“Año del Bicentenario del Perú: 200 años de Independencia”

UNIVERSIDAD NACIONAL “HERMILIO

VALDIZÁN”
FACULTDAD DE MEDICINA
E.A.P. DE MEDICINA
HUMANA

LESIÓN CELULAR, APOPTOSIS

Y NECROSIS

Asignatura:
Biología Celular y Molecular
Docente:
Blga. Nilda Huayta Arapa
y Molecular
Integrantes:

García Claudio, Marco Andrei Malpartida Espinoza, Antony

Gutiérrez Maldonado, Mireya Edith
Hernández Estela, Joseph Martin
Iglesias Herrera, Merissa
 Jacha Celestino, Liz Guadalupe
Llana Espinoza, Leonardo Rafael
Mayta Tolentino, Maykhol Brajhan
Mendoza Roas, María Jesús De Los Ángeles
Meza Hidalgo, Clinthon Pedro
Osorio Tuanama, Keni Anthony
Picón Rafaelo, Claudia Marilú

HUÁNUCO – PERÚ
2021
1
 Indicé
INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................................. 4
CAPITULO I: LESIÓN CELULAR ....................................................................................................................... 5
1. AGENTES CAUSANTES DE LESIÓN CEULAR ........................................................................................... 5
2. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE ............................................................................................................. 7
2.1. PATOLOGÍAS ............................................................................................................................... 8
3. LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE:....................................................................................................... 11
3.1. APOPTOSIS:.............................................................................................................................. 12
3.2. NECROSIS:................................................................................................................................. 12
CAPÍTULO II: APOPTOSIS ........................................................................................................................... 13
1. VÍAS APOPTÓTICAS ....................................................................................................................... 14
1.1. La vía extrínseca de la apoptosis: ..................................................................................... 14
1.2. La vía intrínseca de la apoptosis:...................................................................................... 15
2. GENÉTICA DE LA APOPTOSIS ......................................................................................................... 16
3. NECROSIS Y APOPTOSIS ................................................................................................................ 18
3.1. DEFINICIÓN DE NECROSIS ...................................................................................................... 18
3.2. IMPORTANCIA DE LA APOPTOSIS ......................................................................................... 18
3.3. DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS..................................................................... 19
4. DESARROLLO DE LA APOPTOSIS ................................................................................................... 20
5. LAS CASPASAS ............................................................................................................................... 21
5.1. TIPOS DE CASPASAS.............................................................................................................. 21
5.2. FUNCIONES DE LAS CASPASAS .............................................................................................. 21
5.3. MUTACIONES Y ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LAS CASPASAS ............................... 22
6. CONTROL DE LA APOPTOSIS.......................................................................................................... 24
6.1. EN LOS NEMATODOS .............................................................................................................. 24
6.2. EN LOS MAMÍFEROS ............................................................................................................... 24
7. TRANSMISIÓN INTRACELULAR DE LAS SEÑALES APOPTÓTICAS Y DE SUPERVIVENCIA .......... 25

2
 7.1. ACTIVACIÓN DEL FAS............................................................................................................. 25
7.2. VÍA DEL TNF-R1 ..................................................................................................................... 26
7.3. VÍA DEL TNF-R2 ..................................................................................................................... 26
8. LIBERACIÓN DE FACTORES APOPTÓTICOS INTRACELULARES ...................................................... 26
9. MOLÉCULAS ANTIAPOPTÓTICAS .................................................................................................... 28
9.1. PROTEÍNAS ANTI APOPTÓTICAS VIRALES ........................................................................... 29
10. PATOLOGÍAS................................................................................................................................... 29
CAPITULO III: NECROSIS ............................................................................................................................. 31
1. CAMBIOS EN LAS CÉLULAS NECRÓTICAS........................................................................................ 31
2. TIPOS DE NECROSIS............................................................................................................................ 32
2.1. NECROSIS POR COAGULACIÓN ................................................................................................... 32
2.2. NECROSIS LICUEFACTIVA O COLICUATIVA ................................................................................. 32
2.3. NECROSIS CASEOSA.................................................................................................................... 33
2.4. NECROSIS GRASA ..................................................................................................................... 34
2.5. NECROSIS FIBRINOIDE .............................................................................................................. 35
2.6. NECROSIS GANGRENOSA .......................................................................................................... 36
3. PATOLOGIAS ....................................................................................................................................... 36
3.1. ERITEMA INURADO DE BAZIN (EIB)........................................................................................... 36
3.2. LA PANCREATITIS AGUDA (PA) ................................................................................................. 38
3.3. POLIARTERITIS NODOSA (PAN) ............................................................................................ 39
BIBLIOGRAFIA: ........................................................................................................................................... 41

3
 INTRODUCCIÓN
Las células son las unidades morfológicas y funcionales de todo ser vivo, es tanto así que hay formas de
vida que constan de solo una célula, los organismos unicelulares, etiqueta con la que se engloba a todas
las bacterias arqueas, y gran parte de los protozoarios; por tanto, no es de sorprenderse que un ser que
prácticamente es una célula independiente, al estar vivo, lógicamente también pueda dejar de estarlo.
Siendo una lesión celular una serie de procesos y desequilibrios internos que van en contra del status quo
de los procesos normales en los pueda una célula desarrollarse y subsistir, dicho de otra manera,
perdiendo su homeostasis por estímulos externos, el sistema que permite funcionar a esa célula puede
colapsar, difuminándose así sus funciones, disminuyendo los productos de su metabolismo, terminando
en lo que hoy llamamos “muerte celular”.
La muerte celular es algo que sucede todo el tiempo, a veces de manera predispuesta por la misma célula
o alguna de sus pares, en lo que denominamos apoptosis, proceso genéticamente controlado en el que un
organismo selectivamente hace morir a sus propias células con motivo de regular los procesos
desordenados o para renovar las células que no son inmunes al envejecimiento y también para controlar
aquellas que paran de proliferar. Sin embargo, de no responder a los mecanismos homeostáticos del
organismo, esos procesos apoptóticos se pueden volver dañinos, siendo patologías asociadas a esto el
cáncer y las enfermedades autoinmunes.
Una célula también puede tener una muerte no predeterminada por el organismo, en el que distintos
factores ajenos a este tienen que ver, factores como la presencia de compuestos nocivos, o la ausencia de
aquellos materiales que sirven para saciar su constante demanda fisiológica, produciendo que se pierda
el equilibrio de esta célula y excediendo su capacidad de adaptación, en lo que se conoce como necrosis.
Quedado claros los conceptos básicos, el objetivo definir y diferenciar los tipos de lesión y muerte celular,
describiendo los mecanismos macromoleculares, genéticos y celulares involucrados en estos procesos.

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CAPITULO I: LESIÓN CELULAR
Una célula es la unidad de un organismo vivo, por la tanto, tiene necesidades fisiológicas, que satisface
con procesos metabólicos, y ante cambios en el entorno, puede adaptarse para conservar el equilibrio de
estos procesos. Por definición, una lesión celular se da cuando se sobrepasan los límites de las respuestas
adaptativas, ya sea por privación de nutrientes, mutaciones no beneficiosas o un sometimiento a entornos
hostiles.
1. AGENTES CAUSANTES DE LESIÓN CEULAR
 Restricción de oxígeno:
La carencia de oxígeno o hipoxia es una de las principales causas de lesión celular por la frecuencia
en la que ocurre. Entre las causas más frecuentes de esta están:
a) La isquemia o interrupción parcial o total del flujo sanguíneo que transporta el oxígeno a los
tejidos.
b) La deficiente oxigenación de la sangre debido a insuficiencia cardiorrespiratoria, ya sea por
patologías cardiorrespiratorias o por carencia de oxígeno en el exterior; o porque la sangre
presenta una disminución de capacidad para transportar el oxígeno como puede suceder con la
anemia o la intoxicación por monóxido de carbono.
c) Hemorragia, perdida grave de sangre.
 Agentes físicos:
a) Traumatismos mecánicos: Dan lugar a lesiones en los tejidos afectados, ya sea por abrasión,
incisión, laceración, punción o contusión.
b) Lesiones térmicas: Las quemaduras, que dañan los tejidos directamente; la hipertermia y la
hipotermia, que dañan a las células indirectamente afectando la presión sanguínea o la cantidad
de oxígeno en el cuerpo.
c) Lesiones eléctricas: Pueden afectar el potencial de acción de las células o directamente
quemar un tejido.
d) Lesiones por radiación ionizantes: La radiación es energía que viaja libremente en forma
de ondas, esta puede alterar ciertos enlaces químicos, o separar electrones de sus elementos en
el proceso conocido como ionización. Esta ionización puede dar lugar a la aparición de radicales
libres nocivos para la célula o directamente alterar los enlaces entre las bases nitrogenadas del
ADN, alterando su forma de hélice.
 Sustancias químicas:

5
 Una lesión por sustancia química se da cuando una célula pierde su equilibrio osmótico, esto sucede
al encontrarse en sustancias hipertónicas o hipotónicas, y en este último, el agua puede fluir tanto
hacia el interior de la célula, que se da lo que se conoce como tumefacción o edema celular, y de
no detenerse, terminará en una muerte por citólisis.
La exposición a sustancias tóxicas puede causar muerte celular, como sucede con el cianuro, que
bloquea la cadena transportadora de electrones, interrumpiendo la respiración celular.
 Agentes infecciosos:
La lesión por infección viral se da cuando estos virus penetran la membrana celular y causan
cambios estructurales en una célula, esto suele terminar en una rápida muerte celular. También
las células de un organismo pueden lesionarse cuando los agentes infecciosos producen enzimas y
toxinas que dañan los tejidos celulares. Otra forma de lesión celular por infección se da con las
infecciones micóticas como es el caso de la mucormicosis, enfermedad que suele afectar a
inmunocomprometidos.
 Reacciones inmunológicas:
Un virus como una alergia puede causar respuestas inflamatorias graves, y por ende, lesión celular
a los tejidos afectado, esto también puede ocurrir por causa de las enfermedades autoinmunes,
como el lupus. Otro caso ocurre con las células NK (natural killer), que son las encargadas de
eliminar células infectadas o cancerosas mediante la lesión de sus membranas.
 Alteraciones genéticas:
Un mal congénito puede hacer que una célula se produzca con errores estructurales o fisiológicos,
como es el caso de la drepanocitosis, en a la que los eritrocitos adquieren forma de hoz y son
propensos a la hemolisis.

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  Desequilibrios nutricionales:
El déficit calórico-proteico y el déficit de vitaminas específicas causan un bajo rendimiento
metabólico general. La sobrecarga de algunas células del organismo con grasas también es dañina,
pues el exceso de lípidos predispone la aterosclerosis.

2. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios estructurales y funcionales de una
célula son reversibles, pues en tanto el estímulo lesivo cese, la célula puede volver a su estado normal.
La lesión celular reversible tiene varias consecuencias como alteraciones en el citoesqueleto y la
mitocondria, o la disminución de la fosforilación oxidativa; pero las dos consecuencias más notables
son la tumefacción o hinchazón celular, y los cambios grasos.

Tumefacción: También llamado edema celular, se da por cambios en las concentraciones de iones y
alteración de la osmosis celular. Es el
resultado de la escasa producción de ATP por
la disminución de la fosforilación oxidativa,
que a su vez, resulta en el fracaso de las
bombas de iones dependientes de energía de
la membrana plasmática, la membrana
mitocondrial y los retículos
endoplasmáticos, como lo son las bombas de
sodio y de calcio, lo que termina en un
aumento en el tamaño de la célula y sus organelos por ósmosis, la deformación de la membrana
plasmática y la aparición de pequeñas vacuolas procedentes del retículo endoplasmático.

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 Cambio graso: El cambio graso o esteatosis
se produce en la lesión hipóxica y en
varias formas de lesión tóxica o
metabólica, manifestándose con la
formación de ciertas vacuolas lipídicas en
el citoplasma. Usualmente ocurre más en
los hepatocitos, pero también se es
frecuente en el corazón y el riñón.
2.1. PATOLOGÍAS

a) Patologías relacionadas a los radicales libres: Las especies reactivas de oxígeno (ERO),
son un grupo de radicales libres con un papel bastante notable en el deterioro de una célula.
Aunque su presencia en una célula es normal y constantemente controlada, al ser productos de
la respiración mitocondrial, una rápida producción o una lenta eliminación de estos indican
deterioro, pues ellos radicales son tanto producto como causa de lesiones celulares, a esto se le
conoce como estrés oxidativo.

Estos radicales libres pueden causar los siguiente:

- Peroxidación lipídica de la membrana: Los enlaces dobles de los ácidos grasos

insaturados de las membranas son vulnerables a los radicales libres, especialmente al
+OH, en una reacción en cadena que genera peróxidos, también llamada función
autocatalítica.
- Modificación oxidativa de proteínas: Al enlazarse con las proteínas, se dañan los
sitios de activación enzimática vitales para las funciones fisiológicas de las células, así
como la forma de las proteínas estructurales.
- Lesiones en el ADN, muy relacionado al envejecimiento celular al reducir el número de
mitocondrias, y la transformación maligna de células por mutación, aumentando el riesgo
de cáncer. Como evidencia indirecta adicional del papel de los radicales libres de oxígeno
en la carcinogénesis se tiene la asociación conocida entre el cáncer y diversos
padecimientos genéticos e inflamatorios crónicos. por ejemplo, la colitis ulcerativa y el
mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma del colon, la cirrosis hepática y el carcinoma
hepatocelular, la ataxia telangiectasia, la anemia de Fanconi y el síndrome de Bloom (todos

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 los cuales presentan un metabolismo anormal del oxígeno) y una mayor incidencia del
cáncer. Sin embargo, no hay evidencias concluyentes directas de que los radicales libres
de oxígeno sean los factores principales en la iniciación o en la promoción del cáncer.

b) Edema cerebral: Se define como edema cerebral a la acumulación anormal de agua y solutos
en el parénquima encefálico. Un proceso osmótico hace que las neuronas entren en tumefacción
debido a un aumento anormal del volumen de plasma intracraneal, poniéndose en riesgo de
sufrir citólisis. Las principales causas son la isquemia, los accidentes cerebrovasculares y
traumatismos craneoencefálicos (en este caso se produce una rotura de los vasos sanguíneos, lo
que provoca una hemorragia cerebral, aumentando el cuerpo celular de las neuronas mediante
ósmosis).

Tipos de Edema Cerebral:

- EDEMA VASOGÉNICO: Es un edema producto de la lesión en el tejido endotelial de la

barrera hematoencefálica, esto compromete la permeabilidad del tejido, permitiendo la
salida de proteínas y líquido plasmático al parénquima cerebral, lo que conduce a una
acumulación de agua en el espacio intersticial. Este tipo de edema es característico de las
respuestas del cerebro ante un trauma, tumores, inflamación y procesos infecciosos.
- EDEMA CITOTÓXICO: En este tipo de edema cerebral, la barrera hematoencefálica
permanece indemne, mas la membrana plasmática de las neuronas, neuroglias o células
endoteliales son las que se ven lesionadas. Como resultado hay un funcionamiento anormal
de las bomba sodio-potasio y mecanismos de transporte activo, ello conlleva a una
retención de agua y sodio, terminando en la tumefacción de dichas células con riesgo a
citólisis.
- EDEMA INTERSTICIAL: También llamado edema hidrocefálico, ocurre por traslación
anormal de líquido a través del sistema ventricular. La barrera hematoencefálica regula el
movimiento de los líquidos y está constituida por las uniones estrechas entre las células
endoteliales de los capilares cerebrales. Cuando la regulación falla, el líquido
cefalorraquídeo penetra el cerebro y se esparce en los espacios extracelulares de la
sustancia blanca periventricular. Se diferencia del edema vasogénico en que el líquido de
este casi no contiene proteínas.

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c) Esteatosis hepática no alcohólica (ENA): También conocida como hígado graso (o FLD en
inglés), al menos cuando ocurre sin presencia efectiva del alcohol, se da por cierta resistencia
a la insulina en conjunto con la respuesta inflamatoria de a lesión celular de los hepatocitos por
estrés oxidativo. Dicho de otro modo, las células sufren por un exceso de grasa que se va
acumulando en su citoplasma, lo que las hace sensibles a los productos de los procesos
peroxidativos, dañándose así sus membranas.
Los rasgos de la ENA son la hepatomegalia y la adopción por parte del hígado de un aspecto
moteado y blando. Al microscopio óptico se observa como los hepatocitos muestran gotas
lipídicas que pueden ser de gran tamaño y existir pocas o ser pequeñas y abundantes. La
acumulación de triacilglicéridos en unas u otras zonas del lobulillo hepático dependerá de la
causa: En la congestión hepática (que genera isquemia) los triglicéridos se acumulan
preferentemente en el centro del lobulillo (esteatosis centrolobulillar) tal y como ocurre en
la insuficiencia cardíaca, alcoholismo, etc. La esteatosis perilobulillar es producida tras
períodos prolongados de ayuno. Si estos procesos se acompañan de hepatitis (esteatohepatitis)
se acaba produciendo necrosis que desembocará en fibrosis hepática.
Grados de acumulación de grasa en el hígado:
La acumulación de grasa en el hígado puede ser clasificada de acuerdo con su gravedad como
se muestra:

- Grado 1 o Esteatosis hepática simple: el exceso de grasa es considerado inofensivo.

Generalmente el paciente no presenta síntomas y solo descubre el problema a través de un
examen de sangre de rutina.
- Grado 2 o Esteatosis hepática no alcohólica: además del exceso de grasa el hígado
se inflama. Generalmente el paciente presenta síntomas como dolor en el lado derecho del
abdomen y la barriga hinchada.
- Grado 3 o Fibrosis hepática: existe grasa e inflamación que causa alteraciones en el
órgano y en los vasos sanguíneos a su alrededor, pero el hígado todavía funciona
normalmente.
- Grado 4 o Cirrosis hepática: es la fase más grave de la enfermedad y surge después de
años de inflamación, siendo caracterizada por la alteración en todo el hígado que causa

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 reducción de su tamaño y dejan su forma irregular. La cirrosis puede evolucionar para
cáncer o muerte del hígado siendo necesario en estos casos trasplantar el órgano

d) Ateroesclerosis: Al lesionarse las paredes de un vaso sanguíneo, aumenta la permeabilidad

de estos tejidos endoteliales, ocasionando que ciertas lipoproteínas de la mano de colesterol
ingresen al espacio endotelial, generando respuestas inflamatorias de los macrófagos, que
ingresan al tejido, pero son incapaces de degradar la grasa, lo que genera estrías grasas, que
pronto se transforman en placas ateromatosas que interrumpen el flujo sanguíneo.

3. LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE:

En este tipo de lesión la célula no tendrá la posibilidad de regenerarse provocando de esta manera la
muerte celular, estas lesiones se pueden generar por alteraciones homeostáticas que hayan sido
producidas en la célula debido a la presencia del algún factor nocivo durante un tiempo prolongado y
de gran intensidad. Estos factores podrían ser la falta de oxígeno, agentes químicos y fármacos, agentes
infecciosos o incluso reacciones inmunológicas.
Existen dos tipos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, ambas se van a diferenciar en su
morfología y mecanismo durante el desarrollo de la enfermedad; sin embargo, ambas pueden darse
por un agente común.

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3.1. APOPTOSIS:
La apoptosis, también conocida como muerte celular programada es un proceso común en las
células animales. Es un conjunto de procesos seguros y ordenados desencadenados por
determinadas señales, en los cuales las células se encogen y condensan, luego se fragmentan
formando cuerpos apoptóticos para que estos posteriormente puedan ser fagocitados por otras
células. En este caso destaca la alteración morfológica del núcleo diferenciándose así también de
la necrosis.
La apoptosis también se considera como un mecanismo de defensa debido a que destruye células
que hayan sido infectadas por algún agente patógeno o que posean alguna alteración en el
genoma, de esta manera, evita la generación de mutaciones y permite una continuidad genética.
3.2. NECROSIS:
Podemos definir a la necrosis como la muerte celular patológica, lo que significa que producirá
un daño mortal. Este es un proceso en el cual habrá tumefacción (hinchazón) celular (incluyendo
organelos), gasto de ATP, aumento de la permeabilidad de la membrana, e inflamación; estos
procesos pueden variar dependiendo del agente nocivo, pero por lo general son los mismos.
Este proceso se caracteriza por la pérdida de la membrana celular, lo que significa que habrá una
dispersión de su contenido, generando así eosinofilia (aumento de eosinófilos, los eosinófilos son
un tipo de glóbulos blancos que poseen enzimas), influyendo de esta manera a que la necrosis
sea un proceso degradativo.

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CAPÍTULO II: APOPTOSIS
Como se mencionó en el anterior capítulo, la apoptosis es un tipo de muerte celular que se caracteriza por
la contracción general de la célula, por la disección de la cromatina y por la formación de cuerpos
apoptóticos que serán fagocitados. La apoptosis al ser un proceso regulado, seguro y ordenado se considera
como una muerte que no generará problemas en el organismo, a diferencia de la necrosis, la cual sí es
nociva.
Este proceso a diferencia de la necrosis, se presentará en determinadas células, no necesariamente
contiguas, ni a todas en una determinada área tisular. Por lo que se llevará a cabo en células anormales
(dañadas o infectadas) o en células que ya no sean necesarias, es decir, que ya hayan cumplido con su
ciclo vital, estas serán reconocidas por los linfocitos T, células del sistema inmunitario, que las destruirán.
Esta capacidad del cuerpo es sumamente importante ya que previene la formación de más células
anormales, evitando también el desarrollo de algún tipo de cáncer. También puede estar relacionado con
enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, provocando la eliminación de neuronas esenciales,
que conduciría a una pérdida de memoria progresiva.

• Características:
A través del microscopio electrónico podemos observar que las células apoptóticas se caracterizan
por la:
- Condensación y fragmentación nuclear.
- Dispersión de los organelos.
- Formación de vesículas con fragmentos celulares.

• Proceso:
Al realizar la observación por medio del microscopio electrónico, lo primero en manifestarse será
la condensación de la cromatina, la cual se quedará adherida a la carioteca en forma de semiluna.
Simultáneamente la célula apoptótica se desprenderá de las células vecinas por medio de la
ruptura de los desmosomas.
Posteriormente la célula disminuirá su volumen celular aumentando así su densidad. Los
organelos se compactarán y la forma de la célula se verá alterada.
Cuando el proceso ya esté avanzado se observará una fragmentación del núcleo con la
condensación de la cromatina. Para finalizar habrá una producción de vesículas en la superficie
de la célula, las cuales darán lugar a los cuerpos apoptóticos.
Estos cuerpos apoptóticos serán fagocitados inmediatamente por células adyacentes. Al ser
fagocitados serán degradados por las enzimas lisosomales de la célula fagocitaria.
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 • Mecanismo:
La apoptosis se generará por medio de señales a través de diversas vías. Estas señales provienen
de la misma célula, por lo cual se considera como “suicidio”.
La apoptosis se iniciará por la acción de las caspasas, las cuales son proteínas que actúan en forma
de cascada activando a las demás. Estas caspasas también están relacionadas con la activación de
enzimas causantes de la fragmentación nuclear.
Este proceso comenzará con la interacción entre un receptor y ligando de la membrana, la cual
desencadenará señales necesarias para la apoptosis. Esta señalización también se puede producir
cuando los linfocitos reconozcan alguna célula extraña, o cuando la P53 reconozca que algún
agente esté dañando el ADN de la célula.

1. VÍAS APOPTÓTICAS
1.1. La vía extrínseca de la apoptosis:
La vía extrínseca o también conocida como la vía de
los “receptores de muerte” establece una conexión
con el espacio intercelular, recibiendo de esta manera
señales proapoptóticas del exterior.
El inicio de la apoptosis en este caso es generado por
una proteína mensajera extracelular conocida como
Factor de Necrosis Tumoral (TNF, tumor necrosis
factor), denominada así por la capacidad que tiene de
destruir células tumorales. Este TNF se unirá a una
proteína receptora transmembrana, el TNFR1, la cual
es una proteína de la familia de los “receptores de la
muerte”. Cuando el TNF se una al TNFR1, el dominio
de muerte del TNFR1 ubicado en la cara interna de la
membrana plasmática inducirá el reclutamiento de
ciertas proteínas. Se unirá a proteínas como el TRADD
(dominio de la muerte asociado al receptor del TNF) y
el RIP1K (proteína quinasa 1 que interactúa con el
receptor). En la apoptosis la RIP1K se unirá a la

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 proteína adaptadora FADD (factor asociado al dominio de muerte) y a la procaspasa-8. De esta manera
dos moléculas de pro-caspasa se romperán mutuamente para generar caspasa-8 iniciadora.
Así la enzima madura (caspasa 8) poseerá cuatro cadenas polipeptídicas derivadas de dos precursores
pro-caspasa, e iniciará con la apoptosis.

1.2. La vía intrínseca de la apoptosis:

También conocida como vía mitocondrial, como su
propio nombre lo indica, inicia dentro de la célula.
Eso quiere decir que es provocada por estímulos
internos, como hipoxia, concentraciones
extremadamente altas de calcio intracelular, daño
genético irreparable, etc. Sea cual sea el estímulo
esta vía es el resultado de una permeabilidad
mitocondrial aumentada y de la liberación de
moléculas proapoptóticas como el citocromo-c.
La activación de esta vía está regulada por
proteínas de la familia Bcl-2. Hay tres grupos
principales de proteínas Bcl-2:
- Las proteínas proapoptóticas (Bax y Bak).
- Las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-W y
Bcl-x1).
- Las proteínas BH3, las cuales promueven la
apoptosis de manera indirecta.

Las proteínas antiapoptóticas son aquellas que se

encargarán de bloquear la apoptosis impidiendo la
liberación del citocromo-c, en cambio, las
proteínas proapoptóticas se encargarán de
promover la liberación de esta molécula al generar
poros en la membrana externa de la mitocondria. De esta manera es como las células que no
posean proteínas proapoptóticas en su membrana mitocondrial estarán protegidas de la apoptosis.
También pueden existir otros factores apoptóticos que se liberen desde la mitocondria, como el

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 Factor Inductor de Apoptosis (AIF), el Segundo Activador de Caspasa derivado de Mitocondria
(Smarc), etc.

Las proteínas BH3 pueden promover las apoptosis de dos maneras:

- Inhibiendo a las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2.
- Promoviendo la activación de proteínas proapoptóticas como Bax o Bak.

Cuando el citocromo-c se encuentre en el citoplasma formará un complejo proteico incluyendo

procaspasas-9 y Apaf-1 (factor activador de peptidasa apoptótica 1) denominado apoptosoma, el cual
activará directamente a la caspasa-9. Una vez activada la caspasa-9, esta comenzará a activar a las
caspasas efectoras como la caspasa-3, y de esta manera desencadenará la apoptosis.

2. GENÉTICA DE LA APOPTOSIS
La profundización de los mecanismos moleculares que regulan la muerte celular provino de estudios
genéticos en Caenorhabditis elegans. Los científicos rastrearon el linaje de todas las células somáticas
en C. Elegans desde el huevo fecundado hasta el gusano maduro. De las 947 células somáticas
generadas durante el desarrollo de la forma adulta hermafrodita, 131 células mueren en forma
programada.
Mediante mutaciones específicas se han identificado diversos genes cuyas proteínas codificadas
desempeñan un papel esencial en el control de la muerte celular programada durante el desarrollo
de C. Elegans. Por ejemplo, la muerte celular programada no tiene lugar en los gusanos que llevan
mutaciones con pérdida de función en el gen ced-3 o el ced-4; como resultado, las células 131
"condenadas" sobreviven. CED-4 es un factor activador de la proteasa que causa el autocorte de la
proteína precursora CED-3, creando una proteasa CED-3 activa que inicia la muerte celular. Por el
contrario, en los mutantes ced-9, todas las células mueren durante la vida embrionaria, de forma tal
que la célula adulta nunca se desarrolla. Estos estudios genéticos indican que se necesitan las
proteínas CED-3 y CED-4 para la muerte celular, que CED-9 suprime la apoptosis y que la vía apoptótica
puede activarse en todas las células. Más aún, el hallazgo de que la muerte celular no ocurre en los
dobles mutantes ced-9/ced-3 indica que CED-9 actúa "corriente arriba" respecto de CED-3 para
suprimir la vía apoptótica.
Durante algunos procesos de muerte celular es necesaria la síntesis de novo de proteínas. Entre las
familias de genes que median la destrucción controlada de la célula, destacan los conocidos como

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genes de respuesta inmediata, al que pertenecen proteínas como c-jun y c-fos. Otros genes que
participan activamente en los procesos apoptóticos son p53, c-myc y la familia de Bcl-2.
El daño en el DNA provoca el aumento en la expresión del gen p53 y en consecuencia, el aumento en
la concentración de la proteína p53. Esta proteína actúa como un factor de transcripción, estimulando
la expresión del gen p21. La proteína codificada por p21 es un inhibidor de los complejos Cdk-ciclina.
Como consecuencia, las células se detienen en G1 o en G2 hasta que se repara el daño. Luego, la
concentración de p53 y del inhibidor disminuye. Si el daño en el ADN es irreparable, para evitar la
proliferación de las células que contienen ADN anormal. p53 activa la expresión de genes pro-
apoptosis, como BAX o PUMA induciendo a la muerte celular.

La confluencia de estudios genéticos en gusanos y estudios en células cancerosas humanas sugirió

por primera vez que una vía conservada a lo largo de la evolución interviene en la apoptosis. El
primer gen apoptótico clonado, bcl-2, se aisló de los linfomas foliculares humanos. Una forma
mutante de este gen, creada en las células de linfoma mediante un reordenamiento cromosómico,
demostró actuar como un Oncogén que estimula la supervivencia más que la muerte celular. La
proteína Bcl-2 humana y la proteína CED-9 de los gusanos son homólogas y un transgén bcl-2 puede
bloquear la muerte celular de gran alcance hallada en los gusanos mutantes ced-9. Por lo tanto,
ambas proteínas actúan como reguladores que suprimen la vía apoptótica. Además, ambas proteínas
contienen un único dominio transmembrana y se localizan en las membranas externas de la
mitocondria, del núcleo y del retículo endoplasmático.

La regulación de la expresión de la proteína Bcl-2 en respuesta al estrés oxidativo por medio del
factor de transcripción NF-κB ha sido demostrada en cultivos de la línea celular del feocromocitoma
(PC12), transfectada para sobreexpresar bcl-2 y resistir la muerte celular por apoptosis inducida con
peróxido de hidrógeno. En estas células, NF kB mostró mayor afinidad de unión al ADN. Esta evidencia
confirma que dicho factor responde al estado de estrés oxidativo y que podría jugar un papel
importante en la regulación de Bcl-2 en respuesta al nivel de estrés oxidativo en esta línea celular.
Por otra parte, se ha visto que los niveles de expresión de la proteína Bcl-2 no sólo se ven alterados
por moléculas involucradas directamente con el estado de estrés oxidativo. Entre las moléculas
inductoras más importantes se puede mencionar a TNF-α, la que participa en una vía de transducción
de señales en la que se involucra la expresión de Bcl-2 y la respuesta antioxidante. TNF-α se une a
su receptor membranal cambiando su estructura promoviendo su asociación con la proteína TRADD,
que, por su parte, se asocia con TRAF2 de dos maneras. La primera está relacionada con la activación
del factor de transcripción AP-1 y el aumento en la expresión de genes involucrados en la respuesta
17
 antioxidante debidas al estado de estrés oxidativo, que activa la vía JNK. En la segunda forma,
también conocida como la vía clásica o canónica de NF-κB, TRAF-2 estimula a la cinasa del factor
nuclear κB (NIK), que a su vez fosforila a la cinasa que actúa sobre IκB (IKK), que, por su parte,
fosforila a IκB, el inhibidor de NF-κB. Una vez fosforilado el inhibidor, este es ubiquitinado y
degradado por el proteosoma; dejando en libertad a NFκB que migra al núcleo y activa la expresión
de genes involucrados en la supervivencia celular entre los que destaca Bcl-2.

Por último, el protooncogén cmyc desempeña un papel decisivo tanto en procesos de proliferación
celular como de apoptosis. Así, se ha descrito que mientras su ablación conduce a la parada de la
proliferación celular, su sobreexpresión es un estímulo apoptótico.

3. NECROSIS Y APOPTOSIS
3.1. DEFINICIÓN DE NECROSIS
La necrosis es un tipo de muerte accidental, o no programada, que ocurre cuando factores
externos superan las condiciones fisiológicas del tejido y someten a la célula a un estrés excesivo
e incontrolable. Factores como son el calor, el frío, los estímulos mecánicos, acción de alguna
sustancia toxica, la hipoxia. Cuando una célula se encuentra en estado necrótico presenta
hinchamiento de orgánulos, dilatación del retículo endoplásmico, ruptura temprana de la
membrana plasmática y liberación «explosiva» del contenido citoplasmático al espacio
extracelular, este es un proceso pasivo que no requiere síntesis de Novo de proteínas y emplea
una cantidad mínima de energía.
En escenarios clínicos la necrosis se reporta como resultado de trauma, isquemia o daño tisular.
3.2. IMPORTANCIA DE LA APOPTOSIS
La apoptosis es el tipo de muerte celular programada que mantiene el balance fisiológico entre la
proliferación y la eliminación celular.

18
 Juega un rol muy importante en la homeostasis de los tejidos durante el programa de desarrollo
desde las etapas embrionarias hasta el recambio celular en el individuo adulto. La disminución
en la apoptosis favorece la proliferación celular en diferentes tipos de cáncer, también puede
presentarse una proliferación de sinoviocitos, que son las células que se producen en las
membranas sinoviales de las articulaciones. Esto es relevante porque el aumento descontrolado
de sinoviocitos contribuye a la destrucción de hueso y cartílago en la artritis reumatoide. El
incremento en la apoptosis neuronal está involucrado en el desarrollo de enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer.
Además, el organismo utilizaría la apoptosis para defensa, en situaciones donde deben eliminarse
células dañinas, peligrosas o infectadas por virus, evitando su proliferación. Se ha demostrado
mediante sustancias mutagénicas o radiaciones UV o ionizantes, que células con daño en su ADN
que producen mutaciones y no pueden reparar estos defectos van a seguir el proceso apoptótico.
3.3. DIFERENCIAS ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS
A la luz de los nuevos conocimientos las diferencias evidentes de la muerte celular se muestran
en diferentes niveles. La necrosis al contrario de la apoptosis presenta alteración en la integridad
celular, tumefacción celular, se vacuoliza, libera sustancias líticas, forma ampollas exofíticas,
libera material intracitoplasmático con citoquinas y luego las ampollas exofíticas son fagocitadas
por macrófagos de la inflamación. Su desencadenante es la injuria celular y es un proceso pasivo
sin consumo de energía

19
4. DESARROLLO DE LA APOPTOSIS
a) Fase inicial
Los receptores de la superficie celular reciben señales de muerte que son traducidas en el
citoplasma para activar caspasas. Desde la recepción de estas señales, la célula entra en una fase
inicial de duración variable, la fase de condena irreversible.
b) Fase final
Se inicia repentinamente y dura entre 15 minutos y 1 hora. Esta fase de ejecución requiere de
las caspasas.
c) Acontecimientos nucleares
La cromatina se adhiere a la cara interna de la membrana nuclear, que permanece
morfológicamente intacta. A menudo, se condensa en una simple esfera; a veces, se evagina
hacia el exterior formando pequeñas esferas dispuestas en numerosos racimos, cada uno
rodeado por la envoltura nuclear. En otros casos, la cromatina se dispone en forma de media
luna. Los poros nucleares se redistribuyen como consecuencia de un deslizamiento, se alejan de
las regiones que recubren la cromatina condensada y se acumulan entre estas regiones. Este
desplazamiento sugiere que se produce una modificación profunda en la asociación
lámina/envoltura nuclear. De hecho, la lámina se desensambla durante la apoptosis, aunque
aparentemente permanece intacta. Este desensamblaje se produce por proteólisis. Los
fragmentos resultantes de la proteólisis permanecerán en su lugar y continuarán constituyendo
un soporte estructural de la envoltura.
d) Formación de los cuerpos apoptóticos
Los orgánulos se condensan y se aglutinan. La célula se fragmenta finalmente, en vesículas
limitadas por una membrana, los llamados cuerpos apoptóticos, que expresan en su superficie
marcadores que provocan una fagocitosis rápida por parte de los macrófagos. Este tipo de
muerte celular, contrariamente a otros, no está acompañado de fenómenos inflamatorios. La
apoptosis es, de alguna manera, una muerte celular «limpia».
e) Modificaciones de la membrana
La fosfatidilserina (PS) pasa de la capa interna a la capa externa. Esta translocación no es
específica, porque se produce también durante la necrosis celular. La anexina, una proteína
capaz de combinarse con la PS, evidencia esta translocación. En la apoptosis, la membrana

20
 celular unida a la anexina permanece intacta, mientras que durante la necrosis la membrana,
que también fija la anexina, pierde su integridad y se vuelve permeable.
5. LAS CASPASAS
Las caspasas son enzimas que juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis, puesto
que catalizan la muerte celular programada o apoptosis. Actualmente en humanos se conocen unas 14
caspasas diferentes.
El nombre “Caspasa”, Cisteín- ASPártico proteASAS, se debe a su actividad como proteasa con una
cisteína en su sitio catalítico, que ataca residuos que se encuentran después de un aspártico (en su
extremo C- term), actuando a nivel del enlace peptídico. Son proteínas muy conservadas
evolutivamente.
Las caspasas participan también en la supresión de tumores (caspasas 2, 8 y 14). A parte de participar
en la apoptosis y en la supresión tumoral, las caspasas están implicadas en procesos de inflamación
(caspasas 1 y 11), y en la diferenciación y regeneración de tejidos (caspasa 3).
5.1. TIPOS DE CASPASAS
Las caspasas humanas se pueden dividir en 2 grupos, basados en la similaridad de sus secuencias
y en su función biológica:
a) Caspasas inflamatorias: Son las caspasas 1, 4, 5, 11, 12, 13 y 14. De este grupo se ha
caracterizado en profundidad la estructura de la caspasa 1. Su función es principalmente
la piroptosis, una forma de muerte celular programada que ocurre ante la infección por
parte de un patógeno intracelular.
b) Caspasas implicadas en apoptosis: Encontramos dos tipos:
• Iniciadoras. Son las caspasas 2, 8, 9 y 10. Su función consiste en la iniciación de
la señal de apoptosis.
• Efectoras. Son las caspasas 3, 6 y 7. Su función consiste en una proteólisis masiva
que resulte en apoptosis.
5.2. FUNCIONES DE LAS CASPASAS
La mayoría de las funciones de las caspasas individuales han sido declaradas mediante
experimentos de silenciamiento genético u obtención de mutantes, estableciendo funciones
particulares para cada una.
 Funciones apoptóticas

21
 A pesar de que existen vías apoptóticas independientes de las caspasas, estas enzimas
son críticas para muchos de los eventos de muerte celular programada, necesarios para
el correcto desarrollo del gran parte de los sistemas de los organismos multicelulares.
En los procesos apoptóticos, las caspasas iniciadoras son las caspasas 2, 8, 9 y 10,
mientras que entre las caspasas efectoras se encuentran las caspasas 3, 6 y 7. Sus
blancos intracelulares específicos incluyen proteínas de la lámina nuclear y del
citoesqueleto, cuyo clivaje promueve la muerte celular.
 Funciones no apoptóticas
Las caspasas no solo cumplen un papel apoptótico en la célula, ya que se ha demostrado
la activación de algunas de estas enzimas en ausencia de procesos de muerte celular.
Su papel no apoptótico implica funciones proteolíticas y no proteolíticas.
Participan en el procesamiento proteolítico de enzimas en aras de evitar el
desmantelamiento celular; entre sus blancos se encuentran proteínas como citoquinas,
quinasas, factores de transcripción y polimerasas.
Estas funciones son posibles gracias al procesamiento postraduccional de las pro-
caspasas o de sus blancos proteolíticos, a la separación espacial entre de las enzimas
entre los compartimientos celulares o a la regulación por otras proteínas efectoras
aguas arriba.
 Función inmune
Algunas caspasas participan en el procesamiento de factores importantes en el sistema
inmune, tal es el caso de la caspasa-1 que procesa la pro-Interleucina-1β para formar
la IL-1β madura, que es un mediador clave para la respuesta inflamatoria.
La caspasa-1 también es responsable del procesamiento de otras interleucinas como IL-
18 e IL-33, que participan en la respuesta inflamatoria y en la respuesta inmune innata.
5.3. MUTACIONES Y ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LAS CASPASAS
Dado el importante papel de las caspasas en la regulación de la muerte celular, es natural que
alteraciones de diversa naturaleza en las mismas provoquen modificaciones del funcionamiento
normal del organismo, pudiendo causar diferentes enfermedades, como veremos a continuación.

22
- Alzheimer. En los cerebros post-mórtem de pacientes con Alzheimer hay un aumento en
la expresión de mRNA de múltiples caspasas en comparación con cerebros control. A nivel
proteico hay un aumento en la concentración de las caspasas 2, 3, 6 y 9. La caspasa 2 puede
inducir la muerte celular sin necesidad de caspasas efectoras; además se ha demostrado que
tiene un papel clave en la neurodegeneración, por lo que esta caspasa podría ser una diana
en el tratamiento de Alzheimer.

- Enfermedades metabólicas. En la obesidad se acumulan grandes cantidades de lípidos

y se da una expansión del tejido adiposo blanco debido al aumento del número y tamaño de
los adipocitos. El aumento en el tamaño del adipocito lleva a su muerte por apoptosis
producida por unos niveles elevados de caspasas 3, 7 y 9. Los macrófagos se agregan en
torno al cuerpo apoptótico y los restos de lípidos. Se liberan factores inflamatorios que
contribuyen a la inflamación del hígado y la muerte de células hepáticas.

- Cáncer. En muchos tipos de cáncer se encuentra la proteína p53 mutada de manera que no
se induce apoptosis, volviéndose la célula inmortal. Por otra parte, el cáncer puede deberse
a alteraciones en los genes que codifican las caspasas, existiendo numerosos polimorfismos
(Tabla 1). Se ha descubierto que en determinados cánceres se produce la fosforilación de
algunos residuos durante la mitosis por la quinasa dependiente de ciclina 1 como
consecuencia de una mutación tipo SNV (o de un solo nucleótido). En consecuencia, la
activación de la cascada apoptótica por proteólisis queda inhibida. Esto se ha observado, por
ejemplo, en tejido mamario y en linfocitos, así como en células NK, lo cual conduce a
inmunodeficiencias. También se ha descrito una deleción de 6 nucleótidos en el promotor
del gen CASP8 que, y pese a reducir considerablemente su expresión, parece reducir el riesgo
de sufrir cáncer de mama entre otros.

23
 Caspasas Mutación Expresión de la proteína Cáncer
Tabla 1. Tabla de
mutaciones que CASP8 Metilación del Baja-ausente Neuroblastoma
afectan a los
promotor infantil
distintos tipos de
caspasas y a qué
tipo de cáncer
CASP8 Desplazamiento del NA Hepatocelular
predisponen.
(Tomado de Olsson
marco de lectura
& Zhivotovsky,
2011).
CASP10 NA* Baja-ausente Pulmón-mama
* En la siguiente
tabla se recoge el
papel de distintas CASP6 NA Baja-ausente Gástrico
mutaciones en las
diferentes caspasas
y el tipo de cáncer
con el que se CASP7 Sin sentido NA Colorrectal
relacionan.

CASP3 NA Baja-ausente De mama

6. CONTROL DE LA APOPTOSIS
El mecanismo de la apoptosis está estrechamente controlado.
6.1. EN LOS NEMATODOS
En el nematodo Caenorhabditis elegans, tres proteínas intracelulares intervienen en la apoptosis.
Estas proteínas son:
- CED-3, la ejecutora, que pertenece a la familia de las proteasas letales, las caspasas.
- CED-4, que activa la CED-3 al interactuar con esta última molécula.
- CED-9, que inhibe la apoptosis.
6.2. EN LOS MAMÍFEROS
En los mamíferos, pueden intervenir dos sistemas de control de la apoptosis.
Sistema Apaf-1
Varios tipos de estrés intracelular desencadenan la apoptosis por inducción de la liberación del
citocromo c de las mitocondrias al citosol. El factor 1 activador de la proteasa apoptótica (Apaf-
24
 1) es una molécula clave en la vía intrínseca o mitocondrial de la apoptosis, que se oligomeriza
en respuesta a la liberación del citocromo c y forma un gran complejo conocido como apoptosoma.
Procaspasa-9, una caspasa iniciadora en la vía mitocondrial, es reclutada y activada por el
apoptosoma que conduce al procesamiento posterior de la caspasa-3. Varias proteínas celulares y
pequeñas moléculas pueden modular la formación de apoptosomas y funcionar directa o
indirectamente. A pesar del progreso reciente en la comprensión de la vía mitocondrial de la
apoptosis, Numerosas preguntas, como el mecanismo molecular de la oligomerización de Apaf-1
y la activación de la caspasa-9, siguen siendo poco conocidas. Además, han surgido informes que
muestran funciones no apoptóticas para Apaf-1. La revisión actual resume los últimos hallazgos
con respecto a la relación estructura-función de Apaf-1, así como sus modificadores.
Señales apoptóticas extracelulares
No ha sido identificado en los nematodos ningún dispositivo de este tipo. Las células de los
mamíferos expresan receptores localizados en su membrana plasmática. La unión de ligandos a
estos receptores desencadena la activación de las caspasas y una cascada de reacciones que acaba
con la muerte de la célula. Estos receptores de la membrana plasmática son:
- Fas (APO-1/CD95). La Fas (45 kD), una proteína de membrana plasmática de tipo I, es uno de
los receptores de mayor importancia en la vía apoptótica.
- TNF-R1 (receptor 1 del factor tumoral necrosante, tumor necrosis factor receptor 1).
- DR3/WL-1 (receptor letal 3, death receptor-3).
Estos tres receptores son portadores, en su dominio intracelular, de una región denominada
«dominio letal o de muerte» (death domain).
7. TRANSMISIÓN INTRACELULAR DE LAS SEÑALES APOPTÓTICAS Y DE SUPERVIVENCIA
La unión de los ligandos a sus receptores provoca la formación de complejos de señalización y la
activación de la caspasa 8.
7.1. ACTIVACIÓN DEL FAS
Cuando el receptor Fas es activado por el FasL (Fas Ligand), una molécula FADD (proteína asociada
al «death domain» de Fas, Fas-associated death domain protein) se combina con el dominio letal
de Fas. La FADD desempeña un papel de adaptador. En efecto, esta proteína recluta la procaspasa
8. Esta unión FADD/procaspasa 8 se realiza por interacciones homofílicas entre secuencias
polipeptídicas, designadas como DED (dominio efector letal, death effector domain) y
pertenecientes a ambas proteínas. La asociación Fas/FADD/ procaspasa 8 forma un complejo

25
 voluminoso, el DISC (complejo de señalización inductor de muerte, death inducing signalling
complex). La procaspasa 8 es activada en el DISC por una proteólisis. Una vez activada, esta
proteína se asocia con otra molécula de procaspasa 8 para formar una caspasa madura. La caspasa
8 escinde y activa, directa o indirectamente, otras caspasas, las caspasas 3, 6 y 7, que coordinan
entonces la muerte celular.
7.2. VÍA DEL TNF-R1
El TNF, al unirse a su sitio receptor, TNF-R1, induce también el reclutamiento de la FADD, que a
su vez recluta la procaspasa 8, la activa y provoca la muerte de la célula. El TNF-R1 se puede
combinar, por medio de su dominio letal, con la TRADD (proteína asociada al «dominio letal» del
receptor de TNF, TNF-R-associated death domain protein). TRADD es una proteína adaptadora del
complejo; interviene tanto en la vía de la apoptosis, activando la procaspasa 8, como en la vía de
la supervivencia, activando el NFkB (NF, factor nuclear o nuclear factor, k designa la cadena ligera
de las inmunoglobulinas y B designa los linfocitos B). El NFkB es un factor de transcripción que
estimula la síntesis de la cadena ligera (kappa) de las inmunoglobulinas de los linfocitos B, pero
que existe también en el citoplasma de todas las células, donde está unido a un inhibidor IkB. El
TNF-R1 puede también reclutar una RIP (proteína de interacción con el receptor, receptor-
interacting protein) a través de la TRADD. La RIP activa el NFkB, asegurando así la supervivencia
de la célula. El papel de cada componente individual del complejo TNF-R1 en la mediación de la
supervivencia o de la apoptosis está determinado por su sobreexpresión.
7.3. VÍA DEL TNF-R2
El TNF-R2 no posee «death domain»; su activación por el TNF provoca el reclutamiento de TRAF1,
IAP (inhibidor de las proteínas de la apoptosis, inhibitor of apoptosis protein) y TRAF2, que
activan el NFkB y aseguran la supervivencia de la célula.
8. LIBERACIÓN DE FACTORES APOPTÓTICOS INTRACELULARES
Así como pudimos observar a lo largo del trabajo nos damos cuenta que existen diferentes factores
que tienen mucha importancia en el proceso de la apoptosis, los cuales son procesos en cadena, es
decir, una activa a la otra y de esta manera llegar a la muerte celular. Entre ellas tenemos:
- Citocromo c
Bajo condiciones normales el citocromo c está situado en la cara externa de la membrana
mitocondrial interna, es un compuesto de la cadena respiratoria que participa activamente en
la producción de energía, sin embargo, algunos estímulos provocan la liberación de citocromo
c al citosol (miembros como la familia Bcl-2 como Bcl-XS, Bad, Bid y Bax), lo que se acompaña
26
 de pérdida del potencial de membrana y desestabilización de la membrana externa de la
mitocondria.
- Factor AIF
El factor AIF posee una secuencia peptídica homóloga de la de las oxidorreductasas (aceptor
y dador de electrones). Bajo la influencia de un estímulo apoptótico, se escapa de la
mitocondria y se acumula en el núcleo, donde provoca lesiones irreversibles.
- Caspasas 2 y 9
La pro-caspasa 9, primer factor apoptótico descrito, cuando es liberada al citoplasma forma
con el Apaf-1 un complejo ternario; con ello se activa la pro-caspasa 9, que se transforma en
caspasa 9. Las caspasas 2 y 9 activan las pro-caspasas 3, 6 y 7, situadas en una fase más
avanzada en la vía apoptótica. En una vía extrínseca de la apoptosis la caspasa 8 activa a un
miembro de la familia de los Bcl-2 denominado Bid, provocando la salida del citocromo c de
la mitocondria.
- Sistema de degradación apoptótica del ADN
El sistema de degradación apoptótica del ADN se dedica únicamente a la ejecución de la fase
terminal de la apoptosis. En el cual podremos observar cómo es que los sustratos de la pro-
caspasa 3,6 y 7 son los responsables de la fragmentación de ADN.
- Desoxirribonucleasa CAD
Las caspasas activan una desoxirribonucleasa denominada CAD (caspase-activated
dexosyribonuclease) al liberarla del ICAD (inhibidor de la desoxirribonucleasa activada por la
caspasa, inhibitor caspase activated dexosyribonuclease) con el que forma un complejo. La
CAD provoca la hipercondensación del ADN y su adhesión a la cara interna de la membrana
interna de la envoltura nuclear. Sin embargo, esta enzima no es un factor esencial; la
desorganización nuclear se puede producir en su ausencia, lo que significa que hay otros
factores implicados, en particular el AIF, que está contenido en el espacio intermembrana
mitocondrial.
- Factor DFF
La caspasa 3 actúa sobre un heterodímero DFF (factor de fragmentación del ADN, DNA
fragmentation factor) constituido por dos subunidades, una de 40 kD y otra de 45 kD. La

27
 caspasa 3 escinde la subunidad de 45 kD en dos sitios, generando una nucleasa que posee una
secuencia de localización nuclear que fragmenta el ADN nuclear. Esta nucleasa es transferida
al núcleo, donde origina una degradación internucleosómica del ADN, es decir, una
fragmentación que no está implicada en las otras formas de muerte celular. Este mecanismo
de destrucción del ADN encuentra su justificación en el hecho de que la fragmentación se
desarrolla antes de la intervención de las células fagocitarias, previniendo así cualquier riesgo
de recombinación con el ADN de estas células. Un dispositivo como éste puede evitar la
inestabilidad genómica.
9. MOLÉCULAS ANTIAPOPTÓTICAS
La irradiación, las drogas que inhiben las topoisomerasas, la carencia de factores tróficos, la ruptura
de los contactos con la membrana plasmática, la exposición a activadores o inhibidores de las cinasas,
las interferencias con la homeostasia del calcio, un shock térmico breve, una infección viral, una
exposición a linfocitos T citotóxicos, y la expresión de oncogenes son factores que inhiben la apoptosis.
Además, recientemente ha sido aislada una molécula llamada «receptor cebo» (DcR3, decoy receptor
3), producida en células transformadas (tumorales). El DcR3 se puede unir al FasL y bloquear su unión
al Fas, inhibiendo así el inicio de la apoptosis. Conviene remarcar que el DcR3 está amplificado
genéticamente en numerosos cánceres de pulmón y de colon, y esto sugiere que las interacciones
Fas/FasL limitan el crecimiento del cáncer y que las células que expresan un nivel alto de DcR3 son
más susceptibles de transformarse en células cancerosas. La molécula Fas también puede inhibir la
apoptosis. En efecto, las células transformadas producen a menudo una forma soluble de Fas que
bloquea la interacción entre el Fas normal y el FasL. Además, el Fas está mutado en numerosos
cánceres, o su elaboración es más limitada. La ausencia congénita de Fas o su no funcionalidad
provocan un síndrome de acumulación de linfocitos con desórdenes autoinmunes y asociado a un
riesgo incrementado de sufrir cáncer. Estas observaciones sugieren que el Fas y el FasL podrían tener
una acción antitumoral. Otras moléculas anti apoptóticas son:
Las proteínas de la familia Bcl-2, derivadas del proto-oncogén blc-2, como hemos visto ya, intervienen
en la regulación de la apoptosis. Aquellas células que expresan Bcl-2 son resistentes a la apoptosis
promoviendo de esta manera la supervivencia celular, pero también facilitando con esa supervivencia
la adquisición de mutaciones y la transformación maligna (Ver Diapositiva 9).
La proteína Myc, derivada del proto-oncogén myc, promueve, según las circunstancias, la muerte
celular o su proliferación.

28
 9.1. PROTEÍNAS ANTI APOPTÓTICAS VIRALES
Numerosos virus tienen genes que codifican para proteínas anti apoptóticas. La proteína p35, por
ejemplo, descubierta en un baculovirus, inhibe la apoptosis; también se encuentra en las células
de vertebrados superiores en forma de análogos. Los virus mutantes que no poseen el gen p35
provocan la muerte por apoptosis de la célula huésped. Por el contrario, las formas salvajes
inhiben la apoptosis.
10. PATOLOGÍAS
La muerte celular programada forma parte de diversos procesos vitales, tales como el desarrollo
embrionario, el control de tumores y la regulación de las poblaciones de células del sistema
inmunológico. Las alteraciones en los genes responsables de la autodestrucción pueden ser
desastrosas. Por ser indispensable para la vida, la muerte de la célula debe seguir una planificación
meticulosa. Cualquier alteración de su regulación (tanto el exceso como la insuficiencia) puede
provocar una serie de enfermedades.
Exceso de Apoptosis
La apoptosis excesiva puede ser la causa de enfermedades neurodegenerativas, tales como el
Alzheimer o el Parkinson, lesiones secundarias a una isquemia, retinitis pigmentosa (una causa de
ceguera) y osteoporosis.
En el caso de ataques cardiacos por isquemia, el bloqueo sanguíneo lleva a la necrosis de las células
que dependen del vaso afectado. Pero la destrucción no termina ahí: las células próximas al área
afectada también mueren, aunque más lentamente, y su apariencia sugiere la presencia de apoptosis.
Parece ser que el contenido tóxico de las primeras células muertas, cuando no destruye las células
vecinas por necrosis, las induce al suicidio.
Las infecciones producidas por bacterias y protozoarios también pueden provocar la apoptosis.
Bacterias tales como la Shigella flexneri y especies de la Salmonella, causantes de disenterías, invaden
las células y liberan las proteínas que activan a la caspasa-2 y llevan a la autodestrucción. El protozoo
Trypanoma cruzi, causante del mal de Chagas, induce la apoptosis en algunas de las células que
infecta (no en todas), pero no se conoce el proceso en detalle.
Defecto de Apoptosis
La ausencia de la apoptosis, en la que la célula "se olvida" de morir, puede ocasionar enfermedades
autoinmunes (en las que el sistema inmunológico ataca al propio organismo), infecciones virales

29
persistentes o tumores. Las enfermedades autoinmunes pueden generarse por fallos en el programa
de muerte de las células T que reaccionan con las células del propio organismo.
Las infecciones virales también pueden prolongarse por la ausencia de la apoptosis. Las células
invadidas por el virus con frecuencia paran o reducen la síntesis de las propias proteínas para fabricar
la de los invasores. En general, esto bastaría para llevar a la apoptosis de muchas células, pero
algunos virus inhiben el proceso. El virus Epstein-Barr, agente de la mononucleosis y asociado a los
cánceres linfáticos, produce proteínas parecidas a la Bcl-2 -inhibidora de la apoptosis- y moléculas
que inducen una mayor producción de la proteína en la célula. Otros desactivan o destruyen a la p53
(inductora de la apoptosis), como el virus del papiloma, principal causa del cáncer de cuello de útero;
por su parte, el virus de la viruela bovina produce una proteína que impide la cascada de caspasas.
El conocimiento de estas estrategias está facilitando la creación de drogas que permitan bloquear la
acción de los virus.
SIDA
En el sida la inducción de la apoptosis en células sanas contribuye a la deficiencia del sistema
inmunológico, característica de la enfermedad. El virus del sida (HIV) infecta básicamente los
linfocitos T "auxiliares", usando como puerta de entrada a la proteína de superficie CD4. La "llave"
que encaja en el CD4 y abre esa puerta es la proteína vírica gp120 (una proteína unida a azúcares,
cuya masa es de 120 kD). Las personas con sida pierden gran parte de esos linfocitos, pero la mayoría
de los que mueren no parecen estar infectados y se ha comprobado que muchos mueren por
apoptosis.
CÁNCER
Las células cancerosas son capaces de evadir la apoptosis y dividirse continuamente a pesar de sus
anormalidades. La pérdida del supresor tumoral p53 es una causa común; la inactivación de la
proteína p53 hace que la célula sea incapaz de sentir el daño del ADN que genera la apoptosis. Los
miembros de la familia anti-apoptótica Bcl-2 e IAPs (proteínas inhibidoras de apoptosis que
inhabilitan la apoptosis) son sobre reguladas y contrarrestan las acciones anti-apoptóticas de las
proteínas solo BH3 Bcl-2 es capaz de unirse a Bax y Bak, previniendo la formación de poros. También
puede inhibir proteínas BH3, previniendo respuestas al daño del ADN. Evitar la muerte celular a pesar
de los daños, en conjunto con la división celular continúa, conduce al crecimiento tumoral.

30
CAPITULO III: NECROSIS
En microscopía óptica las células pueden reconocerse como muertas sólo cuando han experimentado una
secuencia de cambios denominada necrosis. La necrosis puede definirse como la suma de cambios
morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido u órgano vivo, y que se deben a la progresiva
acción degradativa de las enzimas sobre las células lesionadas de forma letal. Exceptuando los hallazgos
típicos de los tejidos "normales" fijados inmediatamente (que están muertos, pero no necróticos), la
necrosis es la principal manifestación de la lesión celular irreversible.

1. CAMBIOS EN LAS CÉLULAS NECRÓTICAS

Dos procesos coincidentes, producen los cambios de la necrosis:
a) la digestión enzimática de la célula
b) la desnaturalización de las proteínas.

Las enzimas catalíticas derivan de los lisosomas de las células muertas en cuyo caso la digestión
enzimática se denomina autólisis, o de los lisosomas de los leucocitos que acuden, lo que se denomina
heterólisis.

- La célula muerta puede mostrar aumento de la eosinofília, atribuible en parte a la pérdida de la

basofília normal del ARN citoplasmático y en parte debido a la unión de la eosina a las proteinas
intracitoplasmáticas denaturalizadas.
- Las células pueden tener un aspecto más esmerilado y homogéneo que las normales, lo que se
debe a la pérdida de partículas de glucógeno

31
 - Cuando las enzimas lisosómicas han digerido los orgánulos citoplasmáticos, el citoplasma se
vacuoliza y tiene un aspecto apolillado
- En algunos casos puede tener lugar la calcificación de las células muertas
- En células con lesiones letales o subletales también se producen cambios nucleares. El primer
cambio ultraestructural es la condensación reversible de la cromatina, que forma grandes
acúmulos adheridos a la menbrana nuclear y al nucléolo. Sin embargo, a medida que progresan
los cambios degradativos en las células, la degeneración nuclear puede tomar dos caminos. En
algunas células el núcleo se contrae progresivamente y se trasforma en una pequeña masa
arrugada de cromatina condensada, una alteración denominada picnosis nucler. Con el tiempo
esta cromatina sufre disolución progresiva (cariólisis), aparentemente a consecuencia de la
acción hidrolítica de DNAsas de origen lisosómico. En otras células, tras la picnosis, tiene lugar
un proceso denominado cariorrexis, en el que el núcleo se rompe en múltiples grumos.
Finalmente, el núcleo desaparece.
2. TIPOS DE NECROSIS
2.1. NECROSIS POR COAGULACIÓN
La necrosis por coagulación es la forma más frecuente de necrosis y se caracteriza por la
conversión de las células en una "lápida" acidófila y opaca. Esta forma de necrosis se suele
acompañar de la pérdida del núcleo con conservación de la forma celular básica, lo que permite
la identificación de los límites celulares y de la arquitectura tisular. Este tipo de necrosis suele
ser consecuencia de una isquemia grave y brusca en órganos como corazón, riñón y glándula
suprarrenal. Posiblemente este patrón se deba a la desnaturalización no sólo de las proteínas
estructurales sino también de las proteínas enzimáticas, con lo que se bloquea la proteólisis de
la célula. Finalmente, las células miocárdicas son eliminadas por fragmentación y fagocitosis de
los detritus celulares por los leucocitos o por la acción de las enzimas de dichas células.
2.2. NECROSIS LICUEFACTIVA O COLICUATIVA
Patrón de necrosis que se observa con las infecciones. Además, el patrón se observa después de
una lesión isquémica en el cerebro. Si bien no se comprende bien la razón de la necrosis por
licuefacción después de una lesión isquémica en el cerebro, la liberación de enzimas digestivas y
constituyentes de los neutrófilos es la razón de la licuefacción en las infecciones.
Factores principales contribuyen a la necrosis licuefactiva:
- Digestión enzimática de desechos celulares en tejidos muertos o moribundos.
- Digestión enzimática de los tejidos circundantes.
32
 - Desnaturalización de proteínas celulares.
Debido a que los agentes infecciosos son ricos en enzimas digestivas y es probable que provoquen
una respuesta inflamatoria, pueden provocar rápidamente el proceso de digestión celular. Esto se
manifiesta como necrosis licuefactiva. La disolución y digestión celular son provocadas por varias
enzimas, algunas del organismo infectante y otras del lisosoma de las células moribundas.
Las enzimas involucradas en la licuefacción incluyen:
- Proteasas (colagenasas, elastasas)
- DNasas
- Enzimas lisosoma les
• Aspecto macroscópico: el tejido está en forma líquida y, a veces, de color amarillo
cremoso debido a la formación de pus.
• Microscópico: Células inflamatorias con numerosos neutrófilos. Presencia de
abundante detritus celular (residuos de descompos3 Necrosis caseosa

Infarto cerebral Vista microscópica

2.3. NECROSIS CASEOSA

Este patrón es casi exclusivo de la tuberculosis. Ciertos hongos también pueden presentar
necrosis caseosa. En la tuberculosis, el organismo es parcialmente resistente a la digestión y
fagocitosis por macrófagos tisulares, y esto conduce a la activación de los macrófagos para
formar células gigantes y células epitelioides. Esto pone en marcha varios pasos que conducen
al reclutamiento de más macrófagos y células inflamatorias y la producción de citocinas y la
degradación lenta de las micobacterias. El ácido micólico y otros lípidos constituyentes de la
33
 pared celular de las micobacterias confieren un aspecto característico de "queso" al tubérculo
de la tuberculosis, de ahí el término descriptivo "caseoso".
• Aspecto general: material blanco, suave, de aspecto cursi (caseating).
• Microscópico: un centro uniformemente eosinofílico (necrosis) rodeado por un collar de
linfocitos y macrófagos activados (células gigantes, células epitelioides). Toda la estructura
formada en respuesta a la tuberculosis se conoce como granuloma. Desaparece la estructura
tisular. ición).

Tuberculosis renal Vista microscópica

2.4. NECROSIS GRASA

La necrosis grasa se produce por una inflamación aguda que afecta a tejidos con numerosos
adipocitos como el páncreas y el tejido mamario. Las células dañadas liberan enzimas digestivas
que descomponen los lípidos para generar ácidos grasos libres.
La liberación de lipasas y amilasas de las células pancreáticas es el principal desencadenante de
la necrosis grasa en el páncreas. Este proceso generalmente se desencadena por varios factores
que conducen a la inflamación del páncreas, también conocida como pancreatitis. Las causas de
la pancreatitis aguda incluyen alcohol, cálculos en la vesícula biliar, intoxicación y picaduras
de insectos. Dado que la necrosis grasa en el páncreas se desencadena por una liberación
inadvertida de enzimas, este proceso también se conoce como necrosis grasa enzimática. Los
tejidos mamarios también pueden dar lugar a necrosis grasa. El desencadenante de esto suele
ser un trauma.
• Aspecto bruto: Depósitos blanquecinos como resultado de la formación de jabones de
calcio por saponificación de ácidos grasos.

34
 • Microscópico: adipocitos anucleados con depósitos de calcio como áreas de manchas
azuladas (deposito basófilo amorfo).

Adipocito necrótico Vista microscópica

2.5. NECROSIS FIBRINOIDE

Este es un patrón asociado con daño vascular (autoinmunidad, depósito de complejos inmunes,
infecciones (virus, espiroquetas, rickettsias)). Caracterizado por daño endotelial y exudación de
proteínas plasmáticas (especialmente fibrina). Además de ser un patrón que no es muy
discernible pero que puede verse microscópicamente.
• Aspecto macroscópico: por lo general, no es muy perceptible.
• Microscópico: depósito de fibrina dentro de los vasos sanguíneos.

Vista microscópica de endotelio vascular.

35
 2.6. NECROSIS GANGRENOSA
No es un verdadero tipo patológico, más bien, es un término clínico que describe la necrosis
coagulativa (gangrena seca) o, a veces, la necrosis licuefactiva (gangrena húmeda) que afecta
las extremidades.
En la gangrena seca no hay sobreinfección bacteriana y se produce desecación de la piel
comprometida, la cual tiene un aspecto momificado, seco, acartonado y negruzco en un área
bien delimitada que señala el nivel de la arteria afectada.
En la gangrena húmeda sí se produce sobreinfección bacteriana, hay edema de los tejidos y
humedad de la piel, los gérmenes pueden penetrar a los tejidos adyacentes al área necrótica. El
área afectada no es bien delimitada y tiene coloración verde violácea y aspecto húmedo por la
acción de licuefacción de las bacterias e inflamación supurativa difusa.
• Aspecto general: piel negra con grado variable de putrefacción.
• Microscópico: combinación de necrosis coagulativa y necrosis licuefactiva.

Gangrena seca Gangrena húmeda

3. PATOLOGIAS
3.1. ERITEMA INURADO DE BAZIN (EIB)
El EIB fue descrito por primera vez por Ernest Bazin, quien lo denominó “escrofulide
eritematosa”, en 1861.
Actualmente el Eritema indurado de Bazin (EIB) es una paniculitis nodular profunda crónica, es
decir, es un proceso inflamatorio de la grasa subcutánea que está causado por afectación de los
vasos profundos del panículo. También podemos definirlo como una vasculitis alérgica nodular
crónica o paniculitis lobulillar con vasculitis. Se da con mayor frecuencia en épocas frías.

36
Está relacionado con una hipersensibilidad al bacilo tuberculoso, caracterizado clínicamente por
un endurecimiento subcutáneo con formación de nódulos que a menudo se ulceran, localizadas
en las extremidades inferiores, sobre todo en mujeres jóvenes, cuyo patrón histopatológico es el
de una paniculitis lobulillar con vasculitis y presencia de granulomas tuberculoides; incluida
dentro del grupo de las tuberculides.
El EIB responde al tratamiento
antituberculoso lo cual ha constituido una
controversia debido a la imposibilidad de
aislar a la micobacteria en las lesiones
cutáneas y a la ausencia de tuberculosis
activa demostrable en la mayoría de los
pacientes; pero el hallazgo mediante PCR
(reacción en cadena de la polimerasa) de
fragmentos de ADN de Mycobacterium
tuberculosis en biopsias cutáneas de lesiones de EIB han contribuido a confirmar la etiología
tuberculosa
El EIB se caracteriza clínicamente por la presencia de nódulos y/o placas induradas, eritemato-
violáceas, de contornos mal definidos, dolorosos a la presión, con frecuencia recurrentes y
ubicadas en la cara anterolateral de piernas, algunas lesiones se reblandecen determinando
úlceras irregulares, superficiales, de bordes azulados, que al curar dejan cicatrices atróficas
pigmentadas. Estas formas ulceradas corresponden a la variedad de Hutchinson del EIB.
DATO: El EIB y la vasculitis nodular (VN)
han creado controversia por su similitud
clínica e histopatológica; no obstante, a pesar
de que se ha intentado separar ambos
cuadros, existe en la actualidad una
tendencia a considerarlas como una sola
entidad. En general se utiliza el término de
vasculitis nodular si la causa es desconocida,
y si está relacionada con la tuberculosis se
denomina EIB
Etapas:
- En estadios iniciales se observa colecciones discretas de células inflamatorias a predominio
de neutrófilos.
- Luego aparece una extensa necrosis de los adipocitos, los cuales son fagocitados por los
histiocitos, transformándose en células de aspecto espumoso. Cuando se produce daño
37
 intenso de los vasos sanguíneos, se observa áreas extensas de necrosis caseosa (que
produce la degeneración de los tejidos) y las lesiones muestran una histopatología de
tuberculosis.
El diagnóstico de EIB se realiza sobre la base de las características clínicas e histopatológicas
compatibles; la confirmación de la asociación con Mycobacterium tuberculosis por Mantoux
fuertemente positiva o detección por PCR y la buena respuesta a la terapia antituberculosa.
El tratamiento del EIB asociados a tuberculosis debe ser a base de fármacos tuberculostáticos y
su objetivo es curar las lesiones existentes y prevenir posibles recidivas.
3.2. LA PANCREATITIS AGUDA (PA)
La Pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo del páncreas, desencadenado por la
activación inapropiada de las enzimas pancreáticas, con lesión tisular y respuesta inflamatoria
local y sistémica. Conlleva en ocasiones compromiso variable de otros tejidos o sistemas orgánicos
distantes.
Clasificación:
- Pancreatitis aguda leve: es un proceso inflamatorio pancreático agudo en el que, el
hallazgo patológico fundamental es el edema intersticial de la glándula, y existe mínima
repercusión sistémica.
- Pancreatitis aguda grave: es la que se asocia a fallas orgánicas sistémicas o a
complicaciones locales como necrosis o absceso. Generalmente, es consecuencia de la
existencia de necrosis pancreática.
Los focos de necrosis grasa pueden encontrarse en sitios intrabdominales de depósitos de grasa,
como el mesenterio y el peritoneo. En un pequeño número de casos la necrosis grasa puede
observarse en tejidos extra abdominales como pericardio y mediastino, en tejido subcutáneo y
pararticular y en huesos cuya médula es esencialmente de tipo graso. La presencia de focos de
necrosis grasa a distancia se produce cuando las enzimas pancreáticas liberadas por el páncreas
dañado son absorbidas por los linfáticos peritoneales y transdiafragmáticos que drenan en el
conducto torácico y luego llegan al sistema vascular.
Las enzimas lipolíticas y proteolíticas circulantes producen daño endotelial y compresión vascular
con la isquemia e infarto resultante que afecta las células hematopoyéticas primero y luego de
varios días las células grasas. Las lesiones en hueso son de tipo osteolíticas y frecuentemente
indoloras, y suelen afectar los huesos largos entre 3-6 semanas posteriores a la iniciación de los
38
 síntomas. El diagnóstico de la necrosis grasa en los pacientes agudamente enfermos no es fácil.
Se describen:
a. Lesiones cutáneas que se asemejan al eritema nodoso.
b. Nódulos subcutáneos que tienden a deshacerse y simulan abscesos estériles.
c. Dolor en los miembros y tendencia a procesos necróticos que involucran a las
articulaciones.
d. Tendencia a la eosinofilia.
e. Malestar, fiebre alta y pérdida de peso.
f. Larga evolución de la enfermedad.
El tratamiento de una PA depende de la etiología y gravedad del cuadro clínico, definido por la
extensión de la necrosis y las complicaciones sistémicas. Los tres objetivos más importantes son:
1. Terapia de soporte para prevención de complicaciones
2. Terapia directa para causas específicas de pancreatitis
3. Reconocimiento temprano y tratamiento agresivo de complicaciones.
3.3. POLIARTERITIS NODOSA (PAN)
Es una vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeño calibre, con afectación
multiorgánica y que característicamente no se presenta en arteriolas, vénulas y capilares. Aunque
hoy en día todavía faltan datos para describir una epidemiología más concreta de la poliarteritis
nodosa (PAN), se considera la tercera vasculitis más frecuente en niños y la mayoría de casos se
presentan en la infancia media (pico de incidencia alrededor de los 9-10 años).
Las lesiones cutáneas constituyen la clínica más característica: livedo reticularis (patrón violáceo
reticulado de la piel), púrpura vasculítica (pueden llegar a ser lesiones extensas e irregulares),
nódulos dolorosos y úlceras (que puede llegar a producir necrosis/gangrena).

39
En su etiopatogenia, las infecciones (principalmente estreptocócicas) tienen un papel importante.
El diagnóstico de PAN se basa en una combinación de clínica, hallazgos histopatológicos
compatibles y demostración radiológica de aneurismas u otros hallazgos angiográficos
característicos.
El tratamiento de inducción se basa en corticoides a dosis altas y agentes inmunosupresores,
como durante los 3-6 primeros meses. Respecto al tratamiento de mantenimiento, la terapia más
frecuentemente utilizada incluye prednisona diaria o a días alternos y azatioprina oral.

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