TESIS Von Recklinghausen (3) CORREGIDO (1) para Power Point

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ESTE -UCE-
Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Medicina
Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto
Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, periodo 2012-2017
Tesis para optar por el título de:

Doctor en Medicina
Sustentantes:
Br. Deidania Arllen Calderon Mat. 2011-0453
Br. Odalis Noemi Aquino Mota Mat. 2012-0746
Br. Debora Eunice Mateo Salas Mat. 2012-1121
Director
Dr. Miguel Antonio Polonio Reyes
Dra. Agustina Sáez Dr. Goldny Mills

Asesor Científico o temático Asesor Metodológico
Año Académico 2018

San Pedro de Macorís, R.D.
1
“Los conceptos emitidos en el presente trabajo son de exclusiva responsabilidad de sus autores”
Tabla de contenido
CAPÍTULO I. ASPECTOS GENERALES
Introducción……………………………………………………………………… 1
2
1.1. Planteamiento del Problema…………………………………………………….

1.2. Justificación y propósito de la investigación………………………………….. 3
1.3.Límites y Alcances de la investigación………………………………………… 4
1.4. Objetivos……………………………………………………………………….. 5
1.4.1. Objetivo general……………………………………………………………. 5
1.4.2. Objetivos Específicos……………………………………………………….. 5
1.5. Variables………………………………………………………………………. 6
1.5.1. Operacionalización de las variables…………………………………………. 7
Capitulo II. Marco teórico
Marco Referencial
2.1 Antecedentes de la Investigación
2.1.1. Antecedentes nacionales……………………………………………………… 9
2.1.2. Antecedentes Internaciones…………………………………………..………. 10
Marco Contextual
2.2. Instituto Dermatológico y Cirugía de Piel “Dr. Huberto Bogaert Díaz …….….. 12
Marco Conceptual
Generalidades del Síndrome de Von Recklinghausen
2.3. Conceptualización ……………………………………………………..…….….. 12
2.3.1. De Von Recklinghausen a la Actualidad .………………………………….... 12
2.3.2. Tipos de Neurofibromatosis. ………………………………………………..… 14
2.3.3. Epidemiologia………………………………………………………………….. 14
2.3.3. Etiopatogenia…….……………………………………………………………. 15
2
2.3.4. Cuadro Clínico………..……………………………………………………….. 20
2.3.5. Diagnostico……………………………………………………………………. 22
2.3.5.1 Criterios clínicos diagnósticos………………………………………………. 22
2.3.5.2 Estudio molecular…………... ………………………………………………. 23
2.3.5.3 Diagnóstico diferencial…….. ………………………………………………. 25
2.3.6. Tratamiento………………….. ………………………………………………. 28
CAPITULO III. DISEÑO METODOLÓGICO

31
3.1. Tipo de estudio ………………………………………………………………...
3.2. Localización……………………………………………………………………. 31
3.3 Universo………………………………………………………………………… 31
3.4 Muestra …………………………………………………………………….….. 31
3.5 Unidad de análisis ……………………………………………………….……. 31
3.6 Técnicas de Investigación ……………………………………………………… 32
3.7 Instrumentos de Investigación ………………………………………………… 32
3.8 Fuentes de Datos ………………………………………………………………. 32
3.9 Criterios de inclusión……………………………………..……………….……. 32
3.10 Criterios de exclusión…………………………………………….…………… 32

3.11. Aspectos Bioéticos ………………………………………..…….…………… 32
Capítulo IV.
Presentación de los Resultados
4.Presentación de los resultados.…………………………………………................ 33
4.1Análisis y discusión de los resultados………………………………………….. 51
4.2. Conclusiones………….…………………………………………….................. 53
4.3. Recomendación…….……………………………………………….…………. 55
Recursos………………….………………………………………………………… 56
Cronograma de actividades………………………………………………………… 57
Bibliografía…………………………………………………………………………. 58
Anexos……………………………………………………………………………..
Introducción
3
La Neurofibromastosis también llamada enfermedad de Von Recklinghausen (VR), son
trastornos genéticos del sistema nervioso que afectan el desarrollo y crecimiento de los tejidos
neuronales es el síndrome neurocutaneo mas frecuente. Es una enfermedad genética en afectación
predominante de la piel, ojos, huesos y el sistema nervioso. Se caracteriza por manchas café con
leche, efélides, nódulos de Lisch, harmatomas y neurofibromas cutáneos. Constituye una
enfermedad multisistemica con gran variabilidad clínica, cuya morbi-mortalidad esta asociada a
sus complicaciones multisistemicas.(1)
Es una enfermedad con herencia autosómica dominante. El gen responsable se localiza en el

cromosoma 17 que codifica la proteína neurofibrina. La Neurofibromatosis es uno de los
trastornos genéticos más común y afecta a cerca de 1 de cada 3500 personas.(21)
Existen 2 formas clínicas más frecuentes de Neurofibromatosis (NF):
1- NF (alteración del cromosoma 17).
2- NF2 (alteración del cromosoma 22).
Se da igual en hombres y mujeres, está caracterizado por una triada sintomática constituida por
placas pigmentadas (maculas café con leche), tumores cutáneos y tumores nerviosos.
Actualmente no existe tratamiento específico para la neurofibromastosis. Las conductas consisten

en acompañamiento clínico o intervenciones quirúrgicas para resección de las lesiones
neurofibromatosas cuando estas interfieren con la función y estética, o cuando existan posibilidad
evidente de malignizacion.(22)
4
Capítulo I. Aspectos Generales
1.1. Planteamiento del problema
No todos los problemas de salud experimentados por estas personas se deben a la

neurofibromatosis. Nadie, absolutamente nadie, muere a causa de ella. A todo desorden corporal
que presenten estos pacientes se le debe otorgar una inmediata atención y permanecer en
constante vigilancia para tratar de frenar y erradicar futuras complicaciones. Siendo la
Neurofibromatosis una situación corporal, de la cual, a la fecha, no se conoce cura alguna, se
debe tener cuidado y precaución, en los tratamientos en casos de que los pacientes requieran de
alta .
En la actualidad la mayoría de los tratamientos y procedimientos diagnostico contra la

neurofibromatosis (tomografía computarizada, resonancia magnética, y procedimientos
quirúrgicos) están orientadas a controlar los síntomas. La vida de las personas afectadas nunca
está de inminente riesgo y no requiere ningún tipo de reposo o restricción, pero una cirugía
adecuada, en algunos casos puede evitar la transformación maligna en algunos tumores, existen
cirugía que también puede realizarse a algunos casos por aspectos cosméticos.(24)
Por todo lo expuesto, nos planteamos la siguiente pregunta:
¿Cuál fue el Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert
Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, periodo 2012-2017?
5
1.2. Justificación y propósito
La neurofibromatosis es un trastorno neurocutaneo genético, caracterizado por manchas color

café con leche, nódulos en el iris, pecas axilar o inguinales y múltiples neurofibromas. La
evolución es muy diferente dependiendo de los casos. Existe un amplio espectro que va desde la
evolución benigna hasta grados muy graves. La mayoría de las complicaciones se pueden
detectar y tratar de forma precoz, si se realizaran exploraciones para este fin de forma regular.
Esto es esencial para prevenir posibles complicaciones de la neurofibromatosis o influir para que
se produzca una evolución favorable.(5)
Estas complicaciones son deformaciones de la columna (Escoliosis), tumores en el nervio óptico

(Gliomas) u otros tumores cerebrales, también podemos tener la epilepsia, que se desarrolla en
los casos de neurofibromatosis tipo 1.
La importancia de este estudio es la de difundir conocimientos en cuanto a estas patologías, a la

población de Médicos generales, Estudiantes, Maestros, con un debido conocimiento oportuno,
se puede evitar algunas de las complicaciones, como la extirpación a tiempo de los neurofibromas
que pueden evolucionar en neurofibrosarcomas o en linfoma, también como orientar a los padres
a acercarse a las unidades de apoyo para los niños antes de empezar la escuela.
6
1.3. Limistes y alcance
Limites
 A través de esta investigación se identificó el Manejo Clínico y Epidemiológico de
pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía
de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana,
periodo 2012-2017
 Con la información obtenida se determinó la edad, el sexo y la cantidad de paciente con
Síndrome de Von Recklinghausen dentro de la población y tiempo determinado
Alcance
 La investigación abarco únicamente a la población de la Unidad de San Pedro de
Macorís
 El periodo de estudio que se abarco 5 años desde el 2012-2017
7
1.4. Objetivos
1.4.1. Objetivo general
Identificar el Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz,
San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, 2012-2017
1.4.2. Objetivos Específicos
1. Identificar la Edad de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen.

2. Identificar el Sexo de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen.
3. Identificar la procedencia de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen
4. Identificar el estado civil de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen
5. Identificar la Raza de los pacientes con síndrome de Von Recklinghausen.
6. Caracterizar las formas clínicas más frecuentes de los pacientes con síndrome de Von
Recklinghausen.
7. Identificar los signos y Síntomas de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen en
el periodo de estudio.
8. Conocer los Métodos diagnóstico utilizado de los pacientes con Síndrome de Von
Recklinghausen en el periodo de estudio.
9. Identificar el tratamiento de los pacientes en el periodo de estudio.
8
1.5. Variables e indicadores
Variable independiente
Manejo Clínico y Epidemiológico
Variable dependiente
Pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la
Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz.
Variable control
1. Edad
2. Sexo
3. Procedencia
4. Estado civil
5. Raza
6. Formas clínicas
7. Signos y Síntomas
8. Diagnostico
9. Tratamiento
9
1.5.1. Operacionalizacion de las variables
Variables Definición Indicadores Escalas

1.Edad Periodo de tiempo que va desde el 18-23 años Cuantitativa
nacimiento hasta el momento de 24-29 años
referencia. 30 - 35 años
36 o más años
2. Sexo Distinción biológica que clasifica Masculino Cualitativa
a los pacientes en hombre y Femenino
mujer.
3.Procedencia Lugar de residencia. Rural Nominal
Urbana
4.Estado civil Situación jurídica de las personas Casadas Nominal
determinados por derecho desde Solteras
el punto de vista del registro civil. Unión Libre
Divorciadas (os)
Viudas (os)
5. Raza Clasificación de la piel de acuerdo Negra Cualitativa
a su color, por la capacidad de Amarillo
adaptación a los rayos de sol Blanca
6.Formas Manifestaciones objetivas, NF1 Nominal
clínicas clínicamente fiables, y observadas NF2
en la exploración médica,
7. Signos y Forma de manifestarse una Manchas café con leche Cualitativa
Síntomas entidad nosológica. Nódulos de Lisch
Dificultad de
Aprendizaje.
Neurofibromas
Deformidades óseas
8.Diagnostico Procedimiento por el cual se Examen histológico Cualitativa
10
identifica la enfermedad.
Examen Clínico
9.Tratamiento Conjunto de métodos Cirugías. Cualitativa
farmacológicos, quirúrgico, que se Pregabalina
ponen en práctica para aliviar o Antidepresivos.
curar una enfermedad.
11
Marco Referencial
2.1. Antecedentes Nacionales
Jiménez Caballero. Realizó un estudio sobre. Manifestaciones clínicas y neuroradiológicas en

los adultos con neurofibromatosis tipo 1, Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr.
Huberto Bogaert Díaz, Santo Domingo, República Dominicana, entre enero del 2011 y diciembre
del 2013. Material y métodos. Estudio transversal de los casos de neurofibromatosis tipo 1 en las
consultas de neurología recogidos en una base de datos. Se han analizado las diferentes variables
clínicas que conforman el diagnóstico, así como las variables demográficas y neuroradiológicas.
Resultados. Se han encontrado un total de 31 pacientes con neurofibromatosis tipo 1. La edad
media ha sido de 28,9 años y el 58,4% son mujeres. No hay diferencias de sexo en la
presentación de las variables clínicas ni radiológicas. Siete pacientes presentaron tumores
(22,6%), 3 fueron gliomas del tracto óptico (uno de ellos bilateral), 3 neurofibromas plexiformes
y un astrocitoma pilocítico del tronco encéfalo.(10)
Mariel Isa Pimentel. Realizó un estudio sobre las Características fenotípicas y genéticas en la
neurofibromatosis tipo 1 en edad adulta, Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto
Bogaert Díaz, Santo Domingo, República Dominicana, 2014. Material y métodos. Se recogen los
datos clínicos, epidemiológicos, radiológicos y genéticos disponibles de 239 adultos con
neurofibromatosis tipo 1, Resultados. Doscientos treinta y nueve pacientes tenían un diagnóstico
clínico y/o genético de neurofibromatosis tipo 1. La edad media al diagnóstico fue de 22 a 35
años. Cumplían los siguientes criterios diagnósticos: 99,6% manchas café con leche; 93,7%
efélides axilares e inguinales; 7,1% lesión ósea característica; 38,1% neurofibromas, un 23%
presentaron neurofibromas plexiformes; 31,4% glioma de vía óptica; 43,1% nódulos de Lisch, y
un 28% tenían un familiar de primer grado afecto de neurofibromatosis tipo 1. En 86 pacientes se
realizó el estudio genético de neurofibromatosis tipo 1. Se describen las mutaciones encontradas
en 72 pacientes. Además, se detallan otros datos clínicos, que, ya por su frecuencia, ya por su
gravedad, han sido asociados a neurofibromatosis tipo 1.(15)
12
2.1.2. Antecedentes Internacionales
Ramón N. Herrera, et, al, realizaron un estudio sobre. Feocromocitoma asociado a
neurofibromatosis de von Recklinghausen, Universidad Tucumán, Argentina, 2007, Sexo
femenino, de 36 años de edad, soltera, empleada doméstica, que ingresa al servicio de guardia
por presentar dolor precordial opresivo, con irradiación a epigastrio, acompañado de disnea,
náuseas, cefalea, palpitaciones e hipertensión arterial. La paciente relata cuadros similares desde
hace aproximadamente un año tratados en forma sintomática. No refiere hábitos tóxicos,
antecedentes personales ni familiares de importancia, se realizó biopsia de un nódulo en
antebrazo derecho que certificó el diagnóstico de neurofibromatosis tipo I. Al examen físico se
constata paciente lúcida, ubicada témporo-espacialmente, con palidez cutánea generalizada,
sudoración profusa y temblor de manos. En piel se observan múltiples manchas de color café con
leche, de diferentes tamaños en región anterior del tórax, moteado axilar, y un único
neurofibroma de 3 mm localizado en región de aréola mamaria derecha, de consistencia blanda,
de color marrón, con pedículo móvil. Esta sintomatología se asocia con presión arterial de 180/
100 mm Hg, pulso irregular con una frecuencia de 120 latidos por minuto, y frecuencia
respiratoria de 24 por minuto. El laboratorio de rutina, las enzimas cardíacas, incluida la
troponina, y la radiografía de tórax fueron normales. El ECG presentó trastornos de
repolarización en DII y AVF. El fondo de ojo mostró formaciones nodulares en el iris de ambos
ojos que por sus características corresponden a nódulos de Lisch. La perfusión miocárdica con
isonitrilo marcado con Tc fue normal. El ecodoppler cardíaco constató hipertrofia concéntrica de
ventrículo izquierdo y disfunción diastólica leve. El Holter electrocardiográfico mostró
extrasistolia supraventricular, con salvas autolimitadas de taquicardia supraventricular. La
resonancia magnética nuclear (RMN) encefálica constato hipoplasia anteromedial temporal
izquierda. La ecografía abdominal mostró en el riñón derecho, en contacto con la valva anterior
del polo superior, una imagen hipoecoica de contornos definidos de 28 . 19 mm.(23)
Daniela Beatriz Kramer Hepp. Realizó un estudio sobre. Caracterización de una serie de
pacientes con neurofibromatosis tipo I atendidos en el Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago,
Chile entre los años 2005 y 2010. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo descriptivo. Se
presenta una serie de 29 pacientes con NF I. Resultados: La edad promedio de los pacientes fue
de 8 años (rango de 1 mes a 19 años). Trece pacientes (45%) fueron de sexo masculino. Doce
13
pacientes (41%) presentaron el antecedente de familiares directos con neurofibromatosis tipo I.
La presencia de 6 o más manchas café con leche se observó en 28 pacientes (97%), mientras el
signo de Crowe estuvo presente en 25 pacientes (86%), los nódulos de Lisch en 13 casos (45%) y
los neurofibromas en 9 pacientes (31%). El glioma del nervio óptico se presentó en 2 pacientes
(7%) y un caso presentó displasia de la tibia izquierda. Quince pacientes (52%) presentaron otras
manifestaciones clínicas. Discusión: La neurofibromatosis tipo I no tiene un tratamiento
específico. Sin embargo, la cirugía puede ser útil en las lesiones tumorales que comprimen
estructuras de importancia o en aquellas que tienen repercusión estética. El enfoque de los
pacientes con múltiples manchas café con leche debe ser periódico e interdisciplinario, y requiere
de una evaluación inicial llevada a cabo por un dermatólogo, un neurólogo y un oftalmólogo. Si
se confirma la enfermedad, es necesaria la evaluación ortopédica, cardiológica, genética y del
médico general. (2)
Osiel Gámez Rodríguez, et, al. Realizaron un estudio sobre. Neurofibromatosis de tipo 1 en un
adulto joven, Hospital General Docente "Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso", Santiago de Cuba,
Cuba., 2012. Se describe el caso clínico de un paciente de 29 años de edad, con antecedentes
familiares de neurofibromatosis, quien comenzó a notar la presencia de tumores blandos
subcutáneos, no dolorosos, diseminados en el tronco y en las 4 extremidades, asociados a dolor
radicular y parestesias, dificultad para la marcha, así como atrofia muscular en los miembros
superiores. Los resultados del examen físico neurológico y de la biopsia permitieron diagnosticar
esta afección.(20)
14
Marco Contextual
2.2. Contextualización
El Instituto Dermatológico y Cirugía de Piel “Dr. Huberto Bogaert Díaz (IDCP-DHBD) es el
organismo ejecutor del Patronato de Lucha Contra la Lepra, Inc, es una Institución privada sin
ánimo de lucro.(9)
Esta unidad dermatológica fue inaugurada en 1971 y reinaugurada en 1996.
Servicios Disponibles
1. Consultas de dermatología
2. Cirugía dermatológica
3. Criocirugía
4. Cosmiatria: Limpieza, peelings, hidratación, tratamiento para líneas y arrugas.
5. Flebología: Consulta y tratamiento para varices
6. Laboratorio clínico
7. Laboratorio de micología
8. Laboratorio de ITS
9. Programa de Lepra.
10. Farmacia
Visión
Mantener el liderato en la atención médica, la enseñanza y la investigación científica en el campo
de las enfermedades de la piel, así como un elevado nivel de prestigio nacional e internacional.
Misión
Prestar servicios integrados especializados en Dermatología, Micología, Lepra, Infecciones de
Transmisión Sexual, entre otras. Desarrollar programas de salud con ética orientados a la
investigación, educación, atención y tratamiento de enfermedades en beneficio de la comunidad.
(9)
15
Marco teórico Conceptual
2.3. Conceptualización
La neurofibromatosis es el síndrome neurocutáneo más frecuente, caracterizado por la presencia

de manchas café con leche (MCCL), efélides axilares e inguinales, nódulos de Lisch en el iris,
neurofibromas cutáneos y mayor riesgo de desarrollo de tumores. Esta enfermedad presenta una
gran variabilidad clínica, incluso dentro de la misma familia, y la morbi-mortalidad está asociada
a sus complicaciones multi-sistémicas.
Los síndromes neurocutáneos son un grupo heterogéneo de más de treinta entidades nosológicas
genéticamente determinadas que se caracterizan por la afectación de las estructuras derivadas del
ectodermo embrionario, fundamentalmente la piel y el sistema nervioso, si bien, los tejidos
derivados del mesodermo y endodermo también están implicados, por lo que pueden estar
comprometidos otros sistemas del organismo además de aquellos (11).
La denominación facomatosis [del griego phak(o) (φακός) 'lenteja'], actualmente en desuso, es

utilizada algunas veces como sinónimo de síndrome neurocutáneo. El término ha sido aplicado
específicamente a aquellas enfermedades neurocutáneas caracterizadas por una excesiva
proliferación celular, en las cuales es frecuente el desarrollo de hamartomas u otros tumores. En
esta categoría se encuentran entidades como la neurofibromatosis, la esclerosis tuberosa, la
enfermedad de von Hippel-Lindau y el síndrome de Gorlin-Goltz (12).
2.3.1. El Síndrome De Von Recklinghausen

La neurofibromatosis recibe también el nombre de enfermedad de von Recklinghausen en honor
del anatomopatólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen, quien describió en 1882 dos
casos de neurofibromatosis, uno de los cuales fue diagnosticado “post-mortem” tras la realización
de su autopsia. Ambos pacientes, presentaban tumores cutáneos y en el trayecto de los principales
nervios periféricos. Es tras esta descripción cuando se reconoce como una entidad nosológica, si
bien existen referencias en la literatura previas a esta descripción. Una de las más antiguas se
debe al médico y naturista boloñés Ulise Aldrovandi (1522-1605) que describe en su obra
póstuma Monstrorum Historia el caso de un paciente de origen indio, denominado “Homuncio”,
que presentaba talla baja y “unas largas y flácidas masas de carne de menos de dos pulgadas (50
16
mm) de espesor colgando de la parte izquierda de su cabeza y tronco” 4. Otros autores como
Zanca y Madigan hacen referencia a ilustraciones de posibles pacientes afectos de
neurofibromatosis aún más antiguas, situando la primera en el siglo trece (13).
En 1793, Tilesius publicó “case of extraordinarily unsightly skin”, un sujeto con múltiples
neurofibromas cutáneos al que denominaban “el hombre verruga”
Pero es tras la descripción clínica de von Recklinghausen cuando se suceden las publicaciones
que amplían la descripción de las características de la enfermedad; apareciendo una entidad con
capacidad para afectar a prácticamente todos los sistemas del organismo. Dada su heterogeneidad
clínica se realizan sucesivas clasificaciones que distinguen hasta 8 subtipos de neurofibromatosis
entre las que se incluyen indistintamente la NF1 y la NF2.(14)
2.3.2. Tipos de Neurofibromatosis.

Tipo 1 (de von Recklinghausen).
Autosómica dominante. MCCL. Nódulos de Lisch. Múltiples neurofibromas."
Tipo 2 (acústica).
Autosómica dominante. Pocas MCCL. Ausencia de nódulos de Lisch. 90% de neurinomas
acústicos bilaterales."
Tipo 3 (mixta).
Tumores del Sistema nervioso central y periférico. MCCL y neurofibromas. "
Tipo 4 (variante).
MCCL y neurofibromas difusos, sin deformidades."
Tipo 5 (segmentaria).
Limitación a MCCL y/o neurofibromas en un segmento unilateral. Surge por una mutación
somática postzigótica y generalmente no es heredable."
Tipo 6 (manchas café con leche).
No tiene neurofibromas, sólo MCCL. Debe darse en dos generaciones para poder ser
diagnosticada."
Tipo 7 (de inicio tardío).
No cursa con neurofibromas hasta que los enfermos alcanzan la segunda década de vida."
Tipo 8 (no especificada).
Neurofibromatosis definida, pero no característica de ninguna otra categoría.
Tabla 1. Tipos de Neurofibromatosis. Clasificación de Riccardi (15)
2.3.3. Epidemiologia
La enfermedad de Von Recklinghausen es una enfermedad autosómica dominante, sin
predominio de sexo, grupo étnico ni localización geográfica. Aproximadamente el 50% de los
17
casos son esporádicos, además la neurofibromatosis 1 es la forma más común siendo 20 veces
más frecuente que la neurofibromatosis tipo 2. Su incidencia es de 1:3.500 nacimientos, y se
manifiesta clínicamente durante la infancia y la adolescencia. La enfermedad es progresiva y
empeora en la pubertad. Entre las mujeres, puede empeorar durante el embarazo. Existe un mayor
riesgo de desarrollar tumores malignos en neurofibromatosis tipo 1.(16)
2.3.3. Etiopatogenia
La Neurofibromatosis se hereda siguiendo un patrón mendeliano autosómico dominante, por lo
que el individuo afecto puede transmitir la enfermedad al 50% de su descendencia. Es una
enfermedad monogénica cuyo gen responsable (NF1) se localiza en la región pericentromérica
del cromosoma 17 (17q11.2) 12, 17. En la NF1 la mitad de los casos son esporádicos originados
por mutaciones de novo, es decir, los individuos afectados carecen de antecedentes familiares.
Este alto porcentaje es debido a que se trata de uno de los genes humanos con una mayor tasa de
mutagénesis. El 80% de las mutaciones de novo se originan en el cromosoma paterno. Sin
embargo cuando se trata de grandes deleciones, que afectan prácticamente a todo el gen, se
producen principalmente en el cromosoma materno (17).
En 1990 se identifica, mediante técnicas de clonación posicional, el gen responsable de la NF1

cuyo locus había sido localizado previamente. El gen NF1 está formado por 60 exones de entre
100 y 200 pares de bases aproximadamente que se extienden a lo largo de 350 kilobases (kb).
Aunque existe una nomenclatura actualizada la mayoría de trabajos sigue empleando la
nomenclatura tradicional, que será la que usemos en el presente trabajo. El triplete que codifica
para el codón de terminación de la traducción se encuentra en el exón 49 y la zona 3´ del gen no
traducida (3´ UTR) y abarca 3,5 kb. Los exones 21 a 27a codifican para un dominio llamado
NF1-GRD que presenta homología de secuencia con el dominio de la familia de las proteínas
activadoras de GTPasas del gen RAS. El gen NF1 contiene también dos intrones muy grandes, el
1 y el 27b. Este último está completamente secuenciado y contiene tres genes: EVI2A, EVI2B
(relacionados con la predisposición a desarrollar tumores mieloides en los ratones), y OMPG que
codifica para la glicoproteína mielinizante de oligodendrocitos y que puede actuar también como
un gen supresor de tumores. El gran tamaño del gen NF1 va a condicionar que su análisis sea
muy laborioso, con las implicaciones que esto conlleva para su estudio genético. Además otros
18
factores añaden dificultades al estudio de mutaciones de este gen, como es la presencia de
pseudogenes homólogos. Cuando se amplifican los exones del gen NF a partir del ADN
genómico se amplifican a su vez secuencias que no representan al locus NF, corresponden a
pseudogenes habitualmente situados en regiones pericéntricas de otros cromosomas. También la
ausencia de una región “hot spot” en la cual las mutaciones deberían encontrarse con mayor
frecuencia complica el estudio mutacional.
El ARN mensajero.
El ARN mensajero de Neurofibromatosis se encuentra en la mayoría de tejidos en el humano.
Pero a pesar de su ubicuidad, el nivel de expresión del gen varía considerablemente dependiendo
del tejido implicado. La expresión está modulada post-transcripcionalmente por varios procesos
de splicing alternativo (procesos de corte y empalme que generan transcritos alternativos) según
la presencia o ausencia de uno o varios exones (exón 9br, 23a, 48a). También una pequeña
proporción del ARN mensajero de la Neurofibromatosis es sometida a un proceso denominado
editing, que consiste en la introducción de cambios en la secuencia codificadora que puede
originar una proteína truncada (17).
La proteína.
El resultado final de la transcripción y posterior traducción es la síntesis de una proteína
denominada neurofibromina, compuesta por 2818 aminoácidos. Su expresión en el adulto es
mayor en los tejidos conformados mayoritariamente por células derivadas de la cresta neural
(células de Schwann) en el sistema nervioso periférico, glándula suprarrenal y melanocitos pero
también se expresa en otros tejidos como el sistema nervioso central. La neurofibromina contiene
un segmento central, codificado por los exones del 21 al 27a, denominado NF1-GRD. El dominio
GRD está relacionado con las proteínas activadoras GTPasas que parecen tener una función
inhibidora sobre la vía enzimática de la RAS/MAPK (mitogen activated protein kinase pathway).
El RAS activado (unido a GPT) promueve la proliferación celular mediante otras vías de
señalización. La vía RAS Kinasa actúa como interruptor de la transducción de señales
(producidas por la unión a receptores extracelulares) desde el exterior al interior celular,
activando así una cascada de proteínas implicadas en los procesos de desarrollo (proliferación,
diferenciación celular, organogénesis, plasticidad sináptica, crecimiento, apoptosis y
19
envejecimiento celular). El RAS activado (unido a GPT) promueve la proliferación celular
mediante otras vías de señalización. Por eso el gen NF1, cuya proteína inhibe todas estas vías,
actúa como un gen supresor tumoral, y cuando existe una pérdida de función o ausencia de
neurofibromina, se produce una hiperactivación de las vía RAS que determina una predisposición
genética al desarrollo de tumores.
La principal cascada de señalización que continúa a la activación de las proteínas RAS es la vía
MAPK; no obstante, no es la única y otras vías intracelulares de transducción de la señal pueden
ser activadas por las proteínas RAS, como la vía Akt/mTOR. La neurofibromina inactiva las vías
de señalización ya que es un regulador negativo de la vía RAS. Considerando que tanto la vía
MAPK como la vía Akt se hiperactivan en las células, en la NF1 puede afectarse más una u otra
vía dependiendo del tipo celular.
La Neurofibromatosis se considera por tanto un gen supresor de tumores por su implicación en la

vía RAS, aunque también se está estudiando la capacidad de suprimir tumores por parte de este
gen por un mecanismo independiente de la vía RAS. Por otro lado, la implicación de la
neurofibromina en la vía RAS-MAPK no sólo aumenta la predisposición a desarrollar tumores,
sino que también determina la presencia de anomalías fenotípicas y alteraciones en los procesos
de aprendizaje y memoria, características que comparte con otras enfermedades causadas también
por la mutación de la línea germinal en los genes que codifican proteínas implicadas en la misma
vía metabólica. Todas ellas se conocen con el nombre de Rasopatías y se trata de un grupo de
síndromes fenotípica y etiopatogénicamente muy similares, denominados genéricamente
“Síndromes Neuro-cardio-facio-cutáneos” de los que formará parte la Neurofibromatosis. A
diferencia de las mutaciones somáticas de la vía RAS, cuyo potencial de malignidad es muy
elevado, las mutaciones en la línea germinal provocan fundamentalmente anomalías en el
desarrollo del individuo que, si bien dependen específicamente del gen afectado, a menudo se
superponen clínicamente (17).
Además de la inhibición de la vía RAS, la neurofibromina es también un regulador, en este caso

positivo, del ciclo intracelular de la adenosina monofosfato cíclico (cAMP). En los astrocitos
normales la elevación del cAMP regula el crecimiento celular al incrementar la apoptosis, y en la
NF1, al estar alterada la neurofibromina los niveles intracelulares de cAMP están disminuidos,
20
hecho que podría relacionarse con problemas de aprendizaje y memoria. Hasta la actualidad la
función mejor caracterizada de la neurofibromina es la de regular las proteínas RAS, pero el
dominio GRD supone sólo alrededor de un 10% de la neurofibromina, por lo que es probable que
otros dominios estén implicados en otros rasgos de la enfermedad.
Mutaciones germinales en Neurofibromatosis. Se han descrito más de 1000 mutaciones en el gen

NF1, siendo la mayoría únicas en cada familia. No obstante, algunos autores han encontrado
mutaciones recurrentes. Las mutaciones pueden ocurrir en cualquier lugar. Se han descrito
algunos exones, e intrones flanqueantes, en los que aparecen las mutaciones más frecuentemente,
pero no todos los trabajos coinciden en las mismas localizaciones: 4b, 7, 10b, 13, 15, 20, 29, 37
25, 7, 10a, 10b, 13, 23, 2, 27b, 39 26, 4b 27, 22, 31 28. La mayoría de mutaciones en
Neurofibromatosis se producen por cambios puntuales en la secuencia codificante de un gen,
como la sustitución de una base, siendo de interés las "no silenciosas", es decir, las que tienen
consecuencias produciendo cambios en los aminoácidos, que suelen ser:
 Missense (MS): sustituciones que originan un cambio de sentido.

 Nonsense (NS): producen un cambio sin sentido lo cual suele originar un codón de
parada.
 Pequeñas inserciones o deleciones de una o varias bases (DEL/IN)
 Frameshift (FS): mutaciones por desplazamiento del marco de lectura generalmente
originando un codón de parada prematuro que origina una proteína truncada.
 SPLICING (SP): se produce una alteración en el procesamiento de los intrones en el ARN
primario que origina una escisión aberrante de intrones dando lugar a un ARN mensajero
diferente.
Las mutaciones de tipo frameshift, nonsense y splicing son los tipos más frecuentes de mutación
en la NF. Además este último tipo aumenta cuando se estudia el efecto sobre el ARN mensajero,
ya que otro tipo de mutaciones también pueden acabar afectando las secuencias de "corte y
empalme" (splicing).
En una minoría de casos existe una deleción genética. A nivel molecular existen 3 tipos de
deleciones recurrentes en el gen Neurofibromatosis:
21
 Deleción Tipo 1: es una deleción de 1,4 megabases (Mb), y conlleva la deleción de 14
genes adicionales. Esta deleción raramente es mosaica.
 Deleción Tipo 2: es una deleción de 1,2 Mb, y conlleva la deleción de 13 genes
adicionales. Esta deleción es frecuentemente mosaica, concepto que aclararemos más
adelante
 Deleción Tipo 3: es una deleción de 1 Mb, y conlleva la deleción de 8 genes adicionales.
Sin embargo, existen pacientes que sufren deleciones atípicas, únicas, variables en tamaño y
número de genes perdidos.
Relación fenotipo-genotipo. Aunque la penetrancia de la enfermedad es prácticamente del 100%

en los adultos, no es posible predecir el grado de afectación de los hijos debido a que la expresión
fenotípica es variable según la edad e incluso dentro de la misma familia. Es decir, no existe una
relación geno-fenotípica, y a pesar de que en una familia exista una mutación NF1 idéntica, la
enfermedad en cada miembro familiar se puede presentar con un fenotipo distinto. Se desconoce
el motivo de dicha heterogeneidad, pero se sugiere que podría deberse a la interacción de
determinantes genómicos y la función de la neurofibromina en tejidos específicos. Factores
ambientales, epigenéticos y otros mecanismos, tales como la heterogeneidad alélica, no son
suficientes para explicar esta variabilidad clínica por lo que, a pesar de no conocerse con
exactitud, se considera que otros modificadores genéticos deben influir en la variabilidad inter e
intra-familiar de la expresión fenotípica de la Neurfibromatosis.
Mutaciones responsables del mosaicismo somático. La neurofibromatosis también puede ser

producto de un mosaicismo. Un mosaico consiste en la coexistencia en un individuo de líneas
celulares con diferentes genotipos procedentes de un único cigoto (a diferencia del quimerismo,
en que son de distinta procedencia). Aparecen cuando se produce una mutación genética en una
división mitótica post-cigoto. Una mutación somática temprana puede dar lugar a una
neurofibromatosis con una clínica indistinguible de las formas de neurofibromatosis no asociadas
a mosaicismo. Formas más tardías dan lugar a manifestaciones clínicas típicas de la
neurofibromatosis pero limitadas al área afectada, llamadas formas segmentarias 32. Por eso
Ruggieri y colaboradores prefieren hablar en términos de mosaicismo generalizado de
Neurofibromatosis y mosaicismo localizado teniendo distintas implicaciones y mayor riesgo en
22
el primer caso de transmitirlo a la descendencia. En el caso de un mosaicismo localizado es
excepcional que los descendientes presenten una pero puede ocurrir en el caso de los mosaicos
germinales, en que la línea celular anormal se confina a las gónadas explicando los casos de
presentación clásica de una en el descendiente de un padre/madre afecto de una
neurofibromatosis por mosaicismo localizado. Cuando existe un mosaicismo gonadal el área
afectada del paciente puede estar en cualquier localización, no necesariamente superponerse a las
gónadas.
Mutaciones somáticas. Los mecanismos responsables de la transformación de un tumor benigno a

maligno aún no se conocen completamente. Se cree que existe una mutación germinal en uno de
los alelos, mientras que el otro se inactivaría a nivel somático. Es decir que al igual que en otros
síndromes de predisposición al cáncer, los individuos con Neurofibromatosis nacen con una copia
funcional y una copia mutada (no funcional) en cada célula en su cuerpo. La formación de
tumores se produce tras la pérdida de la copia funcional en un tipo de célula específica (por
ejemplo, astrocitos, células de Schwann). Se han detectado alteraciones somáticas en algunos
tumores tanto malignos cómo benigno, cómo es el caso de los neurofibromas, de los tumores
malignos de vainas de nervios periféricos, de los astrocitomas, o de los feocromocitomas entre
otros. No obstante, algunos de los tumores que se desarrollan no están asociados a la
Neurofibromatosis, como es el caso del adenocarcinoma de colon o el melanoma maligno y, por
otro lado la transformación maligna de los neurofibromas requiere además de mutaciones o
pérdidas genéticas adicionales, como el gen supresor de tumores TP53 (p53) que se encuentra
frecuentemente mutado en estos pacientes (17)
2.3.4. Cuadro Clínico

La primera manifestación clínica de la enfermedad corresponde a la aparición de manchas de
color ‘café con leche’, presentes en el 90% de los casos, estas se distribuyen en forma aleatoria
por el cuerpo y van creciendo con la edad. El signo más común son los múltiples neurofibromas
(Un neurofibroma es un masa benigna de la raíz del nervio o de los nervios periféricos que se
compone por células de schwann, fibroblastos, células perineurales y células cebadas que pueden
crecer focalmente o expandirse a lo largo de la longitud de la nervio), estos tumores más
comúnmente se forman en la piel, pero puede crecer en cualquier parte del sistema nervioso
23
periférico y puede afectar a cualquier órgano, estos se dividen en neurofibromas cutáneos
(tumoraciones pedunculadas o ceciles de diferentes tamaños hasta llegar a ser gigantes),
neurofibromas subcutáneos (pequeños nódulos firmes) y neurofibromas plexiformes
(combinación de ambos). Otras características son las manchas axilares (Signo de Crowe) que se
encuentran en el 90 % de los adultos que suelen aparecer después de los 4 años de edad y
frecuentemente en el área axilar y región inguinal, o en cualquier región intertriginosa.(18)
A nivel ocular presenta pigmentaciones translúcidas de coloración acastañada en el iris,

conocidos como nódulos de Lisch, encontrados en casi todos los individuos. La exploración con
lámpara de hendidura es el mejor método para encontrar estas lesiones.(19)
Las anormalidades neurológicas incluyen déficits cognitivos, dificultades específicas de

aprendizaje, déficit de atención e hiperactividad, convulsiones, macrocefalia, neuropatía
periférica y cefalea. El tumor más común del SNC es el glioma de la vía óptica, presente en
aproximadamente 15 % de los niños menores de 6 años que sufren neurofibromatosis tipo 1.
Generalmente pueden aparecer después de los 3 años de edad. Estos tumores pueden surgir de
cualquier parte del vía óptica causando defectos del campo visual, pérdida de la visión, defectos
pupilares y proptosis. Si el tumor se encuentra en el quiasma óptico, el niño puede presentar
pubertad precoz o retrasada posiblemente. Algunos gliomas ópticos sintomáticos suelen ser
estables o de lento crecimiento y otros incluso pueden desaparecer espontáneamente. Otras
neoplasias del sistema nervioso central que se encuentran comúnmente en la anomalías
esqueléticas a menudo visto en la neurofibromatosis 1 incluyen: pseudoartrosis, escoliosis,
osteoporosis, estatura baja, macrocefalia, cejas y la frente prominente, y pectus excavatum. El
mecanismo detrás de estas anormalidades no se entiende bien, pero la carencia de
osteoblastos con el aumento de la supervivencia de los osteoclastos puede jugar un rol
prominente.(20)
Puede conducir una gradual degradación de la caja torácica, provocando así un tórax
batiente, sin embargo, esto es poco común. Las malformaciones arteriovenosas específicamente
en el encéfalo pueden provocar accidentes vasculares encefálicos, la hipertensión puede ser
24
esencial aunque es más probable que sea secundario a estenosis de la arteria renal. Otras
causas de la hipertensión incluyen feocromocitoma y coartación de la aorta. En el corazón
encontramos anormalidades que incluyen defectos del tabique interauricular, fibrilación,
aneurismas septales, estenosis pulmonar, prolapso de la válvula mitral, insuficiencia mitral,
regurgitación aórtica y miocardiopatía hipertrófica. (20)
El tracto gastrointestinal se encuentra afectado en el 25% de los casos y esta suele ser tardía,
presentando hiperplasia de la submucosa y de las células de Schwann de los plexos nerviosos
mioentéricos. En la mayoría de los pacientes la afectación suele ser asintomática pero algunos
pacientes presentan sangrados digestivos provocados por tumores de los nervios autonómicos
gastrointestinales, pseudobstrucciones intestinales y alteraciones de la motilidad intestinal
resultado de una ganglioneuromatosis difusa del intestino.(20)
2.3.5. Diagnostico
El diagnóstico de la Neurofibromatosis puede realizarse por criterios clínicos o mediante el
estudio genético molecular.(22)
2.3.5.1 Criterios clínicos diagnósticos.
El Instituto Nacional de Salud de EEUU definió en 1988 un consenso de criterios clínicos para el
diagnóstico de Neurofibromatosis debiendo cumplir al menos dos de los siguientes
- Al menos 6 manchas café con leche de diámetro superior a 5 mm en prepúberes y

superior a 15 mm en los púberes.
- Presencia de moteado axilar e inguinal (efélides).
- Dos o más nódulos de Lisch
- Al menos 2 neurofibromas o bien un neurofibroma plexiforme.
- Glioma de vía óptica
- Lesión ósea sugerente de NF1: displasia de esfenoides, displasia o adelgazamiento
de la cortical de huesos largos con o sin pseudoartrosis.
- Un familiar de primer grado con NF1 definida
Tabla 2. Criterios clínicos diagnósticos (22).
25
Estos criterios están aún vigentes. Durante estos años algunos autores han considerado que otros
criterios diagnósticos deberían admitirse debido a la frecuencia con la que se presentan algunos
hallazgos en estos pacientes. Es el caso de la presencia de hiperseñales en secuencias T2 en la
RM craneal que se presentan hasta en un 80-90% según estudios 97, 100 o de las anormalidades
coroideas cuya frecuencia se ha llegado a referir de hasta el 100% 63. Por ahora se ha
considerado que no es necesario introducir ni cambiar los criterios diagnósticos. Tampoco la
identificación de la mutación genética ha dejado atrás estos criterios diagnósticos dado que el
estudio por métodos directos llega al diagnóstico hasta un 75% según series. Sin embargo el
diagnóstico por criterios clínicos en la infancia no siempre es fácil, dado que muchas de las
manifestaciones clínicas van apareciendo con la edad. La primera manifestación clínica en los
niños suele ser las MCCL, que aparecen a lo largo del primer año de vida, pero si no existe una
historia familiar positiva lo más probable es que el diagnóstico se retrase. Sólo un 20% de los
pacientes sin antecedentes familiares de la enfermedad fueron diagnosticados antes de los 2 años
de vida en la serie de Boulanger & Larbrisseau 56. El diagnóstico definitivo suele hacerse en la
mayoría de los casos sobre los 4 años de edad, momento en que aparecen habitualmente las
efélides, mientras que el 95% de los pacientes cumplirá criterios clínicos a los 8 años. Por lo
tanto, en los niños pequeños (sobre todo menores de 2 años)) cuyos padres no tienen NF puede
resultar realmente difícil llegar al diagnóstico clínico únicamente por los criterios actuales. Por
eso se propone valorar otros datos. En este último año se está planteando como dato importante
para ayudar al diagnóstico precoz de aquellos niños menores de 2 años con NF de novo la
presencia de xantogranulomas juveniles y/o nevus anémico, dado que a esa edad suelen cumplir
un único criterio clínico diagnóstico retrasándose así el diagnóstico a edades posteriores.
Además, el recientemente descrito “síndrome de Legius” ha vuelto a poner de manifiesto que los
criterios diagnósticos de NF deben ser revisados, ya que la asociación de MCCL y pecas axilares
y/o inguinales pueden observarse indistintamente en ambas enfermedades.(23)
De nuevo, esto tiene realmente relevancia en los niños pequeños con mutaciones de novo, que
suelen cumplir como primeros criterios clínicos diagnósticos de la enfermedad los criterios
cutáneos (MCCL y pecas axilares /inguinales).
2.3.5.2 Estudio molecular.
26
La confirmación molecular del diagnóstico clínico es posible aunque con una limitada utilidad,
complicada aún más por el tamaño del gen NF1, el gran número de mutaciones y la presencia de
pseudogenes. Si a la dificultad del estudio genético, se añade el hecho de que aún no se ha
establecido una correlación fenotipo-genotipo clara, se entiende entonces que no sea
imprescindible el diagnóstico molecular durante la infancia.(23)
En la actualidad se realizan 2 tipos de estudios genéticos:

Estudios genéticos indirectos: se trata de estudios de ligamiento genético. Usan marcadores
polimórficos situados en el gen NF1, y se consigue determinar, en una determinada familia afecta
por NF, el haplotipo de la región cromosómica que porta la mutación causante de la enfermedad
aunque no se determine la mutación causante. No obstante, para obtener conclusiones de este tipo
de estudios es necesario que en la familia existan un mínimo dos individuos afectados con
diagnóstico clínico certero. La fiabilidad del estudio es mayor cuantos más individuos sanos y
enfermos estudiemos dentro de una misma familia. Por tanto, no podrá ser utilizado para el
diagnóstico de los casos esporádicos que recordemos que en la NF eran casi la mitad de los casos.
Estudios genéticos directos: este tipo de estudios se utilizan para la identificación de las
mutaciones causantes de la enfermedad, las cuales pueden ser deleciones, inserciones grandes y
pequeñas, y diferentes tipos de mutaciones puntuales, y aparecer en cualquier localización del
gen NF1. Para deleciones o inserciones de gran tamaño se han usado distintas técnicas
(electroforesis en campos pulsantes (PFGE), hibridación in situ fluorescente (FISH), southern
blot y estudios de pérdida de heterozigosidad) 20, pero sólo en un 5-10% se trata de grandes
deleciones. En el resto, la identificación de la mutación causante de la enfermedad es un trabajo
difícil y laborioso que se demora mucho tiempo y en ocasiones no es fructífero. Se considera que
la eficiencia de detección de mutaciones puntuales se sitúa entre un 65% y un 95%. En general,
para alcanzar un mayor porcentaje se intentan combinar varias técnicas, incluyendo un estudio
molecular de la secuencia completa de las regiones codificantes e intrónicas del gen NF1 y el
análisis de grandes deleciones mediante MLPA (Multiplex ligation-dependent probe
amplification) o metodologías similares. Por ejemplo Valero y colaboradores usan técnicas de
ARN (cDNA-DHPLC denaturing highperformance liquid chromatography) para llevar a cabo el
cribado mutacional de ADNc NF con técnicas basadas en MLPA logrando una sensibilidad del
95%.(24)
27
Sin embargo, la dificultad de este tipo de estudios unido a la escasa relación encontrada en esta
enfermedad entre el genotipo y fenotipo justifica que algunos autores consideren innecesario el
estudio genético de rutina, ya que, por otra parte, a los 11 años de edad se alcanza el diagnóstico
hasta en el 95% usando los criterios clínicos. Además, un resultado negativo de la prueba
genética, en ausencia de una mutación familiar conocida, no puede excluir el diagnóstico.
Aunque hasta el momento actual no se ha demostrado relación genotipo-fenotipo, sí se ha

descrito alguna asociación. Por ejemplo, la deleción completa del gen NF (1,5 megabases) se
asocia a neurofibromas numerosos y precoces, mayor frecuencia de anomalías cognitivas,
anomalías estructurales cerebrales, rasgos dismórficos e hipercrecimientos y malignización. Se
produce en aproximadamente un 5% de todos los pacientes con NF, y se denomina “síndrome de
microdeleción NF, abarcando todo el locus NF y los genes vecinos. Ha sido comúnmente
asociado con las manifestaciones más severas. Por otro lado, la deleción de 3pb (c.2970 -2972 del
AAT) en el exón 17 del gen NF que se ha asociado con un particular fenotipo clínico
caracterizado por la ausencia neurofibromas cutáneo.(24)
No obstante, como ya hemos comentado más arriba, al no haberse establecido una relación
genotipo-fenotipo general, no se podrá establecer un pronóstico que nos ayude a avanzar el tipo
de complicaciones que se van a presentar, o la edad de aparición de los síntomas en un paciente
con NF1 en el que se ha realizado el estudio genético.
El consejo genético debe tratar de explicar la herencia que determina la enfermedad y el riesgo de
recurrencia en cada familiar, siendo del 50% en el individuo afecto. Si un progenitor tiene NF
con mutación identificada o un estudio de ligamiento es posible el diagnóstico prenatal con
vellosidad corial o amniocentesis mediante el estudio de ADN fetal. Pero aunque se puede
establecer si el nuevo individuo portará la mutación, no se puede conocer el alcance clínico. Las
personas con NF en mosaico tienen un riesgo mucho menor (aproximadamente 5%) de transmitir
una NF generalizada a su descendencia 13, 19. En ausencia de hallazgos clínicos de NF1 en los
padres, el porcentaje de tener otro hijo con NF1 es muy bajo, de <1%.
Neurofibromatosis en mosaico o segmentaria (Neurofibromatosis segmentaria):

Como se ha dicho previamente, la neurofibromatosis puede ser producto de un mosaicismo. En el
caso de realizar el estudio genético en un paciente afecto de neurofibromatosis segmentaria, éste
28
será positivo únicamente en el área afecta, pero no tiene porqué serlo en los linfocitos o piel no
afectada.
2.3.5.3 Diagnóstico diferencial.

Como la mayoría de pacientes acudirán por MCCL, el primer diagnóstico diferencial debe
realizarse entre MCCL y otras lesiones pigmentarias. Efélides, léntigos, nevus melanocíticos
congénitos, nevus de Becker, mosaicismos pigmentarios, urticaria pigmentosa, nevus spilus e
hiperpigmentaciones postinflamatorias pueden ser confundidas con MCCL.
El siguiente paso en pacientes con MCCL es ver si éstas se asocian a algún síndrome, ya que la
presencia de 1 ó 2 MCCL en la población general es relativamente común. Hay que tener en
cuenta que entre el 10 % de la población presenta entre 1 y 3 MCCL, (generalmente de pequeño
tamaño y que en algunos casos pueden regresar), por lo que es importante buscar si se asocian
algún síndrome cuando éstas sean más numerosas. La NF1 es el síndrome que se asocia de forma
más común, pero no exclusiva.(25)
Así, además de la NF1, los siguientes síndromes presentan también una fuerte asociación con
MCCL: el síndrome de Legius, el síndrome de McCune Albright, los síndromes con alteraciones
en la reparación del ADN, los síndromes de cromosomas en anillo, el síndrome de LEOPARD o
síndrome de lentiginosis múltiple, el síndrome de Cowden o síndrome de hamartoma múltiple,
las MCCL familiares múltiples, la neurofibromatosis tipo 2 y el síndrome de Bannayan-Riley-
Ruvalcaba. También hay otros síndromes que, aunque con baja asociación, pueden presentar
MCCL: la Ataxia-Teleangiectasia, el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, el síndrome de
Nijmegen, el síndrome de Russell-Silver, la esclerosis tuberosa, el síndrome de Turner, el
síndrome de Noonan, la neoplasia endocrina múltiple, el síndrome de Johanson-Blizzard, el
enanismo microcefálico osteodisplásico primordial tipo 2, el síndrome de Rubinstein-Taybi y el
síndrome de Kabuki.(25)
Por otro lado, enfermedades que causan tumores, como la lipomatosis, el síndrome de Banayan-
Riley-Ruvalcaba, la fibromatosis, la neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, la neurofibromatosis
tipo 2, o la swanomatosis, pueden desorientarnos, al ser confundidos los tumores con
neurofibromas y llevarnos a un error diagnóstico con la NF. Y lo mismo ocurre con síndromes
29
que causan un crecimiento anormal produciendo un hipercrecimiento localizado (como el
síndrome Klippel-Trenaunay-Weber o el síndrome de Proteus)(25)
En realidad el grupo más importante con el que establecer el diagnóstico diferencial de la NF es

el de las otras rasopatías o síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos como el síndrome de Noonan,
el síndrome de Costello, el síndrome de LEOPARD, el síndrome de Legius o el síndrome cardio-
facio-cutáneo entre otros. Como ya se ha comentado existe una superposición geno-fenotípica
entre todas estas enfermedades. Así, todos los pacientes afectados comparten un grado variable
de retraso mental o dificultades de aprendizaje, trastornos cardiacos (fundamentalmente estenosis
pulmonar y miocardiopatía hipertrófica), dimorfismo facial, macrocefalia, talla baja, anomalías
cutáneas y, en algunos casos, predisposición al cáncer). Cada uno de los genes que codifican las
proteínas de la vía RAS/MAPK se localiza en un cromosoma distinto y codifica una proteína
diferente, por lo que su alteración provocará también una enfermedad diferente. Sin embargo
pueden compartir algunas características clínicas con la NF por lo que deben tenerse en cuenta al
realizar el diagnóstico diferencial. Queremos destacar especialmente el síndrome de Legius.(26)
El síndrome de Legius fue caracterizado desde el punto de vista genético en el 2007, aunque
previamente era conocido como NF1-Like 172. Se debe a mutaciones en el gen SPRED1,
localizado en el cromosoma 15q 13.2, el cual codifica una proteína involucrada en la vía
RAS/MAPK. Al igual que la NF, es una rasopatía de herencia autosómica dominante; hasta el
momento no hay evidencia de que exista anticipación y se desconoce el número de casos que
pueden ser causados por mutaciones de novo. Los pacientes presentan MCCL que pueden estar
asociadas a pecas inguinales y/o axilares pero sin presencia de nódulos de Lisch, neurofibromas u
otros estigmas de NF1. Es, por tanto, un trastorno genéticamente distinto a la NF, pero con un
fenotipo clínicamente similar, descrito como más leve. Debido al escaso número de personas
descrito aún en la literatura, no se conoce una correlación feno-genotipo específica. El síndrome
de Legius puede asociar macrocefalia (tanto en niños como en adultos) hasta en un 97% de los
casos, lipomas cutáneos (32%), dismorfismo facial Noonan-like (9%), déficit de atención e
hiperactividad (TDAH), problemas de aprendizaje (9%), pectus excavatum (7%) y otros como
cefalea, máculas despigmentadas, talla baja, pérdida de audición, crisis, clinodactilia del 5º dedo
y estenosis pulmonar supravalvular. También se han descrito algunos individuos con
malformaciones vasculares (hemangiomas, anomalías venosas cerebrales…) y aunque no se ha
30
descrito hipertensión arterial, se considera adecuado tener un control de esta en las revisiones
periódicas. Otros hallazgos han sido expuestos sólo de forma puntual, en un solo caso o en un
número tan pequeño de individuos que no es posible distinguir si es realmente una asociación
específica de este síndrome. Así, se han comunicado casos aislados de tumores y leucemia
infantil, pero otros estudios niegan una mayor asociación con tumores. Parece, pues, que al
tratarse de un fenotipo clínico más leve y de curso más benigno, el seguimiento debería centrarse
fundamentalmente en detectar retrasos en el desarrollo, dificultades del aprendizaje y TDAH.
(26).
El diagnóstico diferencial que plantea con la NF es indudable, principalmente para los pacientes
más jóvenes sin historia familiar en los que sólo existen lesiones pigmentarias. Se calcula que
entre un 3 y un 25% de los pacientes diagnosticados clínicamente de NF en los que no es posible
detectar la mutación genética, presentan mutaciones en el gen SPRED135. Dado que no es
posible distinguir el síndrome de Legius de la NF cuando ésta sólo cumple criterios cutáneos,
algunos autores consideran necesario revisar los criterios diagnósticos de la NF.(26)
2.3.6. Tratamiento
No existe un tratamiento específico. Desde la localización del gen NF1 se han logrado notables
progresos en la aclaración de la patogénesis molecular de algunas de las características clínicas
de la enfermedad. El uso de modelos animales en los que se reproduce la enfermedad ofrece
nuevas perspectivas en la identificación de marcadores indirectos de actividad de la enfermedad,
y en el ensayo de posibles tratamientos.(27)
En los últimos años se han realizado distintos ensayos clínicos centrados en el tratamiento del
neurofibroma plexiforme, el glioma de la vía óptica, los tumores periféricos de la vaina nerviosa,
las anomalías óseas o los problemas de aprendizaje. Por ahora, se ha investigado un inhibidor de
la vía RAS, en particular, un inhibidor de la farnesiltransferasa.
En estudios preclínicos, era capaz de inhibir el crecimiento de células tumorales, pero no ha sido
eficaz como tratamiento del neurofibroma plexiforme. Estos decepcionantes resultados eran
probablemente debidos a que el fármaco no servía para determinadas isoformas de RAS activos.
El RAS activado (unido a GPT) promueve la proliferación celular mediante otras vías de
31
señalización, considerando pues, que la vía MAPK y la vías Akt/mTOR se hiperactivan en las
células deficientes en Neurofibromatosis.
Basándose en estos hallazgos se han iniciado ensayos clínicos utilizando análogos de rapamicina
para la vía mTOR. Se conoce que algunos de los déficits de aprendizaje reflejan un aumento de la
actividad de RAS. Los ensayos iniciales con estatinas en ratones parecían prometedores para los
problemas de aprendizaje, y los ensayos iniciales a corto plazo mostraban un buen perfil de
seguridad en niños. Pero a la larga no han encontrado ningún efecto beneficioso inmediato en el
aprendizaje ni en la conducta de estos pacientes. Otros trabajos han relacionado niveles bajos de
25 hidroxivitamina D con distintos aspectos clínicos de la Neurofibromatosis, como la fuerza
muscular, la presencia de neurofibromas o la densidad ósea. Sin embargo, un estudio reciente que
valoraba los niveles de vitamina D en relación con la función muscular en niños con NF
comparándolos con los hermanos sanos de éstos, no encontró diferencia significativa. Además,
los autores realizaron una revisión crítica de la bibliografía anterior considerando que otros
factores podrían ser el motivo de estas diferencias, como por ejemplo una menor exposición a la
luz solar de los pacientes con neurofibromas. En conclusión, hemos de seguir esperando que los
ensayos clínicos nos confirmen una solución definitiva para la enfermedad.(28)
La supervisión periódica ayuda a una detección precoz de las complicaciones y a un tratamiento

sintomático de las mismas si fuera preciso. Aquellos que además asocien déficit de atención
suelen responder a metilfenidato. Además, los pacientes pueden requerir cirugías por diversos
motivos como escoliosis, neurofibromas o tumores. Los niños con NF y problemas cognitivos
pueden beneficiarse con programas educativos de apoyo escolar y aprendizaje individualizado.
En definitiva, es una enfermedad multisistémica que precisa de una atención multidisciplinar con
un abordaje integral que contemple también los aspectos psicosociales.(28)
En general el tratamiento del GVO en los pacientes con Neurofibromatosis es conservador, pero
continúa existiendo cierta controversia en cuanto al momento y conveniencia de tratarlo. La
combinación de una disminución en la agudeza visual junto con la presencia de cambios
progresivos en la neuroimagen son los principales factores decisivos. El tratamiento con
radioterapia no se recomienda en niños con Neurofibromatosis debido al alto riesgo de tumores
secundarios, ya sean gliomas o secundarios a malignización de tumores del nervio periférico. El
32
tratamiento quirúrgico está únicamente indicado para tumores orbitales de gran tamaño sin visión
útil, para resolver la exposición corneal, para mejorar la proptosis por razones estéticas, o para
tratar la hidrocefalia obstructiva.
Cuando existe afectación quiasmática puede requerirse una reducción del tamaño de la masa
tumoral o una biopsia de la misma si tiene características poco habituales. Sin embargo, en
general, en caso de ser necesario, el tratamiento de primera línea del GVO es la quimioterapia
con vincristina y carboplatino. Este tratamiento produce una regresión del tumor y aunque mejora
la visión en muchos niños, en otros casos no se produce una recuperación de la agudeza visual.
Se recomienda monitorizar la agudeza visual cada 3 meses durante el tratamiento al igual que la
neuroimagen. Después de la finalización del tratamiento, recomiendan controles a los 3, 6, 12,
18, 24, 30, 36, 48 y 60 meses. No hay que olvidar que en la mayoría de pacientes el GVO cursará
de forma asintomática y la actitud será expectante. En estos casos la frecuencia de la RM craneal
para la vigilancia dependerá en parte de la localización del tumor, la agudeza visual y la
progresión de enfermedad.(28)
33
CAPÍTULO III
DISEÑO METODOLÓGICO
3.1. Tipo de estudio

Se realizó un estudio descriptivo de forma transversal, con recolección retrospectiva de
información acerca del Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von
Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz,
San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, 2012-2017
3.2. Localización
El estudio se realizó en el Centro de Salud Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel, DR.
Huberto Bogaert Díaz, en la ciudad de San Pedro de Macorís, Región Este, Carretera Romana
San Pedro km 1. Es un centro de segundo nivel de atención.
3.3. Universo
Estuvo compuesto por todos los pacientes atendidos en la consulta externa en el Instituto
Dermatológico y Cirugía de la piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís. 2012-2017
3.4. Muestra
Estuvo conformada por pacientes atendidos en la consulta externa diagnosticados con Síndrome
de Von Recklinghausen, en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la piel Dr. Huberto Bogaert
Díaz, San Pedro de Macorís. 2012-2017
3.5. Unidad de análisis

El total de diagnóstico en pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen consultado en el
instituto dermatológico Dr. Huberto Bogaert Díaz, Unidad San Pedro de Macorís 2012-2017
3.6. Técnicas de Investigación

Para la recolección de los datos se contempló una técnica cuantitativa, en tal sentido se elaboró
un cuestionario con todas las variables del estudio y se aplicó a los expedientes clínicos de
34
pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen, Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr.
Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, 2012-2017
3.7. Instrumentos de Investigación

Se elaboró un protocolo de recolección de datos que incluyo todas las variables correspondientes
al estudio.
3.8. Fuentes de Datos
Las fuentes de datos primarias estuvieron constituidas por los Expedientes clínicos pacientes con
Síndrome de Von Recklinghausen, Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto
Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, 2012-2017. Mientras que las
fuentes secundarias estuvieron conformadas por libros, revistas científicas, tesis y páginas de
internet entre otros.
3.9. Criterios de inclusión
 Se incluyeron en el estudio todos los casos de pacientes diagnosticado con el Síndrome de

Von Recklinghausen, asistieron a la consulta del área de dermatología, en el Instituto
Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís,
Republica Dominicana fuera del 2012-2017.
3.10. Criterios de exclusión

 Se excluyeron en el estudio todos los casos de pacientes que se diagnosticaron con el
Síndrome de Von Recklinghausen, asistieron a la consulta del área de dermatología, en el
Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de
Macorís, Republica Dominicana, fuera del periodo de estudio.
3.11. Aspectos Bioéticos

La información obtenida en esta investigación será manejada de manera confidencial, sin
publicidad de los participantes de la misma.
35
CAPÍTULO IV.
4.1. PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS

Recklinghausen en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr.
Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana 2012-
2017
Distribución de universo y muestra
Población Frecuencia Porcentaje

Universo 26 100%
Muestra 6 23%
Fuente: Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís
La presente investigación se realizó por medio de la búsqueda, identificación y recopilación de

los expedientes clínicos en el departamento de estadística del Instituto Dermatológico y Cirugía
de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz; Se revisó 26 (100%) expedientes correspondientes al total
de pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen que fueron atendido en el Instituto
Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, durante el
periodo de estudio, de las cuales la muestra fue de 6 (23%) expedientes cumplían los criterios de
inclusión y se constituyen la muestra de estudio.
36
2017
Distribución de universo y muestra
Fuente: Tabla anterior
37
2017
Tabla No. 1. Distribución según Edad

Edad Frecuencia Porcentaje
18 - 23 años 1 17
24 -29 años 2 33
30 – 35 años 2 33
36 o más años 1 17
Total 6 100
Se observó que la edades más frecuente de los pacientes fue entre 24 -29 años y de 30 – 35 años
con 33% (3) casos cada uno, entre 18 - 23 años y 36 o más años un 17% (1) cada uno. (Ver
gráfico No.1)
38
Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, Republica Dominicana, periodo
2012-2017
Gráfico No. 1. Distribución según Edad
Fuente: Tabla 1
39
2017
Tabla No. 2. Distribución según Sexo

Sexo Frecuencia Porcentaje
Femenino 3 50
Masculino 3 50
Total 6 100
En esta tabla se mostró que los pacientes correspondían en 50% al sexo masculino y al sexo
femenino 50% (3) casos respectivamente. (Ver gráfico No.2)
40
2017
Gráfico No. 2. Distribución según Sexo
Fuente: Tabla 2
41
2012-2017
Tabla No. 3. Distribución según Procedencia

Procedencia Frecuencia Porcentaje
Rural 2 33
Urbana 4 67
Total 6 100
En esta tabla se mostró que las los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen la
procedencia fue mayoría urbana 67% (4) casos y pertenecían a la zona rural un 33% (2) casos.
(Ver gráfico No.3)
42
2012-2017
Gráfico No. 3. Distribución según Procedencia
Fuente: Tabla 3
43
2012-2017
Tabla No. 4. Distribución según Estado civil

Estado civil Frecuencia Porcentaje
Solteros 5 83
Casados 1 17
Total 6 100
En esta tabla se mostró que los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen el estado civil
fue solteros en un 83% (5) casos, seguido de los casados 1% (17) caso. (Ver gráfico No.4)
44
2012-2017
Gráfico No. 4. Distribución según Estado civil
Fuente: Tabla 4
45
2017
Tabla No. 5. Distribución según raza

Raza Frecuencia Porcentaje
Negra 5 83
Amarillo 1 17
Total 6 100
En esta tabla se mostró que los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen la raza fue en
mayor frecuencia negra en un 83% (5) casos, seguido la raza amarilla 1% (17) caso. (Ver gráfico
No.5)
46
2017
Gráfico No. 5. Distribución según raza
Fuente: Tabla 5
47
2017
Tabla No. 6. Distribución según Formas Clínicas

Formas Clínicas Frecuencia Porcentaje
NF1 6 100
Total 6 100
En esta tabla se mostró que los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen en el 100% la
forma clínica fue NF1 (Ver gráfico No.6)
48
2017
Gráfico No. 6. Distribución según Formas Clínicas
Fuente: Tabla 6
49
2017
Tabla No. 7. Distribución según Signos y síntomas

Signos y síntomas Frecuencia Porcentaje
Manchas café con leche 6 100
Neurofibroma 6 100
Deformidades óseas 6 100
Dificultad de aprendizaje 4 67
Nódulos de Lisch 3 50
Se observa que el signos y síntomas en los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen
fueron los más frecuentes manchas café con leche, neurofibroma y deformidades óseas en 100%
(6) casos cada uno, seguido de la dificultad de aprendizaje 67% (4), y el nódulos de Lisch un
50% con una frecuencia de (3) casos (Ver gráfico No 7)
50
2017
Gráfico No. 7. Distribución según Signos y síntomas
Fuente: Tabla 7
51
2017
Tabla No. 8. Distribución según diagnóstico

Diagnóstico Frecuencia Porcentaje
Examen Clínico 6 100
Examen histológico 6 100
Total 100
Lo resultados según indicadores al 100% de los pacientes se diagnosticó con examen clínico
examen histológico (Ver gráfico No.8)
52
2017
Gráfico No. 8. Distribución según diagnóstico
Fuente: Tabla 8
53
2017
Tabla No 9. Distribución según Tratamiento

Tratamiento Frecuencia Porcentaje
Cirugías 6 100
Pregabalina 6 100
Antidepresivos 3 50
Lo resultados según indicadores al 100% de los pacientes se le manejo con cirugías y

Pregabalina, seguida de lo que fueron manejados con Antidepresivos un 50% (Ver gráfico No.9)
54
2017
Gráfico No. 9. Distribución según Tratamiento
Fuente: Tabla 9
55
4.2 ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS.
La muestra de estudio incluyo un total de 6 pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen en el

Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís,
Republica Dominicana 2012-2017.
Mariel Isa Pimentel. Encontraron que la población mayormente afectada con Neurofibromatosis
de tipo 1 presentó edad media al diagnóstico fue de 22 a 35 años. Hallazgo que no coincide con
nuestro resultado donde el rango de edades de los pacientes fue entre 24 -29 años y de 30 – 35
años.(15)
Lo resultados en esta investigación arrojaron que los pacientes correspondían en 50% al sexo
masculino y al sexo femenino 50%. Datos que no coinciden con el estudio realizado por Daniela
Beatriz Kramer Hepp, donde encontró que el sexo de mayor prevalencia correspondió al sexo
masculino en un 45%. (2)
Continuando con la sociodemográfica se mostró que las los pacientes con Síndrome de Von
Recklinghausen la procedencia fue mayoría urbana 67%.
En que corresponde al estado civil se encontró que los pacientes estaban solteros en un 83%.
Este dato guarda relación en su totalidad con Ramón N. Herrera, et, al, donde los pacientes con
Neurofibromatosis de tipo 1 estaban solteros.(23)
Encontramos que el 83% los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen la raza fue en
mayor frecuencia negra.
Al referirnos a la forma clínica más común se encontró que el 100% de los pacientes presento
NF1. Hallazgo que guarda relación con el estudio realizado en el Hospital Luis Calvo Mackenna,
Santiago, Chile entre los años 2005 y 2010. En su estudio retrospectivo descriptivo. En sus
resultados se presentó una serie de 29 (100%) pacientes con NF I.
Con respecto a los signos y síntomas en los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen
fueron manchas café con leche, neurofibroma y deformidades óseas en 100%. Estos datos
coinciden con los autores internacionales e nacionales donde el principal signo y síntomas es en
99,6% manchas café con leche.(15)
56
En esta investigación se encontró que el 100% de los pacientes se diagnosticó con examen clínico
examen histológico. Estos datos guardan relación con Mariel Isa Pimentel. Donde la gran
mayoría de los pacientes tenían un diagnóstico clínico y/o genético de neurofibromatosis tipo 1.
(15)

Pregabalina, seguida de lo que fueron manejados con Antidepresivos un 50%. Este hallazgo
coincide con el estudio realizado por Daniela Beatriz Kramer Hepp. Caracterización de una
serie de pacientes con neurofibromatosis tipo I atendidos en el Hospital Luis Calvo Mackenna,
Santiago, Chile entre los años 2005 y 2010. Destacando que la neurofibromatosis tipo I no tiene
un tratamiento específico. Sin embargo, la cirugía puede ser útil en las lesiones tumorales que
comprimen estructuras de importancia o en aquellas que tienen repercusión estética. (2)
57
4.3. Conclusiones
Se revisó 26 (100%) expedientes correspondientes al total de pacientes con Síndrome de Von

Recklinghausen que fueron atendido en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr.
Huberto Bogaert Díaz, San Pedro de Macorís, durante el periodo de estudio, de las cuales la
muestra fue de 6 (23%) expedientes cumplían los criterios de inclusión y se constituyen la
muestra de estudio.
Nuestra investigación se realizó en el Instituto Dermatológico y Cirugía de la Piel Dr. Huberto

Bogaert Díaz de 6 pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen el rango de edades de los
pacientes fue entre 24 -29 años y de 30 – 35 años.
En lo que refiere al sexo del total de la población evaluada, la incidencia de los pacientes con
Síndrome de Von Recklinghausen correspondía en 50% al sexo masculino y al sexo femenino
50%.
La zona urbana tuvo predominio los pacientes que procedencia fue mayoría urbana 67%.
El estado civil se encontró que los pacientes estaban solteros en un 83%.
El 83% los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen corresponden a la negra.
Con respecto a la forma clínica más común se encontró que el 100% de los pacientes presento
NF1. Podemos destacar que la neurofibromatosis-1 es un trastorno hereditario en el cual se
forman tumores (neurofibromas) de tejidos nerviosos en: La capa profunda de la piel (tejido
subcutáneo) y los nervios del cerebro (pares craneales) y la médula espinal (nervios o pares
raquídeos).
En esta investigación se encontró signos y síntomas en mayor frecuencia en los pacientes con
Síndrome de Von Recklinghausen fueron mancha café con leche, neurofibroma y deformidades
óseas en 100%. Esta condición autosómica dominante que presenta una variada expresión clínica,
con manifestaciones que van desde manchas tipo café con leche en piel a severas, además
complicaciones estéticas y funcionales afectando los tejidos óseos y nerviosos.
58
Lo resultados según de diagnóstico que represento la muestra el 100% de los pacientes se
diagnosticó con examen clínico, examen histológico. Una vez confirmado el diagnóstico,
mediante el análisis correspondiente, ya el 7% de las personas con NF se considera en riesgo de
padecer de las condiciones graves.

pregabalina, seguida de lo que fueron manejados con antidepresivos un 50%. Podemos destacar
que no existe cura para esta enfermedad, solo tratamientos paliativos.
Debido a las múltiples manifestaciones, se recomienda que los afectados lleven un seguimiento
por parte de médicos especialistas, para tratar posibles complicaciones. En ocasiones se recurre a
la cirugía para extirpar tumores que comprimen órganos u otras estructuras. Menos del 10%
desarrolla tumores malignos que deben ser tratados con quimioterapia.
59
4.4. Recomendaciones
Recomendar hacer a cada paciente estudios genéticos, para clasificar el tipo de

Neurofibromatosis.
60
RECURSOS
Humanos:
El estudio contara con la participación de tres (3) estudiantes de medicina de la universidad
Central del Este y de dos asesores; un temático, un metodológico
Materiales:
Papel, lapiceros, borradores, libros de textos, cuestionarios, expedientes clínicos de los
pacientes, revistas, hojas en blanco, internet, marcadores, impresión.
Financieros:
Los gastos de la investigación fueron cubiertos por las sustentantes de la misma.
Presupuesto Financiero
Cantidad Detalle Precio unitario Total (RD$)

3 Derecho a tesis 18,000.00 54,000.0 0
6 Impresión de tesis 425 2,550.00
Transporte ---- 2,450.00
Encuadernaciones ….. 2,200.00
6 Empaste 350 2,000.00
Imprevistos ---- 7,000.00
Total 60,200.00
61
Cronograma de actividades
Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio

Actividades Nov. 2017 Dic. 2017
2018 2018 2018 2018 2018 2018
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Consultas bibliográficas
Selección del tema
Consultas en el Internet
Elaboración del anteproyecto
Presentación y corrección del
anteproyecto
Entrevista y organización
Depositar proyecto en el departamento
Presentación ante el jurado
Graduación
62
Referencias Bibliográficas
1. Fox C, Tomajian S, Kaye A, Russo S, Volpi J, Kaye A. Perioperative

Management of Neurofibromatosis Type 1. The Ochsner Journal 12:111–121,
2012
2. Hernando E, Yarritu C, Ligorred L, Casamayor C, de Francisco M. Tumores de
la estroma gastrointestinal (GIST) múltiples en paciente con neurofibromatosis
tipo 1. Revista Española de Enfermedades Digestivas. Vol. 102, N.° 9, pp. 561-
562, 2010.
3. Hernando E, Yarritu C, LigorredL, Casamayor C, de Francisco M. Tumores de
la estroma gastrointestinal (GIST) múltiples en paciente con neurofibromatosis
tipo 1. Revista Española de Enfermedades Digestivas. Vol. 102, N.° 9, pp. 561-
562, 2010.
4. http://dermatologico.org.do/sobre-el-idcp/
5. Jiménez Caballero. Manifestaciones clínicas y neurorradiológicas en los
adultos con neurofibromatosis tipo 1, Instituto Dermatológico y Cirugía de la
Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, Santo Domingo, República Dominicana, entre
enero del 2011 y diciembre del 2013.
6. Mañas M, Piqueras B, Marchán E, Hernández A. Obstrucción parcial de
intestino delgado en paciente con enfermedad de von Recklinghausen, An. Med.
Interna (Madrid), Vol. 22, N.º 2, 2015; 96-97.
7. Mariel Isa Pimentel, Características fenotípicas y genéticas en la
neurofibromatosis tipo 1 en edad adulta, Instituto Dermatológico y Cirugía de la
Piel Dr. Huberto Bogaert Díaz, Santo Domingo, República Dominicana, 2014.
8. Nguyen R, Kluwe L, Fuensterer C, Kentsch M, Friedrich RE, Mautner VF.
Neurofibromas plexiformes en niños con neurofibromatosis tipo 1: frecuencia y
déficits clínicos asociados. J Pediatr 2011; 159: 652 - 655 e652.
9. Osiel Gámez Rodríguez, et, al. Neurofibromatosis de tipo 1 en un adulto joven,
Hospital General Docente "Dr. Juan Bruno Zayas Alfonso", Santiago de Cuba,
Cuba., 2012
10. Pascual-Castroviejo I. Introducción e Historia. Epidemiología: Prevalencia. In:
Pascual-Castroviejo I, ed. Neurofibromatosis. Madrid Fundación ONCE, 2011
13-23.
63
11. Pinson S, Creange A, Barbarot S, et al. Neurofibromatosis 1: recomendaciones
para el tratamiento. Arch Pediatr 2012; 9: 49-60.
12. Souza F, de Moura W, Henrique G. Neurofibromatose tipo I. Rev Bras
Oftalmol. 2013; 72 (2): 128-31.
13. Ward, BA Gutmann DH. Neurofibromatosis 1: Desde el laboratorio a la clínica.
Pediatr Neurol. 2015: 32: 221-8.
64
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ESTE -UCE-
Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Medicina
-Instrumento de recolección de datos-
1.Edad 18-23 años ( ) 24-29 años ( ) 30 - 35 años ( )

36 o más años ( )
2. Sexo Masculino ( ) Femenino ( )
3.Procedencia Rural ( ) Urbana ( )
4.Estado civil Casadas ( ) Solteras ( ) Unión Libre ( ) Divorciadas (os) ( )

Viudas (os) ( )
5. Raza Negra ( ) Amarillo ( ) Blanca ( )
6. Signos y Síntomas Manchas café con leche ( ) Nodulos de Lisch ( )

Dificultad de Aprendizaje. ( ) Neurofibromas ( )
Deformidades óseas ( )
7.Diagnostico Examen histológico ( ) Examen Clínico ( )
8.Tratamiento Cirugías. ( ) Gabapentin/ pregabalina ( )

Antidepresivos. ( )
65
Glosario de términos
Antidepresivos. Es un medicamento psicotrópico utilizado para tratar los trastornos
depresivos mayores, que pueden aparecer en forma de uno o más episodios a lo largo de la
vida, diversos trastornos de ansiedad, ciertos desórdenes de la conducta alimentaria y
alteraciones del control de los impulsos.
Artralgias. Es un dolor en una o más articulaciones. Puede ser causada por muchos tipos de
lesiones o condiciones y, sin importar la causa, puede ser muy molesta
Biopsia. Extracción de tejido de alguna parte del cuerpo para examinar en el mismo la
presencia de una enfermedad.
Cirugías. Práctica que implica la manipulación mecánica de las estructuras anatómicas con un
fin médico, bien sea diagnóstico, terapéutico o pronóstico.
Deformaciones. Las deformaciones óseas pueden ser tanto congeniales (presentes desde el
nacimiento) como hereditarias (genéticamente transferidas).
Efélides axilares e inguinales: Similares en color a las manchas café con leche, pero mucho
más pequeñas, y en “racimos”. Se ubican principalmente en regiones axilares e inguinales,
pero pueden presentarse en otras áreas de la piel
Gabapentin. Es un medicamento originalmente desarrollado para el tratamiento de la
epilepsia. Posteriormente se empezó a utilizar para el tratamiento del dolor, especialmente el
de origen neuropático
Glioma infantil de las vías ópticas .Es un tipo de tumor cerebral en el que células cancerosas
(malignas) comienzan a crecer en los tejidos del cerebro.
Lesión ósea. Anomalía en el crecimiento o la estructura de un hueso. Estas lesiones pueden
ocurrir en cualquier parte del cuerpo, aunque son más comunes en los huesos largos,
principalmente en los brazos y las piernas.
Manchas café con leche. Son manchas irregulares de color marrón y textura suave que
aparecen en la piel
Neurofibromatosis. Es un trastorno genético que provoca anomalías en la piel y tumores que
se formen en los tejidos nerviosos. Estos tumores pueden ser pequeños o grandes y producirse
en cualquier parte del cuerpo, incluidos el cerebro, la médula espinal, los nervios grandes o los
más pequeños.
Nódulo. Pequeña agrupación de células.
66
Nodulos de Lisch. Son lesiones del ojo típicas de los pacientes afectos de neurofibromatosis
tipo 1 o enfermedad de von Recklinghausen.
Síndrome de ENGEL-von RECKLINGHAUSEN: un término casi en desuso para un desorden muy
raro caracterizado por malformaciones esqueléticas que se observan en el hiperparatiroidismo
avanzado.
67

TESIS Von Recklinghausen (3) CORREGIDO (1) para Power Point

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ESTE -UCE-

Facultad de Ciencias de la Salud

Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

Tesis para optar por el título de:

Dra. Agustina Sáez Dr. Goldny Mills

Año Académico 2018

1.1. Planteamiento del Problema…………………………………………………….

CAPITULO III. DISEÑO METODOLÓGICO

3.4 Muestra …………………………………………………………………….….. 31

3.5 Unidad de análisis ……………………………………………………….……. 31

3.6 Técnicas de Investigación ……………………………………………………… 32

3.7 Instrumentos de Investigación ………………………………………………… 32

3.8 Fuentes de Datos ………………………………………………………………. 32

3.9 Criterios de inclusión……………………………………..……………….……. 32

3.10 Criterios de exclusión…………………………………………….…………… 32

4.Presentación de los resultados.…………………………………………................ 33

4.1Análisis y discusión de los resultados………………………………………….. 51

Es una enfermedad con herencia autosómica dominante. El gen responsable se localiza en el

Existen 2 formas clínicas más frecuentes de Neurofibromatosis (NF):

1- NF (alteración del cromosoma 17).

2- NF2 (alteración del cromosoma 22).

Actualmente no existe tratamiento específico para la neurofibromastosis. Las conductas consisten

1.1. Planteamiento del problema

No todos los problemas de salud experimentados por estas personas se deben a la

En la actualidad la mayoría de los tratamientos y procedimientos diagnostico contra la

Por todo lo expuesto, nos planteamos la siguiente pregunta:

¿Cuál fue el Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

La neurofibromatosis es un trastorno neurocutaneo genético, caracterizado por manchas color

Estas complicaciones son deformaciones de la columna (Escoliosis), tumores en el nervio óptico

La importancia de este estudio es la de difundir conocimientos en cuanto a estas patologías, a la

1.4.1. Objetivo general

Identificar el Manejo Clínico y Epidemiológico de pacientes con Síndrome de Von

1.4.2. Objetivos Específicos

1. Identificar la Edad de los pacientes con Síndrome de Von Recklinghausen.

Variables Definición Indicadores Escalas

2.1. Antecedentes Nacionales

Jiménez Caballero. Realizó un estudio sobre. Manifestaciones clínicas y neuroradiológicas en

La neurofibromatosis es el síndrome neurocutáneo más frecuente, caracterizado por la presencia

La denominación facomatosis [del griego phak(o) (φακός) 'lenteja'], actualmente en desuso, es

2.3.1. El Síndrome De Von Recklinghausen

2.3.2. Tipos de Neurofibromatosis.

En 1990 se identifica, mediante técnicas de clonación posicional, el gen responsable de la NF1

La Neurofibromatosis se considera por tanto un gen supresor de tumores por su implicación en la

Además de la inhibición de la vía RAS, la neurofibromina es también un regulador, en este caso

Mutaciones germinales en Neurofibromatosis. Se han descrito más de 1000 mutaciones en el gen

 Missense (MS): sustituciones que originan un cambio de sentido.

Relación fenotipo-genotipo. Aunque la penetrancia de la enfermedad es prácticamente del 100%

Mutaciones responsables del mosaicismo somático. La neurofibromatosis también puede ser

Mutaciones somáticas. Los mecanismos responsables de la transformación de un tumor benigno a

2.3.4. Cuadro Clínico

A nivel ocular presenta pigmentaciones translúcidas de coloración acastañada en el iris,

Las anormalidades neurológicas incluyen déficits cognitivos, dificultades específicas de

resultado de una ganglioneuromatosis difusa del intestino.(20)

2.3.5.1 Criterios clínicos diagnósticos.

- Al menos 6 manchas café con leche de diámetro superior a 5 mm en prepúberes y

2.3.5.2 Estudio molecular.

En la actualidad se realizan 2 tipos de estudios genéticos:

Aunque hasta el momento actual no se ha demostrado relación genotipo-fenotipo, sí se ha

Neurofibromatosis en mosaico o segmentaria (Neurofibromatosis segmentaria):

2.3.5.3 Diagnóstico diferencial.

En realidad el grupo más importante con el que establecer el diagnóstico diferencial de la NF es

La supervisión periódica ayuda a una detección precoz de las complicaciones y a un tratamiento

3.1. Tipo de estudio