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Capítulo 45.
CICLO MENSTRUAL
Los ciclos menstruales tienen una duración habitual normal de 28 ± 7 días. Sólo un tercio de las
pacientes tienen ciclos cada 28 días y el 82% fluctúa entre los 22 y 32 días. Los ciclos se conocen como
regulares cuando tienen una variación interciclo de ± 2 días en una misma mujer. La duración de cada ciclo se
calcula desde el primer día de la menstruación hasta el día previo a la menstruación siguiente. Por ejemplo:
una mujer que menstrúa el 1 de enero y luego el 30 de enero, tiene un ciclo de 29 días.
El ciclo menstrual es regulado por múltiples factores que deben estar coordinados. Entre estos,
destacan órganos como el hipotálamo y la hipófisis, hormonas como la FSH y la LH, y un efector a nivel ovárico
que sea capaz de reclutar el folículo dominante y secretar estradiol (E2). Por último, está el rol del endometrio,
el cual crece a medida que avanza el ciclo y si finalmente no se produce la implantación, este descama al final
de cada ciclo produciendo la menstruación.
Reserva Ovárica
La reserva ovárica corresponde al número de folículos con los que cuenta una mujer. Al nacer, cada
mujer cuenta con un número fijo de óvulos, los cuales se van perdiendo con el paso de los años (atresia). A
mayor edad, es menor la probabilidad de tener óvulos de buena calidad. La fertilidad en una mujer entre los
38-40 años es menor que a los 25-30 años. La atresia ovocitaria es un proceso continuo que no se detiene con
el uso de anovulatorios (ACO) ni con el embarazo o lactancia.
Atresia ovocitaria
En la vida intrauterina, el feto tiene una reserva
de 7 millones de ovocitos. Al nacer se produce la mayor
pérdida de estos por apoptosis, decayendo la reserva a
2 millones de ovocitos. Ya en la menarquia hay 400.000
ovocitos y finalmente en la menopausia quedan 500
ovocitos.
Regulación neuroendocrina
La regulación del ciclo menstrual es dirigida por el hipotálamo, que secreta GnRh en forma pulsátil,
activando la hipófisis. Cuando se pierde esta pulsatilidad, dicha activación se inhibe. La activación de la
hipófisis produce secreción de FSH (hormona folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante), que se
encargan de estimular el ovario. Esta estimulación permite la selección del folículo dominante (folículo con
mayor número de receptores para FSH y que a su vez
bloquea el crecimiento de otros folículos), que se
encarga de secretar estradiol (E2). Esta última
hormona, produce una retroalimentación positiva
con FSH, llegando a valores de 200 UI/dL y
permitiendo que se produzca el peak de LH y con
esto, la ruptura folicular: liberación del óvulo.
El folículo dominante es también el
encargado de producir inhibina: hormona secretada
desde las células de la granulosa, que hace feedback
negativo sobre la hipófisis, inhibiendo la secreción de
FSH y LH.
Posterior a la ovulación, el folículo
dominante, por acción de la hormona LH, se
convierte en el cuerpo lúteo, el cual se encarga de la producción de progesterona. Esta hormona es
responsable de la maduración endometrial; en caso de haber fecundación, ayuda a la implantación del
embrión y posteriormente a mantenerlo anidado en el endometrio. La progesterona también permite inhibir
el comienzo de un nuevo ciclo. En caso de no haber fecundación, se mantiene su secreción hasta que el cuerpo
lúteo desaparece. Cuando su concentración baja, ocurre la menstruación y con esto se inicia un nuevo ciclo.
Al inicio del ciclo menstrual, los niveles
de estradiol están bajos y los de FSH están
discretamente elevados. Esto ocurre con el fin de
seleccionar folículos. En la medida que se reclutan
los folículos, va aumentando el estradiol y
también la inhibina, con lo que los niveles de FSH
comienzan a descender. Llega un momento en
que los niveles de estradiol son tales que
desencadenan el peak de FSH y de LH,
produciéndose la ovulación. Posterior a esta se
alcanza el peak de la progesterona, hormona
fundamental en la segunda fase del ciclo. Este
peak coincide con el momento de la ventana de
implantación. De no producirse el embarazo, el
cuerpo lúteo comienza a regresar, disminuyendo
los niveles de progesterona, produciéndose la
menstruación e iniciándose un nuevo ciclo.
Ciclo Ovárico
El ciclo ovárico consta de dos fases (folicular y lútea) separadas por la ovulación:
භ La fase folicular/estrogénica es de duración variable y es en que se selecciona el folículo dominante.
භ La fase lútea/progestativa corresponde al periodo en que aparece el cuerpo lúteo. Es estable y dura 14
días. Por ejemplo, en un ciclo de 30 días la fase folicular será de 16; en un ciclo de 34 días la fase folicular
será de 20.
භ Según el tipo de endometrio (basado en la histología) se puede denominar fase proliferativa y secretora.
En la fase folicular el endometrio es proliferativo, mientras que en la fase lútea el endometrio es secretor.
භ Según la temperatura corporal se puede denominar fase hipotérmica o hipertérmica. En la fase lútea
(hipertérmica) la temperatura promedio de la mujer es 0,5°C mayor que en la fase folicular.
Tipos de Folículos
භ Al nacer, la mujer cuenta con
folículos primordiales, que son
independientes de FSH. Su vida
media es de 60-65 días
aproximadamente, luego de lo
cual se transforman en folículos
preantrales (también
independientes de FSH). En este
proceso muchos folículos
primordiales sufren atresia.
භ En la adolescencia, la mujer pasa
a tener folículos antrales,
dependientes de FSH. En
promedio, este folículo demora
14 días en madurar a folículo
dominante, preovulatorio o de
Graaf (también dependiente de
FSH). El folículo preovulatorio es
visible a la ecografía.
භ Con el aumento de la edad en la mujer, las células de la granulosa involucionan, disminuyendo los
niveles de producción de inhibina. Por este motivo, en la mujer cercana a la menopausia comienzan
a aumentar sus niveles de FSH, señal de que ha disminuido su reserva ovárica. Por otra parte, los
folículos perimenopáusicos son de peor calidad, ya que cerca de la mitad tiene alteraciones
cromosómicas.
Período Ovulatorio
Con el peak de LH se producen diversos procesos fisiológicos:
භ Se reinicia la meiosis del ovocito que estaba detenido en la profase
de la primera división meiótica desde la etapa fetal.
භ Ocurre la luteinización de la granulosa.
භ Aumenta la síntesis de progesterona y prostaglandinas dentro del
folículo, hormonas necesarias para la rotura folicular (ovulación).
භ Desde el peak de estrógenos pasan 36 horas hasta que ocurre la
ovulación. Mientras que desde el peak de LH hasta la ovulación
transcurren 12 horas (se considera que la ovulación será en 24
horas desde que se mide la LH en orina).
භ La hormona hCG es similar a la LH y puede ser usada como hormona
exógena para inducir ovulación en ciclos de reproducción asistida.
La ovulación se producirá 36 horas después de su administración.
භ En el periodo ovulatorio se secretan progesterona y prostaglandinas dentro del folículo, más enzimas
proteolíticas. Esto permite la digestión y rotura de la pared folicular produciendo la ovulación.
Fase lútea
භ La fase lútea normal requiere un desarrollo folicular preovulatorio óptimo (especialmente una
estimulación de FSH adecuada) y un soporte continuo de LH (hormona que estimula al cuerpo lúteo). Por
lo tanto, la alteración en la fase folicular producirá una alteración en esta fase.
භ De inhibirse la secreción de LH, se producirá la menstruación en los días posteriores a dicha inhibición.
Por el contrario, para evitar la degradación del cuerpo lúteo se puede administrar hCG exógena (esto se
produce fisiológicamente durante el embarazo).
භ La progesterona actúa a nivel central y del ovario para suprimir un nuevo crecimiento folicular; asimismo
induce la maduración y secreción a nivel endometrial.
භ El cuerpo lúteo es mantenido inicialmente por LH, y luego por hCG (en caso de embarazo) hasta el inicio
de la esteroidogénesis placentaria (9 - 10 semanas de gestación).
භ Cuando no hay embarazo se produce la luteólisis: involución del cuerpo lúteo y caída de progesterona,
lo que determina el fin del ciclo menstrual.
Funciones de FSH y LH
FSH LH
Reclutamiento folicular Maduración final del ovocito
Selección del folículo dominante Ovulación
Crecimiento y maduración folicular Mantención del cuerpo lúteo
Ciclo Endometrial
A medida que incrementa la
concentración de estrógenos aumenta
el grosor del endometrio, alcanzando el
grosor máximo al momento de la
ovulación. El endometrio no crece más
en la fase lútea, sin embargo, en esta
fase se produce la maduración
endometrial, estimulando la secreción
y formación de glándulas
endometriales que le dan las
características necesarias para que
pueda desarrollarse un embarazo.
Si no hay embarazo, se produce una descamación coordinada del endometrio, produciéndose la
menstruación. En pacientes con sangrados uterinos anormales la descamación ocurre de manera
descoordinada. Con la menstruación se recambia todo el endometrio, excepto la lámina basal.
Ciclo Cervical
Durante el ciclo menstrual ocurren cambios en el moco cervical. Al acercarnos a la ovulación, el moco
se hace más abundante; el estímulo estrogénico genera un moco filante, transparente, acelular y que visto
al microscopio cristaliza en forma de helechos. Estas características permiten el paso de espermatozoides a
la cavidad uterina. Cuando aumentan los niveles de progesterona, el moco se transforma en ligoso, espeso
y celular.
Las mujeres que consumen ACO no producen un moco filante, pues los niveles de estrógenos se
mantienen constantes (no hay peak hormonal).
Menstruación
Corresponde a la descamación generalizada del endometrio (sin considerar la capa basal). Dura en
promedio 3-5 días (considerándose normal entre 2-7 días). Se pierden en promedio 30 ml de sangre (se
considera normal <80 ml) y suele ir precedida de síntomas premenstruales, la mayoría asociada a dolor pélvico
cíclico (dismenorrea) producto de contracciones uterinas. Si el dolor es cíclico, es signo de indemnidad del eje
hipotálamo-hipofisiario-gonadal. Los ovarios no se alternan para ovular.
Resumen
x El ciclo menstrual normal representa una serie de eventos coordinados que se repiten mes a mes a
intervalos regulares y dura 28 ± 7 días, aceptándose como patrón normal que varíe ± 2 días, para hablar
de ciclos regulares. Para esto, se requiere la participación del hipotálamo, con la secreción de GnRh; la
hipófisis, secretando FSH y LH; y el ovario, que responde a dichas hormonas reclutando un folículo
dominante y secretando estradiol e inhibina.
x La reserva ovárica corresponde al número de folículos con los que cuenta una mujer. Al nacer, cada
mujer cuenta con un número fijo de óvulos (alrededor de 2.000.000), los cuales se van perdiendo con
el paso de los años por atresia (alrededor de 500 en la menopausia).
x El ciclo ovárico consta de dos fases, una folicular/estrogénica/hipotérmica y una fase
lútea/progestativa/hipertérmica. En la fase folicular, el estradiol estimula la proliferación endometrial
y la producción de moco cervical. El peak de estradiol gatilla la descarga de LH, responsable de la
ovulación, y la posterior secreción de progesterona por el cuerpo lúteo (fase lútea). Este último
involuciona en un plazo máximo de 14 días si no recibe el estímulo de hCG (embarazo). Posteriormente,
la progesterona es secretada por la placenta.
x Al involucionar el cuerpo lúteo disminuyen los niveles de inhibina, estradiol y progesterona,
estimulando a el hipotálamo a reanudar la secreción pulsátil de GnRh iniciando un nuevo
reclutamiento de folículos. Alrededor de 64 horas después ocurre la descamación del endometrio
(menstruación), proceso que dura entre 2-7 días y se reinicia un nuevo ciclo.
Capítulo 46.
CICLO CONCEPCIONAL
La probabilidad de embarazo en población fértil,
teniendo actividad sexual regular sin protección, es
proporcional según el tiempo que se intente: 25% el primer
mes, 60% a los 6 meses, 75% a los 9 meses y 80-90% al año.
Si posterior al año de actividad sexual sin métodos
anticonceptivos no se ha logrado embarazo, se estudia a las
parejas con el diagnóstico de infertilidad conyugal.
El potencial biológico de las mujeres es mayor entre
los 20-30 años. A mayor edad, las mujeres tienen menos
óvulos, de peor calidad y la tasa de abortos espontáneos y
alteraciones cromosómicas aumenta.
Ovogénesis y Espermatogénesis
La ovogénesis (Figura 1) corresponde al crecimiento
de los ovocitos, proceso iniciado en la vida intrauterina. La
ovogénesis se detiene en la profase de la primera división
meiótica hasta reiniciarse durante la pubertad. La primera
división meiótica se restablece con el peak de LH del ciclo, el cual gatilla la ovulación y se forma el primer
corpúsculo polar. Con la fecundación se produce la segunda división meiótica y se forma el segundo
corpúsculo polar. Finalmente,
el ciclo de la ovogénesis termina con 4
gametos, pero sólo uno es funcional y
formará el cigoto (célula con 2
pronúcleos, producto de la unión del
espermatozoide con el óvulo).
La espermatogénesis
corresponde al crecimiento de los
espermatozoides, proceso que se
inicia en la pubertad y que continúa
permanentemente. También tienen 2
divisiones meióticas, formándose
cuatro gametos haploides y
funcionales.
Ciclo Masculino
En el hombre también existe un eje hipotálamo-hipófisis-testicular. En él participan las mismas
hormonas que en la mujer. El testículo posee células de Leydig, las cuales son estimuladas por la hormona LH
produciendo testosterona. Esta hormona inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-testicular. Por su parte la FSH
estimula la espermatogénesis, proceso continuo desde la pubertad, en que cada ciclo demora entre 72-75
días. Este proceso sufre una decaída leve con la edad. En este proceso las células de Sértoli se encargan de
dar sostén y nutrir a los gametos en su diferenciación a espermatozoides.
La producción de espermatozoides, si bien es continua, puede ser fluctuante, por lo que ante un
espermiograma alterado es recomendable repetirlo en 2 a 3 meses. Para la toma de la muestra del
espermiograma se recomiendan 3 días de abstinencia.
Fecundación e Implantación
De producirse la fecundación, esta ocurre a nivel de la
trompa. Para esto es necesario que las fimbrias capten al ovocito.
En la trompa transcurren los primeros días de la vida
embrionaria. El cigoto, durante el traslado hacia el útero, se va
dividiendo (produciéndose blastómeros, los cuales normalmente
son del mismo tamaño) y creciendo, llegando a la cavidad
endometrial como mórula aproximadamente al tercer o cuarto
día de la ovulación.
A su entrada en el útero, el endometrio no es capaz de
recibir a la mórula (fase pre receptiva). Para que se produzca la
implantación es necesario que la mórula se transforme en
blastocisto, por medio del desprendimiento de la zona pelúcida
(proceso conocido como eclosión), lo que sucede aproximadamente al quinto día. La eclosión permite que el
trofoblasto se implante. Simultáneamente el endometrio expresa moléculas de adhesión que lo hacen
receptivo al embrión (ventana de implantación), produciéndose ésta entre el día 7 al 9 desde la ovulación. Al
noveno día la ventana de implantación finaliza, no permitiendo posteriormente la anidación del embrión (fase
refractaria). Este proceso es específico para cada especie. La fase pre receptiva es el periodo que va desde la
fase folicular hasta la fase lútea previa a la apertura de la ventana de implantación.
Ventana de Implantación
Período de recepción endometrial al blastocisto. En humanos es entre los 7-9 días post ovulación.
Durante este proceso se expresan moléculas (producidas por el embrión y la madre) de adhesión celular y se
inhiben moléculas de anti-adhesión. Estas moléculas de adhesión corresponden a integrinas, glicoproteínas
heterodiméricas transmembrana, que están en la membrana celular y funcionan como moléculas de adhesión
celular. El endometrio las expresa de 2 formas: constitutivas y ciclos dependientes. Las integrinas ciclo-
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La no expresión de estas integrinas puede tener como consecuencia importantes problemas de
fertilidad. Por ejemplo, se sabe que mujeres con endometriosis o parejas con abortos recurrentes, tienen
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revierte la situación expuesta.
Marcadores de implantación
El único marcador morfológico (visualizable) de la ventana de implantación son los pinópodos, que
corresponden a saculaciones en el tejido endometrial que permiten una mejor adhesión. Esto es un marcador
de normalidad.
El primer marcador biológico es la hormona gonadotrofina coriónica (hCG), producida por el
trofoblasto y cuya función principal es mantener el cuerpo lúteo. Es detectable en sangre materna y orina
después de 1 día post-implantación. Los niveles detectables son > 25 Ul/ml en orina y > 5 Ul/ml en sangre. El
uso de hCG exógena para inducir ovulación, puede elevar los niveles de hCG en sangre sin haber embarazo;
en este caso se recomienda medir los niveles de hormonas 14 días después de haber inyectado la hCG.
Los valores promedios del día 14 desde la ovulación son de alrededor de 100 Ul/ml. Niveles de 100
UI/ml o más al día 14 post ovulación, son predictores de buen pronóstico del embarazo. Si se tiene certeza de
que es el día 14 (ej.: fertilización in vitro) desde la ovulación y los niveles de hCG son bajos, probablemente
este embarazo no será viable. Por otro lado, de valores mayores a 250 Ul/ml en el día 14 de la ovulación,
probablemente se trate de un embarazo gemelar (existe una proporción entre los valores de la hormona y el
número de embriones al inicio del embarazo).
Resumen
x La ovogénesis corresponde al proceso de generación de los ovocitos. Comienza en la vida intrauterina
y continúa en cada ciclo menstrual. Se generan 4 gametos, de los cuales sólo uno es funcional. La
espermatogénesis corresponde al crecimiento de los espermatozoides, proceso que se inicia en la
pubertad y que continúa permanentemente, generando 4 gametos funcionales.
x Los espermatozoides tienen una vida media útil de 2-4 días (hasta 7 días con mocos cervicales
estrogenizados) y la vida media del óvulo es de 12-24 horas. Un coito puede ser fecundante desde 5
días previos a la ovulación (fase folicular) hasta 12 horas post-ovulación (fase lútea).
x La ventana de implantación es el periodo de recepción endometrial al blastocisto en donde se
producen glicoproteínas de adhesión que facilitan la captación del blastocisto. En humanos es entre
los 7-9 días post ovulación.
x La hormona gonadotrofina coriónica (hCG), es un marcador biológico de implantación por el
trofoblasto y cuya función principal es mantener el cuerpo lúteo. Es detectable en sangre materna y
orina después de 1 día post-implantación. Los niveles detectables son > 25 Ul/ml en orina y > 5 Ul/ml
en sangre.