2.

5 Hormonas Peptídicas

Eje GHRH-GH

Dra. Maricela Luna Muñoz

Departamento de Neurobiología Celular y Molecular

Instituto de Neurobiología
Campus UNAM, Juriquilla
Querétaro, Qro.

Neurociencias 2023
Hipófisis
anterior

TSH MSH

Tiroides

Prolactina

Hueso Músculo tejido

Glándula mamaria adiposo

FSH
ACTH Gonadotropinas
LH
Suprarrenal
Ovario
Testículo
HORMONA DE CRECIMIENTO

l Proteína hipofisiaria
l Promueve el crecimiento
somático
l Juega un papel importante en
el metabolismo de:
l carbohidratos

l proteínas

l lípidos

l ácidos nucleicos

l minerales

l Actúa directamente o vía IGF

l Esta presente en todos los
vertebrados
 FAMILIA GH/PRL

La hormona de crecimiento pertenece a una familia

de hormonas polipeptídicas con características
estructurales y fisiológicas comunes.
La familia esta formada por:
• Hormona de crecimiento (GH)
• Prolactina (PRL)
• Lactógeno placentario (PL)
• Somatolactina (SL)
• Proliferina (PLF)
• Proteínas relacionadas con prolactina (PRP)

Estas proteínas probablemente derivaron de un

proto-gen GH/PRL.
GHV CS PL PL
(primates) (roedores) (ungulados)

Somatolactina
GH (peces) PRL

GH ancestral PRL ancestral

Duplicación del gen

Gen ancestral PRL/GH
 hGH-N hGH-V

El locus que contiene la familia de la hormona de crecimiento humano (GH) (dos genes
de la hormona de crecimiento hGH-N y hGH-V, y tres para somatomamotropinas
coriónicas humanas (hCSH), también conocidas como lactógenos placentarios (HPL)
Biosíntesis
El gen se encuentra en el cromosoma 17
contiene un cluster de 5 genes
hGH-N, hCS-L, hCS-A, h-GH-V, hCS-B

-Contienen 5 exones y 4 intrones

El hGH-N se expresan principalmente en la

hipófisis

-sufre un procesamiento transcripcional generando

dos variantes de 22 kDa y 20 kDa (32-46 a.a)

El gen hGH-V se produce en la placenta en el

sincisiotrofoblasto durante la gestación.

-también se generan 2 transcritos hGH-V1 y hGH-V2

La región promotora del hGH-N contiene elemento

cis que media la expresión en hipófisis.

-El factor de transcripción POUIFI (Pit-1) que

contiene un sitio consenso para Sp1
 Pit-1
NF-1 Sp1

GRE GRE
TRE
USF

GH Humano

Zn-15
Sil 2 Sil 1
GHF3
TRE TRE

GH Rata

Pit-1
GRE
TRE

-300 -200 -100 +1

GH Pollo

Comparación de la región promotora proximal de la Hormona de Crecimiento GH en diferentes

organismos. La región promotora de la GH de pollo comparado con la región correspondiente de los genes de
humano y rata comparte sólo una pequeña homología. Abreviaciones NF-1 (Nuclear Factor -1), USF (Upstream
Stimulating Factor) GRE (Glucocorticoid Response Element) ;TRE (Thyroid hormone Response Element) Sp1
(stimulating Protein 1), Pit-1 (Pituitary-specific transcription factor), Sil (Silencer protein), GHF3 (GHF3 Factors), Zn-15
(Zinc finger transcriptional factor).
The transcription factor Pit-1 (POU1F1) is essential for anterior pituitary
development and function. In mice, expression of Pit-1 is first observed in the
developing anterior pituitary gland on day 13.5 of embryogenesis.
In the mature pituitary,Pit-1 is expressed in three of the functionally distinct
cell types, somatotropes, lactotropes, and thyrotropes, but not in
corticotropes, gonadotropes, or follicular-stellate cells

GENES & DEVELOPMENT 11:198-212, 1997

the Pit-1 gene itself is autoregulated by multiple promoter-proximal Pit-1 elements,

contributing to self maintenance of its own expression.
Shewchuk BM y col, Mol Cell Biol, Sept. 2006, p. 6535–6546
 ESTRUCTURA DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
u 191 residuos aminoácidos (a.a.) en la mayoría de las
especies.
 HORMONA DE CRECIMIENTO

GH; SOMATOTROPINA
Proteína 191 aa
(P.M. 22,000 Da) a hélice 3
106-127

Cuatro a-hélices a-hélice 1

a-hélice 4 7-34
152-183
Dos puentes disulfuro

SÍNTESIS: SOMATOTROPOS
HIPOFISIARIOS
REGULACIÓN HIPOTALÁMICA a-hélice 2
(SRIF Y GHRH) 53-58
75-87 89-96
 FUENTES DE HETEROGENEIDAD MOLECULAR
DE HORMONAS HIPOFISIARIAS

u MULTIPLICIDAD GÉNICA

(genes hGH-N y hGH-V - rh, rtGH-I y rtGH-II - s, xGHA y xGHB, sGH1 y sGH2)
u PROCESAMIENTO DIFERENCIAL DEL ARNm

(GH 20K Y GH 22K, GH 25-26 K intron D)

u MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES

(glicosilación, fosforilación, proteólisis, agregación, sulfatación y

desamidación) POSTSECRECIÓN
u MODIFICACIONES

(interacción con proteínas ligadoras, agregación, desagregación)

 Variantes moleculares de la
GH en humano
hGH-N -Pit diferencia 13 a.a.

22kDa, 191 a.a. (70% circulació

20kDa, 176 a.a (-15a.a.)

hGH-V –Placenta remplaza a la

hGH-N en 2a mitad del embarazo

Modificaciones postraduccionales

Formas oligoméricas
-Dimeros no covalentes
-Forma cortada 24 kDa
-Fragmentos 14 kDa, 8 kDa
 Anterior pituitary cells and hormones

Cell type Pituitary Product Target

population
Corticotroph 15-20% ACTH Adrenal gland
Adipocytes
Melanocytes

Thyrotroph 3-5% TSH Thyroid gland

Gonadotroph 10-15% LH, FSH Gonads

Somatotroph 40-50% GH All tissues, liver

Lactotroph 10-15% PRL Breasts

gonads
GH y su localización
Somatotropos
Adenohipófisis representan entre el 35-45 % de las células
Gránulos secretores >700 um de diámetro
Contenido total en la glándula 5-15 mg de GH

Inmunocito e histoquímica
Cefálico Caudal 40x
4x

Somatotropos
Hipófisis de pollo
Somatotropos de ratón
40,000x

Gránulos de
secreción
Hipotálamo e hipófisis
anterior

Un corte sagital que ilustra la células

neurosecretoras parvocelulares que
liberan factores (GHRH, SS) a los
capilares del sistema porta-hipofisiario a
la eminence median, la cual transporta a
la hipófisis anterior hormonas
reguladoras de la secreción de hormonas
hipofisiarias como (ACTH, TSH, GH, LH,
Prolactina).
 Niveles de GH durante el desarrrollo

Niñez va de 2 a 6µg/L

Velocidad de crecimiento (cm/yrd)

Adolescencia de10 a 18 µg/L
GH en 24h (µg/l)
Niveles basales nocturnos de 1±0,2 μg/L

Niveles basales diurnos de 0,6±0,1 μg/L

Pulso secretorio son habitualmente de

4,3 ± 0,7 μg/L durante la noche y
2,7± 0,5 μg/L durante el día

La vida media de la GH es de 20-25

minutos
 REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
Sueño Estres

Ejercicio

GHRH
Somatostatina
GHrelina

Hipófisis

Hormona Crecimiento

Somatomedina C
o
IGF-I
Hígado
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
La síntesis y liberación se encuentra bajo el
control de varios factores hormonales y
neurotransmisores:
GHRH (+)
Somatostatina (-)
Ghrelina (+)
IGF-I (-)
Hormonas tiroideas
Glucocorticoides
Secreción de GH
La liberación de GH es pulsátil y tiene un ritmo circádico
GHRH – induce la liberación y es responsable de la
frecuencia de la pulsatilidad

Somatostatina- inhibe la secreción (SStR2 y SStR5) se ha

señalado que es responsable de la amplitud y la generación
de la ritmicidad.

Ghrelina-liberación de GH por GHSR

Secreción de GH

La liberación de GH es pulsátil y
tiene un ritmo circádico

GHRH – induce la liberación y es

responsable de la frecuencia de la
pulsatilidad

Somatostatina- inhibe la secreción

(SStR2 y SStR5) se ha señalado que
es responsable de la amplitud y la
generación de la ritmicidad.
Efecto de GHRH y somatostatina en la síntesis de GH

GHRH SRIF
R R
a a
g AC g
b + - b

somatotropo
C C
AMPc
PKA
C

CREB PIT-1

GHRH-R GH
Efecto de GHRH en sintesis y liberación de GH
 Factores que regulan la liberación de GH

Fisiológicos Hormonas y Neurotransmisores Patológicos

EFECTOS ESTIMULATORIOS
Ejercicio Acromegalia
Hipoglicemia insulínica TRH
Estrés físico Infusión de aminoácidos (Arg.Lys) LHRH
psicológico Glucosa
Neuropéptidos arginina
Sueño de ondas GHRH, Ghlelina
lentas Opioides, Melatonina inanición
Neurotransmisores clásicos
glucosa agonistas a2-adrenérgicos, anorexia nerviosa
postprandial GABA
Dopamina cirrosis hepática
Ayuno
Estrogenos, Testosterona, Cortisol( aguda) diabetes tipo I

EFECTOS INHIBITORIOS

Hiperglicemia postprandial Infusión de glucosa

ácidos grasos Neuropeptidos Obesidad
GH -somatostatina
IGF-I -calcitonina hipotiroidismo
Sueño REM -NeuropéptidoY hipertiroidismo
Tercera edad -CRH
Transporte de la GH

La GH circula unida a una familia de proteínas denominada

GHBPs, proteínas transportadora de la GH

Una de baja afinidad de 20 kDa une preferencialmente a la de

20 kDa.

Una de alta afinidad de 60 kDa dominio extracelular del

receptor de GH hepático une el 50% del total de la 22kDa.

Sirven como almacén, y prolongas la vida media de la hormona

disminuyendo su tasa de depuración renal, compiten por el
receptor por lo que regulan su efecto.

En padecimientos de resistencia las GHBP estan disminuidas

Como por ejemplo en: desnutrición, corta estatura, síndrome
de Laron.
Por otra parte, los niveles se elevan en obesidad, y gestación.
Posible mecanismo de generación de las GHBP

GHBP
-se genera una proteína transportadora
a partir de dominio extracelular en
ratón y rata y en otras especies es por
splicing de uno transcrito de 3.4 a 4.8
kb a uno de 1.2 a 1.8 kb que codifica a
la GHBP

-sus niveles son altos en la etapa

postnatal, se mantiene en una meseta
en pubertad y tienden a disminuir con
la edad

la GH circulante se encuentra unida

entre 30 al 50 %
GH Receptor and GH Binding Protein

GHBP
Receptor de GH

Pertenece a la superfamilia de receptores hematopoyéticos

incluyen:
PRL
Eritropoyetina
Interleucinas
interferon
contienen tres dominio: -extracelular ( 2 a 4 cisteinas)
-transmembranal
-intracelular
Contiene 620 a.a y su peso aproximado es de 70 kDa
con GH forma complejos de 122, 200 o 300 kDa
 Receptores acoplados a tirosina cinasas
(GH, PRL, ILs, EPO)

Domain structures of class 1 cytokine receptors showing disulphide bonded domain 1 (yellow) and domain 2 (red),
with Box 1 and 2 sequences wand the conserved WSxWS motif.Common subunits shared by heteromeric receptors also shown.

Waters MJ., GH&IGF1 Res, 2015

Receptor de GH
Una molécula de GH y dos moléculas de GHR

-GH induce dimerización para su función intracciona con

el sitio 1 y 2

Active, signaling form is

GHR homodimer
 ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DEL
COMPLEJO GH - GHR

GH
SITE 1 SITE 2

*región central del

C-terminal helix 4

*loop 54-74

H bonds:
GHR GHR
lys41, gln46, pro61,
arg167, lys168, asp171,
thr175, arg178

*helix 3
*helix 1
bonds:
asn12, arg16, arg19
De Vos AA, Ultsch M & Kossiakoff AA
Science 255:306, 1992
 Growth Hormone Receptor Activation Model

Andrew J. Brooks et al. Science 344, (2014), Waters and Brooks 2015
http://web-services.imb.uq.edu.au/waters/hgh.html
 Efectos de la Hormona de Crecimiento
Crecimiento Interacción con otras hormonas
(proliferación y diferenciación)
•insulina
•hueso
•glucagon
•músculo
•hormonas tiroideas
•tejido adiposo
•glucocorticoides
•tejido linfático
•factores de crecimiento
•vasos sanguíneos
•somatostatina
•cerebro
•hormona liberadora de GH
•tiroliberina
Metabólicos •gonadotropina
•lípidos •prolactina
•carbohidratos •hormona de crecimiento
•proteínas
•ácidos nucleicos
•minerales Sistema inmune
•linfocitos
•macrófagos
GH action. GH binds to the GHR dimer, which undergoes internal rotation, resulting in JAK2
phosphorylation (P) and subsequent signal transduction. GH signaling is mediated by JAK2
phosphorylation of depicted signaling molecules or by JAK2-independent signaling including Src/ERK
pathways (S42). Ligand binding to a preformed GHR dimer results in internal rotation and subsequent
phosphorylation cascades. GH targets include IGF-I, c-fos, cell proliferation genes, glucose metabolism,
and cystoskeletal proteins. GHR internalization and translocation (dotted lines) induce nuclear
proproliferation genes via importin α/β (Impα/Impβ) coactivator (CoAA) signaling. IGF-I may also block
GHR internalization, acting in a feedback loop. The GHR antagonist, pegvisomant, blocks GHR signaling;
SRLs also attenuate GH binding and signaling (not shown).
Shlomo Melmed , J Clin Invest. 2009;119(11):3189–3202
 Señalización del GH-R

3 principales vías de señalización

Crecimiento

a)Un efecto directo de la GH estimula, por la vía de las JAK/STAT,

la producción de IGF-1 que a su vez tiene efectos estimuladores
del crecimiento en osteoblastos y condrocitos y hace que el cartílago
llegue a ser responsivo a IGF-1 (vía IGF1-R).

b)Mediante la interacción de GH y su receptor en condrocitos

del cartílago se activa la vía de MAP/ERK y estimula la división
celular y la multiplicación

condrocitos
Se ensancha la placa epifisiaria de los huesos largos

Absorción de fosfatos y Ca2+ por el riñón:

Mineralización de huesos /
formación
x
METABOLISMO GH

Regula la función de la insulina

disminuye la utilización
de glucosa
GH
Resistencia a la insulina

GLUT4
glucosa

Translocación vesicular
de GLUT4
 GH estimula:

la utilización de aminoácidos
en el sarcolema del músculo.

la síntesis de proteínas

la formación de músculo esquelético y

cardiaco
 GH/IGF-1

Endocrine

Endocrine

Endocrine
Para/Autocrine

GH actions
IGF-1 actions
 GH receptor
GH

endocrine

paracrine

autocrine

intracrine
 GH: Nuevas funciones
• neurotransmisión
• desarrollo
• vascularización • estado de ánimo
• cognición

• proliferación celular ­ sudoración

GH ­ grosor
• apoptosis
• lactancia

• proliferación/activación
• Gametogénesis linfocitos
• Esteroidogénesis • presentación de antigeno
• producción de citocinas
Localización extrahipofisiaria de GH y su RNAm

TEJIDOS ESPECIES GH-IR GH RNAm

Cerebro rata ! !
pollo ! !
rana ! -
Ovarios pollo !
humano !
trucha !
Placenta humano ! !
mono - !
oveja ! !
rata ! -

Glándula humano ! !
mamaria perro ! !
gato ! !
Testículo humano - !

Timo humano ! !
Bazo humano - !
pollo ! !
Linfocitos humano ! !
rata ! -
Nodulos humano ! !
linfáticos
Bursa pollo ! !
Modificado de Harvey S, Can. J.Physiol.Pharmacol,2000
 EFECTOS DE GH EN EL SISTEMA INMUNE
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W&- 3 @ ,)/F Q''4-)/)7&,"/ J(+; XYYV

!
 Hormona de crecimiento y
sistema inmune
deficiencia GH

administración GH

ratas HPX Restaura células NK y T

¯ células Restabecimiento de los niveles
de TNFα al 50%
NK y ¯ TNFα
¯ células T

Baroni, 1967
Smith, 1930 Li, 1992
 EFFECTS OF GH IN IMMUNE SYSTEM

GH Effect SPECIE REFERENCE

é Stimulates lymphocyte proliferation and

differentiation (B and T) in vitro. Human, chicken Kelley, 1990;
Yoshida, 1992
é Metabolic activity in the monocytes, NK Kelley, 1990;
cells, macrophage and lymphocyte Human, chicken
Bozola, 1990;
Fu, 1992
é Production of thymulin and thymocyte Rat, dog Kelley, 1990
proliferation

é Immunoglobulin and cytokines (IL- 2, IL- Kimata, 1994;

6) production Human, chicken
and mouse Murphy, 1992

Increased development in lymphoid Avian and Marsh, 1992;

organs mammals Villanua, 1992
 Expresión del gen de GH en sistema inmune

l Producción local GH (Weigent et al., 1998; Wu

et al., 1996; Render et al., 1995, Luna et al 2005, 2008)

l Presencia del receptor a GH (GHR)

(Hattori et al., 2001; Hull et al., 1996 Luna et al 2008)

l Communicación Bidireccional
entre el sistema inmune y el
sistema neuroendocrino (Hull et al, 2001)

l Efecto Autocrino o paracrino (Kelley et

al., 2007, Luna et al 2008, Rodríguez–Méndez et al, 2010, )
 Efecto de GH in vitro

u é Estimula proliferación de
linfocitos (B and T) in vitro
(Postel-Vinay et al., 1997)

u é Producción de citocinas (IL-2,

IL-6) y inmunoglobulinas (IgG,
IgE) (Kimata y Yoshida et al.,
1994)

u Incrementa el desarrollo de los

órganos linfoides (Marsh, 1992)
PI3K/Akt: main anti-apoptotic pathway

Cardiomyocytes
Retinal ganglion cells
Ovarian cells
Neurons
PhosphoAkt Tumor cells
…etc
 54

Weigent, 2013