Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry está causada por una progresiva acumulación

lisosómica de glucoesfingolípidos neutros, primariamente
globotriaosilceramida; se debe a una deficiencia de la enzima α-
galactosidasa A, que es codificada por GLA en el cromosoma X. 86 Como
enfermedad ligada al cromosoma X, la mayor parte de los afectados son
hombres y la transmisión es por mujeres portadoras, aunque también se
presenta enfermedad significativa en años más tardíos en mujeres. 868788
El fenotipo patológico comprende diversos signos y síntomas con las
siguientes manifestaciones principales: angioqueratomas, acroparestesias,
anhidrosis, cambios oculares y, posteriormente, afectación cardiovascular,
vascular cerebral y renal, todas relacionadas, en gran medida, con la
fisiopatología central de enfermedad vascular de pequeño vaso debida al
depósito de glucoesfingolípidos y la consecuente insuficiencia vascular. El
rasgo clave de la enfermedad clásica de comienzo precoz en hombres
durante la infancia son las crisis episódicas de intenso dolor en las
extremidades (acroparestesias), que se caracterizan por quemazón en la
parte distal de las extremidades desencadenado por diversos agentes
estresantes, y que provoca isquemia de los nervios periféricos por la
afectación de los pequeños vasos. Los angioqueratomas, lesiones dérmicas
puntiformes rojas y violáceas que afectan a la parte inferior del tronco,
glúteos, muslos y parte superior de las piernas, pueden ser uno de los signos
más precoces de la enfermedad, y se acumulan progresivamente con la
edad. La anhidrosis también es un hallazgo precoz en la mayoría de los
casos. Un estudio de las características fenotípicas derivadas del registro de
enfermedad de Fabry 87 mostró que la edad de comienzo y la variabilidad
fenotípica estaban relacionados con el grado de deficiencia de α-
galactosidasa A, con la actividad inferior al 1% asociada con enfermedad
más temprana y agresiva
La mayoría de las manifestaciones de morbilidad y mortalidad de la
enfermedad de Fabry están relacionadas con la afectación cardiovascular,
vascular cerebral y renal, y aparecen en hombres de edad media que han
presentado el fenotipo clásico y tenido un comienzo temprano en la vida,
aunque la edad de comienzo de la enfermedad avanzada es variable y en
algunos casos puede llegar en la segunda y tercera décadas de la vida. Los
problemas cardiovasculares relacionados con la afectación de pequeño
vaso incluyen ataques isquémicos transitorios y trombosis con resultado de
accidente cerebrovascular hasta en una cuarta parte de los pacientes en
una variedad de localizaciones, más habitualmente de la circulación
posterior. La afectación cardiovascular no suele resultar clínicamente
evidente hasta la tercera o cuarta década de la vida, pero posteriormente
la mayoría de los pacientes presentan alguna manifestación cardiovascular.
El hallazgo más frecuente es hipertrofia del VI en la ecocardiografía, aunque
el grado de hipertrofia es leve en muchos casos en la tercera década, pero
progresa con la edad. El empeoramiento de la hipertrofia del VI se asocia a
angina que aparece como consecuencia de la afectación de pequeños
vasos, mientras que la afectación coronaria epicárdica resulta infrecuente.
Los hallazgos del ECG incluyen inicialmente un intervalo PR corto e
hipertrofia del VI, con evidencia más tardía de bloqueo cardíaco. También
se pueden apreciar retrasos inespecíficos en la conducción intraventricular.
La bradicardia es habitual y unos pocos pacientes precisan marcapasos.
También son frecuentes cambios inespecíficos de ST-T. Los hallazgos
ecocardiográficos se encuentran en un rango de hipertrofia del VI de leve a
grave, esta última más frecuente en los pacientes de mayor edad, y de
disfunción diastólica de leve a significativa. En la mayoría de los casos, la
función sistólica es normal, aunque se ha descrito insuficiencia cardíaca con
el progreso de la enfermedad. También aparecen palpitaciones y arritmia.
Se han categorizado fenotipos atípicos de la enfermedad de Fabry como
variantes cardíacas o renales. Aunque la enfermedad de Fabry más clásica
es sindrómica, como se señaló anteriormente, y en la inmensa mayoría de
los casos el diagnóstico de enfermedad de Fabry estará establecido antes
de la remisión para valoración cardiovascular o renal, en ocasiones los
pacientes serán remitidos a especialistas cardiovasculares o renales por
patología específica del órgano antes de haberse realizado el diagnóstico
de enfermedad de Fabry. El fenotipo de variante cardíaca atípica tiene
pocos o ninguno de los signos y síntomas clásicos, sino que más bien se
manifiesta como una hipertrofia del VI de causa no explicada entre la sexta
y la octava décadas de la vida, en ocasiones acompañada de
miocardiopatía, insuficiencia mitral y leve proteinuria, pero sin o con
mínima disfunción renal. Debido a sus variadas manifestaciones, se ha
estudiado la frecuencia de enfermedad de Fabry en los pacientes que
presentan hipertrofia del VI no explicada compatible con el diagnóstico de
MCH. En un estudio de 1.386 pacientes en 13 centros europeos que incluyó
a hombres y mujeres de más de 35 y 40 años de edad, respectivamente,
todos ellos con el diagnóstico de MCH, se llevó a cabo un cribado
sistemático de enfermedad de Fabry mediante la búsqueda de mutaciones
de GLA y, cuando se identificaban, se confirmaba mediante los niveles de
α-galactosidasa A. 89 Se identificaron siete personas (0,5%), siendo cuatro
de ellas mujeres de 45 a 72 años de edad, todas con hipertrofia del VI
significativa (rango de 15 a 22 mm). Solo tres presentaban otros signos de
la enfermedad de Fabry, más frecuentemente angioqueratomas. No se
describió en este estudio exclusión de mutaciones en otros genes
codificadores de proteínas sarcoméricas que se sabe que causan MCH, pero
exhaustivas pruebas moleculares (paneles) de MCH identificarían
actualmente variantes sarcoméricas, así como variantes de GLA.
El diagnóstico de enfermedad de Fabry se basa en la demostración de
reducción de la actividad de la α-galactosidasa A y en pruebas genéticas
moleculares para mutaciones de GLA. Una muestra de biopsia
endomiocárdica donde se aprecien inclusiones en el citoplasma del
endotelio vascular al microscopio de luz o electrónico puede también
conducir al diagnóstico ( fig. e77-11 ). Como los hallazgos cardiovasculares
en los adultos con enfermedad de Fabry casi siempre incluyen hipertrofia
del VI y en muchos casos se considera el diagnóstico de MCH, los paneles
de genes para estudio genético actualmente incluyen el gen GLA para
asegurarse de que casos atípicos de enfermedad de Fabry no pasen
desapercibidos.
De manera importante, hay disponible un tratamiento de la enfermedad de
Fabry como sustitución enzimática, lo que puede detener el depósito de
globotriaosilceramida y, en algunos casos, revertir el fenotipo patológico,
mejorar los síntomas y restaurar la función de los órganos. Por esta razón
resulta importante el diagnóstico de enfermedad de Fabry, incluso aunque
la mayoría de médicos raramente se encuentren con ello.