Introducción a los EIM

Libro: Nelson, 21ª edición, año 2020 (desde la página 730).

Introducción a EIM
 Corresponden a enfermedades hereditarias que alteran los procesos bioquímicos normales.
 En la infancia, muchas enfermedades están causadas por mutaciones en genes individuales que codifican proteínas
específicas. Estas mutaciones, pueden modificar la estructura primaria de la proteína o la cantidad de proteína sintetizada,
pr ende, su función (independiente si es una enzima, receptor, medio de transporte, componente de la membrana, etc)
estará afectada o ausente.
 Los trastornos metabólicos graves suelen manifestarse clínicamente en el período neonatal o poco tiempo después,
mientras que las variantes más leves pueden manifestarse en la infancia tardía o incluso, en la adultez.
 Los síntomas generalmente son poco específicos, por ende, una especificidad baja asociado a la baja prevalencia de estos
trastornos, dificulta el establecimiento del diagnóstico.
 Signos de alerta: síntomas progresivos, ausencia de diagnósticos no genéticos plausibles, antecedentes de solapamiento
sintomatológico en parientes del paciente o la consanguineidad.
 Factores que han aumentado la tasa de detección: creciente conciencia de procesos metabólicos, mayor disponibilidad de
laboratorio bioquímico, análisis de metabolómicos globales y secuenciación del exoma.
 Prueba de cribado (detección selectiva): recopilación y análisis de antecedentes familiares.

Pruebas de detección selectiva en RN

 La espectometría de masas en tándem de los metabolitos y análisis de microfluídos digital de actividades enzimáticas
constituyen la piedra angular del cribado actual del RN.
 Permiten identificar un gran número de enfermedades genéticas.
 Como método de cribado, un resultado (+) puede obligar a repetirlo o a realizar una prueba de confirmación con el fin de
garantizar el diagnóstico.
 Ahora, un cribado negativo en RN en paciente con síntomas sugestivos de trastorno metabólico, justifica una consulta a un
centro de genética para un estudio adicional.
 Los pacientes prematuros representan una población en los que la incidencia de resultados falsos positivos o falsos
negativos puede ser especialmente alta.

Manifestaciones clínicas de las enfermedades metabólicas congénitas

 Las formas graves de algunas enfermedades pueden producir síntomas antes de disponer del resultado de pruebas de
detección selectiva.
 Los métodos de detección selectiva actuales, identifican un numero reducido de todos los trastornos metabólicos
hereditarios.
 En RN los hallazgos pueden ser inespecíficos y parecidos a los observados en los lactantes con septicemia
 Los EIM deben tenerse en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial en los lactantes con estados graves y cuando el índice
de sospecha sea elevado, se deben efectuar estudios especiales.
 Síntomas y signos como: letargia, hipotonía, hipotermia, convulsiones, dificultad en la alimentación y vómitos pueden
aparecer INCLUSO A LAS POCAS HORAS DE NACER. En lactantes con hipoglucemia, hipocalcemia o hiperamonemia también
pueden coexistir estos síntomas/signos. Es importante por ende, determinar los niveles de glucemia y calcemia y evaluar la
respuesta a los tratamientos de dichos hallazgos.
 Examen físico suele dar hallazgos inespecíficos; opistótonos (enfermedad de la orina con olor jarabe de arce),
hepatomegalia es un hallazgo frecuente en una serie de EIM, miocardiopatía, dismorfología, hidropesía fetal son
manifestaciones potenciales adicinoales en un tno metabolico.

EIM que suelen diagnosticarse más tardíamente: portadores de variantes patogénicas autosómicas recesivas más leves, trastornos
mitocondriales, mujeres afectadas por cuadros recesivos ligados al X, procesos metabólicos específicos.

Manifestaciones como: DI, déficit motor, síntomas regresivos, convulsiones, psicosis, miocardiopatía, miopatía, organomegalia y
vómitos recurrentes en pacientes más allá del período neonatal sugieren un EIM. Puede existir también un patrón episódico o
intermitente, con episodios de manifestaciones clínicas agudas separadas por otros periodos en la que parece que no existe
enfermedad alguna.
En cualquier niño con una o varias de las siguientes manifestaciones clínicas hay que considerar EIM:
1. RDSM sin causa aparente
2. DI
3. Regresión en el desarrollo
4. Déficits motores o movimientos inesperados (distonía, coreoatetosis, ataxia).
5. Consulviones
6. Catatonia
7. Olor inusual (sobre todo en una enfermedad aguda).
8. Episodios intermitentes de vómitos sin caisa aparente
9. Acidosis
10. Deterioro mental
11. Psicosis o coma
12. Hepatomegalia
13. Litiasis renal
14. Disfunción renal
15. Debilidad muscular
16. Miocardiopatía

Estudio:

Los análisis plasmáticos de aminoácidos, el perfil de acilcarnitina plasmática, el perfil de carnitina libre y total, y el análisis en orina de
ácidos orgánicos, si bien no son exhaustivos en su alcance diagnóstico, son pruebas de detección selectiva iniciales de utilidad para
evaluar la sospecha de un error congénito del metabolismo. Las determinaciones de las concentraciones séricas de amoniaco,
lactato, bicarbonato y pH están disponibles en los hospitales y son sumamente útiles inicialmente para diferenciar las principales
causas de trastornos metabólicos genéticos.

La elevación del amoniaco en sangre suele estar causada por errores de las enzimas del ciclo de la urea, acidemias orgánicas y
trastornos de la oxidación de los ácidos grasos. Los lactantes con concentraciones sanguíneas elevadas de amoniaco por defectos en
el ciclo de la urea suelen tener valores séricos de pH y bicarbonato normales; si no se determina la concentración de amoniaco en
sangre pueden continuar sin ser diagnosticados y sucumbir a su enfermedad. En las acidemias orgánicas, la elevación plasmática de
amoniaco se acompaña de una acidosis grave secundaria a la acumulación de ácidos orgánicos, cuerpos cetónicos y lactato en los
líquidos corporales.

Cuando los valores sanguíneos de amoniaco, pH y bicarbonato son normales, se debe tener en cuenta la presencia de otras
aminoacidopatías (p. ej., hi- perglicinemia) o galactosemia. Los lactantes con galactosemia pueden manifestar también cataratas,
hepatomegalia, ascitis e ictericia
Libro: Caraballo-Campistol, última edición año 2023, página 176

Los EIM están causados por mutaciones en el ADN que generan proteínas anómalas, donde la estructura proteica y, por ende, su
función se encuentran alteradas. Su incidencia no es muy conocida ya que los estudios epidemiológicos resultan complicados por la
escasa prevalencia de enfermedades, limitaciones tecnológicas, heterogenicidad genética y formas de presentación a distintas
edades, hay patologías en las que sí se conoce su incidencia:
 Fenilcetonuria (PKU): 1:12.000
 Hipotiroidismo: 1:3.500
 Algunas acidurias orgánicas
La incidencia de presentación de todos los EIM en la población general se considera que oscila entre 1:1000/2000 RN vivos, se calcula
que el 15% de los EIM puede debutar en el periodo prenatal o neonatal, de todos ellos, solo una quinta parte dispone de tratamiento
mas o menos efectivo.

Es importante que el profesional tratante conozca los EIM y lo considere dentro del abanico de diagnósticos diferenciales, además de
conocer que los síntomas y signos de presentación inicial de estas patologías son absolutamente inespecíficos como; rechazo
alimentario, vómitos, letargia.

Formas de presentación

Muy variadas e inespecíficas, algunas atribuibles a multiples causas con síntomas respiratorios, auditivos, oftalmológicos, digestivos,
renales, hematológicos, hepáticos, cardiacos. Hay algunos EIM que se manifiestan con síntomas predominantemente neurológicos;
depresión del sensorio, convulsiones, hipotonía y dismorfia.

Antecedentes, síntomas y signos evocadores de EIM:

 Antecedentes de consaguineidad
 Hidropesía fetal
 RCIU
 Convulsiones neonatales
 Muertes neonatales inexplicadas en hermanos
 Abortos repetidos
 Infertilidad
 Intervalo libre de síntomas seguido por aparición y posterior agravación de estos sin causa específica
 Ausencia de respuesta a terapia habitual

Síntomas más específicos de EIM de presentación neonatal:

 Deterioro neurológico rápido y progresivo sin causa aparente (ausencia de infección, distocia de parto, prematuridad
extrema
 Manifestaciones neurológicas progresivas que se van instaurando en pocos días; hipotonía, convulsiones, apnea,
movimientos anormales o alteraciones en el EEG.
 Olor corporal especial o de líquidos biológicos
 Datos orientadores: afectación multisistémica como hepática, renal, cardiaca, coagulopatía, cataratas o dismorfia facial.

Clásicamente se dividen en 3 grandes grupos basados en las manifestaciones clínicas:

1. Primeros síntomas con un cuadro de intoxicación (70%)

a. RN aparentemente sanos que tras un intervalo libre de pocas horas a pocos días inician cuadro clínico de deterioro
neurológico progresivo, lento al inicio, con rechazo alimentario, vómitos, RDSM y sobre todo alteraciones del TONO
muscular con notable HIPOTONÍA. Rápidamente se instaura un grave deterioro neurológico (convulsiones, coma) y
clinicamente una situación de catástrofe metabólica (acidosis metabólica, cetosis, hipoglucemia, hiperlactatemia,
hiperamonemia, trombopenia y coagulopatía, etc).
b. En este grupo generalmente se incluyen los EIM del metabolismo intermediario: aminoacidopatías, defectos del
ciclo de la urea, galactosemia y acidemia orgánicas.
c. Pueden ser tratables siempre que la sospecha diagnóstica se efectúe de manera temprana al tiempo que se
instaura el tratamiento.

2. Defectos del metabolismo energético (15%)

a. Síntomas ocasionados por la deficiente producción o utilización de energía.
b. Se produce un fallo hepático agudo, miocárdico, muscular, renal o del sistema nervioso.
c. Manifestaciones variadas: rechazo alimentario, estancamiento ponderal, alteraciones del ritmo respiratorio,
convulsiones, hipotonía, miopatía, miocardiopatía, fallo cardiaco o renal, arritmias, defectos en la conducción,
colapso circulatorio, muerte súbita, dismorfia e incluso malformaciones.
d. Pueden existir manifestaciones bioquímicas mas o menos constantes que pueden orientar: hipoglicemia grave,
hiperamonemia, acidosis metabolica e hiperlactatemia.
e. Dentro de este grupo se incluyen los defectos del transporte de sustratos energéitocs de la mitocondria, los
defectos del metabolismo del piruvato, ciclo de Krebs, defectos de la cadena respiratoria, oxidación de acidos
grasos o finalmente, defectos de la gluconeogénesis o glucogenólisis.
 3. Manifestaciones clínicas muy variadas que mayoritariamente comprometen el metabolismo de las moléculas complejas.
a. Existe un trastorno en la síntesis o catabolismo de las moléculas complejas
b. En estas circunstancias, las manifestaciones suelen ser mas permanentes, pueden evolucionar lentamente e incluso
aparecer en coincidencia con procesos intercurrentes
c. Las manifestaciones son aún más variadas e inespecíficas como; hidropesía fetal, cataratas, hipoacusia, anemia,
ictericia colostática, ascitis, edema, trastornos de la coagulación, hepatoesplenomegalia o manifestaciones
neurológicas como RDSM, micro/macrocefalia, trastornos de la migración neuronal o dismorfia facial.

Manifestaciones neurológicas en los EIM

Se pueden resumir en 4 grandes síndromes neurológicos:

1. Hipotonía
2. Convulsiones
3. Depresión del sensorio
4. Malformaciones

1. Hipotonía
 Uno de los síntomas neurológicos más comunes en los EIM (60%)
 No es un síntoma específico
 No es de entrada, se va instaurando en los primeros días de vida y generalmente se acompaña de síntomas generales
como: rechazo alimentario, vomitos o estancamiento ponderal, posteriormente depresión del sensorio y postración.
 EIM que tiene como rasgo común entre otros, la hipotonía, Síndrome de Lowe y Zellweger o en los defectos energéticos
y del metabolismo intermediario.

2. Convulsiones
 2do mas frecuente
 Algunos debutan con crisis los primeros días y después van apareciendo otras manifestaciones sistémicas
 Predominan las crisis generalizadas, seguidas de mioclonías y tónicas, finalmente el estado de mal epiléptico neonatal.
 En la mayoría de las convulsiones debidas a EIM de debut neonatal (ej: hiperglicinemia no cetosica o déficit de cofactor
molibdeno, etc) las crisis generalizadas y mioclonías apenas responden a los diferentes fármacos anticonvulsivantes y
escasamente a cofactores empleados.
 EEG: patrón de salvas, supresión o brote supresión que traduce grave disfunción cerebral
 Los FACS con mejor respuesta en el neonato con EIM son: fenobarbital, difenilhidantoína, midazolam, levetiracetam.
 Se debe EVITAR el VPA.

3. Deterioro neurológico
 Deterioro neurologico con afectación del sensorio es otra manifestación del EIM sobre todo en los de metabolismo
intermediario y con síntomas de intoxicación.
 Después de un intervalo libre de varios días, debutan con síntomas GI mas o menos banales y rápidamente entran en
compromiso de conciencia, alteración del patron respiratorio, apneas, perdida de la termorregulación con tendencia a
la hipotermia, depresión del sensorio, coma y muerte.

4. Malformaciones del SNC

 Agenesia del cuerpo calloso, anomalías cerebelosas, dismorfia o malformaciones sistémicas, especialmente evidente en
el subgrupo de defectos de moléculas complejas (Sd lowe, enf peroxisimales como sd de Zellweger neonatal y CDG.
 Otros EIM que se presentan con dismorfia: síndrome de Smith Lemli Opitz, aciduria glutárica tipo II, condroplasia
punctata rizomélica, aciduria mevalónica o enfermedades lisosomales.

Exámenes complementarios

Estudios bioquímicos iniciales suelen ser normales, en especial en pacientes con defectos de moléculas complejas. Las anomalías en
el perfil de aminoácidos plasmáticos/urinarios/LCR en trastornos del metabolismo intermediario y energético, que no siempre son
específicos de una enfermedad. Pueden aparecer alteraciones en la orina, perfil de aa organicos, cuerpos reductores o en la
excreción de sulfitos, estas determinaciones son fáciles de realizar y pueden ser orientativas.

El estudio del LCR puede mostrar: hiperproteinorraquia, hiperlactatorraquia, alteración del perfil de aminoácidos, hipoglucorraquia,
alteraciones en el perfil de neurotransmisores.
Para el diagnostico de algunos EIM es suficiente realizar un análisis especifico como: determinación de glicina en el LCR o
cuantificación de ácidos orgánicos en una muestra de orina en descompensación.

La neuroimagen suele ser poco especifica, en especial, en los primeros días de vida, puede mostrar imágenes de afectación de
sustancia blanca o incluso multiquistica. La RM puede ayudar en algunas formas de defectos energéticos o en los defectos de
creatina cerebral. El trazado EEG puede orientar cuando evidencia un patrón de salvas de supresión u otras anomalías específicas.

La confirmación diagnóstica, mediante análisis de metabolitos, confirmación del defecto enzimático o genético, se logra en los
primeros días-meses de vida, sin embargo, en algún paciente puede prolongarse mucho más en el tiempo, en especial en
enfermedades del metabolismo energético.

Pronóstico

El número de EIM identificados y los conocimientos sobre sus fenotipos tan variables, incluso durante el periodo neonatal, se van
expandiendo rápidamente mediante el cribado ampliado, la genómica, metabolómica y la tecnología de fenotipado. El
reconocimiento rápido de estas condiciones para iniciar un tratamiento y obtener mejores resultados es esencial, pero es un reto y
se deberá actuar con una sospecha firma y prontitud. Las nuevas terapias en desarrollo y los ensayos clínicos van desde dietas,
farmacoterapia, terapia enzimática y terapia génica.

Cribado neonatal

 Estas intervenciones tienen como objetivo la identificación temprana de RN asintomáticos afectados por determinadas
enfermedades, la mayoría de ellas raras, con el objetivo de establecer un diagnostico y aplicar el tratamiento adecuado para
prevenir complicaciones, secuelas y garantizar una mejor calidad de vida.
 Iniciaron en la década de 1960 donde se identifican niveles elevados de fenilalanina (prueba de Guthrie) donde el
conocimiento temprano del trastorno permitió el tto temprano de la PKU mediante la restricción dietética del aminoacido
fenilalanina.
 Se ha ampliado el cribado metabolico neonatal con la
incorporación del tándem mass
 El termino cribado/pesquisa/tamizaje de enfermedades
metabolicas es INADECUADO ya que se han incorporado el
hipotiroidismo, FQ, hemoglobinopatías, inmunodeficiencias
etc.
 El beneficio principal es: prevención de las secuelas
asociadas a la enfermedad
 Se recomienda entonces el cribado neonatal en aquellas
enfermedades que se puedan detectar y tratar en el
periodo neonatal o antes de que inicien los síntomas y en
las que exista un claro beneficio con la detección temprana.
Guía de práctica diagnóstica de EIM HEGC

Definición: los EIM son un grupo de más de 300 patologías, de etiología monogénica, producidas por diversos defectos enzimáticos y
el bloqueo de diferentes vías metabólicas. Los síntomas son secundarios a la acumulación de metabolitos tóxicos o a la disminución
de la producción de sustratos importantes en las funciones normales del organismo.

- Frecuencia: presentación global de aproximadamente 1: 3 000 recién nacidos vivos.

- Herencia: la mayor parte son autosómicos recesivos y menos frecuentemente ligados al cromosoma X o de herencia
mitocondrial materna.

Elementos de sospecha del diagnóstico

1) Cuadro clínico:
- Niño de cualquier edad, aparentemente sano, con compromiso repentino y progresivo del estado general, sin etiología
clara, que evoluciona hacia sopor y coma
- Los exámenes pueden revelar signos de infección, pero con alteraciones metabólicas desproporcionadas.
2) Historia familiar sugerente:
- Antecedentes de hermanos o familiares de línea materna con un EIM
- Consanguinidad de los padres

III CLASIFICACIÓN, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y CUADRO CLÍNICO DE LOS EIM DE PRESENTACIÓN AGUDA

Formas clínicas Diagnóstico diferencial Cuadro clínico

EIM con crisis metabólica neonatal
- Enfermedad de la orina olor a jarabe de arce
(MSUD)
- Acidurias orgánicas
- Alteraciones del ciclo de úrea
- Enfermedades mitocondriales
- Defectos de oxidación de los ácidos grasos
- Tirosinemia
- Galactosemia
- RN habitualmente término-AEG, asintomático entre horas
y días
- Inicio progresivo de rechazo alimentario, letargia,
trastornos respiratorios, hipotonía o hipertonía, coma.
- Eventualmente vómitos, convulsiones y olores especiales
(MSUD, aciduria isovalérica)
- Ictericia, diátesis hemorrágica, ascitis, hepatomegalia
(tirosinemia, galactosemia)
- Sepsis gram negativo (galactosemia)

EIM con crisis metabólica intermitente - Acidurias orgánicas - Presentación desde lactante menor a adolescente
de presentación tardía (post período RN) - Alteraciones del ciclo de úrea - Inicio agudo de rechazo alimentario, vómitos, letargia,
 IV DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y ESTUDIO DE LAS CRISIS CONVULSIVAS DE ORIGEN
METABÓLICO EN EL RN Y LACTANTE MENOR

Diagnóstico diferencial Exámenes

- Alt. del ciclo de la úrea * - Gases, Na-K-Cl (cálculo a. gap)
- Acidurias orgánicas * - Glicemia, cetonemia, cetonuria
- MSUD * - Amonio, láctico (plasma, LCR), pirúvico
- Enf. mitocondriales - Perfil de acilcarnitinas, a.orgánicos

- Defecto del transportador de glucosa 1 - Glucosa LCR / Glicemia < 0.5

(GLUT 1) **
- Déficit de piridoxina ** - Prueba piridoxina
- Defectos del metabolismo de la biotina (def. - A. orgánicos, biotinidasa
de carboxilasas múltiples * y def.de biotinidasa
**)
- Hiperglicinemia no cetósica - Glicina LCR / plasma ≥ 0.09
- Enf. peroxisomales (Zellweger, - Ácidos grasos de cadena muy larga
adrenoleucodistrofia neonatal)
- Déficit del molibdeno - Sulfitos en orina (+)
- Enf. de Krabbe - Proteinorraquia  100 mg/dl
* Relativo buen pronóstico con diagnóstico precoz
** Buen pronóstico con diagnóstico precoz

Factores desencadenantes de la crisis metabólica

- Patologías infecciosas
- Vacunación reciente
- Cambios en la alimentación (aumento ingesta proteica, introducción de sacarosa, fructosa, lactosa)
- Ayuno
- Stress quirúrgico

Estudio de laboratorio básico ante sospecha de crisis metabólica

- Exámenes generales destinados a descartar infecciones

- Gases venosos –Electrolitograma plasmático (Na+, K+, Cl-, cálculo del anion gap
 - Glicemia, cetonemia y/o cetonuria
- Test de Benedict (sustancias reductoras en orina)
- Amonemia, lactacidemia
- Transaminasas, protrombinemia, bilirrubinemia

MUY IMPORTANTE GUARDAR MUESTRAS CRÍTICAS:

- Plasma 2 a 3 cc, orina 20 a 30 cc. Congelar a -20 °C.

- 3 a 4 gotas de sangre en tarjeta de papel filtro. Secar a temperatura ambiente, guardar en bolsa plástica y congelar a -20 °C.

- Considerar que:
 Los metabolitos analizados para el diagnóstico de los EIM disminuyen significativamente a medida que el paciente se estabiliza, por
esto, es importante tomar las muestras críticas como una de las primeras medidas.
 El diagnóstico oportuno de los EIM puede cambiar el pronóstico vital y evitar secuelas graves de los pacientes.
 El diagnóstico certero y oportuno permite un consejo genético adecuado y la detección precoz de probables futuros casos.

- Las muestras críticas se destinarán al análisis dirigido de algún EIM, una vez descartada otra etiología que explique el cuadro agudo.

Ante riesgo inminente de muerte por crisis metabólica sin diagnóstico etiológico:
- Muestras críticas ya mencionadas
- Biopsias de hígado, músculo y piel. Muestras deben ser tomadas como máximo de 2 a 3 hrs. post mortem. Guardar muestras en tubos plásticos y
congelar a –70 °C.

Manejo inicial ante sospecha de crisis metabólica en paciente sin diagnóstico etiológico

- Tomar muestras para exámenes. No olvidar muestras críticas.

- Suspender de inmediato el aporte de alimentación oral.
- Aportar por vía venosa solución glucosada al 10%.
- Ingresar paciente a UCI para monitoreo, tratamiento y estudio.
- Una vez en UCI:
 Aumentar el aporte de glucosa a 10-12 mg/Kg/min.
 Ante sospecha de MSUD, acidurias orgánicas y def. ciclo de la úrea, promover anabolismo, con aporte energético
de al menos las recomendaciones para la edad en base a carga alta de glucosa y lípidos 2-3 mg/kg/d.
 Usar vía central e insulina, de ser necesario (grado de recomendación C) (1, 6).
 Evitar uso de lípidos ante sospecha de defectos de oxidación de los ácidos grasos.
 En hiperamonemias (acidurias orgánicas y def. ciclo de la úrea) y MSUD utilizar L-Carnitina 100-150 mg/kg/d (grado
de recomendación C) (3)?
 Considerar diálisis (hemofiltración, hemodiálisis, peritoneodiálisis) en hiperamonemia  700 g/dl o en ascenso
progresivo a pesar del tratamiento adecuado (grado de recomendación B y C) (2, 3).

NO OLVIDAR MUESTRAS CRÍTICAS EN PACIENTES SIN DIAGNÓSTICO

Manejo inicial ante sospecha de crisis metabólica en paciente con diagnóstico etiológico

- Aportar por vía venosa solución glucosada al 10%.

- Tomar muestras para exámenes que permitan evaluar magnitud y causa de la descompensación (gases venosos, ELP,
glicemia, amonemia, exámenes para descartar infección).
- Si paciente tolera aporte por vía enteral, indicar en forma fraccionada o continua la fórmula láctea de alimentación habitual
reemplazando las medidas de leche normal por igual número de medidas de Nessucar (o módulo calórico).
- Ingresar paciente a UCI o Intermedio para monitoreo y estabilización.
- Una vez en UCI o Intermedio:
 Ante descompensación de MSUD, acidurias orgánicas y def. ciclo de la úrea, promover anabolismo, con aporte
energético de al menos un 120% de las recomendaciones para la edad en base a carga alta de glucosa, lípidos 1-3
mg/kg/d y de la fórmula láctea especial de ser posible.
 Usar vía central e insulina, de ser necesario (grado de recomendación C) (1).
 En crisis de hiperamonemia por def. ciclo de la úrea indicar benzoato de sodio 250-500 mg/kg/d por vía oral
continua o fraccionada cada 6 hrs. (Recetario Magistral, solución 18%) (grado de recomendación C) (5, 6).
 En descompensación aciduria orgánica o MSUD indicar L-Carnitina 150-200 mg/kg/d (grado de recomendación C)
(3).?
 Mantener aporte oral de los aminoácidos esenciales suplementados en cada patología (arginina en def. ciclo de la
úrea; isoleucina y valina en MSUD y acidurias orgánicas).
Diagnóstico diferencial acidosis metabólica con AG aumentado

Enf. Mitocondriales,
acidurias orgánicas,
  ácido láctico
def. beta-oxidación a. grasos

Hipoxia, sepsis, etc

Jarabe de arce,
acidurias orgánicas,
 cetoácidos def. cetolisis
Acidosis metabólica
con a. gap  15 Cetoacidoisis diabética

Acidurias orgánicas,
ácidos orgánicos aN def. beta-oxidación a. grasos

Tóxicos (etanol, a.
salicílico, etc)

Anion gap: sodio - cloro - bicarbonato

Diagnóstico diferencial hiperamonemias

Review Inborn Errors of Metabolism , Advances in Diagnosis and Therapy (2015)

Los errores congénitos del metabolismo son una gran clase de trastornos genéticos caracterizados por la interrupción de las
funciones bioquímicas celulares. Aunque los IEM individuales son raros, colectivamente representan una clase grande y diversa de
condiciones genéticas, con nuevos trastornos y mecanismos de enfermedades que se describen regularmente. Los avances en la
comprensión de las etiologías moleculares y bioquímicas de muchos IEM a través de modalidades como la secuenciación del exoma
completo y la metabolómica han llevado a un progreso significativo en la detección y el tratamiento en los últimos años.

 La mayoría de los IEM son causados por enzimas defectuosas, lo que da como resultado una conversión insuficiente o nula
de sustratos en productos.
 En muchos casos, los problemas surgen debido a la acumulación de sustancias tóxicas, los efectos de la reducción de
compuestos esenciales o el metabolismo anormal de sustratos alternativos.
 Al reconocer las naturalezas genéticas y bioquímicas de la alcaptonuria, la cistinuria, la pentorusia y el albinismo, Garrod1
desarrolló la idea de la “individualidad química” y se convirtió en el fundador del campo de los IEM.

Diagnóstico

Una vez que se identifica a un bebé a través de la evaluación de recién nacidos como potencialmente portador de un IEM, el
diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas definitivas. Este proceso de prueba involucra los mismos procedimientos de
diagnóstico que se llevan a cabo en un niño mayor o adulto con sospecha de IEM y puede incluir pruebas bioquímicas, pruebas
enzimáticas o pruebas moleculares.

El diagnóstico bioquímico se basa en:

1. La identificación de niveles anormalmente altos de un sustrato y sus subproductos o de una anomalía enzimática o niveles
anormalmente bajos del producto de esa enzima o sus metabolitos. Esto se realiza a menudo mediante espectrometría de
masas.
2. Las pruebas que pueden identificar dichos sustratos y productos bioquímicos incluyen análisis de aminoácidos en plasma,
análisis de ácidos orgánicos en orina, análisis de perfil de acilcarnitina, análisis de carnitina, análisis de acilglicina y pruebas
de analitos específicos.
3. Se pueden realizar pruebas directas de la función enzimática para algunos trastornos, como la deficiencia de acil-CoA
deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD). Para muchos de estos trastornos, existe una superposición entre los rangos
de función de la enzima normal, portadora y afectada. Sin embargo, la función enzimática puede ser útil para anticipar la
gravedad de la enfermedad clínica en algunos trastornos.

Alternativamente, cuando las pruebas bioquímicas no pueden confirmar ni descartar un IEM, la secuenciación molecular del gen
anormal sospechoso puede ser diagnóstica. Sin embargo, en ocasiones, ni la secuenciación de genes, ni las pruebas enzimáticas ni las
pruebas bioquímicas pueden descartar por completo un trastorno, y uno debe confiar en el curso clínico del paciente.
Un ejemplo de las complejidades de descartar un presunto trastorno a través del cribado neonatal es el de VLCADD. La deficiencia de
acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga es un trastorno de la oxidación beta de ácidos grasos mitocondriales. Este trastorno
puede tener un cuadro clínico variable, que incluye miocardiopatía infantil y muerte súbita, hipoglucemia hipocetósica infantil y
disfunción hepática, y miopatía y rabdomiólisis desde la niñez hasta la edad adulta.El tratamiento oportuno y agresivo puede ser
fundamental para evitar los resultados. con alta morbilidad y mortalidad. En la pantalla del recién nacido, VLCADD se puede detectar
en el perfil de acilcarnitina con elevaciones de la acilcarnitina.

Las pruebas bioquímicas de seguimiento en un individuo afectado pueden mostrar elevaciones de las acilcarnitinas C14:1, C14 y
C14:1, pero también pueden no tener anomalías aparentes. Las pruebas moleculares de seguimiento implican la secuenciación del
gen ACADVL (OMIM 609575 ), en busca de 2 mutaciones genéticas patogénicas. Sin embargo, en algunos individuos clínicamente
afectados, solo se puede encontrar 1 mutación genética. Incluso con la detección y el diagnóstico tempranos, los riesgos a largo plazo
no están del todo claros. A menudo, es imposible discernir si una prueba de detección positiva para VLCADD en recién nacidos
representa un verdadero -hallazgo positivo para VLCADD clínicamente significativo, VLCADD no sintomático, portador genético de
VLCADD (sin riesgo de enfermedad clínica) o un resultado falso positivo..

Avances en el diagnóstico

El campo de los IEM está en constante expansión, con nuevos trastornos y mecanismos de enfermedades que se describen
regularmente. En el último año, se demostró que las anomalías en el metabolismo de la fosfatidilcolina causadas por mutaciones en
PCYT1A (OMIM 123695) causan displasia espondilometafásica con distrofia de conos y bastones.

Deficiencia de acil-CoA reductasa 1 grasa, debido a mutaciones en FAR1 (OMIM 616107), se demostró que causa un trastorno
peroxisomal con discapacidad intelectual grave, epilepsia y cataratas, entre muchos otros nuevos descubrimientos.

La secuenciación del exoma completo (WES) y la metabolómica no dirigida son modalidades analíticas que se utilizan cada vez más
en el diagnóstico y en el descubrimiento de nuevas enfermedades. En un entorno clínico, WES permite a los médicos evaluar
aproximadamente 20 000 genes en una sola prueba cuando se sospecha un trastorno genético pero no se puede establecer
mediante pruebas a menor escala o más específicas. La secuenciación del exoma completo utiliza la tecnología de secuenciación de
última generación para examinar los exones (aproximadamente el 1 % del genoma humano que codifica proteínas). Los resultados de
la secuenciación del paciente se comparan con varias secuencias de referencia, y las variantes genéticas que difieren de las
secuencias de referencia se evalúan para determinar su posible patogenicidad a través de herramientas que tienen en cuenta las
mutaciones informadas anteriormente, la alteración estructural de la proteína y conservación evolutiva, entre otras propiedades.

Las tasas de diagnóstico de WES oscilan entre el 22 % y el 41 % en estudios de cohortes. Existen deficiencias en la tecnología utilizada
en WES que limitan la detección de algunas mutaciones genéticas causales.

El análisis metabolómico implica el estudio y la caracterización de metabolitos de molécula pequeña en una muestra biológica y
puede proporcionar una visión general del estado bioquímico del individuo del que se obtuvo la muestra. Cuando el análisis
metabolómico descubre anormalidades en la misma vía que el análisis de la secuencia genética en un paciente, esto proporciona una
poderosa evidencia de la patogenicidad de la variante de la secuencia genética.

Avances terapéuticos exitosos

Una vez que se diagnostica un IEM a través de exámenes de detección de recién nacidos u otros medios, el siguiente desafío es
determinar las opciones terapéuticas más efectivas. Las terapias para los IEM utilizan varios enfoques, todos los cuales comparten un
principio similar de superar las aberraciones bioquímicas causadas por el bloqueo metabólico primario. Dichos enfoques incluyen la
reducción de metabolitos tóxicos a través de la modulación dietética de precursores enzimáticos, eliminación mejorada de
metabolitos tóxicos, reemplazo directo de enzimas y nuevos compuestos con efectos de vía directa (Figura).

UPTODATE, 2021.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos metabólicos congénitos son el resultado de la ausencia o anomalía de una enzima o su cofactor o, con menor
frecuencia, de un producto génico que modula la ruta metabólica a través de diferentes mecanismos, como el transporte de sustrato,
lo que lleva a la acumulación o deficiencia de un metabolito específico (tabla 1). y tabla 2 y tabla 3 y tabla 4 y tabla 5 y tabla 6).

Las principales clases de errores innatos del metabolismo (IEM) y sus características clínicas y bioquímicas características se
describen a continuación. La epidemiología, la patogenia, la presentación clínica, la evaluación y el manejo inicial de la IEM se
analizan por separado, al igual que los trastornos específicos. (Consulte "Emergencias metabólicas en sospechas de errores
congénitos del metabolismo: presentación, evaluación y manejo" y "Errores congénitos del metabolismo: epidemiología, patogenia y
características clínicas" y "Errores congénitos del metabolismo: identificación del trastorno específico".)

CLASIFICACIÓN

El sistema de clasificación tradicional para IEM agrupa los trastornos según el tipo general de metabolismo involucrado. Algunas
enfermedades encajan en más de una categoría. Estas categorías principales se pueden agrupar aún más según las similitudes en la
patogenia y/o las características de presentación (tabla 1). Se han establecido otras nosologías más detalladas para la clasificación de
IEM que se basan en la bioquímica [1]. (Ver "Errores congénitos del metabolismo: epidemiología, patogenia y características clínicas"
y "Emergencias metabólicas en sospechas de errores congénitos del metabolismo: presentación, evaluación y manejo".)

Los trastornos de almacenamiento peroxisomal y lisosomal, por ejemplo, a menudo tienen características clínicas características y
síntomas permanentes y progresivos que son independientes de los eventos desencadenantes (por ejemplo, anemia,
trombocitopenia y hepatomegalia en un niño de ascendencia judía Ashkenazi es sugestiva de la enfermedad de Gaucher) [2] . (Ver
"Enfermedad de Gaucher: Patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico".)
Las otras categorías de IEM (trastornos de aminoácidos, acidemias orgánicas, trastornos del ciclo de la urea [UCD], trastornos del
metabolismo de los carbohidratos, trastornos de oxidación de ácidos grasos y trastornos mitocondriales) se pueden considerar en
dos grandes categorías [2]:

 Trastornos de intoxicación aguda o progresiva o encefalopatía: los signos y síntomas de estos trastornos son causados por
la acumulación de compuestos tóxicos próximos al bloqueo metabólico. Los pacientes suelen presentar un intervalo sin
síntomas seguido de signos clínicos de intoxicación aguda o crónica con alteraciones metabólicas progresivas o recurrentes.
Esta categoría incluye trastornos de aminoácidos, la mayoría de las acidemias orgánicas, UCD y trastornos de intolerancia a
los carbohidratos (p. ej., galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa).

 Trastornos asociados con la deficiencia de energía: los signos y síntomas de estos trastornos son causados, al menos en
parte, por una deficiencia en la producción o utilización de energía en el hígado, el miocardio, el músculo esquelético o el
cerebro. Los trastornos de esta categoría también pueden tener signos o síntomas relacionados con la acumulación de
compuestos tóxicos. Esta categoría incluye trastornos de la glucogenólisis y la gluconeogénesis, defectos de oxidación de
ácidos grasos, trastornos de la cetogénesis y trastornos mitocondriales.

Las principales categorías de IEM se describen a continuación, con ejemplos de trastornos representativos. Las características de
presentación clínica y de laboratorio individuales de IEM se analizan en detalle por separado, al igual que una discusión detallada
sobre la evaluación diagnóstica inicial y específica

Trastornos de aminoácidos: los aminoácidos son importantes para la síntesis de numerosos compuestos, incluidas proteínas
estructurales, hormonas peptídicas y enzimas necesarias para la gluconeogénesis o en la generación de energía a través de la
formación de acetil coenzima A (acetil-CoA). De los 20 aminoácidos, 11 se pueden sintetizar in vivo y 9 no. Los nueve que no pueden
sintetizarse in vivo se denominan "aminoácidos esenciales". Su biodisponibilidad depende completamente de la ingesta dietética
(tabla 7).

Los trastornos de los aminoácidos (también llamados aminoacidopatías) son causados por un defecto en las vías metabólicas de los
aminoácidos. Se denominan aminoacidemias cuando hay acumulación anormal de aminoácidos en el plasma y aminoacidurias
cuando hay excreción anormal de aminoácidos en la orina. Los síntomas generalmente resultan de la acumulación de la sustancia
que no se puede metabolizar. Los ejemplos de trastornos de aminoácidos incluyen la enfermedad de la orina de jarabe de arce y la
fenilcetonuria. (Consulte "Resumen de la enfermedad de la orina con jarabe de arce" y "Resumen de la fenilcetonuria".)

Los trastornos de aminoácidos a menudo se presentan en recién nacidos que inicialmente están bien y se vuelven sintomáticos
agudos (descompensación metabólica con mala alimentación y letargo) después de un período de alimentación con proteínas. Los
síntomas pueden progresar a encefalopatía, coma o muerte si no se reconocen y tratan de inmediato [3]. En los niños mayores, suele
haber retraso o regresión en el desarrollo. Muchos trastornos de aminoácidos pueden detectarse mediante la detección de recién
nacidos mediante espectrometría de masas en tándem. (Consulte "Evaluación de recién nacidos").

Los hallazgos bioquímicos que pueden estar presentes en los trastornos de aminoácidos incluyen acidosis metabólica,
hiperamonemia, hipoglucemia con cetosis adecuada o aumentada, disfunción hepática y presencia de sustancias reductoras en la
orina (tabla 8) [4,5].

La confirmación del diagnóstico implica la medición de los aminoácidos plasmáticos cuantitativos y los ácidos orgánicos urinarios
cualitativos y el análisis enzimático (tabla 9) [4,6].

Acidemias orgánicas: las acidemias orgánicas, también conocidas como acidurias orgánicas, se caracterizan por la acumulación de
metabolitos de ácidos orgánicos anormales (y generalmente tóxicos) y una mayor excreción de ácidos orgánicos en la orina [7]. Una
variedad de trastornos pueden dar lugar a perfiles anormales de ácidos orgánicos en la orina, incluidas acidemias orgánicas,
fenilcetonuria, enfermedad de la orina de jarabe de arce, ciertos trastornos de oxidación de ácidos grasos, trastornos de la
cetogénesis y trastornos mitocondriales (tabla 10). Los ejemplos de acidemias orgánicas incluyen acidemia metilmalónica y acidemia
propiónica. (Ver "Acidemias orgánicas: una visión general y defectos específicos" y "Acidemia metilmalónica".)

La mayoría de las acidemias orgánicas se manifiestan clínicamente durante el período neonatal o la primera infancia. Después de un
período inicial de bienestar, los niños afectados desarrollan un episodio potencialmente mortal de descompensación metabólica con
mala alimentación, vómitos y letargo. Los síntomas pueden progresar si no se reconocen y tratan a tiempo. En los niños mayores,
suele haber retraso o regresión en el desarrollo.
Los hallazgos bioquímicos característicos de las acidemias orgánicas incluyen acidosis metabólica con anión gap aumentado,
hiperamonemia de leve a moderada, características similares a la sepsis secundarias a la supresión de la médula ósea y cetosis
[4,5,7]. Otros hallazgos bioquímicos que pueden estar presentes incluyen hipoglucemia, disfunción hepática y deficiencia secundaria
de carnitina (tabla 8) [7].

La confirmación del diagnóstico implica la medición de los aminoácidos plasmáticos cuantitativos y los ácidos orgánicos urinarios
cualitativos y también puede incluir el perfil de acilcarnitina y el análisis enzimático [4,8].

Trastornos del ciclo de la urea: el ciclo de la urea es la vía metabólica que transforma el nitrógeno en urea para la excreción del
cuerpo (figura 1). La deficiencia de cualquiera de las enzimas en la vía provoca un UCD. Los ejemplos de UCD incluyen la deficiencia
de ornitina transcarbamilasa y la citrulinemia. (Consulte "Trastornos del ciclo de la urea: características clínicas y diagnóstico" y
"Trastornos del ciclo de la urea: tratamiento".)

Los UCD a menudo se presentan en recién nacidos que inicialmente están bien y se vuelven hiperamonémicos después de un
período de alimentación con proteínas. Sin embargo, los pacientes con actividad enzimática parcial pueden presentarse más tarde.
Los hallazgos bioquímicos característicos de los defectos del ciclo de la urea incluyen hiperamonemia, alcalosis respiratoria y cetosis
(tabla 8). Puede haber disfunción hepática [4,5]. El diagnóstico de UCD se analiza por separado. (Ver "Trastornos del ciclo de la urea:
características clínicas y diagnóstico".)

Trastornos de carbohidratos: los trastornos del metabolismo de los carbohidratos pueden provocar hipoglucemia, disfunción
hepática, miopatía y/o cardiomiopatía. Estos trastornos incluyen deficiencias de enzimas en las vías del metabolismo del glucógeno
(figura 2), galactosa (figura 3) y fructosa. Los ejemplos de trastornos de carbohidratos incluyen la galactosemia y las enfermedades
por almacenamiento de glucógeno (tabla 2). (Consulte "Galactosemia: características clínicas y diagnóstico" y "Resumen de los
trastornos hereditarios del metabolismo de la glucosa y el glucógeno".)

Los niños con trastornos del metabolismo de los carbohidratos pueden presentar letargo, encefalopatía e hipoglucemia durante los
momentos de disminución de la ingesta de carbohidratos o ayuno. A veces se presenta hepatomegalia [3].

Los hallazgos bioquímicos característicos de los trastornos de carbohidratos incluyen hipoglucemia y cetosis (tabla 8). Puede haber
acidosis metabólica, disfunción hepática y sustancias no reductoras de glucosa en la orina [4,5]. Las sustancias que no reducen la
glucosa suelen estar presentes en los trastornos de intolerancia a los hidratos de carbono (p. ej., galactosemia, intolerancia
hereditaria a la fructosa) y suelen estar ausentes en los trastornos de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

La confirmación del diagnóstico de trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono suele implicar un análisis de ADN y/o un
ensayo de la actividad enzimática en cultivos de fibroblastos de piel, hígado, glóbulos blancos o glóbulos rojos [4,8].

Trastornos de oxidación de ácidos grasos: la oxidación de ácidos grasos mitocondriales juega un papel importante en la producción
de energía, particularmente durante el ayuno [9]. Los ejemplos de trastornos de oxidación de ácidos grasos incluyen la deficiencia de
acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), defectos en el transporte de ácidos grasos y defectos de las enzimas de oxidación
beta (tabla 6). (Consulte "Resumen de los trastornos de oxidación de ácidos grasos" y "Trastornos de oxidación de ácidos grasos
específicos" y "Causas de hipoglucemia en bebés y niños".)

Los niños con trastornos del metabolismo de oxidación de grasas pueden presentar letargo y encefalopatía durante los momentos de
disminución de la ingesta de carbohidratos o ayuno. A veces se presenta hepatomegalia [3]. Las características bioquímicas
características de los trastornos de oxidación de ácidos grasos incluyen hipoglucemia con cetosis inapropiadamente ausente y
disfunción hepática (tabla 8) [4,5]. También puede ocurrir hiperamonemia y acidosis metabólica.

El diagnóstico de los trastornos de oxidación de ácidos grasos implica un análisis de acilcarnitina en plasma seguido de una
confirmación a través de un ensayo enzimático o in vitro en fibroblastos de piel cultivados u otras pruebas diagnósticas
especializadas, como el análisis de ADN [4,8].

Trastornos mitocondriales: la frecuencia de reconocimiento de trastornos del metabolismo mitocondrial está aumentando [10,11].
Dentro de las mitocondrias, los ácidos orgánicos, los ácidos grasos y los aminoácidos se metabolizan en acetil-CoA, que se condensa
con oxaloacetato para formar ácido cítrico, que se oxida en el ciclo de Krebs (figura 4). Los trastornos mitocondriales pueden afectar
el músculo solo, el músculo y el cerebro, o múltiples sistemas con una participación variable del corazón, los riñones, el hígado, el
músculo esquelético o el cerebro. La genética y las manifestaciones clínicas de los defectos de la cadena respiratoria se analizan por
separado. (Ver "Miopatías mitocondriales: características clínicas y diagnóstico".)

Los ejemplos de trastornos mitocondriales incluyen (tabla 3):

●Deficiencia de citocromo c oxidasa (consulte "Resumen de los trastornos de los nervios periféricos y de los músculos que causan
hipotonía en el recién nacido", sección sobre 'Deficiencia de citocromo c oxidasa')

●Síndrome de Kearns-Sayre (ver "Miopatías que afectan los músculos extraoculares en niños", sección sobre 'Síndrome de Kearns-
Sayre')

Los niños con trastornos mitocondriales pueden presentar anomalías esqueléticas o viscerales, mala alimentación, vómitos,
miocardiopatía, miopatía, insuficiencia hepática, convulsiones, anomalías del sistema nervioso central, retraso en el desarrollo,
retinopatía, ceguera, sordera, hallazgos neurológicos focales (como coreoatetosis) o síndrome renal de Fanconi [3,5,10]. La
afectación renal se analiza en detalle por separado. (Ver "Etiología y manifestaciones clínicas de la acidosis tubular renal en lactantes
y niños", sección sobre 'Síndrome de Fanconi' y "Tratamiento de la acidosis tubular renal distal (tipo 1) y proximal (tipo 2), sección
sobre 'Proximal (tipo 2) ) acidosis tubular renal' y "Etiología y manifestaciones clínicas de la acidosis tubular renal en lactantes y
niños", sección sobre 'Manifestaciones clínicas'.)

Las características bioquímicas de los trastornos mitocondriales pueden incluir acidosis metabólica, acidosis láctica, hipoglucemia con
cetosis adecuada o aumentada y disfunción hepática (tabla 8) [5].

La confirmación del diagnóstico de trastornos mitocondriales puede implicar el análisis de la actividad enzimática en cultivos de
fibroblastos de piel, músculo o hígado o pruebas de ADN [4,8]. La biopsia muscular para la histología de rutina y la microscopía
electrónica y la resonancia magnética nuclear (RMN) y/o la espectroscopia del cerebro pueden ser útiles en el diagnóstico.

Trastornos peroxisomales: en los peroxisomas se producen numerosas funciones catabólicas y anabólicas en el metabolismo celular.
Las funciones catabólicas incluyen la oxidación beta de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA); oxidación de ácidos pipecólicos,
fitánicos, pristánicos y muchos dicarboxílicos; y degradación del peróxido de hidrógeno por catalasa. Las funciones anabólicas
incluyen la síntesis de ácidos biliares y plasmalógeno (un componente importante de las membranas celulares y la mielina).

Los trastornos peroxisomales son un grupo heterogéneo de IEM que resultan en el deterioro de la función del peroxisoma. Algunas
características de los trastornos peroxisomales incluyen microcefalia, rasgos faciales dismórficos, hepatomegalia, hipotonía y
disfunción neurológica en grado variable. Los ejemplos de trastornos peroxisomales incluyen el síndrome de Zellweger y la
adrenoleucodistrofia (tabla 4). (Ver "Trastornos peroxisomales".)

El diagnóstico de trastornos peroxisomales puede sospecharse en pacientes con una concentración plasmática elevada de VLCFA y/o
ácido fitánico. La confirmación requiere pruebas especializadas. (Ver "Trastornos peroxisomales", sección sobre 'Enfoque del
diagnóstico'.)

Trastornos de almacenamiento lisosomal: los lisosomas son orgánulos citoplásmicos unidos a una membrana única que contienen
enzimas responsables de la degradación de una variedad de compuestos, incluidos mucopolisacáridos, esfingolípidos y
glicoproteínas. La actividad deficiente de enzimas específicas conduce a la acumulación progresiva de material parcialmente
degradado, lo que lleva a la distensión de la célula, la interrupción de la función celular y, a veces, la falla del transporte activo de
moléculas pequeñas desde los lisosomas [12].

Los trastornos de almacenamiento lisosomal (a veces llamados "enfermedades de almacenamiento") son causados por un
metabolismo lisosomal defectuoso o por la exportación de compuestos naturales que conducen a la acumulación de varios
glicosaminoglicanos, glucoproteínas o glucolípidos dentro de los lisosomas de varios tejidos (tabla 5) [7].

Las enfermedades de almacenamiento lisosomal se pueden subdividir de acuerdo con el compuesto o la vía involucrada de la
siguiente manera [4,7]:

●Mucopolisacaridosis (p. ej., síndrome de Hurler). (Ver "Mucopolisacaridosis: características clínicas y diagnóstico".)

●Esfingolipidosis (p. ej., gangliosidosis GM1 [monosialotetrahexosilgangliósido], enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Fabry,
enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática, deficiencia múltiple
de sulfatasa) [13]. Varios de estos trastornos se analizan en detalle por separado. (Consulte las revisiones de temas
correspondientes).

●Glicoproteinosis (p. ej., manosidosis, sialidosis). (Ver "Resumen de las ataxias hereditarias", sección sobre 'Sialidosis'.)

● Trastornos del transporte de enzimas lisosomales (p. ej., mucolipidosis).

● Trastornos del transporte de la membrana lisosomal (p. ej., enfermedad por almacenamiento de ácido siálico, cistinosis). (Ver
"Cistinosis".)

● Otros (p. ej., deficiencia de lipasa ácida lisosomal). (Consulte "Causas de insuficiencia suprarrenal primaria en niños", sección
"Defectos en la bioquímica del colesterol".)

Las manifestaciones clínicas varían según la ubicación y la extensión del almacenamiento que se produce, pero pueden incluir
hepatomegalia progresiva, esplenomegalia, regresión neurológica, baja estatura, rasgos faciales más toscos, limitación/restricción de
las articulaciones pequeñas y grandes, neuropatía periférica y/o ataxia. 3,14]. El diagnóstico de estos trastornos suele requerir un
ensayo enzimático específico en muestras de glóbulos blancos, suero o fibroblastos de la piel [4,8].

Trastornos de purina y pirimidina: los nucleótidos de purina y pirimidina son constituyentes importantes del ARN, el ADN, los
azúcares de nucleótidos y otros compuestos de alta energía y cofactores, como el trifosfato de adenosina (ATP) y el dinucleótido de
nicotinamida y adenina (NAD) [15]. La presentación clínica de los trastornos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas varía
ampliamente y puede incluir cálculos renales, disfunción neurológica, retraso en el desarrollo físico y mental, automutilación, anemia
hemolítica e inmunodeficiencia. Los ejemplos incluyen la enfermedad de Lesch-Nyhan, la gota y la deficiencia de adenosina
desaminasa. (Consulte "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la gota" y "Deficiencia de adenosina desaminasa: patogenia,
manifestaciones clínicas y diagnóstico".)

Porfirias: las porfirias son deficiencias genéticas o adquiridas en la actividad de las enzimas en la vía biosintética del hemo. Se
discuten por separado. (Consulte "Porfirias: una descripción general".)

Trastornos del metabolismo de los metales: los trastornos del metabolismo de los metales incluyen la hemocromatosis, la
enfermedad de Wilson, la enfermedad de Menkes y la acrodermatitis enteropática (deficiencia de zinc). Estos trastornos se discuten
por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria" y "Enfermedad de Wilson:
Epidemiología y patogenia".)

Trastornos congénitos de la glicosilación: muchas enzimas, hormonas y otras proteínas requieren glicosilación postraduccional para
funcionar normalmente. Este complejo proceso de unión de azúcares (oligosacáridos) a proteínas ocurre en el citosol, el retículo
endoplásmico y el aparato de Golgi y requiere decenas de enzimas diferentes. Los trastornos congénitos de la glicosilación (CDG) son
causados por variantes patogénicas en los genes que codifican las enzimas necesarias para la síntesis de estos oligosacáridos [16-20].
Hay un amplio rango en la edad de inicio de los CDG, aunque el inicio ocurre con mayor frecuencia en la infancia. Los CDG suelen ser
trastornos multisistémicos con manifestaciones clínicas variables, según el tipo de CDG. Las manifestaciones incluyen, pero no se
limitan a, retraso en el desarrollo, hipotonía, retraso en el crecimiento, hipoglucemia y enteropatía con pérdida de proteínas. Los
CDG se clasifican según el defecto en el patrón de glicosilación y el gen afectado. CDG Ia (fosfomanomutasa 2 [PMM2]-CDG) es el tipo
más común. CDG Ib (manosafosfato isomerasa [MPI]-CDG) es susceptible de terapia con manosa. (Consulte "Resumen de los
trastornos congénitos de la glicosilación" y "Trastornos congénitos específicos de la glicosilación".)

Trastornos congénitos del metabolismo de la creatina: hay tres trastornos metabólicos congénitos identificados que conducen a la
deficiencia de creatina. Dos son trastornos autosómicos recesivos que afectan la biosíntesis de creatina. Son la deficiencia de
arginina:glicina amidinotransferasa (AGAT) y la deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT). El tercer trastorno, la
deficiencia del transportador de creatina (CT) ligado al cromosoma X, es causado por un defecto en el transporte de creatina al
cerebro y al músculo. Estos trastornos se discuten en detalle por separado. (Ver "Trastornos congénitos de la síntesis y transporte de
creatina".)