y hormonas
denominadas adipocinas, así como metabolitos que juegan un papel fundamental en el
control del peso corporal, la homeostasis de la glucosa, y metabolismo. Un balance
energético positivo conduce a una acumulación excesiva de triglicéridos en los adipocitos
y altera las funciones de la AT. Esto inicia la inflamación crónica local y sistémica y la
externalización de triglicéridos en otros órganos, como hígado, músculo, corazón o
páncreas, con modificaciones en el perfil de secreción de adipoquinas que conducen a
alteraciones metabólicas.
La demostración relativamente reciente de la existencia de
Machine Translated by Google
J. Pestel, F. Blangero, J. Watson et al.
BAT funcional en adultos humanos [19] despertó el interés en el desarrollo de terapias contra
la obesidad al favorecer un cambio de WAT que acumula grasa a BAT que disipa energía
[184]. Pero la posible interconversión de los subtipos de AT ha frenado esta estrategia. De
hecho, en paralelo con los estudios que investigan los procesos de "oscurecimiento" de WAT
como una estrategia contra la obesidad, también se demostró que BAT funciona de forma
notable durante la obesidad y/o la diabetes Tipo 2 y "blanquea" [185,186] . Por lo tanto,
mientras que BAT muestra una alta tasa metabólica respaldada por una red vascular densa,
se demostró que la pérdida de vascularización contribuye al blanqueamiento de BAT,
especialmente en un modelo de ratón que albergaba la eliminación específica de AT del
VEGFA proangiogénico [187] . En apoyo de este estudio, se demostró que la insuficiencia
vascular en BAT promueve la disfunción mitocondrial y contribuye a la resistencia a la
insulina, lo que repercute en la obesidad y/o en las complicaciones relacionadas con la
obesidad [185]. Además, en el modelo de ratones db/db de obesidad y T2D dependiente de
la edad, se demostró que el blanqueamiento de BAT corresponde a una expresión reducida
del gen de batokina, como BMP8b, NRG­4, FGF21, pero aumentó la secreción de citoquinas
inflamatorias proin, como TNF­a [186].
Uno de los tratamientos utilizados en pacientes con obesidad mórbida es la cirugía
bariátrica, que permite una pérdida de peso masiva durante el primer año postoperatorio y
mejora la DM2 [188]. Además, la cirugía bariátrica da como resultado una disminución de los
niveles de secreción de adipocinas proinflamatorias, como la leptina. Esto puede contribuir a
los efectos beneficiosos de dicha cirugía sobre el síndrome metabólico [189]. Sin embargo, la
cirugía bariátrica es costosa y puede causar complicaciones graves, lo que limita su práctica
a gran escala. El uso de bioterapias dirigidas a las adipocinas está en fase de prueba, pero
de alguna manera es decepcionante, como en el caso de la bioterapia anti­TNF­a , que a
pesar de la reducción de la inflamación no mejoró la sensibilidad a la insulina en pacientes
resistentes a la insulina y resultó en un aumento del peso corporal. [190,191]. Debido a los
efectos complejos de la IL­6 sobre la resistencia o la sensibilidad a la insulina, como se
mencionó anteriormente, las bioterapias dirigidas a la IL­6 han mostrado efectos controvertidos
[192­194]. Más concretamente, el bloqueo selectivo de la transseñalización de IL­6, que se
sabe que induce los efectos proinflamatorios de IL­6 a través de la liberación de IL­6R
soluble capaz de unirse a IL­6, no produjo ningún efecto significativo sobre la insulina.
­resistencia, pero solo una disminución en el reclutamiento de macrófagos AT [195]. Como
otro ejemplo, usamos Secukinumab, una bioterapia dirigida a la IL­17 in vitro y observamos
una inflamación mediada por ASC reducida, sin ningún efecto sobre las alteraciones
metabólicas de los adipocitos, como la adipogénesis o la sensibilidad a la insulina [196] .
También se está investigando la acción recíproca dirigida a administrar adipocinas
antiinflamatorias como la adiponectina, pero aunque prometedora, parece difícil de lograr
debido a las diversas formas circulantes de adiponectina [197] . Por lo tanto, comprender los
mecanismos que conducen a una mayor secreción de adipocinas inflamatorias o,
recíprocamente, a una menor secreción de adipocinas antiinflamatorias, podría ayudar a
desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para corregir el desequilibrio y prevenir o tratar
los trastornos relacionados con la obesidad. Como ejemplo, hemos informado anteriormente
que los ácidos grasos poliinsaturados omega­3 bloquean las interacciones mediadas por
ICAM­1 entre las células ob­ASC y Th17 y, de esta manera, reducen la secreción de IL­17
[198] . Nuevos objetivos de interacciones célula­célula ahora están bajo investigación en
nuestro laboratorio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la investigación que tiene
como objetivo explotar los niveles de adipoquina(s) para corregir los trastornos metabólicos
debe considerar que la acción de una sola citoquina podría no ser suficiente para tener una
acción decisiva. De hecho, las interacciones entre las diferentes adipoquinas en diferentes
tejidos y su interconexión, como se presenta en este artículo y se muestra en la Fig. 2,
pueden determinar la respuesta fisiológica o el desequilibrio patológico en todo el organismo.
Fondos
Este trabajo ha sido financiado por nuestras instituciones: Hospices Civils de
56
Bioquímica 212 (2023) 48e59
Lyon, INSERM, INRAE y Universidad Claude Bernard Lyon­1, Centre de recherche contre le
Cancer de Lyon.
Declaración de competencia de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni relaciones
personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo informado en este documento.
Expresiones de gratitud
Deseamos agradecer a la escuela de doctorado EDISS por haber seleccionado a
Ferdinand Blangero para una beca de doctorado del Ministerio de Educación Superior e
Investigación de Francia.
Algunas figuras se realizaron con la ayuda de la versión gratuita del software Biorender.
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