BIOQUIMICA DE LAS HORMONAS Y SU RELACION CON EL METABOLISMO

2023
Recopilación bibliográfica para clase I y II de Hormonas, ciclo I / 2023, Curso de Bioquímica, Facultad de medicina, UES
Douglas Velásquez, MD, PhD, Depto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de El Salvador
Este material es únicamente para fines educativos, no comerciales

I. HIPOTALAMO
El hipotálamo es una de las estructuras del cerebro más conservadas evolutivamente y es considerado
esencial para mantener la homeostasis. En el hipotálamo existen neuronas que coordinan respuestas
endocrinas, autonómicas y de comportamiento. Estas neuronas hipotalámicas pueden recibir estímulos
tanto externos como de nuestro medio interno. A nivel endocrino el hipotálamo juega un papel crucial en el
control neuroendocrino, formando péptidos con acción hormonal que desencadenan una serie de señales
que al final concluyen en una respuesta fisiológica. Esto lo hace integrando diversos estímulos sensoriales
y hormonales y coordinándose con la adenohipófisis, neurohipófisis, cortex cerebral, neuronas premotoras
y motoras en el tronco encefálico y la médula espinal y las neuronas preganglionares simpáticas y
parasimpáticas.
La unidad hipotálamo-hipofisaria, es un sistema exquisitamente controlado y que coordina las funciones
endocrinas que son necesarias para la supervivencia. El hipotálamo contiene grupos de células que sintetizan
factores de liberación (hormonas liberadoras, liberinas) que secretan a la circulación portahipofisiaria. Estos
grupos de células incluyen al núcleo arcuato, el paraventricular, el periventricular y un grupo de células en el
área preóptica medial cerca del órgano vasculoso de la lámina terminal. (fig. 1)

Fig. 1: esquema del hipotálamo y su relación con otras estructuras cerebrales

1
PRINCIPALES AMINAS Y PEPTIDOS HIPOTALAMICOS QUE SE RELACIONAN DIRECTAMENTE A
LA SECRECION DE LA HIPOFISIS
Vasopresina, Oxitocina (Neurohipófisis)

Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH)

pGlu-His-Pro-NH2
Hormona Liberadora de gonadotropinas (GnRH)
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-
Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-
Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala
Somatostatina (1-12)
Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu
Péptido liberador de prolactina
Ser-Arg-Thr-His-Arg-His-Ser-Met-Glu-Ile-Arg]-Thr-Pro-Asp-Ile-Asn-Pro-Ala-Trp-Tyr-Ala-Ser-Arg-Gly-Ile-
Arg-Pro-Val-Gly-Arg-Phe-NH2
Grelina
Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-
Gln-Pro-Arg
Dopamina

II. HIPOFISIS

La glándula pituitaria (Hipófisis) se encuentra formada por el lóbulo anterior predominante

(adenohipófisis), un lóbulo posterior (neurohipófisis) y un lóbulo intermedio vestigial. La neurohipófisis
consiste en tres partes: la eminencia media, la hipófisis posterior y el tallo infundibular que conecta a
ambos. La glándula se encuentra dentro de la silla turca y se superpone por el diafragma de la silla de la
duramadre a través del cual el tallo se conecta a la eminencia media del hipotálamo. La hipófisis del adulto
pesa alrededor de 600 mg y mide alrededor de 13 mm en el diámetro transversal más largo, de 6 a 9 mm
verticalmente, y aproximadamente 9 mm en sentido anteroposterior. Pueden existir variaciones
estructurales en mujeres multíparas y durante el ciclo menstrual.
.

Fig. 2: esquema de la hipófisis con sus componentes y su abundante vasculatura

2
REGULACION HIPOTALAMO-HIPOFISIS

Todas las hormonas del eje hipotálamo-hipófisis son proteínas, polipéptidos o péptidos con la notable
excepción de la dopamina, que es una amina biogénica (inhibe a la secreción de la prolactina). Para
comprender la regulación de cada eje hipotálamo-hipófisis-órgano diana, es importante entender algunos
conceptos básicos de los sistemas homeostáticos. Uno de ellos es el control de retroalimentación que se
presenta en la regulación neuroendocrina. Los sistemas hormonales forman parte de un eje de
retroalimentación en el cual el nivel de la hormona en la sangre o algún sustituto bioquímico de la hormona
determinan la tasa de secreción de la hormona. En los sistemas de retroalimentación negativa, la variable
controlada inhibe la producción de hormonas y en los sistemas de control de retroalimentación positivos, la
variable controlada aumenta la secreción de la hormona. Ambos sistemas de control de retroalimentación
endocrina negativos y positivos pueden ser parte de un eje cerrado, en el cual la regulación está
completamente restringida a las glándulas reguladoras que interactúan, o un eje abierto, en el que el
sistema nervioso influye en el eje de realimentación. Todos los sistemas de retroalimentación hipofisiaria
tienen entradas en el sistema nervioso que, o bien alteran la puesta a punto del sistema de control de
retroalimentación o introducen elementos al eje abierto que pueden influir o alterar temporalmente los
elementos de control. (fig. 3).

Fig. 3: niveles de regulación del eje Hipotálamo-hipófisis-órgano diana

El control hipotalámico está mediada por las hormonas hipofisiotróficas, (recordar que es una hormona
trófica) que se secretan en el sistema portal e inciden directamente sobre los receptores de la superficie
celular de la hipófisis anterior. A nivel de la adenohipófisis existen muchos receptores de la superficie celular
ligados a la proteína G los cuales son altamente selectivos y específicos para cada una de las hormonas
hipotalámicas, y que provocan señales positivas o negativas que median la transcripción génica de las
hormonas hipofisiarias y su secreción. Las Hormonas periféricas también participan en la mediación de la
función celular de la adenohipófisis, principalmente por la regulación por retroalimentación negativa de las
hormonas tróficas por sus respectivas hormonas diana. Factores de crecimiento solubles paracrinos y
autocrinos intrahipofisiarios y citoquinas actúan a nivel local regulando el desarrollo y la función celular. El
resultado neto de estos tres niveles de señales intracelulares complejas es la secreción pulsátil controlada

3
de las hormonas pituitarias: los somatotropos secretan hormona del crecimiento GH (35-45% de los
pituicitos), los lactotropos secretan prolactina PRL (15-10% de los pituicitos) los gonadotropos secretan
Hormona luteinizante-LH y Hormona Folículo estimulante-FSH (10% de los pituicitos), los corticotropos
hormona adrenocorticotropica-ACTH, MSH, β-lipotropina (15-20% de los pituicitos), mientras las células
Tirotropas secretan Hormona Estimulante del tiroides-TSH (5% de los pituicitos) Dentro de las anteriores
existen hormonas con estructura glucoproteica: LH, FSH, TSH, que comparten homología estructural,
después de haber evolucionado a partir de un gen ancestral común, teniendo en común sus cadenas α y
difiriendo en las cadenas β. Otro punto a recalcar es que la mayor parte de células hipofisiarias forman una
sola hormona pero existen otras como los gonadotropos y los corticotropos que forman más de una
hormona. El conocimiento sobre el control temporal y cuantitativo de la secreción de las hormonas de la
hipófisis es crítico para comprender la integración fisiológica de los sistemas hormonales periféricos, tales
como el metabolismo basal, termogénesis, conducta alimentaria, ciclo menstrual, entre otros.
A continuación abordaremos brevemente algunas hormonas formadas a nivel de la hipófisis, queda fuera
del objetivo de esta revisión hablar ampliamente de la oxitocina, Hormona antidiurética, prolactina y
gonadotropinas, enfatizando más en las hormonas tróficas adenohipofisiarias (hormonas que estimulan la
secreción de nuevas hormonas en sus tejidos diana) y que afectan mayoritariamente nuestro metabolismo
y se relacionan al curso de Bioquímica médica.

Células somatotropas-HORMONA DEL CRECIMIENTO GH

Las células somatotróficas se encuentran predominantemente en las alas laterales de la hipófisis y

representan el 35% al 45% de las células de esta glándula. Ellas sintetizan, almacenan y secretan Hormona
del crecimiento. La adenohipófisis contiene alrededor de 10 mg de GH, secretando alrededor de 1.4 mg/día.
El grupo de genes de GH se encuentra localizado en el cromosoma 17 e incluye 5 variantes, una variante
hipofisiaria (GH-1/GH-N) y cuatro placentarias (GH-2). Las variantes de GH son expresadas en una manera
temporal durante el desarrollo, todas ellas generan productos proteicos de 22 kDa. La variante hipofisiaria
GH-N se somete a escisión alternativa para producir dos isoformas que son de 22 y 20 kDa. El péptido de
22 kDa es el principal componente de GH fisiológica, que representan el 75% de la secreción de GH
pituitaria. La transcripción del gen de GH es regulado por diferentes factores de transcripción incluyendo a
Pit-1 (pituitary-specific transcripción factor-1), Sp1 (specifity protein 1), entre otros. GH es secretada en
respuesta al aumento del AMPc intracelular o Ca++, lo cual resulta en despolarización de la célula y
translocación de los gránulos de GH a la membrana. La secreción de GH ocurre de una manera pulsátil
regulada positivamente por GHRH y Grelina. Se ha estudiado muy bien que los glucocorticoides (GC)
incrementa la transcripción de GH y la estabilidad de su ARNm, mientras las hormonas tiroideas suprimen
la transcripción de GH.
La molécula de GH es una hormona polipéptídica de una sola cadena que consta de 191 residuos de
aminoácidos, con dos puentes disulfuro internos, posee cuatro α-hélice, aunque existen moléculas
circulantes de GH que constan de formas heterogéneas. GH comparte una homología del 75% con la
prolactina (polipéptido de cadena recta con 198 aminoácidos con tres puentes disulfuro) y del 80% con el
lactógeno placentario humano, (polipéptido de cadena recta de 191 aminoácidos con dos puentes
disulfuro). En el plasma alrededor del 70% de GH viaja unida a proteínas (Fig. 4).
La fracción libre de esta hormona actúa en el hígado estimulando la producción y secreción de IGF-1 (Insulin
like Growth Factor-1 o somatomedina C), este último juega un papel crítico en la secreción de GH,
inhibiendo su formación y secreción por retroalimentación negativa al estimular la secreción de
somatostatina e inhibir la liberación de GHRH del hipotálamo. Tanto la hormona del crecimiento como las
somatomedinas estimulan la secreción de somatostatina por el hipotálamo.
La desnutrición crónica y el ayuno prolongado se asocian con la elevación de la frecuencia de impulsos de
GH. La obesidad disminuye la secreción basal de GH, la hipoglucemia inducida por insulina estimula la GH,
y la hiperglucemia inhibe la secreción de GH. La hiperglucemia crónica, sin embargo, no se asocia con
niveles bajos de GH y de hecho, la diabetes mellitus mal controlada se asocia con aumento de los niveles

4
basales de GH. Comidas ricas en proteínas y aminoácidos individuales por vía parenteral (incluyendo
arginina y leucina) estimulan la secreción de GH. El dormir y el ejercicio estimulan la liberación de GHRH y
de GH.

Bioseñalización de la Hormona del crecimiento

GH actúa a través de su receptor GHR (proteína de 620 residuos de aa) el cual pertenece a la familia de
receptores de citosinas que incluyen a los receptores de PRL, la interleucina (IL)-2, IL-7, eritropoyetina e
interferón clase 1. GHR no tiene actividad kinasa intrínseca y se asocia a una proteína cinasa, Janus Kinasa
2 (Jak2). GH se une a los dímeros de GHR lo cual resulta en cambios conformacionales en la estructura
del receptor asociándose a moléculas de Jak2, esto deja expuesto el dominio catalítico de Jak2 lo que
permite que moléculas de Jak2 adyacentes puedan activar a otras por transfosforilación.
Jak2 activado fosforila a regiones citoplasmáticas de GHR lo cual une a otras proteínas por debajo de esta
misma, una de ellas es la proteína STAT (signal transducer and activator of transcription), la cual se fosforila
por acción de Jak2, produciendo una disociación de su receptor y translocación al núcleo. Dentro de toda
la familia de proteínas STAT, la proteína STAT5b media la mayoría de actividades de la hormona del
crecimiento, incluyendo la transcripción de IGF-1 (Fig. 4).
GHR también interactúa con Cinasas Scr, de manera independiente de Jak2, activando a MAPK. Además
se conoce que la bioseñalización de GHR también se encuentra asociado con la activación de PI3K/Akt de
una manera Jak2/IRS-1 dependiente. El hígado contiene abundantes receptores de GH, y varios tejidos
periféricos también expresan cantidades modestas de este receptor, incluyendo el músculo esquelético y
tejido adiposo. A nivel hepático, la GH induce la síntesis y secreción de un factor de crecimiento crítico
llamado IGF-I (insulin-like Growth factor 1 o somatomedina C). IGF-I es probablemente el responsable de
la una gran parte de las actividades que promueven el crecimiento de la GH y también regula directamente
la función del receptor de GH. Las mutaciones del receptor de GH están asociados con la insensibilidad de
GH y el fallo parcial o completo del crecimiento. Las respuestas tisulares a la señalización de GH también
están determinadas por el patrón de secreción de GH, además de la cantidad absoluta de la hormona
circulante.
Además de sus efectos sobre el crecimiento lineal en la infancia, la GH juega un papel importante en la
regulación del metabolismo, la composición corporal, la fuerza, la capacidad aeróbica y el estado de ánimo,
que persiste en la vida adulta. GH sigue siendo secretada en la edad adulta después de la interrupción del
crecimiento, lo que implica importantes funciones metabólicas de la GH en la vida adulta. La GH genera
IGF-I en varios tejidos diana, pero la mayor parte del IGF-I circulante (alrededor del 75%) se produce en
hepatocitos. La producción de IGF-I está regulada principalmente por GH e insulina y tanto GH como IGF-
I tienen un efecto anabólico en el músculo esquelético y el hueso.
IGF-1 es una hormona polipeptídica de 70 residuos de aminoácidos con efectos endocrinos, paracrinos y
autocrinos, que comparte homología estructural con IGF-2 y proinsulina. Cuando existe una restricción
calórica, disminuye la síntesis de IGF-1 en el hígado y su síntesis depende de los impulsos de GH, esto
sucede con el objetivo de limitar el proceso de crecimiento y síntesis de proteínas cuando la disponibilidad
de alimento se encuentra comprometida. Cuando la ingesta de carbohidratos disminuye, también disminuye
la concentración en la insulina en la vena porta, lo que produce una reducción en la síntesis de IGF1 a nivel
hepático.
IGF ejerce funciones iguales a la de GH y acciones similares al de la insulina. Las acciones de IGF-1 pueden
ocurrir en cualquier tipo de célula debido a que su receptor se expresa de manera ubicua, IGF-1 puede
estimular la captación de glucosa en ciertos tejidos en una magnitud del 4-7% como lo hace la insulina,
incrementa la oxidación de ácidos grasos a nivel muscular, promueve la diferenciación de los preadipocitos,
pero una vez diferenciados estos, disminuyen la expresión del receptor para IGF-1, por lo tanto a nivel de
tejido adiposo las concentraciones fisiológicas de IGF-1 no son efectivas para estimular cambios en la
síntesis de lípidos o lipólisis. Pero a nivel muscular IGF-1 promueve el transporte de FFA y su uso. Como
ya se sabe, IGF-1 reduce los niveles de GH, lo que produce una disminución de las acciones de GH a nivel
hepático, aumentando las acciones de la insulina en este órgano.

5
Fig. 4: Estructura de la GH humana y su receptor, sistema JAK2/STAT

Efectos metabólicos de GH

Los profundos efectos metabólicos de la GH implican un aumento en la lipólisis y la síntesis de proteínas,

y una disminución en la sensibilidad a la insulina hepática y muscular y la absorción de glucosa. La
exposición crónica a GH ejerce efectos anti-insulina potentes en sitios hepáticos y periféricos, lo que resulta
en la disminución de la utilización de la glucosa, con aumento de la lipólisis. Concentraciones de GH
endógena antagonizan la acción de la insulina. Los niños con deficiencia de GH tienen disminuidos los
niveles de glucosa en ayunas, disminución de la secreción de insulina, aumento de la sensibilidad a la
insulina con una mayor utilización de la glucosa, y deterioro de la liberación de glucosa hepática. El
reemplazo de GH aumenta los niveles de glucosa e insulina en ayunas y restaura la producción hepática
de glucosa. GH tiene actividades anabólicas y provoca la retención de nitrógeno urinario, disminución de
los niveles de urea en plasma y aumenta la masa muscular. El reemplazo de la GH en adultos con
deficiencia de GH conduce a la disminución de la grasa corporal y la disminución de tamaño de los
adipocitos y contenido de lípidos. Como GH se degrada en el riñón, los niveles de GH están elevados en
pacientes con insuficiencia renal crónica, y la GH se eleva paradójicamente en respuesta a una carga de
glucosa en estos pacientes
A nivel del hígado, GH puede estimular la producción hepática de glucosa a través de la gluconeogénesis
y glucogenólisis, mientras tiene efectos modestos sobre la captación, utilización o almacenamiento de la
glucosa. Se ha demostrado en estudios anteriores que GH tiene efectos preferenciales sobre la
glucogenólisis comparados con la gluconeogénesis y menores efectos sobre la captación de glucosa por
el hígado. GH también promueve la captación de triglicéridos (TG) y su secreción por parte del hígado
incrementando la actividad de la lipoprotein lipasa (LPL) y la expresión de la lipasa hepática. Agregado a lo
anterior GH puede estimular la oxidación hepática de ácidos grasos regulando la expresión del receptor 2
de adiponectina (adipoR2) y reprimiendo la expresión de PPARα. A nivel de tejido adiposo, GH estimula la
maduración de los adipocitos lo que resulta en un incremento de la oxidación de FFA en el hígado. GH
puede aumentar el efecto lipolítico de las catecolaminas, a través del incremento de los receptores
adrenérgicos a nivel de los adipocitos, receptores β-3 adrenérgicos, esto último produce un aumento de la
lipólisis, a través de la activación de PKA y consecuentemente de la lipasa sensible a hormonas HSL, una
enzima indispensable para la lipólisis. En Músculo esquelético, GH induce la captación, acumulación y
oxidación de ácidos grasos libre (FFA) estimulando la expresión de receptores β-3 adrenérgicos y de la
LPL. Paralelamente debido a lo anterior se puede dar la re-esterificación de TAG a partir de FFAs resultando
en la generación de intermediarios como el DAG y ceramidas que activan las isoformas de PKC.
PKC puede contrarregular la bioseñalización de la insulina por diversos mecanismos, por lo tanto GH puede
provocar resistencia a la insulina a través de esta vía y por medio del cambio de sustrato de glucosa a FFA
en el músculo esquelético. GH es esencialmente una hormona anabólica, promueve la síntesis de proteínas
y fomenta el uso de lípidos para la síntesis de ATP, con el propósito de conservar la glucosa para el SNC.

6
Células corticotrópicas-POMC-ACTH

La Hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se deriva de la prohormona conocida como pro-

opiomelanocortina (POMC). Este precursor se somete a escisión proteolítica para producir un número
diferentes de péptidos que varían dependiendo del tejido en donde se sintetice. En la adenohipófisis, POMC
se procesa a ACTH por la prohormona convertasa 1 (PC1) y se almacena en gránulos secretores listos
para su secreción.
El producto de traducción primaria de POMC se considera una preprohormona, la cual codifica
corticotropina, opioides y péptidos melanotróficos. El péptido contiene una secuencia guía y múltiples sitios
de escisión proteolítica dibásicos para la glicosilación, acetilación y amidación. Productos de este
procesamiento incluyen ACTH y β-lipotropina, que a su vez dan lugar a α-lipotropina y β-endorfina,
encefalina (Véase glándula suprarrenal para mayor detalle).
La principal acción de la ACTH es mantener el tamaño de la glándula suprarrenal, su estructura y función;
ACTH induce la esteroidogénesis adrenal mediante la activación de los receptores de ACTH situados en la
superficie celular de la corteza suprarrenal. ACTH estimula un receptor serpentina acoplado a la
adenilatociclasa la cual regula la transcripción de las enzimas P450, lo que al final produce aldosterona,
cortisol, 17-OH-progesterona, y en menor medida la síntesis de andrógenos suprarrenales y su secreción.
ACTH también estimula el transporte de colesterol mitocondrial y regula el grado de la escisión de la cadena
lateral del colesterol a pregnenolona. En respuesta al estrés, la hormona liberadora de corticotropina (CRH),
estimula la liberación de ACTH en la adenohipófisis, ésta a su vez provoca la liberación de los
glucocorticoides de la glándula adrenal. En algunos tejidos, como el hipotálamo y la piel, ACTH se procesa
adicionalmente a Hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) y opiodes. La prohormona, POMC,
se libera de las células en sí y se encuentra en la circulación humana a concentraciones mayores que
ACTH.

HORMONA ESTIMULANTE DEL TIROIDES -TSH

TSH es una hormona glucoproteíca que comprende un heterodímero de dos subunidades α y β enlazados.
La subunidad α es común para TSH, LH, FSH y hCG, y la subunidad β es única y la que confiere
especificidad de la acción a cada hormona. La producción de TSH madura requiere un proceso de
glicosilación y plegamiento de las subunidades α y β. Después de la traducción de las subunidades, la
glicosilación se produce en la asparagina 23 de la subunidad β y en dos residuos de asparagina 52 y 78,
en la subunidad α. La glicosilación es necesaria para el plegamiento molecular y posterior combinación de
las subunidades α y β dentro del aparato de Golgi y retículo endoplasmático rugoso. TRH, TSH y T3 regulan
la glicosilación, aunque en direcciones opuestas. TSH regula la glándula tiroides induciendo la síntesis de
la hormona tiroidea y su secreción, manteniendo la integridad de las células tiroideas

III. TEJIDOS ENDOCRINOS

GLANDULA TIROIDES-HORMONAS TIROIDEAS

La glándula tiroides es uno de los más grandes e importantes órganos endocrinos, con un peso aproximado
de 15 a 20 gr en adultos, aunque puede llegar a pesar varios cientos de gramos en ciertas condiciones
como en el bocio. La tiroides normal está formada por dos lóbulos unidos por una banda delgada de tejido,
el istmo. Este último es de aproximadamente 0,5 cm de espesor, 2 cm de ancho, y de 1 a 2 cm de alto. Los
lóbulos individuales normalmente tienen un polo superior puntiagudo y un polo inferior romo mal definido
que fusiona medialmente con el istmo. Cada lóbulo es de aproximadamente 2,0 a 2,5 cm de espesor y
anchura en su diámetro más grande y es de aproximadamente 4,0 cm de longitud. Dos pares de vasos

7
constituyen el principal suministro de sangre arterial, la arteria tiroidea superior, que surge de la arteria
carótida externa y la arteria tiroidea inferior que surge de la arteria subclavia (Figura 5).

La glándula se compone de unidades esféricas denominadas folículos, que se combinan con una red rica
en capilares. El interior del folículo se llena con material proteínico claro denominado “coloide” que
normalmente es el constituyente principal de la masa total de la tiroides. En una sección transversal, en el
tejido de la tiroides aparecen estructuras en forma de anillo estrechamente empaquetados que consisten
en una sola capa de células de la tiroides que rodean un lumen. Las células foliculares varían en altura con
el grado de estimulación glandular, convirtiéndose en columnar cuando está activo y cuboidal cuando es
inactiva. El epitelio descansa sobre una membrana basal que es rica en glicoproteínas separada de las
células foliculares y de los capilares que lo rodean. De 20 a 40 folículos son demarcados por tabiques de
tejido conjuntivo para formar un lóbulo suministrado por una sola arteria. La función de un lóbulo dado
puede diferir de la de sus vecinos. Desde el ápice de la célula folicular, numerosas microvellosidades se
extienden hacia el coloide. Cerca de esta superficie de la célula se da la yodación, la exocitosis, y la fase
inicial de la secreción de la hormona, es decir se produce la resorción del coloide.

Fig. 5: Tiroides normal y folículos tiroideos.

El núcleo no tiene características distintivas y el citoplasma contiene un extenso retículo endoplásmico

cargado de microsomas. El retículo endoplásmico se compone de una red de túbulos irregulares de ancho
que contienen al precursor de la Tiroglobulina (Tg). El componente de hidratos de carbono de la Tg se
añade a este precursor en el aparato de Golgi que se encuentra situado apicalmente. Los lisosomas y
mitocondrias se encuentran dispersos por todo el citoplasma. La estimulación de la tiroides por la Hormona
estimulante del Tiroides (TSH) da como resultado la ampliación del aparato de Golgi, la formación de
pseudópodos en la superficie apical, y la aparición en la parte apical de la célula de muchas gotitas que
contienen coloide captado de la luz folicular. La tiroglobulina está presente en el plasma de individuos
normales en concentraciones de hasta 80 ng/ml, probablemente dejando la tiroides a través de los vasos
linfáticos. Sin embargo, la hidrólisis periférica de la Tg no contribuye de manera significativa a las hormonas
de la tiroides en la circulación, incluso durante la tiroiditis cuando grandes cantidades de esta proteína están
presentes. La síntesis eficiente de T4 y T3 en la tiroides requiere necesariamente de la tiroglobulina.

Ingesta de Yodo (iodine/Yoduro)

La fuente de yodo del organismo depende únicamente de la dieta, es preciso ingerirlo diariamente porque
no podemos almacenarlo en el organismo. El yodo es un micronutriente de importancia crucial para la salud,
es un elemento traza el cual se concentra principalmente en la glándula tiroides. El cuerpo de un adulto
sano contiene 15-20 mg de yodo de los cuales 70-80% se encuentra en la glándula tiroides. Otros tejidos
como la glándula mamaria concentran el yodo y lo secreta en la leche materna para proveerlo al recién

8
nacido. Las glándulas salivales, la mucosa gástrica y el plexo coroideo también absorben pequeñas
cantidades de yodo. La ingesta diaria de yodo por un individuo sano asciende a 500 microgramos pero la
dosis mínima de yodo recomendada es de 120 µg/ día de los 6 a los 12 años, 150 µg/ día en la edad adulta,
250-300 µg/día durante el embarazo y la lactancia. Los recién nacidos a término necesitan un aporte de
yodo de 15 µg/kg/día, una ingesta inferior en cualquier etapa de la vida, puede producir bocio simple o
endémico y enfermedades relacionadas a este déficit. Normalmente alrededor de 120 µg de yoduro son
reabsorbidos por la glándula tiroides para la síntesis de hormonas tiroideas. En una dieta normal (en
algunos países) se suelen ingerir aproximadamente 500 µg de yodo, ya sea como Yodo inorgánico I2 o
como Yodo organificado con las proteínas. El yodo procedente de la dieta es absorbido casi completamente
en el estómago y duodeno a través de dos formas:

a) Yodo molecular (I2) se transporta por difusión facilitada.

b) Yoduros (I-), se absorben a través de una proteína de transporte en la mucosa gástrica llamada symporter
Iodine-sodium NIS, una proteína que se encuentra en una variedad de tejidos en el cuerpo que utiliza y
concentra el yodo: en la glándula tiroides, tejido mamario, glándula salival y en el cuello uterino.

La liberación del yodo tras la hidrólisis enzimática se completa en el hígado y en el riñón. La eliminación
del yodo se efectúa principalmente por vía renal, aproximadamente 90% del Yodo ingerido es excretado
por esta vía a las 24-48 horas de haber sido ingerido.

Fig. 6 principales hormonas tiroideas Tiroxina (T4) y 3,5,3’-Triyodotironina (T3)

9
Síntesis de Hormonas tiroideas T4 y T3

Las principales hormonas tiroideas comprenden a la Tiroxina ó T4, contiene 4 átomos de yodo y a la
triyodotironina, o T3 con tres átomos de yodo. Estructuralmente son derivados del aminoácido tirosina,
consiste en dos anillos benzenos unidos por un enlace éter, con una cadena lateral de alanina en el anillo
interno del tirosilo y un grupo hidroxilo externamente o en el anillo fenólico (ver figura anterior). T4 y T3 son
moléculas únicas ricas en yodo, el cual representa más de la mitad de su peso molecular. La síntesis de
las hormonas tiroideas consiste en diversos procesos que dependen de la interacción de TSH con su
receptor, NIS (sodium iodide symporter), tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, pendrina, DUOX1/DUOX2 Dual
oxidase. Resumidamente la síntesis de hormonas tiroideas requiere el transporte celular tiroideo diario de
suficiente yoduro por el cotransportador de sodio-yoduro (NIS), su transferencia al coloide y su oxidación
por la peroxidasa tiroidea (TPO) y su integración a los residuos de tirosilo de la tiroglobulina, lo cual permite
la síntesis de aproximadamente 110 nmoles (85 microgramos) de T4. Clásicamente la síntesis de hormonas
tiroideas se ha divido en 4 fases: atrapamiento del yoduro, oxidación del yoduro, organificación y
acoplamiento.

Atrapamiento del yoduro

Debido a que la concentración de yoduro dentro de las células foliculares tiroideas es alrededor de 25-50
veces mayor que en el plasma (puede llegar hasta 250 veces mayor en períodos de sobre-estimulación),
el yoduro necesita un transportador electrogénico que lo introduzca a la célula en contrarriente, este
transportador (NIS o SLC5A) se encuentra ubicado en las membranas basolaterales de la célula y trabaja
como una bomba de yoduro electrogénica, NIS es una glicoproteína de 643 residuos de aminoácidos con
13 dominios que abarca la membrana citoplasmática, su transcripción se incrementa por el estímulo de la
TSH. NIS realiza un mecanismo de simporte del sodio-yoduro que acopla la transferencia de dos iones de
sodio por cada ion de yoduro, por lo que el yoduro es transportado en contrarriente gracias al gradiente
electroquímico del sodio. Otros aniones como el perclorato ClO4, pertecnetato TcO4- y tiocianato SCN-
pueden competir por los sitios de unión en NIS, bloqueando la captación de yoduro. La afinidad de NIS para
el yoduro es mucho mayor de lo que es para los otros aniones inorgánicos, tales como bromuro y cloruro,
que presentan selectividad por el mecanismo de transporte de la tiroides. Dado que el mecanismo de
concentración de yoduro es necesario para la función normal de la tiroides, desde hace décadas se ha
demostrado que el deterioro de este mecanismo se asocia con hipotiroidismo congénito y bocio.

Síntesis de tiroglobulina-función de la Pendrina

La tiroglobulina (Tg) es otro componente necesario e indispensable para la síntesis de las hormonas
tiroideas, es una glucoproteína en forma de homodímero de 660 kDa que al igual que otras proteínas, se
forma en los ribosomas, se glicosila en las cisternas del retículo endoplásmico, se transloca al aparato de
Golgi y se empaqueta en vesículas secretorias las cuales se descargan de la superficie apical hacia el
lumen formando el coloide. El yoduro se difunde a través de la célula folicular y sale de la membrana apical
a través de un transportador de yoduro independiente del sodio llamado Pendrina, la cual es una
glicoproteína de membrana altamente hidrofóbica con 12 dominios transmembranales expresados en la
célula tiroidea, cerebro, oído interno y riñón. Se encuentra en el borde apical de la célula folicular de tiroides,
funciona facilitando la transferencia apical del yoduro hacia el lumen folicular. El síndrome de Pendred es
una condición hereditaria en la que existe una pérdida auditiva neurosensorial que se combina con un leve
deterioro de la síntesis de la hormona tiroidea, esto sucede debido a que en el oído interno, se requiere
Pendrina para transporte de iones y fluidos en el aparato coclear

10
Oxidación del yoduro

Una vez el yoduro ha sido transportado al lumen folicular es necesario que se oxide para ser incorporado
a la tiroglobulina, para esto se requiere la formación de Peróxido de Hidrógeno (H2O2) por parte de las
enzimas DUOX1 y DUOX 2. Las enzimas DUOX (Dual oxidases) son tipos de enzimas miembros de una
gran familia de NADPH oxidasas, se denominan como dual oxidase debido a que tienen un dominio con
homología peroxidasa y otro dominio gp91phox (Gp91phox es la subunidad de unión a hemo de la NADPH
oxidasa generadora de superóxido). Su función es generar H2O2 y juegan un papel crucial en la actividad
de diversas enzimas como la peroxidasa tioidea TPO, lactoperoxidasa y en defensa antimicrobial mediada
por la lactoperoxidasa en las superficies mucosas. El H2O2 producido en el polo apical de los tirocitos por
estas enzimas es utilizado por las tioperoxidasas (en este caso peroxidasa tiroidea) como un aceptor de
electrones para oxidar al yoduro y posteriormente ser incorporado a la tiroglobulina.

Organificación del Yoduro

La Peroxidasa tiroidea TPO es la enzima clave en la formación de la hormona tiroidea, cataliza las
reacciones de oxidación del yoduro, yodación y acoplamiento de las hormonas tiroideas. La TPO atraviesa
la membrana del borde en cepillo sobre la superficie apical de las células foliculares y está orientada con
su dominio catalítico hacia la luz folicular. La TPO humana se encuentra en el cromosoma 2p25, con 17
exones. El ARNm es de aproximadamente 3 kb que codifica una hemoproteína glicosilada específica de
tiroides de 110 kDa unida a la membrana apical de los tirocitos.

La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo congénito tienen defectos en la síntesis o yodación de TG
que son atribuibles a la deficiencia de TPO. La adición de moléculas de yodo a los residuos tirosilos en la
tiroglobulina se denomina organificación. La tiroglobulina se yoda en la superficie apical de las células
foliculares. Aunque los cambios postraduccionales conformacionales realizados por proteínas reticulares
endoplásmicas organizan la configuración de la tiroglobulina para aumentar su capacidad de yodación, la
yodación y la formación de hormonas no parecen ser particularmente eficaces. Los residuos de tirosina no
son especialmente abundante en la tiroglobulina y comprenden solo 1 de cada 40 residuos de la cadena
peptídica. Solo alrededor del 10% de los 132 residuos de tirosina en cada dímero de tiroglobulina parece
estar en posiciones favorables para la yodación.

Residuos de tirosina específicos de esta proteína (tiroglobulina) son yodados en el margen apical de la
célula tiroidea (Fig.7). Los productos iniciales formados son monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT)
que permanecen en el enlace peptídico dentro de las moléculas de tiroglobulina. Normalmente se forma
más DIT que MIT, pero cuando el yodo escasea, hay menos yodación y se invierte la proporción de MIT a
DIT. Las yodaciones que conducen a la formación de yodotirosinas ocurren dentro de la Tg y no en los
aminoácidos libres.

La TPO también cataliza el acoplamiento de dos moléculas de DIT o una de DIT con otra de MIT lo cual
conduce a la formación de Tiroxina (T4) y triyotironina (T3) respectivamente, que luego se almacenan como
coloide, todavía como parte de la molécula de Tg. La pinocitosis del coloide almacenado conduce a la
formación de fagolisosomas, las gotitas de coloide en la cual la Tg es digerida por proteasas específicas
para liberar T4 y T3, DIT, y MIT conforme las gotas del coloide son translocadas a la porción basal de la
célula. La T4 y T3 se transportan fuera de las fagolisosomas y a través de la salida de la membrana
basolateral celular de la célula hacia los capilares y la DIT y el MIT se desyodan por la yodotirosina
deshalogenasa (yodotirosina desyodinasa) que permite el reciclaje del yoduro para yodinizar la tiroglobulina
recién sintetizada. La síntesis de las hormonas tiroideas requiere la expresión de un gran número de
proteínas celulares específicas de la tiroides (Figura 7). Además de Tg y TPO, también se requiere al
receptor de TSH para transducir los efectos de la TSH extracelular para la síntesis eficiente de las hormonas
tiroideas.

11
.

Fig. 7: proceso de síntesis de las hormonas tiroideas. TSH Hormona estimulante del tiroides, TSHR receptor de TSH, NIS symporter
iodide-sodium, TPO peroxidasa tiroidea

Además del transporte activo de yoduro desde el fluido extracelular, el yoduro intracelular también se
regenera por la acción de la enzima yodotirosina deshalogenasa (Dhal). Dos genes han sido identificados,
Dhal1 y Dhal1b, que codifican isoenzimas similares. La transcripción de Dhal1 es estimulada por el cAMP
y codifica una proteína de membrana que se concentra en la superficie celular apical, la cual cataliza la
desyodación de monoyodotirosina y diyodotirosina dependiente de NADPH. El yoduro liberado de este
modo, se reconjuga inmediatamente con la tiroglobulina recién sintetizada después de salir de la membrana
apical de la célula. Este proceso es inhibido por medicamentos como las tioureas, medicamentos
antitiroideos que inhiben a la peroxidasa tiroidea (TPO) tales como metimazol (MMI), carbimazol (CBZ), y
el propiltiouracilo (PTU), causando así la deficiencia de yodo intratiroideo.

Almacenamiento y liberación de hormonas tiroideas

La glándula tiroides tiene una característica única dentro del sistema endocrino ya que es la única glándula
endocrina que contiene grandes cantidades de hormona almacenada y una baja tasa de recambio, 1% por
día, esto representa una ventaja en caso de alguna disminución en la síntesis de las hormonas, lo que
puede mantener un estado eutiroideo durante al menos 50 días (2-3 meses según otra bibliografía).
El primer paso en la liberación de la hormona tiroidea es la endocitosis del coloide de la luz folicular por dos
procesos: por macropinocitosis en los pseudópodos formados en la membrana apical y micropinocitosis
por pequeñas vesículas recubiertas que se forman en la superficie apical. Ambos procesos son estimulados
por la TSH, pero la importancia relativa de las dos vías varía entre las especies, siendo la micropinocitosis
que predomina en los seres humanos. Después de la endocitosis, vesículas endocitósicas se fusionan con
los lisosomas, y la consiguiente proteólisis es catalizada por la catepsina D y otras proteasas tiol-D
similares, las cuales se activan a pH ácido de los lisosomas. Las yodotirosinas liberadas de la Tg se
desyodan rápidamente por una deyodinasa yodotirosina dependiente de NADPH, y el yodo liberado se
recicla. Las hormonas tiroideas se liberan de la Tg en el lisosoma, pero no está claro cómo se efectúa su
transferencia en el citosol y su posterior transporte al plasma. Se presume que existe un transportador que
podría estar implicado en la salida de T4 y/o T3 desde el fagolisosoma o de células de la tiroides, siendo el
transportador MCT8 en la glándula tiroides el más probable.

12
Se ha demostrado que T4 puede ser liberado de la tiroglobulina dentro de la célula tiroidea con una
interrupción mínima de su peso molecular. Se supone que esto es una consecuencia de la proteólisis
selectiva, que es facilitado por el hecho de que los principales péptidos hormonogénicos de la molécula de
tiroglobulina se encuentran en los extremos amino y carboxiloterminal del monómero de tiroglobulina.
La contribución de la desyodación tiroidea de T4 para la secreción de T3 en los seres humanos bajo
condiciones fisiológicas no se conoce exactamente. El hecho de que la relación de T4 a T3 en la Tg humana
es de 15:01 mientras que las estimaciones de la relación molar de T4 a T3 en la secreción de la tiroides es
de aproximadamente 10:01 sugiere que obviamente esto es lo que ocurre. Las deyodinasas de la tiroides
pueden modular la conversión sistémica de T4 a T3. El aumento de la yodación de la Tg también aumenta
su resistencia a la hidrólisis por proteasas ácidas en los lisosomas. El Litio inhibe la liberación de hormona
tiroidea, aunque su mecanismo de acción no se conoce bien y puede diferir de la de yoduro.
Las transformaciones metabólicas de las hormonas tiroideas en los tejidos periféricos determinan su
potencia biológica y regulan sus efectos biológicos. En consecuencia, la comprensión de la fisiopatología
de la tiroides requiere un conocimiento de las vías del metabolismo de la hormona tiroidea. Una amplia
variedad de yodotironinas y sus derivados metabólicos existe en el plasma. De éstos, T4 se encuentra en
alta concentración y el único que aumenta por la secreción de la glándula tiroides. En los seres humanos
normales, T3 también se libera de la tiroides en menor proporción, pero aproximadamente el 80 % se deriva
de los tejidos periféricos por la eliminación enzimática de un solo átomo de yodo en la posición 5' (anillo
exterior o 5' monodesyodación) de T4. Las restantes yodotironinas y sus derivados se generan en los tejidos
periféricos de T4 y T3. Los principales de ellos son 3,3',5'-triyodotironina (T3 reversa o rT3) y 3,3'-diyodo-L-
tironina (3,3'-T2). Concentraciones traza de otros diyodotironinas, monoyodotironinas, y conjugados de los
mismos con ácido glucurónico o sulfúrico también están presentes en el plasma. Derivados desaminados
de T4 y T3 que llevan un ácido acético en lugar de una cadena lateral de alanina también están presentes
en bajas concentraciones. Las principales yodotironinas son poco solubles en agua y por lo tanto se unen
reversiblemente a las proteínas plasmáticas. Las proteínas del plasma con el que la T4 es principalmente
asociada son la globulina fijadora de tiroxina (TBG), la transtiretina (TTR anteriormente denominado
prealbúmina de unión a T4-[TBPA]) y la albúmina. Cerca del 75 % a 80% de T3 está ligado por TBG, y el
resto por TTR y albúmina. La vía más importante para el metabolismo de T4 es la 5'-monodesyodación en
su anillo exterior lo que produce la hormona tiroidea activa, T3. Esta reacción es catalizada por la
deyodinasas tipo 1 y 2 (D1 y D2) y es la fuente de más del 80 % de la T3 circulante en nuestro organismo.
La desyodación del anillo interior, es catalizada principalmente por la deyodinasa tipo 3 (D3), que inactiva
a T3 y previene la activación de la T4 mediante la conversión a T3 inversa. Las estructuras de los tres
deyodinasas son similares, siendo todos homodímeros y proteínas integrales de membrana, contienen
selenocisteina, un aminoácido poco común en el centro catalítico activo. La Selenocisteína tiene
propiedades nucleófilas que lo hacen ideal para la catálisis de reacciones oxidoreductivas tales como la
desyodación de yodotironinas. Dado que la vía enzimática que produce la desyodación de T4 a T3 se regula
principalmente por factores que son independientes de la función tiroidea, la medida de la T3 sérica
generalmente no es necesaria para el estudio de la función tiroidea en algunos casos.

EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE EL METABOLISMO CORPORAL

La fracción libre de las hormonas tiroideas penetra en las células del organismo comportándose a nivel
intracelular como inductores enzimáticos o afectando la expresión genética a nivel de ADN. Las hormonas
tiroideas influyen en casi todas las funciones del organismo entre las que destacan el desarrollo cerebral
fetal, el crecimiento, la maduración ósea durante la infancia y adolescencia y el recambio de sustancias
esenciales como las vitaminas, además juega un papel importante en la termogénesis y la función cerebral.
Las hormonas tiroideas ejercen otras acciones a nivel mitocondrial sobre el metabolismo oxidativo y a nivel
de la membrana plasmática, condicionando su permeabilidad de iones y otros sustratos. Desempeñan un

13
papel importante en el desarrollo y maduración del sistema nervioso. Los lactantes que padecen de
hipotiroidismo presentan una mielinización y desarrollo defectuoso de la sinapsis que si no se corrige a
tiempo puede producir un cuadro de retraso mental (cretinismo).

Una disminución en el consumo de oxígeno se debe a una deficiencia de hormonas tiroideas, y el aumento
excesivo de la hormona tiroidea aumenta el metabolismo basal. El consumo de oxígeno en todos los tejidos
excepto el cerebro, los testículos y el bazo es sensible al estado de la tiroides y aumenta en respuesta a la
hormona tiroidea. El consumo de oxígeno en última instancia refleja la actividad de las mitocondrias y se
combina con la formación de enlaces de alta energía en el ATP. En general, el consumo de oxígeno es
proporcional a la utilización de la energía, pero la conversión de la energía almacenada en los combustibles
metabólicos a la formación de ATP no es perfecta y parte de la energía se pierde como calor. Por lo tanto,
el consumo de oxígeno y la producción de calor están íntimamente relacionados, y los efectos de las
hormonas tiroideas en el consumo de oxígeno parecen ser productos de su papel esencial en la
calorigénesis. Siendo estos efectos esenciales para mantener la constancia de la temperatura corporal.

Las hormonas tiroideas disminuyen la eficiencia de la formación de ATP. La fosforilación de ADP para
formar ATP es impulsada por la energía del gradiente de protones que se genera a través de la membrana
mitocondrial interna por el sistema de transporte de electrones. Hasta la fecha se han identificado tres
proteínas (UCP1, UCP2, UCP3) que tienen actividad de desacoplamiento en las membranas mitocondriales
de diversos tejidos. Las tres están reguladas por T3. Aunque la importancia fisiológica de UCP-1 está
firmemente establecida

T3 acelera virtualmente todos los aspectos del metabolismo, incluyendo la utilización de carbohidratos.
Aumenta la absorción de glucosa del tracto digestivo, la glucogenólisis y la gluconeogénesis en los
hepatocitos y la oxidación de la glucosa en el hígado, la grasa y las células musculares. Aunque T3 puede
inducir la síntesis de enzimas específicas del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos (por ejemplo,
la enzima málica, la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y la 6-fosfogluconato deshidrogenasa) se conoce
que actúa en conjunto con otras hormonas catabólicas, amplificando las señales fisiológicas para la
movilización de grasa. Las hormonas tiroideas reducen el colesterol en el plasma en sujetos sanos y
restablecen las concentraciones de colesterol en sangre a niveles normales en sujetos con hipotiroidismo.
La hipercolesterolemia en el hipotiroidismo se debe a la disminución de la capacidad para excretar el
colesterol en la bilis y no a la sobreproducción de colesterol. De hecho, la síntesis de colesterol está alterada
en el individuo hipotiroideo. T3 puede facilitar la excreción hepática de colesterol al aumentar la abundancia
de receptores de LDL en las membranas de los hepatocitos, lo que aumenta la captación de colesterol de
la sangre. Las hormonas tiroideas presentan una potente acción lipolítica, estimulando la oxidación de los
ácidos grasos y disminuyendo la concentración plasmática de colesterol, esto conlleva a un aumento de la
concentración de ácidos grasos libres en sangre, y disminución de la concentración plasmática de
colesterol, fosfolípidos y triacilglicéridos y un aumento en el número de receptores de lipoproteínas de baja
densidad en la membrana de los hepatocitos.

Las proteínas corporales son constantemente degradadas y resintetizadas y tanto la síntesis como la
degradación de las proteínas se relentizan en ausencia de hormonas tiroideas y a la inversa, ambas son
aceleradas por las hormonas tiroideas. En presencia de un exceso de T4 o T3, predominan los efectos de
la degradación y a menudo hay un catabolismo muscular grave. En personas hipertiroideas, la masa
proteica corporal disminuye a pesar del aumento del apetito y la ingesta de proteínas de la dieta. Con la
deficiencia de hormonas tiroideas hay una acumulación característica de un material mucoide que consiste
en proteínas complejas con ácido hialurónico y sulfato de condroitina en espacios extracelulares,
particularmente en la piel. Debido a su efecto osmótico, este material hace que el agua se acumule en estos
espacios, dando lugar al edema que se observa típicamente en individuos con hipotiroidismo y al nombre
de mixedema por hipotiroidismo. En estados de hipertiroidismo se produce un balance nitrogenado negativo

14
con pérdida de la masa muscular por un aumento excesivo de la proteólisis, favoreciendo a la
gluconeogénesis y disminuyendo la glucogénesis hepática. En condiciones fisiológicas, las hormonas
tiroideas favorecen la síntesis proteica necesaria para el desarrollo del crecimiento fisiológico y estimulan
la síntesis de glucógeno como un efecto permisivo. El ciclo de cori se ve aumentado, acelerando la
formación de glucosa por parte de la gluconeogénesis. El aumento de la gluconeogénesis por parte de las
hormonas tiroideas se ve favorecido por el aumento del glicerol proveniente de la lipólisis, aminoácidos de
la proteólisis y del acetil CoA (derivado de la beta oxidación) que se conoce que es un activador alostérico
de la piruvato carboxilasa.

GLANDULAS SUPRARRENALES ACTH-GLUCOCORTICOIDES

Proopiomelanocortina y ACTH

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es la principal hormona estimulante de la biosíntesis de

glucocorticoides adrenales y de su secreción. ACTH tiene 39 aminoácidos, pero se sintetiza dentro de la
hipófisis anterior como parte de un gran precursor de 241 residuos de aminoácidos, la proopiomelanocortina
(POMC). POMC se escinde de una manera específica de acuerdo en el tejido que se encuentre para
producir hormonas peptídicas pequeñas. En la hipófisis anterior, esto da como resultado la secreción de β-
lipoproteína (β-LPH) y pro-ACTH, este último puede ser escindido adicionalmente a un péptido N-terminal,
péptido de unión y ACTH. Los primeros 24 aa de ACTH son comunes a todas las especies. Las hormonas
estimulantes de los melanocitos (a, β y ϒ) también se escinden como productos de POMC. Una vez formado
ACTH, este estimula a las glándulas suprarrenales. La glándula suprarrenal del adulto es una estructura
piramidal, aproximadamente de 4 g de peso, 2 cm de ancho, 5 cm de largo, y 1 cm de espesor que se
extiende inmediatamente por encima del riñón en su superficie posteromedial. Las glándulas suprarrenales
comprenden dos grandes áreas especializadas que son la corteza suprarrenal y la médula suprarrenal. Al
mismo tiempo la corteza suprarrenal tiene tres zonas histológicamente distinguibles: la zona glomerulosa,
la zona fascicular y la zona reticular. Debajo de la cápsula, la zona glomerulosa comprende
aproximadamente el 15 % de la corteza (dependiendo de la ingesta de sodio). Las células se agrupan en
nidos esféricos y son pequeñas con núcleos más pequeños en comparación con otras zonas. La zona
fasciculada comprende el 75 % de la corteza, sus células son grandes y cargadas de lípidos en forma de
cordones radiales entre la red fibrovascular. La zona reticular está claramente demarcada tanto de la zona
fasciculada y la médula suprarrenal. Las células aquí son irregulares con poco contenido en lípidos. Un
dato muy interesante es el hecho que tras la administración de ACTH a las células de la zona glomerular
adoptan un fenotipo fascicular y, a su vez, las células más internas fascicular adoptan un fenotipo reticular
que es reversible tras la retirada de ACTH.

Síntesis de hormonas esteroidales de la corteza adrenal

Existen tres tipos principales de hormonas que son producidas en la corteza suprarrenal: los
glucocorticoides (cortisol, corticosterona), mineralocorticoides (aldosterona, desoxi-corticosterona) y los
esteroides sexuales (andrógenos, principalmente). Todas las hormonas esteroides se derivan de la
estructura del ciclopentanoperhidrofenantreno (tres anillos de ciclohexano y un único anillo de
ciclopentano). Los estrógenos tienen18 átomos de carbono (C18) y los esteroides andrógenos tienen 19
átomos de carbono (C19), mientras que los glucocorticoides/progestágenos son esteroides derivados del
C21.

15
Fig. 8. Glándulas suprarrenales con sus diferentes zonas y sus principales hormonas

El colesterol es el precursor para todos los esteroides adrenales. La fuente principal de este colesterol se
proporciona desde la circulación en forma de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El
tejido suprarrenal contiene miles de receptores de LDL en la superficie celular específicos que permite la
eficiente absorción del colesterol; las LDL se internalizan a través de su receptor mediante endocitosis, las
vesículas resultantes se fusionan con lisozomas y posteriormente se libera el colesterol por medio de
hidrólisis. Además de esta fuente, el colesterol puede ser generado de novo dentro de la corteza suprarrenal
a partir de acetil coenzima A. Las suprarrenales pueden utilizar el colesterol de las HDL después de la
captación de este a través del receptor de HDL, el SR-B1. La etapa limitante de la velocidad de la síntesis
de hormonas inicialmente es el transporte de colesterol intracelular desde el exterior a la membrana
mitocondrial interna para la conversión de pregnenolona por el citocromo P450scc. La proteína responsable
de mediar este transporte es una proteína de 30 kDa denominada “proteína reguladora de esteroidogénesis
aguda” (StAR). StAR es inducida por un aumento intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)
después de la unión de la ACTH a su receptor, proporcionando el primer paso limitante de la velocidad en
la esteroidogénesis adrenal.

La esteroidogénesis implica la acción coordinada de varias enzimas incluyendo una serie de enzimas de la
familia de los citocromos P450.
NOMBRE COMÚN ANTIGUA NOMENCLATURA NOMBRE ACTUAL
Enzima de escisión de la cadena P450SCC CYP11A1
lateral del colesterol; Desmolasa

3-β hidroxiesteroide deshidrogenasa 3-β HSD 3-β HSD

17 α hidroxilasa; 17,20 liasa P450C17 CYP17
21 hidroxilasa P450c21 CYP21A2
11 β-hidroxilasa P450C11 CYP11B1
Aldosterona sintasa P450C11AS CYP11B2
Aromatasa P450aro CYP19
Cuadro 1: nombre de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis suprarrenal

16
Las enzimas involucradas en la biosíntesis de las hormonas esteroidales adrenales (corticosterona, cortisol
y aldosterona) se pueden dividir en dos grandes clases: las proteínas que contienen hemos citocromo P450
y las deshidrogenasas de hidroxiesteroides. Estas enzimas son proteínas unidas a membrana asociadas a
la membrana mitocondrial (CYP11A, CYP11B1 y CYP11B2) o al retículo endoplásmico microsomal,
(CYP17, CYP19, CYP21). Las enzimas P450 pertenecen a una superfamilia de proteínas que contienen
hemo y que se encuentran ampliamente difundidas en bacterias, plantas y animales. En la biosíntesis de
hormonas esteroidales a partir del colesterol, los citocromos P450 catalizan la hidroxilación y escisión de
los sustratos esteroidales, funcionando como mono-oxigenasas que utilizan NADPH para reducir al oxígeno
molecular. La siguiente reacción describe la activación del oxígeno por parte del P450, donde un átomo de
oxígeno es introducido al sustrato como grupo hidroxilo mientras el otro átomo de oxígeno es reducido a
H2O.

RH + O2 + NADPH+H+ ROH + H2O + NADP+

La transferencia mitocondrial involucra transferir de un gran potencial de electrones a una flavoproteina,

adrenodoxina reductasa (ferredoxina reductasa) y secuencialmente a adrenodoxina (ferredoxina), luego a
una proteína hierro azufre no hémica, al P450 y finalmente al sustrato. El sistema microsomal de
transferencia de electrones involucra solo una proteína, a la citocromo P450 oxidoreductasa, la cual
contiene dos flavinas. Los electrones son tranferidos del NADPH a la flavinadenina dinucleotido, seguido
secuencialmente por la transferencia a flavinmononucleotido, P450, y al sustrato.

A continuación se discutirá en detalle cada una de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis

Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol / Desmolasa / CYP11A (P450scc)

Esta enzima cataliza la primera reacción y el paso enzimático limitante de la velocidad en la biosíntesis de
todas las hormonas esteroidales. Se expresa mayoritariamente en corteza adrenal (zona fasciculada, zona
reticular y zona glomerulosa), ovarios, testículos, placenta, sistema nervioso central y periférico.

Para su acción requiere tres moléculas de oxígeno, tres moléculas de NADPH y el sistema mitocondrial de
transferencia de electrones descrito anteriormente. Esta enzima cataliza tres reacciones de oxidación
secuenciales del colesterol, cada reacción requiere una molécula de O2 y una molécula de NADPH. La
primera reacción consiste en la Hidroxilación en C22, seguida por la hidroxilación en C20 para producir
20,22R-hidroxicolesterol el cual es escindido entre C22 y C20 para producir el esteroide de 21 carbonos
C21 pregnenolona e isocaproaldehido, este último es oxidado a ácido isocaproico

17 α hidroxilasa; 17,20 liasa / CYP17 (P450c17)

La CYP17 se expresa en todos los tejidos esteroidogénicos clásicos, aunque no se expresa en la placenta
humana. En la corteza adrenal CYP17 se expresa en la zona reticular y en la zona fascicular pero no en la
zona glomerulosa. La 17-hidroxilación es un requisito previo y esencial para la síntesis de glucocorticoides.
CYP17 cataliza dos reacciones de oxidasa con funciones mixtas, primero utiliza al citocromo P450
oxidoreductasa y al sistema microsomal de transferencia de electrones. Cada reacción requiere una
molécula de NADPH y una molécula de O2. Los esteroides de 21 carbonos, pregnenolona o progesterona,
sirven de sustratos para esta enzima que cataliza una 17α-hidroxilación produciendo 17α-
hidroxipregnenolona o 17α-hidroxiprogesterona, seguida de una escisión (actividad liasa) entre C17-20
para producir esteroides de 19 carbonos, dehidroepiandrosterona DHEA (si su sustrato es pregnenolona)
o androstenediona (si el sustrato es progesterona), aunque diversos estudios han comprobado que esta
enzima prefiere a la 17α-hidroxipregnenolona como sustrato en humanos

17
21 hidroxilasa / CYP21 (P450c21)

CYP21 se expresa exclusivamente en la corteza adrenal y es esencial para la biosíntesis de esteroides

adrenales específicos, el cortisol y corticosterona y aldosterona, no se ha detectado en testículos, ovario,
riñón o hígado. Para esta reacción se necesitan un NADPH y una molécula de oxígeno y el sistema de
transferencia de electrones microsomal. CYP21 cataliza la hidroxilación del C21 de la progesterona y 17α-
hidroxiprogesterona para producir 11 desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol, respectivamente. En la zona
glomerulosa, que no expresa 17α-hidroxilasa, la progesterona es el sustrato de CYP21. La hidroxilación de
C21 es el paso catalítico que determina la biosíntesis de las hormonas esteroidales adrenales. Es de hacer
notar que la 11-desoxicorticosterona no puede ser sustrato de CYP17 para la hidroxilación en el C17 por lo
tanto la 11-desoxicorticosterona no es un intermediario en la biosíntesis de cortisol.

11 β-hidroxilasa CYP11B1 / B2 (P450 C11B1 Y p450c11b2)

El paso final en la biosíntesis de cortisol tiene lugar en las mitocondrias e implica la conversión del 11-
desoxicortisol a cortisol por medio de la enzima CYP11B1, 11β-hidroxilasa. Esta enzima se encuentra en
la membrana mitocondrial interna. CYP11B1 cataliza la 11β-hidroxilación de 11-desoxicorticosterona o 11-
desoxicortisol para producir corticosterona o cortisol, respectivamente. Es de tener en cuenta que el cortisol
se puede formar tanto en la zona fascicular como en la zona reticular y que el cortisol no es el único
esteroide de la vía con actividad glucocorticoide, la corticosterona también tiene actividad glucocorticoide.
CYP11B1 también puede hidroxilar el C18 de la 11-desoxicorticosterona o corticosterona para formar 18-
hidroxicorticosterona, pero no puede catalizar la oxidación del grupo 18-hidroxi para formar aldosterona. La
síntesis de aldosterona a partir de la 11-desoxicorticosterona es catalizada por la aldosterona sintasa
(CYP11B2), esta interconversión la realiza en tres reacciones consecutivas que son: la 11β-hidroxilación
de la 11-desoxicorticosterona, la hidroxilación del C18, seguida por la oxidación del grupo hidroxilo del C18
para producir un grupo aldehído en el C18 resultando en la formación de aldosterona. Si se bloquea la
etapa de la 17α-hidroxilasa, la zona fasciculada aún puede producir corticosterona. Los bloqueos en las
etapas de la colesterol desmolasa, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 21β-hidroxilasa u 11β-hidroxilasa
son devastadores porque previenen la producción de cortisol y de corticosterona. ACTH actúa para
aumentar la síntesis de todas las enzimas del CYP esteroidogénicas (CYP11A1, CYP17, CYP21A2,
CYP11B1) además de adrenodoxina. Entre los efectos que están mediados a nivel transcripcional. ACTH
también aumenta la síntesis de los receptores de LDL y de HDL y posiblemente también de la reductasa
de la HMG-CoA, la etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. ACTH aumenta el peso
adrenal al inducir tanto la hiperplasia e hipertrofia. La atrofia adrenal es una característica de la deficiencia
de ACTH.

Fig.9: síntesis de hormonas corticoesteroidales

18
Efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo corporal

Más del 90% de cortisol circulante se une, en su mayor parte a una α2-globulina, globulina de unión a
cortisol (CBG). Esta proteína de 383 aminoácidos se sintetiza en el hígado y se une con alta afinidad al
cortisol. Los glucocorticoides aumentan las concentraciones de glucosa en la sangre a través de su acción
sobre el glucógeno, las proteínas, y el metabolismo de lípidos. En el hígado, el cortisol estimula la
glucogénesis mediante el aumento de la glucógeno sintasa y la inhibición de la glucogenólisis por medio
de la inhibición de la enzima glucógeno fosforilasa. El incremento de la producción de glucosa debido a los
glucocorticoides es a través de la activación de las enzimas claves implicadas en la gluconeogénesis,
principalmente la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato quinasa (PEPCK). En los tejidos periféricos
(músculo, grasa), el cortisol inhibe la captación y utilización de glucosa. En el tejido adiposo, la lipólisis se
activa tras la administración de glucocorticoides, lo que resulta en la liberación de ácidos grasos libres en
la circulación. Se observa un aumento en el colesterol total y triglicéridos circulantes, pero los niveles de
colesterol-HDL disminuyen. Los glucocorticoides también tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas
incluyendo catecolaminas y glucagón. El efecto resultante es una resistencia a la insulina y un aumento en
las concentraciones de glucosa en sangre, a expensas de las proteínas y el catabolismo de los lípidos. Los
glucocorticoides estimulan la diferenciación de los adipocitos, promueven la adipogénesis mediante la
activación transcripcional de los genes esenciales en la diferenciación, incluyendo la lipoproteína lipasa,
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, y la leptina. A largo plazo, los efectos del exceso de glucocorticoides
sobre el tejido adiposo son más complejo, porque a pesar de que los glucocorticoides favorecen la lipólisis,
también se ha observado que estimula el depósito de tejido adiposo visceral o central, fenómeno observable
en el síndrome de Cushing.

Los glucocorticoides también inducen resistencia a la insulina en el tejido muscular, causan cambios
catabólicos en el músculo, piel, y tejido conectivo. En la piel y el tejido conectivo, los glucocorticoides inhiben
la división celular epidérmica y la síntesis de ADN, y reducen la síntesis de colágeno y su producción. En
el músculo, los glucocorticoides causan atrofia de fibras musculares. La síntesis de proteínas musculares
también se reduce. Los glucocorticoides suprimen el eje de la tiroides, probablemente a través de una
acción directa sobre la secreción de TSH. Además, inhiben la actividad 5' deyodinasa, lo que permite la
conversión de tiroxina en triyodotironina activa. Los glucocorticoides también actúan centralmente para
inhibir la pulsatilidad de GnRH y la liberación de LH/FSH.

DEFICIENCIAS ENZIMATICAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL-HIPERPLASIA SUPRARRENAL

CONGENITA CAH

Hiperplasia suprarrenal congénita por ausencia de la 21 hidroxilasa

La CAH 21-OHD clásica puede dividirse en 2 grupos clínicos: virilización simple o perdedora de sal. Los
sígnos clínicos de la CAH 21-OHD clásica se observan en el periodo prenatal o al nacimiento. Las niñas
presentan genitales ambiguos (clitoromegalia, labios mayores parcialmente fusionados con rugosidades,
seno urogenital común) y el ''espectro'' de la virilización puede variar desde una apariencia casi masculina
a una clitoromegalia mínima. Se han observado úteros normales y varios grados de desarrollo vaginal
anormal. Los genitales externos en chicos son normales. Las formas de CAH con pérdida de sal conducen
a síntomas de deshidratación e hipotensión en las primeras semanas de vida por un déficit de aldosterona.
Pueden desarrollar un retraso en el crecimiento, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis e hipoglucemia
potencialmente mortales si no se tratan inmediatamente. El aumento de andrógenos se manifiesta con:
velocidad de crecimiento y maduración esquelética aceleradas (estatura baja en la edad adulta), edad ósea
avanzada, pubarquia prematura y pubertad precoz durante la infancia, acné e hirsutismo, problemas
menstruales, subfertilidad, y trastornos metabólicos y obesidad durante la edad adulta

19
Hiperplasia suprarrenal congénita por ausencia de la 17 alfa hidroxilasa

Es una forma poco frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita debida a un déficit de 17-alfa-hidroxilasa
(CYP17A1) y caracterizada por deficiencia de glucocorticoides, exceso de mineralocorticoides que conduce
a hipertensión hipopotasémica y deficiencia de esteroides sexuales (hipogonadismo hipergonadotrófico).
Es común la subvirilización e incluso el fenotipo femenino en los varones 46,XY, la amenorrea primaria en
las mujeres y la ausencia de desarrollo puberal en ambos sexos. La actividad residual de CYP17A1 se
asocia con la gravedad de esta afección con un amplio espectro de variabilidad, desde la presentación en
la primera infancia hasta cursos inusualmente leves con deficiencia aislada de esteroides sexuales pero
cortisol normal estimulado por ACTH en pacientes adultos.

Hiperplasia suprarrenal congénita por ausencia de la 11 beta hidroxilasa

Es una forma de hiperplasia suprarrenal congénita clásica (HSC) poco frecuente caracterizada por
deficiencia de glucocorticoides, hiperandrogenismo, hipertensión y virilización en mujeres. Las niñas
presentan virilización grave de los genitales externos, mientras que los niños muestran una apariencia
normal al nacimiento. Si el trastorno no se identifica durante el período neonatal, tanto las niñas como los
niños experimentan un rápido crecimiento posnatal con una velocidad de crecimiento y una maduración
esquelética acelerados, hipertensión, adrenarquia prematura y pubertad precoz que conducen a talla baja
en edad adulta. También existe riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal aguda de por vida. La enfermedad
está causada por una mutación en el gen CYP11B1 localizado en el cromosoma 8q21. La deficiencia de
esteroide 11-beta-hidroxilasa provoca una disminución de la secreción de cortisol e hipertensión debido al
acúmulo de glucocorticoides (GC) y de precursores de mineralocorticoides.

PANCREAS: INSULINA/GLUCAGON

La insulina es un dipéptido, que contiene cadenas A y B, ambas cadenas se encuentran unidas por puentes
disulfuro, contiene 51 residuos de aminoácidos. Su punto isoeléctrico es de 5.5. La cadena A comprende
21 residuos de aminoácidos, contiene un puente disulfuro intracatenario entre los residuos de cys6/cys11;
la cadena B contiene 30 residuos de aminoácidos. La cadena A contiene una hélice N-terminal unida a una
hélice carboxilo-terminal anti-paralelo; la cadena B tiene un segmento helicoidal central. Las dos cadenas
están unidas por 2 puentes disulfuro, que se unen al amino y carboxilo terminales de la cadena A y a la
hélice central de la cadena B. En la proinsulina, un péptido de conexión se une al extremo amino terminal
la cadena A y al extremo carboxilo-terminal de la cadena B.

La insulina se codifica en el brazo corto del cromosoma 11 y es sintetizada como otras hormonas como
preproinsulina en las células β de los islotes pancreáticos de Langerhans. La proinsulina se sintetiza en los
ribosomas del retículo endoplásmico rugoso (RER) a partir de ARNm como pre-proinsulina. Pre-proinsulina
se forma por la síntesis secuencial de un péptido señal, la cadena B, el péptido de conexión (péptido C) y
la cadena A, en total una sola cadena de 100 residuos de aminoácidos. La eliminación del péptido señal
forma proinsulina, que adquiere su característica estructura tridimensional en el retículo endoplásmico. Las
vesículas secretoras transfirieren la proinsulina del RER al aparato de Golgi, cuyo ambiente acuoso rico en
zinc y en calcio favorece la formación de hexámeros de proinsulina solubles que contiene zinc. Otras
enzimas actúan fuera del Golgi convirtiendo la proinsulina en insulina y péptido C. La insulina forma
hexámeros que contienen zinc los cuales son insolubles, precipitando como cristales químicamente
estables a pH de 5.5. Cuando los gránulos maduros son secretados hacia la circulación por exocitosis, la
insulina y una proporción equimolar de péptido C son secretados. La proinsulina y el zinc regularmente
comprenden no más del 6 % de la secreción de los islotes de Langerhans.

20
Fig. 10: procesamiento de preproinsulina a insulina y el mecanismo de su liberación.

La secreción de insulina es influenciada por alteraciones en la síntesis a nivel de la transcripción genética,

traducción y modificaciones postraduccionales en el aparato de Golgi así como por factores que influencian
directamente la liberación de la insulina de los gránulos secretorios. Modificaciones a largo plazo pueden
ocurrir y que influencian la masa de células β y su diferenciación. Dado que la insulina juega un papel crucial
en la utilización de la glucosa y su metabolismo, no es sorprendente que la glucosa tenga muchas
influencias sobre la síntesis de la insulina y su secreción. Sin embargo, otros factores como los
aminoácidos, los ácidos grasos, acetilcolina, el polipéptido de la hipófisis activado por la adenilato ciclasa
PACAP, cetoácidos, potasio, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), el péptido 1
similar a glucagón (GLP-1) y otros, pueden influenciar el proceso de la liberación de la insulina.

Mecanismo de la secreción de la insulina

Los incrementos de los niveles de glucosa posterior a una comida inducen a la “primera fase” de la
secreción de insulina mediada por glucosa, liberando glucosa de los gránulos de las células β. La glucosa
entra a la célula beta-pancreática a través de los receptores GLUT2 y es fosforilada a glucosa-6-fosfato por
medio de la glucocinasa, lo que al final de varias reacciones se llega a producir ATP, este aumento del ATP
cierra los canales de potasio dependientes de ATP lo que resulta en la despolarización de la membrana
plasmática y se activan los canales de calcio dependiente de voltaje, produciendo un aumento del calcio
intracelular lo que desencadena la secreción pulsátil de la insulina. El aumento de esta respuesta ocurre
por medio la vía dependiente de los canales de K+ -ATP- y Ca++ y a través de la vía independiente de los
canales de K+ -ATP-Ca++ de la acción de la glucosa. Otros mediadores de la liberación de la insulina incluyen
la activación de la fosfolipasa C y protein cinasa C y por la estimulación de la actividad de la adenilatocliclasa
y activación de la proteincinasa A, lo cual potencia la liberación de la insulina. Este último mecanismo puede
ser activado por hormonas tales como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), PACAP, GLP-1, GIP. Estos
factores parecen tener un papel significativo en la segunda fase de la secreción de insulina mediada por
glucosa y en el efecto incretina

21
Regulación y mecanismo de secreción de la insulina a nivel celular

La síntesis y secreción de la insulina es regulada por nutrientes y por secretagogos no nutrientes, en el

contexto del ambiente de estímulos y la interacción de otras hormonas. El mecanismo de acción de la
glucosa para liberación de la insulina ya se ha comentado anteriormente, pero es de recordar que la glucosa
no necesita insulina para entrar a la célula β pancreática (ni la fructosa, manosa o galactosa). Los
secretagogos no nutrientes pueden actuar vía estimulo neural como las vías adrenérgicas y colinérgicas o
a través de aminoácidos catiónicos. Por ejemplo, es bien reconocido que la estimulación del nervio vago
favorece la secreción de insulina, esto a través de la llamada “fase cefálica” lo cual ocurre cuando la comida
es vista, olida o ingerida rápidamente. Los receptores muscarínicos colinérgicos de las células de los islotes
activan a la fosfolipasa C, produciendo la activación de la proteincinasa C, fosfolipasa A2 y movilizando el
calcio intracelular y la secreción de insulina, este mecanismo no ocurre en el estado de ayuno o si los
niveles de glucosa sanguínea son bajos, pero puede aumentar la respuesta anabólica a la ingesta. Las
catecolaminas a través de los receptores adrenérgicos α2, inhiben la liberación de insulina durante el estrés
y el ejercicio, el páncreas también posee β-adrenoceptores, los cuales aumentan la secreción de insulina
vía cAMP, pero en menor escala. Un gran número de hormonas peptídicas también influyen en la secreción
de insulina, GLP-1, glucagón y hormona del crecimiento aumentan la secreción de insulina y somatostatina
la inhibe. Su secreción es estimulada por nutrientes en el intestino. Sus mecanismos parecen ser en parte
mediados por cAMP y la activación de una proteína kinasa sensible a cAMP. Otro punto importante es el
hecho que existen aminoácidos catiónicos como la arginina que posee un efecto insulinotrópico. La L-
ornitina tiene efectos similares. La acción de la arginina se encuentra asociado con un incremento en la
permeabilidad del potasio sin afectar la biosíntesis de la proinsulina. La captación de arginina por las células
β se encuentra asociado con la despolarización de la membrana celular y activando a los canales de calcio.
Leucina, un aminoácido esencial de cadena ramificada, es un potente activador de la secreción de insulina,
estimulando alostéricamente a la glutamato deshidrogenasa y formando α-cetoglutarato vía el ciclo de
Krebs para generar ATP. Por lo tanto, se puede concluir que la ingesta oral de aminoácidos puede estimular
la secreción de insulina, así como lo hace la hormona del crecimiento y el glucagón.

En la circulación, los ácidos grasos no esterificados (NEFA en inglés) pueden derivarse de los lípidos de la
dieta y ser liberados por parte del hígado o sintetizados en los adipocitos, hígado, piel e intestino delgado.
NEFAs incrementa la producción hepática de glucosa y reduce la sensibilidad periférica a la insulina y
también puede modificar la “secreción de insulina estimulada por la glucosa” (GSIS). La elevación aguda
de NEFA en el plasma se encuentra asociada con un incremento en GSIS. La elevación crónica de NEFA
se asocia con una disminución en GSIS y reducción de la síntesis de insulina. Los nutrientes en el tracto
gastrointestinal estimulan la secreción de hormonas conocidas como incretinas las cuales amplifican la
liberación de insulina inducida por la glucosa. Esto sucede en mayor proporción a la administración oral de
glucosa que intravenosa (efecto incretina). GIP y GLP-1 son las dos hormonas incretinas más importantes.
GLP-1 además de estimular la liberación de insulina, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce el apetito.

Las células β-pancreáticas secretan alrededor de 0.25-1.5 unidades de insulina por hora durante el estado
de ayuno, esto es suficiente para permitir la entrada de glucosa a las células insulinodependientes. Este
nivel previene que se produzca una incontrolada hidrólisis de los triglicéridos y limita la gluconeogénesis,
manteniendo de esta forma los niveles normales de glucosa en ayuno. Seguido a la secreción de insulina
al sistema venoso portal, 60% de esta es subsecuentemente degradada por el hígado, por lo tanto, las
concentraciones de insulina en la vena porta triplican a las concentraciones de insulina en la circulación
sanguínea periférica. En individuos sanos la secreción pancreática estimulada por la insulina es bifásica.
La administración intravenosa de glucosa se encuentra asociada con una “primera fase” rápida que cae
alrededor de los 10 minutos, el inicio lento de la “segunda fase” de la secreción de insulina inicia brevemente

22
después del bolus de glucosa pero no es aparente hasta 10 minutos más tarde, dura mientras se mantenga
la hiperglicemia y es proporcional a las concentraciones de glucosa. La primera fase de insulina representa
la liberación de insulina sintetizada y almacenada en los gránulos secretorios, la segunda fase representa
la secreción de ambos, la insulina almacenada y la insulina recién sintetizada. La secreción de insulina se
relaciona a la dosis total de glucosa y a su grado de administración, la respuesta pancreática máxima ocurre
con 20 g de glucosa intravenosa por 3 minutos en humanos, en contraste a lo anterior se ha observado que
la secreción de insulina estimulada por la glucosa vía oral es mucho más variable, esto puede ser debido a
factores hormonales gastrointestinales y a factores mecánicos como la velocidad del vaciamiento gástrico.
Se ha demostrado que la secreción de insulina por la glucosa oral continúa aún después de la ingesta de
glucosa.

Acciones de la insulina en el metabolismo corporal

En nuestro organismo, las acciones de la insulina se encuentran influenciadas por la interacción con otras
hormonas. La insulina, es la hormona dominante que dirige los procesos metabólicos durante el estado
alimentado, actúa en coordinación con la hormona del crecimiento e IGF-I, la hormona del crecimiento es
secretada en respuesta a la insulina, dentro de otros estímulos, previniendo la hipoglicemia inducida por la
glucosa. Otras hormonas contrarreguladoras incluyen al glucagón, glucocorticoides y catecolaminas. Estas
hormonas también dirigen los procesos metabólicos en el estado no alimentado. El glucagón promueve la
glucogenólisis, gluconeogénesis y cetogénesis. La relación de insulina/glucagón determina el grado de
fosforilación-desfosforilación de las enzimas relevantes del metabolismo. Las catecolaminas promueven la
lipólisis y la glucogenólisis; los glucocorticoides promueven el catabolismo muscular, gluconeogénesis y
lipólisis. El exceso de la secreción de estas hormonas puede contribuir a la resistencia a la insulina en
ciertas situaciones. La resistencia a insulina en la mayoría de los casos puede ser producto por defectos
postreceptor.

Músculo

La captación de glucosa por el músculo es un proceso esencialmente insulino-dependiente a través de los

GLUT4. En estado alimentado la insulina promueve la síntesis de glucosa por medio de la activación de la
glucógeno sintasa. Esto permite que la energía sea liberada a través de la glucólisis anaeróbica como
sucede durante el ejercicio intenso. Las células musculares no se basan en la utilización de glucosa para
obtener energía durante el estado basal, cuando los niveles de insulina son bajos. La insulina suprime el
catabolismo de proteínas mientras la deficiencia de insulina lo promueve, liberando aminoácidos para la
gluconeogénesis. En inanición, la síntesis de proteína se encuentra reducida en un 50%. En la resistencia
a la insulina, la síntesis del glucógeno muscular se encuentra deteriorada.

Tejido adiposo

El transporte de glucosa hacia el interior del adipocito en estado postprandial es un proceso insulino-
dependiente vía GLUT4: la insulina estimula la captación de glucosa en este tejido, promueve la lipogénesis
mientras suprime la lipólisis. Los adipocitos no dependen de la glucosa en estado basal, la energía
intracelular puede ser suplida por la oxidación de los ácidos grasos en estados de deficiencia de la insulina.
En la resistencia a la insulina, los efectos de la insulina en el tejido adiposo son similares, pero en el hígado
el incremento del flujo de ácidos grasos libres promueve la producción de las VLDL (lipoproteínas de muy
baja densidad)

Hígado

Mientras la captación de glucosa hacia el hígado no es un proceso insulinodependiente, existen muchos

procesos que se llevan a cabo dentro del hígado que si son insulinodependientes. La insulina promueve la

23
síntesis de glucógeno, mientras la síntesis de proteínas es modulada. La gluconeogénesis y la producción
de los cuerpos cetónicos se encuentran inhibidas cuando los niveles de insulina aumentan.

Cerebro

Mientras que el cerebro no es dependiente de la insulina para captar glucosa, los receptores de insulina se
han localizado en el cerebro y se concentran en el bulbo olfativo, hipotálamo, hipocampo, retina y vasos de
plexos coroideos y otras regiones de la corteza cerebral. La insulina a nivel cerebral puede actuar como un
neuropéptico, el cual se encuentra involucrado en la saciedad, regulación del apetito, memoria y otros. La
insulina puede ser transportada hacia el cerebro desde el torrente sanguíneo. A nivel del hipotálamo, la
leptina e insulina comparten una vía de señalización común.

Fig. 11 principales acciones de la insulina en tejidos periféricos.

Análogos de insulina.

El descubrimiento de la insulina hace más de 80 años se considera uno de los mayores avances médicos
del siglo 20. El primer preparado comercial de insulina contenía numerosas impurezas y variaba en potencia
de lote a lote en hasta un 25 por ciento. Posteriormente se hicieron formulaciones de mayor calidad de
insulina de fuentes bovina y porcina. En la década de 1930, la primera preparación de acción prolongada,
protamina insulina de zinc, fue desarrollado para reducir el número de inyecciones necesarias para el
adecuado reemplazo de insulina. Esta preparación se utiliza a menudo una vez al día, sin la adición de la
insulina regular, lo que marcó una tendencia que duró hasta la década de 1950, cuando la protamina neutral
Hagedorn (NPH) e insulina zinc fueron introducidos. La lenta absorción relativa de la insulina regular se
atribuye al hecho de que cuando los átomos de zinc se añaden a la solución de dímeros que componen la
insulina regular, se forman moléculas asociadas, y hexámeros. Estas grandes moléculas se difunden
lentamente en la circulación, mientras que los dímeros de insulina y monómeros se absorben más
rápidamente. La insulina lispro, el primer análogo de acción rápida que se desarrolló, difiere de la insulina
regular en virtud de su capacidad para disociarse rápidamente en monómeros en el tejido subcutáneo. La
insulina lispro (insulina humana Lis B28, Pro B29).Esta molécula se logró con la inversión de 2 aminoácidos,
prolina y lisina, en las posiciones 28 y 29 de la cadena B de la molécula de insulina humana. Esta inversión
confiere un cambio conformacional que resulta en un cambio en la unión normal de la porción C-terminal

24
de la cadena B, que a su vez reduce la formación de dímeros y hexámeros. La insulina lispro se puede
administrar inmediatamente antes de las comidas principales e incluso inmediatamente después. Desde el
punto de vista farmacocinético, la insulina lispro tiene un inicio de acción rápida de aproximadamente 5-15
min y una duración de acción reducida de 2-4 h. El segundo análogo de acción rápida que se introdujo fue
la insulina aspártica (fig. 12), en la cual la prolina B28 ha sido reemplazada por el ácido aspártico cargado
negativamente, la afinidad de la insulina aspártica por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1
es el 80% a la observada con la insulina regular humana.

Fig. 12: estructura de los análogos de insulina

Esta sustitución disminuye la tendencia de la molécula de insulina a formar hexámeros, lo cual determina
sus características farmacocinéticas. Su acción se inicia a los 10-20 min tras la inyección; alcanza un pico
máximo de acción a la 1-3 h, con una duración entre 3 y 5 h. Se puede inyectar antes de las comidas
principales, después de comer o ante situaciones donde no se puede asegurar a priori la ingesta.
Recientemente ha aparecido otro análogo de insulina de acción rápida denominado insulina glulisina, este
análogo se produce cambiando, en la molécula de insulina humana, el aminoácido asparagina en la
posición B3 por lisina, y la lisina en la posición B29 por glutamina. La farmacocinética de la insulina glulisina
es comparable con la insulina lispro y la duración de su acción es entre 5 y 6 h. La insulina glulisina presenta
una opción novedosa frente a otros análogos de acción rápida, por su única actividad preferencial sobre la
fosforilación del IRS-2 (sustrato-2 del receptor de la insulina) que proporciona una actividad antiapoptótica
de la célula beta-pancreática frente a los ácidos grasos y a las citosinas.

Otro objetivo en la insulinización de una persona deficiente o con ausencia completa de insulina es el
mantenimiento de una insulinemia basal para mantener un control preprandial adecuado. Con el fin de
obtener este objetivo han aparecido en el mercado análogos de insulina de acción prolongada: insulina
glargina e insulina detemir. La primera de las moléculas análogas de la insulina de larga acción (20-24 h)
aprobada para su uso clínico fue la insulina glargina. Esta insulina se obtiene al añadir 2 moléculas de

25
arginina en la región C terminal de la cadena B y la sustitución de la arginina por glicina en la posición A21
de la cadena A. Estas modificaciones generan la adición de 2 cargas positivas en la molécula, cambiando
el punto isoeléctrico de pH 5,4 a 6,7; esto hace que la molécula sea menos soluble al pH fisiológico del
tejido subcutáneo, creando microprecipitados de glargina que se van absorbiendo lentamente. Además, a
este análogo se le añade zinc, haciendo que cristalice en el tejido subcutáneo, lo que retrasa aún más su
absorción. Otro tipo de insulina de acción prolongada es la insulina detemir, esta molécula se obtiene
mediante la adición de un ácido graso de 14 carbonos (ácido mirístico) en posición B29, además se elimina
el aminoácido treonina en la posición 30. Esto permite que la molécula se una en forma reversible a la
albúmina; de este modo la insulina detemir circulante está unida a albúmina en más del 98% y solo su
fracción libre puede unirse a los receptores de insulina de las células diana, un mecanismo que permite
prolongar la duración de su acción. Por tanto, es una molécula que, como la glargina, no presenta un pico
máximo de acción y se puede aplicar de forma única matinal o al acostarse. La duración máxima de la
insulina detemir es de 24 h.

Fig. 13: diferentes tipos de análogos de insulina y su vida media

GLUCAGON

El glucagón es un péptido que se forma en las células α pancreáticas de los islotes de langerhans
compuesto por 29 residuos de aminoácidos. El gen del glucagón codifica el proglucagón: un polipéptido
precursor de 160 aminoácidos que se procesa de manera tisular específica para producir múltiples péptidos
derivados del proglucagón (Figura 13). Las células enteroendocrinas expresan predominantemente
neuroendocrina convertasa 1 (también conocida como prohormona convertasa 1, PC1), que genera
glicentina (aa 1–69), oxitomodulina (aa 33–69), péptido 1 similar al glucagón (GLP-1); aa 78–107 / 108) y
péptido 2 similar al glucagón (GLP-2; aa 126–158). Por el contrario, la neuroendocrina convertasa 2
(prohormona convertasa 2; PC2) se expresa en las células α y libera glucagón (aa 33-61) y el fragmento
principal de proglucagón, que contiene GLP-1 y GLP-2 sin procesar. El glucagón actúa a través del receptor
de glucagón (GCGR), que es un receptor acoplado a la proteína G individual expresado en el hígado, así
como a múltiples tejidos extrahepáticos, como el cerebro, corazón, riñón, tracto gastrointestinal y tejido
adiposo.

26
Fig. 14: procesamiento del preproglucagon

Secreción del glucagon

Esta hormona se secreta a niveles bajos en un estado basal no de ayuno, mientras que durante el ayuno a
largo plazo o en respuesta a una hipoglucemia (<60 mg/dl), la secreción de glucagón aumenta. Los estudios
de individuos normoglucemicos y pacientes con diabetes mellitus revelan que el glucagón es la hormona
glucorreguladora primaria que contrarresta las consecuencias metabólicas de la acción excesiva de la
insulina. Aunque la administración oral de glucosa suprime la secreción de glucagón en el estado
posprandial normal, la secreción de glucagón puede aumentar ligeramente después de la ingestión de
comidas mixtas (dependiendo de la composición de la comida) en individuos sanos. El glucagón se secreta
en respuesta a la hipoglucemia, con una respuesta secretora robusta que se activa cuando los niveles de
glucosa han disminuido por debajo de un umbral. La secreción de glucagón también aumenta como una
respuesta al aumento en los niveles circulantes de aminoácidos y ácidos grasos, así como en respuesta a
la estimulación adrenérgica y algunos péptidos reguladores. Por otro parte los productos secretores
derivados de células β, incluidos la insulina, el zinc y el ácido γ-aminobutírico (GABA), suprimen la secreción
de glucagón. La interrupción de la acción de GLP-1, usando antagonistas o manipulación genética, aumenta
la secreción de glucagón en humanos. La somatostatina es un regulador negativo esencial de la secreción
de glucagón dependiente de AMPc a través del receptor de somatostatina tipo 2 (SS2R). El sistema
nervioso central (SNC) es un importante sensor de los niveles de glucosa en el ambiente e impulsa las
señales neuronales que aumentan la secreción de glucagón. Múltiples regiones y núcleos dentro del SNC,
como el hipotálamo y las neuronas que poseen transportador de glucosa 2 (GLUT2) dentro del núcleo del
tracto solitario de la médula, contribuyendo a la estimulación de la secreción de glucagón durante la
hipoglucemia a través de un aumento de la entrada parasimpática.

Efectos metabólicos del glucagon

El papel fisiológico del glucagón es estimular la producción hepática de glucosa y, en menor medida, los
cuerpos cetónicos. En circunstancias normales, el hígado y posiblemente las células beta pancreáticas son
los principales objetivos de la acción del glucagón. Un número de otros tejidos, incluyendo la grasa y el
corazón, expresan receptores de glucagón, y pueden responder al glucagón de alguna manera, pero a

27
mayores concentraciones de glucagón. El glucagón estimula al hígado para que libere glucosa y produce
un rápido aumento de la concentración de glucosa en la sangre. La glucosa que se libera del hígado se
obtiene a partir de la descomposición del glucógeno almacenado (glucogenólisis) y la nueva síntesis
(gluconeogénesis). Debido a que los principales precursores de la gluconeogénesis son los aminoácidos,
especialmente la alanina, el glucagón también aumenta la producción hepática de urea (ureogénesis) a
partir de los grupos amino. El glucagón también aumenta la producción de cuerpos cetónicos (cetogénesis)
al dirigir el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga hacia la oxidación y alejarlos de la
esterificación y la exportación como lipoproteínas. El glucagón también puede promover la descomposición
de los triglicéridos hepáticos para producir ácidos grasos de cadena larga que, junto con los ácidos grasos
que llegan al hígado desde depósitos de grasa periféricos, proporcionan el sustrato para la cetogénesis.
Todos los efectos del glucagón parecen estar mediados por AMP cíclico. De hecho, fueron los estudios de
la acción glucogenolítica del glucagón los que llevaron al descubrimiento del AMP cíclico y su papel como
segundo mensajero. La activación de la proteína quinasa A por el AMP cíclico da como resultado la
fosforilación de las enzimas, lo que aumenta o disminuye su actividad o la fosforilación del factor de
transcripción CREB, que generalmente aumenta la transcripción de los genes diana. El glucagón también
puede aumentar las concentraciones intracelulares de calcio por un mecanismo que depende de la
activación de la proteína quinasa A. El aumento del calcio intracelular puede reforzar algunas acciones del
glucagón mediadas por AMP cíclico, particularmente en la glucogenólisis. Se ha demostrado que el
glucagón desempeña un papel fundamental en la disposición de los aminoácidos al aumentar su transporte,
degradación y conversión en glucosa. La acción estimulante del glucagón sobre la producción de glucosa
hepática dura sólo de 30 a 60 min. Además de su acción sobre el metabolismo de los carbohidratos, se ha
demostrado que el glucagón está involucrado en la regulación de la lipólisis, pero dentro del rango
fisiológico el glucagón tiene poco o ningún efecto sobre la lipólisis del tejido adiposo en humanos. Otras
acciones reportadas del glucagón incluyen la inhibición de la secreción de ácido gástrico y la motilidad
intestinal, un efecto inotrópico positivo en el corazón, una función espasmolítica en la pared intestinal,
participación en la regulación de hormonas dentro de los islotes en el páncreas y regulación de la función
renal.

HORMONAS GASTROINTESTINALES

Muchos péptidos se sintetizan y se liberan del tracto gastrointestinal. Aunque su papel en la regulación de
la función gastrointestinal se ha conocido durante algún tiempo, ahora es evidente que también influencian
la conducta alimentaria. Nuestra comprensión de cómo la señalización neurohormonal intestino-cerebro
regula la homeostasis de la energía ha avanzado de manera significativa en los últimos años. La grelina es
un péptido orexigénico producido por el estómago, que parece actuar como un iniciador de comida. Señales
de saciedad derivados del intestino y el páncreas incluyen el péptido YY, el polipéptido pancreático, péptido
similar al glucagón 1, oxintomodulina y colecistoquinina. Investigaciones recientes sugieren que las
Hormonas intestinales pueden ser manipuladas para regular el balance energético en el ser humano, y que
los sujetos obesos conservan la sensibilidad a las acciones de las hormonas intestinales. Terapias basadas
en hormonas intestinales pueden proporcionar un eficaz tratamiento para la obesidad.

Grelina

La grelina es la única hormona orexígena circulante en nuestro organismo que se conoce al momento. Al
contrario de los demás factores periféricos que regulan el balance energético grelina actúa aumentando la
ingesta y la ganancia de peso. La grelina se descubrió como un ligando endógeno para el receptor de la
hormona del crecimiento (GH). Sin embargo, esta hormona ha demostrado una acción independiente del
crecimiento, aumentando la ingesta de alimentos y el peso corporal. La grelina es un péptido de 28 residuos
de aminoácidos, se sintetiza al igual que otras como una hormona precursora, preproghrelina. Se sintetiza
principalmente en las células endocrinas del estómago, denominadas células X/A que se encuentran en el

28
fundus gástrico. Cerca de 2/3 a 3/ 4 de la grelina plasmática es de origen gástrico. Menores concentraciones
de grelina se encuentran en todo el intestino delgado y duodeno, con una producción aproximada de 10
veces menor que la del estómago y concentraciones progresivamente menores distalmente. La grelina se
somete a modificación postraduccional con la unión covalente de un ácido graso de cadena media,
típicamente ácido octanoico, en el residuo serina-3, esta acilación es totalmente única entre péptidos
biológicamente activos y se requiere para que la grelina se pueda unir y activar a su receptor clásico, el
GHS-R1a. El GHS-R1a se expresa ampliamente en el SNC y se encuentra involucrado en la regulación del
apetito y en el balance energético en coordinación con núcleos hipotalámicos, el complejo vagal dorsal y el
sistema mesolímbico, periféricamente se expresa en la pituitaria y farmacológicamente la grelina actúa
tanto a nivel de la pituitaria y el hipotálamo estimulando poderosamente la secreción de la hormona del
crecimiento. Una serie de diversas acciones biológicas de la grelina se han documentado, incluyendo los
efectos sobre la homeostasis de la glucosa, la motilidad del intestino, la secreción del páncreas exocrino,
la función cardiovascular, la inmunidad y la inflamación. La relevancia fisiológica de estas acciones sigue
siendo clara, y el importante papel de la grelina en la regulación del balance energético es generalmente
aceptado. Cuando se administra grelina en el SNC, ésta estimula neuropéptidos involucrados en la ingesta
de alimentos como NPY, un potente neuropèptido orexigénico conocido hasta la fecha. La duración de la
estimulación de la alimentación en respuesta a la administración central o periférica de grelina es corta. De
hecho, varias líneas de evidencia sugieren que grelina actúa a través de las neuronas NPY/AgRP del núcleo
arcuato del hipotálamo. Grelina estimula la alimentación más potentemente cuando se inyecta directamente
en el núcleo arcuato y también estimula la liberación de NPY. Después de una comida, los alimentos pasan
al estómago y al intestino delgado, y un número de señales gastrointestinales son liberadas. Estos péptidos
y otras señales actúan para optimizar el proceso digestivo y algunos también funcionan a corto plazo como
señales de saciedad y, posiblemente, como reguladores a largo plazo del peso corporal.

Colecistocinina CKK

CCK es la hormona prototipo de la saciedad. Hace más de 30 años desde que se demostró que CCK inhibe
la alimentación y la ingesta, y sigue siendo una de las hormonas más intensamente estudiadas del intestino.
CCK se distribuye ampliamente en el tracto gastrointestinal, pero se sintetiza en mayor parte en el duodeno
y yeyuno. Se libera rápidamente en los tejidos circundantes y la circulación en respuesta a nutrientes en el
intestino, en particular, alimentos grasos y ricos en proteínas, con niveles de aumento de aproximadamente
5 veces postprandialmente. Además de la inhibición de la ingesta de alimentos, sus principales acciones
incluyen el retraso del vaciamiento gástrico, estimulando la secreción de enzimas pancreáticas, y
estimulando la contracción de la vesícula biliar. En conjunto, estas acciones promueven la efectiva digestión
de grasa y proteínas en el intestino delgado que coinciden con la entrega de nutrientes y con la capacidad
de digestión. Existen dos receptor de CCK acoplado a proteínas G. los receptores CCK-A (también
denominados CCK-1) se encuentran en el páncreas, en las vías vagales aferentes y en neuronas entéricas.
Receptores CCK-A también se encuentran en todo el cerebro, incluyendo el núcleo del tracto solitario, el
área postrema y el hipotálamo dorsomedial; receptores CCK-B se distribuyen por todo el cerebro, están
presentes en el nervio vago aferente, y se encuentran en el estómago. La administración de la CCK, a los
seres humanos y los animales, inhibe la ingesta de alimentos. El receptor principal a través del cual ejerce
la CCK sus efectos, es el receptor CCK-A.

La oxintomodulina y GLP–1

La oxintomodulina y GLP-1 son productos del preproglucagón. Preproglucagón se expresa en el páncreas,

en las células L del intestino, y en el Núcleo del tracto solitario (NTS) del tronco cerebral y se somete a

29
procesamiento diferencial por medio de las prohormonas convertasas 1 y 2 dependiendo del sitio de
síntesis. En el páncreas, el procesamiento del preproglucagon produce glucagón y el polipéptido
pancreático relacionado a glicentina, mientras las secuencias GLP (glucagón like peptide) permanecen
dentro de un polipeptido sin cambios, el fragmento mayor del proglucagon.
El procesamiento postraduccional en el intestino y cerebro son muy similares. En estos tejidos, el glucagón
permanece en un péptido mayor, glicentina, que se cree que es inactivo. La Glicentina se escinde aún más
para producir oxintomodulina y un polipéptido relacionado con la glicentina. La oxintomodulina es un péptido
de 37 aminoácidosque comprende los 29 aminoácidos del glucagón con una extensión de ocho
aminoácidos en el extremo carboxilo-terminal. Los otros productos importantes del procesamiento del
preproglucagón en el intestino y en el cerebro son 2 péptidos, el péptido similar al glucagón, GLP-1 y GLP-
2.GLP-1 y la oxintomodulina, junto con el polipéptido YY y CCK son liberados de las células L intestinales
en respuesta a la ingesta de alimentos y parecen que actúan en parte como una señal de saciedad así
como también puede participar en regulación del peso corporal a largo plazo.
GLP-1 es el más poderoso de las incretinas en nuestro organismo y es la base de diversos medicamentos
que sirven para el tratamiento para la diabetes tipo 2, la inyección periférica de GLP-1 inhibe la ingesta de
alimentos, las personas con obesidad que reciben subcutáneamente GLP-1 durante 5 días antes de las
comidas, redujeron su ingesta calórica alrededor del 15% y han perdido 0.5 kg de peso. La oxintomodulina
es un péptido anorexigénico efectivo en humanos. Una infusión de oxintomodulina a sujetos con peso
corporal normal, reduce inmediatamente la ingesta calórica alrededor del 19.3%, una probable explicación
de este efecto es debido a la inhibición de la grelina y a diferencia de GLP-1, la oxintomodulina es una
incretina menos potente pero tiene más efectos sobre el peso corporal.

Fig. 15: procesamiento del preproglucagon en diversos tejidos

ADIPOCINAS

En las últimas dos décadas, nuestra visión del tejido adiposo ha sufrido un cambio dramático de un tejido
inerte de almacenamiento de energía a un órgano endocrino activo. El tejido adiposo se comunica con otros
órganos centrales y periféricos para la síntesis y secreción de una serie de moléculas que generalmente
nos referimos como adipocinas. Los niveles de algunas adipocinas se correlacionan con estados
metabólicos específicos y tienen el potencial de impactar directamente sobre la homeostasis metabólica de
nuestro sistema. Una desregulación de adipocinas se ha relacionado con la obesidad, la diabetes mellitus
tipo 2, hipertensión, enfermedad cardiovascular, y una lista cada vez mayor más grande de cambios
patológicos en un número de órganos.

30
Adiponectina

Funcionando como un sensibilizador de la insulina, el aumento de la adiponectina circulante tiene un gran

potencial para fines terapéuticos. En los ratones ob/ob, así como en ratones diabéticos, la administración
de adiponectina recombinante (incluso después del desarrollo de la diabetes) ha mejorado
significativamente la hiperglicemia. Además, la adiponectina es fundamental para la acción de PPARϒ para
desarrollar su potencial antidiabético completo. Como parte de sus funciones beneficiosas, la adiponectina
se considera que tiene actividades antiinflamatorias, anti-apoptóticas y proangiogénicos. Niveles
disminuidos de adiponectina se han encontrado en enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo
2 (DM2), lipodistrofia, la esteatosis hepática no alcohólica, la hipertensión esencial, y la enfermedad arterial
coronaria. Se ha informado que existe la hipoadiponectinemia genética causada por una mutación de
sentido erróneo, estos pacientes portadores de esta mutación también muestran mayor propensión a
desarrollar Síndrome metabólico. Como la disminución de la adiponectina precede al desarrollo de
resistencia a la insulina y al infarto de miocardio en los seres humanos, los niveles bajos de adiponectina
es probable que sean un componente causal de esos trastornos.

Leptina

La leptina fue la primera adipocina descubierta que tienen un papel en la modulación de la adiposidad, y
sigue siendo la mejor estudiada. La leptina es secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo, y sirve
como un importante 'adipostat' para la represión de la ingesta de alimentos y la promoción del gasto
energético. Como era de esperar, los animales y los seres humanos con mutaciones en el gen que codifica
la leptina o en el receptor de leptina, son obesos. El receptor de la leptina se expresa en niveles bajos en
numerosos tejidos, pero se encuentra en altos niveles en el hipotálamo medio basal, particularmente el
núcleo arqueado, el núcleo ventromedial y el núcleo dorsomedial. La activación del receptor de leptina en
estos sitios conduce a la represión de las vías orexigénicas (por ejemplo, los que implican al Neuropeptido
Y, NPY, y el péptido relacionado con agouti, AgRP) y la inducción de vías anorexígenos (aquellos que
involucran a la proopiomelanocortina, POMC, y al transcrito relacionado a cocaína y a anfetamina, CART).
La leptina es una proteína multifuncional secretada primariamente por los adipocitos, además de su papel
bien descrito en el balance de energía, la leptina tiene efectos notables en la homeostasis de la glucosa,
ya que invierte la hiperglucemia. La leptina también mejora la homeostasis de la glucosa en ratones
lipodistróficos, y en seres humanos con lipodistrofia congénita de leptina. En primer lugar, la leptina mejora
la sensibilidad a la insulina en los músculos. La leptina también reduce los niveles de lípidos intra-
miocelulares a través de una combinación de la activación directa de la proteína activada por AMP (AMPK)
y acciones indirectas mediadas a través de vías neuronales centrales. La leptina también mejora la
sensibilidad a la insulina en el hígado.

Omentina

Omentina es otro péptido secretado principalmente por la grasa visceral. Como visfatina, tiene efectos
positivos en la captación de glucosa, aunque la omentina funciona como un sensibilizador de insulina.
Curiosamente, omentina se produce en cantidades considerables por el tejido adiposo en los seres
humanos.

Visfatina

La conexión entre la adiposidad visceral y la resistencia a la insulina ha llevado a varios grupos de

investigación a tratar de identificar los productos secretados derivadas específicamente por este tejido. El

31
primero de estas proteínas fue visfatina, que había sido identificado en células inmunes años anteriores
como factor de proliferación de células pre-B, (PBEF). Hubo varios aspectos sorprendentes de este
descubrimiento, incluyendo el hecho de que visfatina no promueve la resistencia a la insulina, por el
contrario, tiene un efecto saludable en la captación de glucosa mediada por la unión directa y la activación
del receptor de la insulina. Visfatina circula en concentraciones muy por debajo de los de la insulina (<10%),
sin embargo el ayuno y la alimentación no regulan su expresión, por lo que es dudoso que visfatina por sí
sola sea un factor importante en la señalización de la insulina.

Fig. 16: algunas adipocinas antihiperglicemicas y pro-hiperglicémicas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Abbaszade IG, Arensburg J, Park CH, Kasa-Vubu JZ, Orly J, Payne AH 1997 Isolation of a new mouse 3-
hydroxysteroid dehydrogenase isoform, 3-HSD VI, expressed during early pregnancy. Endocrinology 138:1392–1399
Abbaszade IG, Clarke TR, Park CH, Payne AH 1995 The mouse 3 -hydroxysteroid dehydrogenase multigene family
includes two functionally distinct groups of proteins. Mol Endocrinol 9:1214–1222
Adamski J, Jakob FJ 2001 A guide to 17-hydroxysteroid dehydrogenases. Mol Cell Endocrinol 171:1–4
Anderson, L. L., Jeftinija, S., and Scanes, C. G. (2004). Growth hormone secretion: molecular and celular mechanisms
and in vivo approaches. Exp. Biol. Med. (Maywood) 229, 291–302.
Andersson, B., Carlsson, L. M., Carlsson, B., Albertsson-Wikland, K., and Bjarnason, R. (2009). Decrease in
adiponectin levels correlates to growth response in growth hormone-treated children. Horm. Res. 71, 213–218.
Arumugam, R., Fleenor, D., and Freemark, M. (2007). Effects of lactogen resistance and GH deficiency on mouse
metabolism: pancreatic hormones, adipocytokines, and expression of adiponectin and insulin receptors. Endocrine 32,
182–191.
Baggio, L. L. & Drucker, D. J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 132, 2131–2157 (2007).
Bain PA, Meisler MH, Taylor BA, Payne AH 1993 The genes encoding gonadal and nongonadal forms of 3 -
hydroxysteroid dehydrogenase/ 5- 4 isomerase are closely linked on mouse chromosome 3. Genomics 16:219–223
Barbour, L. A., Mizanoor Rahman, S., Gurevich, I., Leitner, J. W., Fischer, S. J., Roper, M. D., Knotts, T. A., Vo, Y.,
McCurdy, C. E.,
Barbour, L. A., Shao, J., Qiao, L., Leitner, W., Anderson, M., Friedman, J. E., and Draznin, B. (2004). Human placental
growth hormone increases expression of the p85 regulatory unit of phosphatidylinositol 3-kinase and triggers severe
insulin resistance

32
Barclay, J. L., Nelson, C. N., Ishikawa, M., Murray, L. A., Kerr, L. M., McPhee, T. R., Powell, E. E., and Waters, M. J.
(2011). GHdependent STAT5 signaling plays an important role in hepatic lipid metabolism. Endocrinology 152, 181–
192.
Bastie, C. C., Nahle, Z., McLoughlin, T., Esser, K., Zhang, W., Unterman, T., and Abumrad, N. A. (2005). FoxO1
stimulates fatty acid uptake and oxidation in muscle cells through CD36-dependent and –independent mechanisms. J
Biol. Chem. 280, 14222–14229.
Baumann, G. P. (2009). Growth hormone isoforms. Growth Horm. IGF Res. 19, 333–340.
Baumann, G., Shaw, M., Amburn, K., Jan, T., Davila, N., Mercado, M., Stolar, M., and MacCart, J. (1994).
Heterogeneity of circulating growth hormone. Nucl. Med. Biol. 21, 369–379.
Becker, A.B. and Roth, R.A. (1990) Insulin receptor structure and function in normal and pathological conditions. Ann.
Rev. Med. 41: 99 – 116.
Ben-Shlomo,A., and Melmed, S. (2010). Pituitary somatostatin receptor signaling. Trends Endocrinol. Metab. 21, 123–
133.
Berryman, D. E., List, E. O., Coschigano,K. T., Behar, K., Kim, J. K., and Kopchick, J. J. (2004). Comparing adiposity
profiles in three mouse models with altered GH signaling. Growth Horm. IGF Res. 14, 309–318.
Braak EWHT, Woodworth JJA, Bianchi R. Injection site effects on the pharmacokinetics and glucodynamics of insulin
lispro and regular insulin. Diabetes Care. 1996;19: 1437-40.
Burant, C.F., Sivitz, W.I., Fukumoto, H., Kayano, T., Nagamatsu, S., Seino, S., Pessin, J.E., and Bell, G.I. (1991)
Mammalian glucose transporters: Structure and molecular regulation. Rec. Prog. Horm. Res. 47: 349 – 387.
Campbell, J. E. & Drucker, D. J. Pharmacology physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab.
17, 819–837 2013)
Clarke TR, Bain PA, Greco TL, Payne AH 1993 A novel mouse kidney 3 -hydroxysteroid dehydrogenase
complementary DNA encodes a 3-ketosteroid reductase instead of a 3 -hydroxysteroid dehydrogenase/ 5- 4-
isomerase. Mol Endocrinol 7:1569–1578
Cryer, P. E. Glycemic goals in diabetes: trade-off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia. Diabetes 63,
2188–2195 (2014).
Cryer, P. E. Mechanisms of hypoglycemiaassociated autonomic failure in diabetes. N. Engl. J. Med. 369, 362–372
(2013).
Cryer, P. E., Davis, S. N. & Shamoon, H.Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 26, 1902–1912 (2003).
Curnow KM, Tusie-Luna MT, Pascoe L, Natarajan R, Gu JL, Nadler JL, White PC 1991 The product of the CYP11B2
gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 5:1513–1522
Domalik LJ, Chaplin DD, Kirkman MS, Wu RC, Liu WW, Howard TA, Seldin MF, Parker KL 1991 Different isozymes of
mouse 11 -hydroxylase produce mineralocorticoids and glucocorticoids. Mol Endocrinol 5:1853–1861
Drucker, D.J. (2006) The biology of incretin hormones. Cell. Metab. 3: 153 – 165. Gromada, J., Franklin, I., and
Wollheim, C. (2007) α-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma remains. Endocr. Rev. 28:
84 – 116
Gale EA. Insulin lispro: the first insulin analogue to reach the market. Prac Diabetes Int. 1996;13:122-4.
Gromada, J., Franklin, I. & Wollheim, C. B. α-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma
remains. Endocr. Rev. 28, 84–116 (2007).
Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin Lispro. N Engl J Med.1997;337:176-83.
Increased P85alpha is a potent negative regulator of skeletal muscle insulin signaling and induces in vivo insulin
resistance associated with growth hormone excess. J. Biol. Chem. 280, 37489–37494.
Lorence MC, Murry BA, Trant JM, Mason JI 1990 Human 3 -hydroxysteroid dehydrogenase/ 5–4isomerase from
placenta: expression in nonsteroidogenic cells of a protein that catalyzes the dehydrogenation/isomerization of C21
and C19 steroids. Endocrinology 126:2493–2498

33
Pincus, I. J. & Rutman, J. Z. Glucagon, the hyperglycemic agent in pancreatic extracts; a possible factor in certain
types of diabetes.Arch. Intern. Med. 92, 666–677 (1953).
Poyry K, Kostamo E, Karonen SL. The effect of Finnish sauna on the absorption of short-acting insulin analogue.
Diabetes. 1995;44 Suppl. 1:106A. J. Clin. Invest. 122, 4–12 (2012).
Rheaume E, Lachance Y, Zhao HF, Breton N, Dumont M, deLaunoit Y, Trudel C, Luu-The V, Simard J, Labrie F 1991
Structure and expression of a new complementary DNA encoding the almost exclusive 3 -hydroxysteroid
dehydrogenase/ 5-4-isomerase in human adrenals and gonads. Mol Endocrinol 5:1147–1157
Simard J, Couet J, Durocher F, Labrie Y, Sanchez R, Breton N, Turgeon C, Labrie F 1993 Structure and tissue-specific
expression of a novel member of the rat 3 -hydroxysteroid dehydrogenase/5- 4 isomerase (3 -HSD) family. The
exclusive 3 -HSD gene expression in the skin. J Biol Chem 268:19659–19668
Simpson ER, Clyne C, Rubin G, Boon WC, Robertson K, Britt K, Speed C, Jones M 2002 Aromatase—a brief overview.
Annu Rev Physiol 64:93–127

34