FACULTAD DE CIENCIAS

CARRERA: BIOQUÍMICA

COMUNICACIÓN INTERCELULAR E INTRACELULAR

Proyecto de aula: Diabetes Insípida Nefrogénica

DOCENTE
María Elisa Forero

ESTUDIANTES
Marly Geraldine Pérez Palacios
Diana Marcela Vega Martos
Maria Fernanda Ramos Zuleta

FECHA DE ENTREGA
15/05/20223
Resumen

La diabetes insípida nefrogénica (NDI) es una enfermedad hereditaria o adquirida que se caracteriza
por la eliminación de grandes volúmenes de orina muy diluida. Los pacientes con NDI congénita
tienen mutaciones en el gen AVPR2, relacionadas con la pérdida de la función del receptor de
vasopresina tipo 2 (V2R). La unión de la vasopresina al receptor V2R en los conductos colectores del
riñón aumenta la producción de cAMP en el interior de las células, lo que a su vez activa la proteína
dependiente de cAMP, PKA, responsable de la fosforilación de AQP2. Los cambios en la
fosforilación de AQP2 provocan que se desplace hacia la membrana plasmática, permitiendo que se
reabsorba agua de la orina a través de los canales de agua. La falta de respuesta renal a la vasopresina
o un funcionamiento defectuoso de AQP2 en pacientes con NDI resulta en una reabsorción de agua
deficiente y una producción excesiva de orina. En los últimos años, se ha demostrado que la
activación de mutantes de V2R retenidos por agonistas no peptídicos puede llegar a inducir la
translocación de AQP2 a la membrana apical, siendo esta translocación esencial para el tratamiento
que permita aliviar la NDI en pacientes.

Introducción
La diabetes insípida nefrogénica (NDI) es una enfermedad que puede ser hereditaria o adquirida. De
acuerdo con esto, puede ser clasificada en primaria cuando es congénita o secundaria cuando hace
parte del cuadro clínico de diversas nefropatías. Esta enfermedad se caracteriza por la eliminación de
grandes volúmenes de orina muy diluida. Esto significa que el organismo no tiene la capacidad de
concentrar la orina, independientemente de las concentraciones plasmáticas normales o aumentadas de
la hormona antidiurética, concretamente la arginina vasopresina (AVP) [1].La excreción de orina
puede llegar a ser bastante alta, al día un adulto puede excretar entre 10L - 15L. Esto puede tener
grandes afectaciones en la calidad de vida de los pacientes, ya que pueden presentar interrupciones en
el ciclo del sueño y deben ser muy cuidadosos con la planeación de sus días, por ejemplo limitando el
consumo de líquidos [2].

Los pacientes con NDI congénita tienen mutaciones en el gen AVPR2, relacionadas con la pérdida de
la función del receptor de vasopresina tipo 2 (V2R)[3]. La herencia de NDI es recesiva ligada al
cromosoma X y ocurre en aproximadamente uno de cada 250.000 hombres (Fig 1.) [3]. Hay un
porcentaje del 10% de la población que padece esta enfermedad que tiene un modo de herencia
autosómico recesivo o autosómico dominante que producen mutaciones en el gen de la
acuaporina-2(AQP2) también encargada de regular la concentración de orina.[2]
Figura 1. En el caso de los hombres, la enfermedad se produce cuando hay una mutación en el gen del
cromosoma X, al tener un solo cromosoma X se expresa la mutación. En las mujeres se hereda la característica
portadora de la enfermedad.
La unión de la vasopresina al receptor V2R en los conductos colectores del riñón aumenta la
producción de cAMP en el interior de las células, por la activación de la vía de señalización de la
Adenilato Ciclasa, lo que a su vez activa la proteína dependiente de cAMP, PKA. Se cree que este
proceso es el responsable de la fosforilación de AQP2. Los cambios en la fosforilación de AQP2
provocan que se desplace hacia la membrana plasmática, lo que permite que se reabsorba agua de la
orina a través de los canales de agua. Esto ayuda a mejorar los estados de deshidratación corporal. Por
otro lado, la falta de respuesta renal a la vasopresina o un funcionamiento defectuoso de AQP2 en
pacientes con NDI, resulta en una reabsorción de agua deficiente y una producción excesiva de
orina[3].

Figura 2. La vasopresina se une a V2R, activando la vía de la adenilato ciclasa y del mismo modo aumentando
la producción de cAMP y PKA, permitiendo la fosforilación de AQP2 (Izquierda). Las mutaciones relacionadas
con la pérdida de la función de V2R y AQP2 alteran la reabsorción de agua, por lo tanto se da una dilución
incrementada en la orina [3].

Antecedentes
El receptor de vasopresina tipo 2 (V2R) ha sido también evaluado en estados de hipernatremia o
hipovolemia en donde la unión de arginina-vasopresina (AVP) al V2R de las células del túbulo
colector renal genera una cascada de señalización de AMPc presentándose la translocación de los
canales de agua de AQP2 a la membrana apical y la reabsorción de agua desde la antidiuresis [5].
Aproximadamente el 80% de los diagnósticos de NDI congénitos son causados por la pérdida de la
función de V2R en donde la mayoría de las mutantes de V2R se pliega de una manera incorrecta en el
retículo endoplasmático y no se transportan a la membrana celular correctamente [4]. En los últimos
años se ha demostrado que la activación de mutantes de V2R retenidos por agonistas no peptídicos
puede llegar a inducir la translocación de AQP2 a la membrana apical [5], siendo esta translocación
esencial para tratamiento que permitan aliviar la NDI en pacientes mediante la activación elevada de
la respuesta de AMPc generada a partir de mutantes de V2R después de la activación por agonistas no
peptídicos por lo que puede ser una estrategia efectiva para aliviar la NDI en pacientes [4]. Sin
embargo, estos enfoques terapéuticos no han logrado que se de la activación suficiente en AQP2 que
permita aumentar la osmolaridad de la orina y no se ha alcanzado la aplicación clínica de ningún
fármaco [5]. PKA es una proteína que participa en la mediación de la fosforilación de AQP2 que es
inducida por la vasopresina [6], este es otro de los posibles tratamientos que se ha estudiado en donde
la especificidad del sustrato de PKA son controladas por las proteínas de anclaje de A-quinasa
(AKAP) que a su vez se unen a las subunidades PKA-R y otras enzimas de señalización. La AKAP
participa en la fosforilación de AQP2 en células del túbulo colector renal [7], donde los resultados de
este estudio mostraron que la interrupción de la interacción entre AKAPs y PKA aumentó la actividad
de AQP2 en ausencia de vasopresina generando así implicaciones en el tratamiento de diabetes
insípida nefrogénica y por tanto se sugiere el desarrollo de fármacos que estén dirigidos a interrumpir
esta interacción la cual podría llegar a ser efectiva [4].

Planteamiento del problema

La vía de señalización de la vasopresina 2 desempeña un papel fundamental en la regulación del

balance hídrico en el organismo, y su disfunción se ha asociado con la aparición de la diabetes
insípida nefrogénica. A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos moleculares y
celulares involucrados en esta enfermedad, aún hay mucho por descubrir. Por lo tanto, se quiere
identificar cuáles son los mecanismos moleculares y celulares implicados en la disfunción de la vía de
señalización de la vasopresina 2 en la NDI y cómo estos podrían ser utilizados para desarrollar nuevos
enfoques terapéuticos.
Objetivos específicos (2)
● Revisar la literatura existente sobre la vía de señalización de la vasopresina 2 y su relación
con la diabetes insípida nefrogénica, para entender mejor los mecanismos subyacentes de la
enfermedad.
● Identificar en la literatura las posibles dianas terapéuticas en la vía de señalización de la
vasopresina 2 que pueda utilizarse para desarrollar nuevos tratamientos para la diabetes
insípida nefrogénica.

Diseño Experimental
Se realizó una búsqueda exhaustiva de artículos científicos y literatura en diferentes bases de datos
como PubMed, Medline, Scopus, Google Scholar, Elsevier y NCBI en los cuales se utilizaron
términos de búsqueda relacionados con la vía de señalización de la vasopresina 2 y la Diabetes
Insípida Nefrogénica (DIN) como por ejemplo vasopressin AND diabetes AND GPCRs . Se
identificaron artículos artículos originales, revisiones y metaanálisis que han sido publicados en los
últimos 10 años en los cuales se escogieron aquellos que describen la vía de señalización de la
vasopresina 2, implicaciones de la DIN, se sintetizó la información obtenida de los estudios
seleccionados en una revisión sistemática. Se organizará la información en temas relevantes de la
enfermedad, su señalización intracelular y blancos terapéuticos, se indicaron posibles resultados y las
debidas conclusiones del respectivo estudio.

Posibles resultados
De acuerdo a lo investigado, la NDI es una enfermedad que se caracteriza por la incapacidad de los
riñones para responder adecuadamente a la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina [8]. En
función normal se espera que la vasopresina se una a los receptores de V2 en las células del riñón y
conlleve a la reabsorción de agua y a la concentración de orina. La NDI se puede dar por la disfunción
de la vía de señalización de la vasopresina 2 causada por diferentes mecanismos celulares y
moleculares incluyendo mutaciones genéticas, desensibilización y degradación de los receptores V2,
alteración de la señalización intracelular, deficiencia de aquaporina 2 y alteraciones en la función
renal.
1. Mutaciones en el gen AVPR2: la mutación de dicho gen que codifica el receptor V2 de la
vasopresina son causa genética de la NDI. Estas mutaciones pueden impedir la correcta
estructura y función del receptor, lo que conduce a una señalización alterada de la vasopresina
[9].
2. Desensibilización y degradación del receptor V2: la exposición crónica a niveles elevados de
vasopresina puede causar la desensibilización y degradación de los receptores V2 en las
células del riñón, lo que reduce su capacidad para responder a la vasopresina [10].
 3. Alteración de la señalización intracelular: Esta señalización a través de la vía de AMPc es
importante para la activación de receptores V2. en la NDI puede existir una alteración de esta
vía de señalización, lo que disminuye la capacidad de las células del riñón para responder a la
vasopresina [11].
4. Deficiencia de acuaporina 2 (AQP2): la AQP2 es una proteína que permite la absorción de
agua en las células del riñón. En la NDI, puede haber una diferencia de AQP2 debido a
mutaciones genéticas o a la desensibilización del receptor V2, lo que reduce la capacidad de
las células del riñón para reabsorber agua [12].
5. Alteración de la función renal: La NDI también puede estar asociada con una alteración de la
función renal, como la traducción del número de células responsables de la reabsorción de
agua en los túbulos renales o la disminución de la permeabilidad del canal de agua en las
células del riñón [13].

El conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares en la disfunción de la vía de señalización

de la vasopresina 2 en la NDI permite presentar diferentes estrategias terapéuticas para tratar la NDI,
como lo son;
- El desarrollo de compuestos que activen selectivamente los receptores V2 mutados o
aumenten su sensibilidad a la vasopresina para contrarrestar las mutaciones en el gen AVPR2
que impiden la correcta estructura y función del receptor V2 [14].
- Estimulación de la vía de señalización intracelular consiste en identificar compuestos que
estimulen la vía de AMPc y mejoren la capacidad de las células del riñón para responder a la
vasopresina, esto promovería la activación de los receptores V2.
- Reposición de la proteína aquaporina 2 mediante terapia génica o mediante la administración
de factores de crecimiento que estimulan la producción de aquaporina 2 [15].
- Desarrollo de terapias génicas para corregir mutaciones genéticas responsables de la NDI o
para inducir la expresión de los genes implicados en la señalización de la vasopresina [16].

Conclusiones

Este estudio permitirá profundizar en el conocimiento de la vía de señalización de la vasopresina 2 en

la DIN y su relación con la función renal, lo que podría proporcionar una base para el desarrollo de
nuevas terapias para esta enfermedad. Además, este estudio podría contribuir a la identificación de
biomarcadores útiles para el diagnóstico y seguimiento de la DIN. La revisión sistemática permitirá
identificar la calidad de la evidencia existente y las posibles direcciones para futuras investigaciones
en este campo.
Referencias
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