DIVISIÓN DE PROCESOS

INDUSTRIALES
INGENIERÍA EN
NANOTECNOLOGÍA, ÁREA MATERIALES

"Terapia De Combinación Para Superar La Resistencia a La

Ferroptosis Mediante Una Nano-Prodroga De Autoensamblaje
Biomimético"

INTEGRANTES:

Albarran Ortiz Maria Fernanda

Cuz Chavarria Lilian
Urban Hernández Abraham

Profesora: Laura Gabriela Zamora Espino

 AUTORES

Yong Huang , Yi Lin , Bowen Li , Fu Zhang , Chenyue Zhan , Xin Xie , Zhuo
Yao , Chongzhi Wu , Yuan Ping , Jianliang Shen , Combination therapy to
overcome ferroptosis resistance by biomimetic self-assembly nano-prodrug,
Asian Journal of Pharmaceutical Sciences (2023), doi:
https://doi.org/10.1016/j.ajps.2023.100844

FILIACIÓN

Yong Huang(2,3), Yilin(1,4), Bowen Li(2), Fu Zhang(2), Chenyue Zhan(2), Xin

Xie(3), Zhuo Yao (2), Chongzhi Wu(2), Yuan Ping(2),Jianliang Shen (1),

1. Escuela de Oftalmología y Optometría, Escuela de Ingeniería Biomédica,

Wenzhou Universidad de Medicina, Wenzhou 325035, China.
2. Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Zhejiang, Hangzhou
310058, China.
3. Laboratorio clave provincial de investigación y desarrollo de
medicamentos naturales de Guangdong, y Facultad de Farmacia,
Universidad Médica de Guangdong, Dongguan 523808, China
4. Instituto Wenzhou, Universidad de la Academia de Ciencias de China,
Wenzhou 325000, China.

RESUMEN DEL ARTÍCULO

En este estudio, se desarrolló un sistema de nano-prodrugs basado en la

autoensamblación de pequeñas moléculas. Este sistema de nano-prodrugs
es capaz de liberar eficazmente múltiples fármacos, como gefitinib (Gefi),
ferroceno (Fc) y ácido dihidroartemisinina (DHA), en respuesta a señales
específicas en el microambiente tumoral. El diseño se centra en aprovechar
la alta concentración de glutatión (GSH) en el microambiente tumoral para
desencadenar la liberación de los fármacos.
En la etapa de preparación de nano-prodrugs, se construyeron
nanopartículas basadas en una estructura de ácido hialurónico (CM) y un
núcleo de sílice cargado con los tres fármacos (Gefi, Fc y DHA), llamadas
CM-DHA@GSSF. Este sistema exhibió una liberación secuencial y
controlada de los fármacos en respuesta a diferentes estímulos, como niveles
elevados de GSH en el microambiente tumoral o condiciones ácidas.

Una característica destacada de este sistema es su capacidad para inducir la

ferroptosis, un proceso de muerte celular que se basa en la acumulación de
radicales libres y lípidos peroxidados. Los resultados de este estudio
mostraron que el nano-prodrugs CM-DHA@GSSF era capaz de generar
radicales hidroxilo (·OH) mediante la reacción de Fenton y promover la
ferroptosis de las células cancerosas. El ácido dihidroartemisinina (DHA) jugó
un papel crucial en la reducción de la resistencia a la ferroptosis y en la
supresión de los niveles de glutatión intracelular.

Los experimentos in vitro demostraron que el sistema nano-prodrugs CM-

DHA@GSSF tenía una potente eficacia en la generación de radicales
hidroxilo (·OH) y en la inhibición del crecimiento de células cancerosas.
Además, se comprobó su selectividad, ya que mostraba una citotoxicidad
significativamente mayor en las células cancerosas en comparación con las
células normales.

Se llevó a cabo una evaluación exhaustiva de los efectos terapéuticos en

modelos de tumores subcutáneos y de metástasis pulmonar, demostrando la
capacidad del nano-prodrugs para inhibir el crecimiento del tumor y reducir la
metástasis. En particular, el grupo tratado con CM-DHA@GSSF mostró una
inhibición efectiva del crecimiento tumoral y una alta tasa de supervivencia.

En cuanto a la bioseguridad, se observó que el sistema era bien tolerado en

modelos animales, con poco impacto en el peso corporal y altas tasas de
supervivencia.
 INTRODUCCIÓN

En la búsqueda constante de estrategias terapéuticas más efectivas y

precisas contra el cáncer, la terapia de combinación ha surgido como un
enfoque prometedor. Aunque la combinación de diferentes agentes
terapéuticos puede aumentar la eficacia del tratamiento, también se enfrenta
a desafíos, como la resistencia a la terapia por parte de las células
cancerosas.

Uno de los mecanismos de resistencia emergentes en el tratamiento del

cáncer es la ferroptosis, una forma de muerte celular dependiente de hierro
que puede ser desencadenada por la acumulación letal de peróxidos
lipídicos. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan
mecanismos de resistencia a la ferroptosis, lo que limita la eficacia de las
terapias que se basan en este proceso.

En este contexto, se ha desarrollado un

enfoque novedoso basado en nano-
prodrogas de autoensamblaje biomimético.
Estas nano-prodrogas tienen la capacidad de
liberar múltiples agentes terapéuticos de
manera coordinada y específica en el
microambiente tumoral, lo que les permite
superar la resistencia a la ferroptosis. Este
enfoque combina la liberación controlada de
ferroceno (Fc), dihidroartemisinina (DHA) y
gefitinib (Gefi) en respuesta a señales clave
del tumor, como el entorno ácido y la alta
concentración de glutatión (GSH).
 MARCO TEÓRICO

En este artículo, se presentan los detalles de esta innovadora estrategia

terapéutica y los resultados de su aplicación en modelos de tumores en
ratones. Los autores demuestran que esta terapia de combinación no solo
supera la resistencia a la ferroptosis, sino que también inhibe el crecimiento
tumoral y la metástasis, todo ello con una notable ausencia de efectos
secundarios. Este enfoque ofrece nuevas perspectivas en el tratamiento del
cáncer y destaca el potencial de las nano-prodrogas de autoensamblaje
biomimético como una herramienta valiosa en la lucha contra esta
enfermedad.

SÍNTESIS

El artículo menciona las siguientes síntesis:

 Síntesis de nano-prodrogas de autoensamblaje: Se detalla cómo se

preparan las nano-prodrogas que contienen Fc, DHA y Gefi. Esto implica
la conjugación de estos compuestos en un sistema de autoensamblaje
que se desintegra selectivamente en el microambiente tumoral.

 Síntesis de nanopartículas de GSSF: Las nanopartículas GSSF se

preparan como parte de la nano-prodroga y se caracterizan para
garantizar su estabilidad y capacidad de liberación controlada.

 Síntesis de las nano-prodrogas de autoensamblaje de CM-

DHA@GSSF: La síntesis de estas nano-prodrogas implica la adición de
un recubrimiento de membrana celular derivada de células A549, lo que
mejora su capacidad de dirigirse específicamente a las células
cancerosas.
 DATOS EXPERIMENTALES

El artículo presenta varios datos experimentales, pero no proporciona detalles

específicos sobre los valores numéricos. En cambio, se centra en describir
las tendencias y los resultados generales de los experimentos. Algunos de
los aspectos experimentales mencionados en el artículo incluyen:

 Degradación de MB: Se muestra cómo diferentes formulaciones, como

Fc, DHA, Gefi, GSSF NPs, DHA@GSSF y CM-DHA@GSSF, afectan la
degradación de Azul de Metileno (MB) en presencia de peróxido de
hidrógeno (H2O2) como parte de la generación de radicales hidroxilo
(·OH).
 Generación de ROS: Se examina la producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS) en diferentes líneas celulares, incluidas las células
cancerosas y las células normales, después del tratamiento con varias
formulaciones. Esto se observa mediante imágenes de fluorescencia.
 Niveles de GSH y expresión de GPX4: El artículo analiza la reducción
de los niveles intracelulares de glutatión (GSH) y la expresión de la
proteína GPX4 en células tratadas con diferentes formulaciones, lo que
indica la eficacia de la terapia para superar la resistencia a la ferroptosis.
 Crecimiento tumoral y metástasis: Se informan los resultados de la
terapia en modelos de tumores subcutáneos y de metástasis pulmonares
en ratones, incluyendo la inhibición del crecimiento tumoral y la reducción
de las metástasis.
 Hemocompatibilidad: El artículo menciona un ensayo de hemólisis para
evaluar la compatibilidad de la nano-prodroga con la sangre.
 Farmacocinética: Se informa la vida media en sangre de las nano-
prodrogas, lo que indica su capacidad de circular en el torrente
sanguíneo.
 Peso corporal y supervivencia: Se evalúa el efecto de las
formulaciones en el peso corporal y la supervivencia de los ratones
tratados.
 Histología: Se realizan análisis histológicos de los tumores y órganos
principales después del tratamiento para evaluar los efectos a nivel
microscópico y verificar posibles daños o cambios en la estructura de
tejidos.
 Metástasis pulmonar: Se examina la cantidad de metástasis en los
pulmones de los ratones tratados, lo que demuestra la capacidad de las
formulaciones para prevenir la diseminación del cáncer.
 Fotos de anatomía de tumores: Se presentan fotografías de tumores
anatómicos después del tratamiento, lo que visualiza el impacto
terapéutico en el tamaño y la apariencia de los tumores.
 Análisis de supervivencia: Se evalúa la tasa de supervivencia de los
grupos de tratamiento a lo largo del tiempo, lo que proporciona
información sobre la eficacia y la seguridad de las formulaciones.
 Imagen bioluminiscente: Se muestran imágenes bioluminiscentes de
los ratones para evaluar la metástasis pulmonar en función del tiempo
durante el tratamiento.
FABRICACIÓN DE DHA@GSSF
La fabricación del nanoprofármaco se realizo mediante un método simple de
nanoprecipitación que se descibre en el siguiente diagrama:
 FABRICACIÓN DE NANOFÁRMACO BIOMIMÉTICO
CM-DHA@GSSF
Para preparar el nanoprofármaco biomimético CM-DHA@GSSF, el método
de recubrimiento de ,se utilizó membrana de células cancerosas (células
A549).

SÍNTESIS DE LAS NANO-PRODROGAS DE

AUTOENSAMBLAJE DE CM-DHA@GSSF

La síntesis de las nano-prodrogas de autoensamblaje de CM-DHA@GSSF se

realizó en varios pasos clave, que se describen a continuación:
 1. Preparación de los Componentes:
 En primer lugar, se obtuvieron las nanopartículas de GSSF (Glutatión-S-
Transferasa Fusionada con Ferritina) para su uso como base en la
síntesis de las nano-prodrogas. Además, se adquirieron ferroceno (Fc) y
ácido dihidroartemisinina (DHA), que son los componentes terapéuticos
clave.

2. Modificación de GSSF NPs:

 Las nanopartículas de GSSF se recubrieron con membrana celular (CM)
de células A549 (una línea celular de cáncer de pulmón) para mejorar su
capacidad de orientación a células cancerosas.
 La síntesis de CM-DHA@GSSF se llevó a cabo, lo que implicó la
formación de la estructura de nano-prodroga con GSSF en el núcleo y
una membrana celular de A549 en la superficie.

3. Caracterización de las Nano-prodrogas:

 Se llevaron a cabo análisis para confirmar la formación de las nano-
prodrogas y su composición. Esto incluyó análisis de espectro UV-Vis,
medición del tamaño y distribución de partículas, imágenes de
 microscopía electrónica de transmisión (TEM), análisis de potencial Zeta
y otras pruebas.

4. Evaluación de la Generación de Radicales Hidroxilo (·OH):

 Se evaluó la capacidad de las nano-prodrogas para generar radicales
hidroxilo (·OH) a través de un ensayo de degradación de azul de metileno
(MB). Este ensayo se realizó bajo diferentes condiciones de pH para
simular el entorno ácido del microentorno tumoral (TME).

5. Evaluación de la Eficacia de Ferroptosis In Vitro:

 Se llevaron a cabo pruebas in vitro para evaluar la eficacia de las nano-
prodrogas en la inducción de ferroptosis en líneas celulares de cáncer
(A549, HepG2 y HeLa) y líneas celulares normales (LO2 y 293T).
 Se midió la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), los
niveles de glutatión intracelular (GSH), la expresión de la enzima GPX4 y
la acumulación de lípidos peroxidados (LPOs) como indicadores de la
eficacia de ferroptosis.
 Se realizaron pruebas de viabilidad celular para evaluar la toxicidad en
diferentes grupos de tratamiento.

Estos pasos representan la síntesis y caracterización de las nano-prodrogas

CM-DHA@GSSF y la evaluación de su capacidad para inducir la ferroptosis
en células cancerosas. El proceso de síntesis y caracterización se realizó
meticulosamente para garantizar la efectividad y seguridad de las nano-
prodrogas en aplicaciones terapéuticas contra el cáncer.

MATERIALES

1. Nanoportador GSSF: Un sistema de partículas que sirve como portador

de los fármacos para la entrega específica en células cancerosas. Está
compuesto por varios materiales, incluido un núcleo de óxido de hierro.
2. DHA (Ácido artemisinina): Un fármaco que se utiliza en el tratamiento
del cáncer y que desempeña un papel importante en la terapia de
ferroptosis.

3. Gefitinib (Gefi): Un inhibidor de tirosina quinasa que se usa en el

tratamiento del cáncer, especialmente el cáncer de pulmón.

4. Ferroceno (Fc): Un compuesto con propiedades que pueden inducir la

generación de radicales hidroxilo para promover la ferroptosis en las
células cancerosas.

5. Células A549 y otros tipos celulares: Se utilizan líneas celulares de

cáncer (A549, HepG2, HeLa) y líneas celulares normales (LO2 y 293T)
para llevar a cabo pruebas in vitro.

6. Tumor-bearing mouse models: Se utilizan modelos de ratones

portadores de tumores A549 y A549-luci para realizar pruebas in vivo.

7. Diversas sustancias y reactivos químicos: Se emplean para la síntesis

de nanoportadores y formulaciones de fármacos.

MÉTODOS

1) Síntesis de nanoportador GSSF: Se detalla el proceso de síntesis de

los nanoportadores, que incluye la formación de nanopartículas de óxido
de hierro y su recubrimiento con una capa de celulosa.

2) Caracterización de nanoportadores: Se emplean técnicas como TEM

(microscopía electrónica de transmisión) y HAADF-STEM (microscopía
electrónica de transmisión de alta ángulo anular) para analizar la
estructura y morfología de los nanoportadores.
3) Pruebas de liberación de fármacos: Se investiga la liberación de DHA y
Gefi de los nanoportadores en diferentes concentraciones de GSH
(glutatión) en un entorno de PBS (solución salina tamponada con fosfato).

4) Análisis de citotoxicidad in vitro: Se realizan pruebas de citotoxicidad

utilizando células cancerosas y normales para evaluar la eficacia de las
formulaciones.

5) Pruebas de generación de radicales hidroxilo (·OH): Se emplean

pruebas de degradación de MB (Azul de Metileno) para evaluar la
capacidad de las formulaciones para generar radicales hidroxilo a través
de la reacción de Fenton.

6) Medición de niveles de GSH: Se analiza el nivel de GSH intracelular

después del tratamiento con diferentes formulaciones.

7) Análisis de proteínas y LPOs: Se lleva a cabo un análisis de proteínas

para evaluar los niveles de GPX4, una proteína relacionada con la
resistencia a la ferroptosis. Además, se utilizan sondas de lípidos
peroxidados (LPOs) para evaluar la acumulación de LPOs en células
cancerosas.

8) Estudios in vivo: Se describen los procedimientos para establecer

modelos de ratones portadores de tumores A549 y A549-luci, así como
los tratamientos y análisis posteriores, que incluyen la medición del
tamaño del tumor, la supervivencia y la histología.

RESULTADOS

Los resultados del artículo "Terapia combinada para superar la resistencia a

la ferroptosis mediante una nano-prodroga de autoensamblaje biomimético"
son los siguientes:
1) Preparación y caracterización del CM-DHA@GSSF: El nanofármaco
biomimético CM DHA@GSSF estaba compuesto por DHA@GSSF y
membrana celular A549, que se preparó mediante un método de dos
pasos. En primer lugar, el GSSF molecular pequeño se autoensambló
en nanopartículas DHA@GSSF mediante el método de
nanoprecipitación por adición de DHA en solución acuosa. Para
confirmar la capacidad de carga de fármaco de las NPs GSSF por su
buen comportamiento de autoensamblaje, se utilizó la dispersión
dinámica de luz (DLS) para determinar el diámetro hidromecánico del
DHA@GSSF en torno a 84,2 nm con distribución estrecha (PDI =
0,093), y la TEM mostró que la morfología de las partículas era
esférica bien formada. En segundo lugar, se recubrió la membrana
celular A549 sobre la superficie del DHA@GSSF para construir el
nanofármaco biomimético CM-DHA@GSSF. Tras recubrir la
membrana celular, el diámetro hidromecánico del DHA@GSSF
aumentó unos 35 nm hasta 118,7 nm, y su distribución y morfología
fueron más estructuradas (PDI = 0,087), lo que mostró una imagen
clara de estructura esférica de dos capas, indicando que la membrana
celular estaba bien recubierta.
2) Generación de Radicales Hidroxilo (·OH): Se demostró que las
nano-prodrogas CM-DHA@GSSF tenían la capacidad de generar
radicales hidroxilo (·OH) a través de la reacción de Fenton, lo que las
hace efectivas en la inducción de ferroptosis. Estas nano-prodrogas
demostraron una alta eficacia en la producción de ·OH bajo
condiciones ácidas, lo que es relevante para el microentorno tumoral.

3) Eficacia de Ferroptosis In Vitro: En estudios in vitro, se encontró que

las nano-prodrogas generaban altos niveles de radicales hidroxilo en
líneas celulares de cáncer (A549, HepG2 y HeLa), lo que llevaba a la
acumulación de lípidos peroxidados (LPOs) y la inhibición de la enzima
GPX4, un marcador clave de ferroptosis. Además, se observó una baja
generación de ·OH en las líneas celulares normales (LO2 y 293T), lo
que indica selectividad para células cancerosas.

4) Toxicidad y Supervivencia Celular: Las nano-prodrogas CM-

DHA@GSSF mostraron una alta citotoxicidad en las células
cancerosas (A549, HepG2 y HeLa), lo que resultó en tasas
significativas de apoptosis. Sin embargo, su toxicidad en células
normales (LO2 y 293T) fue mínima, lo que sugiere una mayor
selectividad para células cancerosas.
 5) Inhibición del Crecimiento Tumoral: En modelos de xenoinjerto
subcutáneo de A549, las nano-prodrogas demostraron una fuerte
inhibición del crecimiento tumoral. El grupo tratado con CM-
DHA@GSSF exhibió una desaparición casi completa del tumor
después de un período de tratamiento de 30 días. Además, se observó
una disminución significativa de la expresión de GPX4 en los tumores
tratados.

6) Inhibición de la Metástasis Pulmonar: En un modelo de metástasis

pulmonar de A549-luci, las nano-prodrogas CM-DHA@GSSF
demostraron una notable capacidad para inhibir la formación de
metástasis en los pulmones. Se observó una reducción significativa de
las lesiones metastásicas pulmonares y una mayor supervivencia en el
grupo tratado.

En resumen, los resultados del estudio indican que las nano-prodrogas de

autoensamblaje de CM-DHA@GSSF son altamente efectivas en la inducción
de la ferroptosis en células cancerosas, lo que conduce a una fuerte
inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis. Estas nano-prodrogas
también muestran selectividad para células cancerosas y baja toxicidad en
células normales, lo que sugiere su potencial como una estrategia terapéutica
novedosa contra el cáncer.
DISCUSIÓN

El artículo destaca la prometedora eficacia y seguridad de las nano-

prodrogas de autoensamblaje de CM-DHA@GSSF en el tratamiento del
cáncer. Esta estrategia combina múltiples enfoques terapéuticos para superar
la resistencia a la ferroptosis y ofrece un nuevo enfoque en la lucha contra
esta enfermedad.

 Supervivencia: En términos de seguridad, se observó un aumento

constante en el peso corporal de los ratones tratados con CM-
DHA@GSSF a lo largo del período de tratamiento, lo que sugiere que las
 nano-prodrogas no causaron efectos secundarios significativos. Además,
el grupo tratado con CM-DHA@GSSF mostró la tasa de supervivencia
más alta entre todos los grupos, lo que respalda aún más su seguridad en
modelos animales.

 Combinación Terapéutica: El artículo presenta una estrategia novedosa

de combinación terapéutica para superar la resistencia a la ferroptosis en
células cancerosas. Esta estrategia implica el desarrollo de nano-
prodrogas de autoensamblaje de CM-DHA@GSSF que pueden liberar
múltiples agentes terapéuticos de manera controlada, incluyendo Fc,
DHA y Gefitinib. Esta combinación de terapias permite abordar diferentes
mecanismos de resistencia a la ferroptosis, lo que aumenta la eficacia del
tratamiento.

 Generación de Radicales Hidroxilo (·OH): Se destaca que la nano-

prodroga puede generar radicales hidroxilo (·OH) en el entorno ácido del
microambiente tumoral. La generación de ·OH es fundamental para
inducir la ferroptosis y degradar los lípidos celulares. Este mecanismo
contribuye al efecto antitumoral de la nano-prodroga.

 Efectividad y Selectividad: Se subraya que la nano-prodroga CM-

DHA@GSSF demuestra ser efectiva en la inhibición del crecimiento
tumoral y la metástasis en modelos animales. Además, se observa una
selectividad en su acción, ya que ejerce poca toxicidad en células
normales, lo que es un aspecto crucial para minimizar efectos
secundarios no deseados.

 Bioseguridad: La seguridad de la nano-prodroga se evalúa mediante el

seguimiento del peso corporal de los ratones y la supervivencia. Los
resultados muestran que la nano-prodroga es bien tolerada y no causa
efectos adversos significativos, lo que es un indicador importante de su
posible aplicabilidad clínica.
 Combinación de Enfoques: La combinación de diferentes terapias,
como la generación de ·OH y la inhibición de la ferroptosis, demuestra ser
altamente eficaz en la lucha contra el cáncer. Esta estrategia combina la
acción directa sobre las células cancerosas con la supresión de los
mecanismos de resistencia, lo que mejora la respuesta terapéutica.

Los resultados experimentales indican que las nano-prodrogas de

autoensamblaje de CM-DHA@GSSF son altamente efectivas en la inducción
de la ferroptosis en células cancerosas, lo que conduce a una fuerte
inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis. Estas nano-prodrogas
también muestran selectividad para células cancerosas y baja toxicidad en
células normales, lo que sugiere su potencial como una estrategia terapéutica
novedosa contra el cáncer. Además, se ha demostrado su seguridad y
eficacia en modelos animales, lo que respalda su posible aplicación en
futuros tratamientos oncológicos.
 CONCLUSIONES

En resumen, el artículo "Terapia de combinación para superar la resistencia a

la ferroptosis mediante nano-prodrogas de autoensamblaje biomimético"
presenta una estrategia innovadora y prometedora para el tratamiento del
cáncer. A través de la combinación de tres agentes terapéuticos (gefitinib,
ferroceno y ácido dihidroartemisinina) en nano-prodrogas de autoensamblaje
cubiertas con membrana celular, el estudio demuestra una mayor eficacia en
la inhibición del crecimiento tumoral y la metástasis, al tiempo que supera la
resistencia a la ferroptosis en células cancerosas. Las nano-prodrogas
exhiben una mayor acumulación en tumores y una liberación selectiva de los
agentes terapéuticos en el microentorno tumoral, minimizando los efectos
secundarios en tejidos sanos.

Las conclusiones del estudio destacan la importancia de la ferroptosis como

un mecanismo terapéutico prometedor y sugieren que esta estrategia de
combinación terapéutica podría ser aplicada en el tratamiento de diferentes
tipos de cáncer. Además, se resalta la necesidad de investigaciones
adicionales y ensayos clínicos para validar la seguridad y eficacia de estas
nano-prodrogas en entornos clínicos, así como la optimización de las dosis y
las estrategias de administración.

En última instancia, este enfoque de nano-prodrogas de autoensamblaje

biomimético representa un avance significativo en la lucha contra el cáncer al
abordar la resistencia y mejorar la efectividad de los tratamientos, al tiempo
que ofrece la posibilidad de una mayor selectividad hacia las células
tumorales. La investigación continúa hacia la traducción clínica de esta
innovadora estrategia terapéutica.
 REFERENCIAS

Yong Huang , Yi Lin , Bowen Li , Fu Zhang , Chenyue Zhan , Xin Xie , Zhuo
Yao , Chongzhi Wu , Yuan Ping , Jianliang Shen , Combination therapy to
overcome ferroptosis resistance by biomimetic self-assembly nano-prodrug,
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