ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN

GLUCOCORTICOIDE
Hipofunción glucocorticoide
Aparece como consecuencia de la secreción insuficiente de hormonas
glucocorticoides. En la enfermedad de Addison, o insuficiencia suprarrenal primaria,
ambas glándulas son destruidas o afectadas por procesos inflamatorios, metastásicos,
vasculares o degenerativos, por lo que también se manifiesta déficit
mineralocorticoide. Su incidencia es baja, de alrededor de 0,4-0,6/100 000. En la
insuficiencia suprarrenal secundaria, la secreción inapropiada de ACTH o de CRH
(insuficiencia suprarrenal terciaria) conduce a la atrofia glandular. La inhibición
suprarrenal debida a tratamientos crónicos con glucocorticoides es una causa
frecuente de secreción insuficiente.
Insuficiencia suprarrenal crónica primaria
Concepto
Habitualmente, los procesos que afectan al tejido suprarrenal son progresivos.
En las primeras fases, el aumento compensatorio de la ACTH consigue mantener una
secreción suficiente de cortisol. Cuando la destrucción del tejido corticosuprarrenal
alcanza el 90%, la secreción de cortisol disminuye por debajo de la normalidad. De
forma análoga, al afectarse la zona glomerular, el aumento compensador de renina y
angiotensina II mantiene la secreción de aldosterona, hasta que resulta insuficiente.
Etiología
La insuficiencia suprarrenal primaria se desarrolla como consecuencia de múltiples
procesos (cuadro 232-2) locales o sistémicos. Las causas más frecuentes son la
suprarrenalitis atrófica autoinmunitaria (70%-
90% de los casos en nuestro entorno) y la tuberculosis suprarrenal (10%-20% de los
casos).
La suprarrenalitis atrófica es un proceso autoinmunitario que conduce a la destrucción
de la corteza glandular, con conservación de la médula. El 60%-70% de los pacientes
presentan anticuerpos que reaccionan con antígenos de membrana o microsómicos de
las tres capas de la corteza, identificados como enzimas de la esteroidogénesis (21-
hidroxilasa, 17-hidroxilasa). Es excepcional su hallazgo en el suero de pacientes con
insuficiencia suprarrenal no autoinmunitaria, pero pueden detectarse en individuos
aparentemente sanos y preceden, en ocasiones en muchos años, al desarrollo de la
enfermedad. La suprarrenalitis atrófica es un proceso aislado en sólo un 40% de los
casos; en el resto se presenta en el contexto de los diferentes síndromes
pluriglandulares autoinmunitarios.
Afecta predominantemente a mujeres a partir de la tercera década de la vida, más aún
si forma parte del síndrome pluriglandular autoinmunitario de tipo 2, a varones en los
casos de suprarrenalitis autoinmunitaria aislada y a ambos sexos por igual cuando
aparece antes de los 30 años. Los síndromes pluriglandulares autoinmunitarios se
estudian en el capítulo 237, Síndromes pluriglandulares de naturaleza autoinmunitaria.
La tuberculosis afecta tanto a la corteza como a la médula suprarrenal por
diseminación hematógena. Las glándulas suprarrenales suelen estar aumentadas de
tamaño, aunque en los casos de larga evolución su dimensión puede ser normal o
reducida. Con menor frecuencia la insuficiencia suprarrenal primaria es de causa
infecciosa no tuberculosa, vascular, neoplásica (primaria o metastásica),
farmacológica y metabólica
(tabla 232-1).
Dentro del grupo de las insuficiencias suprarrenales de causa genética destacan la
adrenoleucodistrofia y la hiperplasia suprarrenal congénita.
La adrenoleucodistrofia (o el complejo adrenoleucodistrofia-adrenomieloneuropatía) es
una enfermedad hereditaria monogénica ligada al cromosoma X, caracterizada por la
incapacidad de los peroxisomas de oxidar los ácidos grasos de cadena muy larga
(VLCFA). Se debe a la pérdida de función del gen ALD que codifica una proteína
transportadora (ABCD1) de VLCFA en los peroxisomas. Estos ácidos grasos se
acumulan, junto con ésteres del colesterol, en la corteza suprarrenal, en el sistema
nervioso central, donde se produce desmielinización y axonopatía, y, a veces, en otros
tejidos como los testículos.
Los fenotipos clínicos más comunes son la forma infantil cerebral
(adrenoleucodistrofia) que aparece entre los 4 y los 8 años de edad, la
adrenomieloneuropatía que afecta sobre todo a varones entre 20 y 40 años, y la
insuficiencia suprarrenal aislada que aparece normalmente en varones antes de los 2
años de edad. La insuficiencia suprarrenal puede ser la primera manifestación en
todos los fenotipos. La hiperplasia suprarrenal congénita, en especial la debida a
mutaciones en el gen que codifica la enzima 21-hidroxilasa, es la causa más frecuente
de insuficiencia suprarrenal en niños. Existen formas de insuficiencia suprarrenal por
insensibilidad a la ACTH debida a alteraciones de su receptor, que determina una
insuficiencia glucocorticoide pura, así como resistencia a glucocorticoides congénita
(por defectos en su receptor) o adquirida.

Cuadro clínico
Debido a la instauración lenta y gradual de la insuficiencia suprarrenal crónica
primaria, el inicio de las manifestaciones clínicas suele ser difícil de precisar. Los
pacientes refieren debilidad muscular generalizada, astenia y pérdida de peso. Son
habituales las náuseas, vómitos, dolores abdominales y, más raras veces, diarreas;
con frecuencia se encuentra hipoclorhidria y enlentecimiento del vaciado gástrico. La
hipotensión arterial, que inicialmente puede ser sólo postural, es muy frecuente, y se
debe a la disminución del tono vascular adrenérgico y a las pérdidas urinarias de
sodio. Es habitual que exista gran apetencia por la sal. Son muy frecuentes la
hiponatremia (por natriuresis elevada e incremento de vasopresina) y la
hiperpotasemia, la tendencia a la deshidratación y la reducción del volumen plasmático
y del gasto cardíaco. Las hipoglucemias francas sólo aparecen tras ayuno prolongado
o en presencia de infecciones, fiebre o ingestión de alcohol y son más frecuentes en
niños. Existe aumento de la sensibilidad a la insulina y disminución de la
gluconeogénesis y de la producción hepática de glucosa. Las hipoglucemias francas
sólo aparecen tras ayuno prolongado o en presencia de infecciones, fiebre o ingestión
de alcohol y son más frecuentes en niños. En pacientes tratados con insulina se
observa una reducción en los requerimientos de la misma, y en los que presentan
enfermedad
de larga evolución puede observarse hipercalcemia.
La hiperpigmentación cutánea y mucosa debida a la activación de los receptores de
melanocortina por la ACTH y otros péptidos derivados de su precursor
proopiomelanocortina (POMC) precede a menudo a las restantes manifestaciones
clínicas. Es una coloración bronceada generalizada, más acentuada en las zonas
expuestas a la luz y a la fricción (figs. 232-1 y 232-2). La hiperpigmentación es un dato
clínico importante para la orientación diagnóstica inicial; sin embargo, en los cuadros
de inicio agudo por apoplejía suprarrenal suele estar ausente.
En la suprarrenalitis atrófica aparece vitíligo en el 10%-20% de los casos y en el
síndrome pluriglandular autoinmunitario de tipo 1 es frecuente la moniliasis crónica. La
secreción disminuida de andrógenos suprarrenales da lugar a pérdida de vello axilar y
pubiano y a disminución de la libido en las mujeres. En el 25% de los casos existen
trastornos menstruales, que en ocasiones reflejan una afección ovárica
autoinmunitaria asociada. Pueden presentarse alteraciones psíquicas, como
depresión, apatía y disminución de memoria.
Diagnóstico
Cuando la clínica está bien establecida, el diagnóstico es fácil; sin embargo, a menudo
no ocurre así, ya que muchos de los síntomas y signos son inespecíficos. permite
establecer el diagnóstico en la gran mayoría de los pacientes.
Concentraciones de cortisol inferiores a 5 mg/dL y de ACTH superiores a 250 pg/mL
confirman el diagnóstico. En pacientes que padecen un estrés importante, un cortisol
inferior a 20 mg/dL supone una respuesta inadecuada y hace sospechar una
insuficiencia suprarrenal.
Si no es posible realizar una determinación fiable de ACTH, o si las concentraciones
de cortisol y ACTH no resultan concluyentes, debe realizarse una prueba de
estimulación con ACTH sintética por i.v. para
confirmar la respuesta insuficiente del cortisol. La respuesta del cortisol normal excluye
el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria. Las concentraciones de
aldosterona y DHA-S suelen ser bajas, y las
de ARP y angiotensina II, elevadas. En el momento del diagnóstico, el 75% de los
pacientes presentan alteraciones electrolíticas (hiponatremia o acidosis
hiperpotasémica).
La glucemia en ayunas suele estar en el límite bajo de la normalidad y puede
detectarse moderada hipercalcemia, y elevación de TSH. Son frecuentes la eosinofilia,
la linfocitosis relativa y la anemia, que puede corresponder a una anemia perniciosa
asociada.
Una vez realizado el diagnóstico, hay que establecer su etiología. El hallazgo de
anticuerpos antisuprarrenales séricos, principalmente anti-21 -hidroxilasa, establece el
diagnóstico de suprarrenalitis autoinmunitaria, ya que sólo excepcionalmente, y de
forma transitoria, se detectan en otros procesos suprarrenales. Casi el 50% de los
pacientes presentan anticuerpos frente a otros tejidos endocrinos (tiroperoxidasa,
GAD) que indican la existencia de un síndrome pluriglandular, aunque sea subclínico.
En niños o varones jóvenes con insuficiencia suprarrenal idiopática se debe descartar
adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatía, aunque no se objetiven síntomas
neurológicos. Para ello se deben determinar los ácidos grasos de cadena muy larga
(C22:0, C24:0, C26:0) en plasma.
Las técnicas de imagen ayudan a establecer el diagnóstico etiológico. En la
suprarrenalitis autoinmunitaria las suprarrenales aparecen disminuidas de tamaño,
mientras que en la etiología tuberculosa la TC las muestra agrandadas,
frecuentemente con calcificaciones. También aparecen aumentadas en caso de
lesiones metastásicas, granulomatosas o vasculares.
La punción-biopsia percutánea dirigida con aguja fina, posible cuando las
suprarrenales están aumentadas de tamaño, permite la identificación citológica de
estas lesiones y también el estudio microbiológico

Tratamiento
El tratamiento sustitutivo debe realizarse con glucocorticoides naturales de síntesis
(hidrocortisona), aunque también pueden utilizarse preparados sintéticos (prednisona,
prednisolona), en ambos casos por vía oral. La dosis diaria de hidrocortisona (en
adultos, 15-30 mg/24 h) se fracciona generalmente en tres tomas, por ejemplo, 10 mg
al despertarse, 5 mg al mediodía y otros 5 mg por la tarde, antes de las comidas para
asegurar su adecuada biodisponibilidad. Estas dosis deben individualizarse, sobre
todo en sujetos con elevada superficie corporal, que requerirán dosis superiores. No
se dispone de parámetros analíticos útiles para el ajuste preciso de las dosis, que se
basa fundamentalmente en la valoración del
bienestar y la ausencia de síntomas. Estudios clínicos y farmacocinéticas con nuevos
preparados de hidrocortisona con liberación dual (rápida/prolongada), que reproducen
mejor el ritmo circadiano de cortisol, han demostrado resultados prometedores. La
sobredosificación crónica puede tener un efecto nocivo sobre la masa ósea, el
metabolismo de los hidratos de carbono, la incidencia de HTA o la distribución del
tejido adiposo, e incrementar el riesgo cardiovascular de estos pacientes.
A pesar de la actividad mineralocorticoide de la hidrocortisona (aproximadamente 40
mg equivalen a 0,1 mg de fludrocortisona), no resulta suficiente en los casos de
destrucción glandular extensa, que además
requieren fludrocortisona en dosis variables entre 0,05 y 0,2 mg/día, que se ajustan
según la respuesta clínica, el ionograma, la ARP y la presión arterial. Las
determinaciones de cortisol y ACTH tienen escasa
utilidad, en el seguimiento. Algunos fármacos pueden interferir en el tratamiento por
inducción enzimática que acelera el metabolismo hepático (barbitúricos,
fenilhidantoínas, rifampicina), por aumento de la CBG y disminución de las
concentraciones de cortisol libre (estrógenos), por incremento de su metabolización
(tiroxina) o por estimulación de la eliminación renal de potasio (anfotericina). Si existe
un hipotiroidismo concomitante, el tratamiento sustitutivo con tiroxina deberá iniciarse
siempre después de instaurarse el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal, para
evitar la aparición de un cuadro de insuficiencia suprarrenal aguda. En caso de estrés
o de infecciones moderadas deben duplicarse o triplicarse las dosis durante unos días.
Cuando la ingesta oral o la absorción están alteradas (náuseas, diarreas), es
necesario administrar el tratamiento por vía parenteral. En infecciones graves,
intervenciones quirúrgicas o traumatismos importantes, el tratamiento es igual al de la
insuficiencia suprarrenal aguda, con 50 mg/6-8 h de hidrocortisona i.v. Es aconsejable
que los pacientes lleven una placa o medalla identificativa en la que se indique el
diagnóstico y el tratamiento y también que dispongan de un glucocorticoide inyectable
para su empleo en caso de necesidad.
En cuanto al tratamiento sustitutivo androgénico con DHEA o testosterona, se ha
postulado especialmente en las mujeres por sus posibles beneficios sobre estado
anímico, fatiga y calidad de vida. Las evidencias de estos beneficios son aún poco
concluyentes, por lo que no está justificado su uso generalizado, y debe realizarse una
cuidadosa monitorización de aquellos casos en los que de forma individualizada
se decida su empleo.
El proceso causal de la insuficiencia suprarrenal (tuberculosis, micosis profundas,
neoplasias) puede requerir tratamientos específicos.

Insuficiencia suprarrenal secundaria

El déficit funcional suprarrenal se produce por una insuficiente estimulación
hipotálamo-hipofisaria debida a lesiones que ocasionan un déficit en la secreción de
ACTH en el contexto de panhipopituitarismo(tumores, granulomas, lesiones
vasculares, apoplejía hipofisaria cirugía o radioterapia de la región sellar). Se han
descrito también casos de déficit aislado de ACTH con atrofia hipofisaria y ausencia
casi total de células corticotropas.
Las manifestaciones clínicas y su instauración lenta e insidiosa son similares a las de
la insuficiencia suprarrenal primaria. Las diferencias fundamentales se deben a que la
ACTH no está incrementada (no existe hiperpigmentación) y a que la función
mineralocorticoide está preservada (no existe hiperpotasemia ni una hipotensión tan
marcada).
Puede observarse también hiponatremia por exceso de secreción o acción de la
vasopresina. En la mayoría de los casos, coexisten manifestaciones de
hipopituitarismo. La hipoglucemia es más frecuente e intensa sobre todo si existe
déficit asociado de GH.
El diagnóstico se basa en la comprobación de la producción insuficiente de cortisol,
asociada a concentraciones de ACTH bajas o inadecuadamente normales. Sin
embargo, estas determinaciones no siempre son diagnósticas, especialmente en las
formas leves en las que exista un déficit parcial. En estos casos, el diagnóstico se
establece habitualmente mediante la práctica de una prueba de estimulación con
ACTH. Cuando esta prueba no sea concluyente y se requiera una absoluta certeza en
el diagnóstico o en pacientes con una agresión hipofisaria (cirugía, apoplejía) reciente,
la prueba de la hipoglucemia insulínica se considera la mejor elección. Si esta prueba
está contraindicada, puede recurrirse a la estimulación mediante glucagón,
metopirona, vasopresina o CRH sintética. Se deben valorar las restantes hormonas
adenohipofisarias, a menudo afectadas, y la función neurohipofisaria, y completar el
estudio etiológico mediante RM de la región selar y restantes exploraciones indicadas
en el hipopituitarismo
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria requieren tratamiento con
glucocorticoides y sólo en muy raros casos, con mineralocorticoides. Es habitual que
también requieran sustitución de otros déficits hormonales hipofisarios. La inhibición
de la función suprarrenal por administración crónica de glucocorticoides en dosis altas
produce, además del síndrome de Cushing yatrógeno, una insuficiencia suprarrenal
funcional cuando se interrumpe bruscamente esta administración o cuando la dosis
resulta insuficiente para una situación intercurrente de estrés. Es la causa más
frecuente de insuficiencia suprarrenal. En general, el cuadro se resuelve tras la
reducción progresiva y lenta de los corticoides hasta llegar a su interrupción, si bien el
tiempo requerido para ello es difícil de predecir. Los hallazgos analíticos dependen del
tipo de glucocorticoide administrado (que puede tener o no reacción cruzada con los
sistemas de medición de cortisol) y del tiempo desde la interrupción.
La ACTH se mantiene indosificable hasta la recuperación del eje hipotálamo-
hipofisario. Clínicamente los síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal se asocian
a los de hipercorticismo, hecho que a menudo retrasa su identificación