Medicina personalizada en cáncer

de pulmón. Parte I

EXPERTO UNIVERSITARIO
EN GENÉTICA MÉDICA Y GENÓMICA
Material didáctico Módulo 6 Lección 6.4 parte I

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Profesor: Dr. Gonzalo Recondo

Lección 6.4: Medicina personalizada en cáncer de pulmón. Parte I

ÍNDICE

1. ROL DE BIOMARCADORES EN CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO

PEQUEÑAS .................................................................................................................................................. 2

2. ROL DE LA NGS EN CÁNCER DE PULMÓN ........................................................................ 6

3. CÁNCER DE PULMÓN (parte I) .................................................................................................. 7

3.1 Alteraciones en EGFR, EGFR exón 20 .............................................................................. 7

3.1.1 Mutaciones clásicas de EGFR ........................................................................................ 9

3.1.2 Mutaciones atípicas de EGFR ..................................................................................... 14

3.13 Inserciones en el exón 20 ................................................................................................ 15

3.3 Fusiones de ROS1 ........................................................................................................................ 17

3.2 Alteraciones en ALK ................................................................................................................ 20

3.4 Alteraciones en BRAF V600E............................................................................................ 24

Material didáctico creado por Dr. Carlos Hernández Pérez

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Esta lección se divide en dos partes: la primera parte incluye el estudio del rol
de los biomarcadores en cáncer de pulmón de células pequeñas y el rol de la
NGS en cáncer de pulmón. Después se finalizará tratando el cáncer de pulmón
con alteraciones en EGFR, ALK, ROS1 y BRAF. La parte II de la lección (siguiente
documento) continúa estudiando alteraciones de cáncer de pulmón,
concretamente las de KRAS G12C, MET exón 14, fusiones de RET, HER2 y
fusiones de NTRK.

1. ROL DE BIOMARCADORES EN CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS

NO PEQUEÑAS

El cáncer de pulmón es el ejemplo en cáncer de un abordaje diagnóstico y

terapéutico en oncología de precisión. Esto ha cambiado el abordaje del
paciente con cáncer de pulmón, una enfermedad que hasta hace unos años
solo podía tratarse mediante quimioterapia con una supervivencia de 12
meses. Actualmente se utiliza inmunoterapia y terapias dirigidas, que han
aumentado enormemente la supervivencia de los pacientes hasta 6 años
como se ve en la siguiente imagen.

El estudio de biomarcadores debe estar integrado en el recorrido del paciente

para poder dar una atención completa. Esto comienza con una buena
evaluación clínica para estudiar: las comorbilidades, estado funcional,
compromiso de otros órganos, contención familiar, etc. Después es necesaria

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una buena estadificación sistémica y cerebral para conocer en qué estadio

se encuentra el paciente. Además, es necesario una buena muestra
diagnóstica para tener una buena cantidad de material y así realizar un
diagnóstico histológico, histopatológico y finalmente realizar estudios de
inmunohistoquímica, genéticos y biomarcadores. Concretamente, en cáncer
de pulmón avanzado hay una gran cantidad de biomarcadores y la
secuenciación de nueva generación (NGS) tiene un protagonismo clave.
Algunos de los biomarcadores son PD-L1, EGFR, ALK, ROS1, etc. Su
identificación es de vital importancia a la hora de decidir las terapias a utilizar.

El estudio de biomarcadores, sobre todo en casos de metástasis, ha tenido un

protagonismo muy claro mediante la biopsia tisular o líquida para el
diagnóstico molecular de los pacientes. Experimentalmente se está
evaluando el rol de la biopsia líquida para monitorizar la respuesta a un
tratamiento. Si al empezar un tratamiento se analiza que la cantidad de ADN
tumoral en sangre desciende se puede comprobar que el tejido tumoral se
está reduciendo y viceversa. No obstante, este diagnóstico todavía es
experimental. Se tiende a que estos diagnósticos sean cada vez más
tempranos: en casos de tumores localmente avanzados, la quimio o
radioterapia todavía no tiene una monitorización clara. En las fases iniciales se
debe realizar un diagnóstico molecular de EGFR, ALK, y PD-L1 para poder
comenzar el uso de terapias coadyuvantes para estos biomarcadores.

Por último están surgiendo avances en personas que no tienen cáncer

diagnosticado clínicamente pero que un test temprano ya ha podido
detectarlo. Estos datos son muy recientes y todavía están en periodo
experimental.

La evolución en el estudio del cáncer de pulmón parte de reconocer que todos

no son iguales: existen cánceres de pulmón de célula pequeña, de células
no pequeñas (microcítico o no microcítico en España). Dentro de los tumores
de célula no pequeña se encuentran diferentes subtipos histológicos:
tumores escamosos, no escamosos, adenocarcinoma de pulmón (el más
común). De acuerdo con el perfil molecular, estos tumores también son
diferentes, hay gran cantidad de alteraciones moleculares con blancos

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dirigidos en adenocarcinomas de pulmones y no tanto en los tumores

escamosos.

Esta gran cantidad de alteraciones moleculares puede dificultar familiarizarse

con todas ellas y en esta lección se pretende ponerlas en contexto y qué
terapias dirigidas se pueden aplicar.

Lo primero que se debe

conocer es que existen
diferencias poblacionales
entre occidente y oriente. En
el gráfico de la derecha se
distingue un gráfico circular
con una parte interna y otra
externa que representa a la
población asiática. Como se
ve, en Asia hay una gran
prevalencia de mutaciones
de EGFR (casi la mitad de los
pacientes). No obstante,
también existe una
frecuencia similar entre las
dos poblaciones de algunas alteraciones moleculares menos frecuentes. En
occidente, hay una frecuencia de alteraciones de EGFR menor que la de Asia
pero una mayor proporción de mutaciones de KRAS.
Existe un estudio (siguiente imagen) que analiza la prevalencia de
mutaciones de EGFR en Iberoamérica. Donde Argentina, España y Uruguay
muestran las menores prevalencias y las mayores corresponden a México,
Perú, Costa Rica, Colombia, etc. Esto puede ser debido a diferentes causas, la
predisposición genética, contaminación, etc. Como se ve, es muy importante
tener en cuenta esta distribución a la hora de tomar decisiones.

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La importancia de estudiar los pacientes radica en que existe una gran

cantidad de alteraciones moleculares con terapias dirigidas aprobadas por la
FDA. Alrededor de la mitad de los pacientes tienen alguna indicación de una
terapia dirigida cuando tienen enfermedad metastásica en tumores
adenocarcinosos no escamosos, lo que supone un gran beneficio para este
tipo de pacientes. Si una terapia está aprobada por la FDA, la forma de acceder
a ella es mediante su aprobación en el país; en el siguiente esquema se
representan las aprobaciones de Argentina (los colores siempre harán
referencia a las imágenes). Otra forma de acceder es mediante los ensayos
clínicos, los programas de uso compasivo (a nivel global) o el uso off-label.
De estas formas, se puede acceder a determinados medicamentos aunque no
hayan sido aprobados por el país, lo que brinda más oportunidades a los
pacientes.

Estas nuevas terapias son beneficiosas para nuevas alteraciones diferentes. En

el siguiente esquema se representan alteraciones nuevas con inhibidores
selectivos y sus correspondientes beneficios en la supervivencia.

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2. ROL DE LA NGS EN CÁNCER DE PULMÓN

Frente a la gran cantidad de alteraciones moleculares es necesario adaptar la

forma de estudio de los pacientes, aquí entra el protagonismo de la NGS.
En cáncer de pulmón no se estudiaban muchos biomarcadores hasta hace
poco. Se realizaba un abordaje secuencial con testeos únicos: EGFR y BRAF se
analizaban mediante PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa) y ALK, PD-
L1 y ROS1 se estudiaban mediante inmunohistoquímica. En caso de que ROS1
fuese positivo había que realizar una FISH (Hibridación in situ fluorescente).
Actualmente, cuando no se puede detectar la alteración mediante estos
métodos, se realiza una NGS para encontrar otras alteraciones.

Para ello primero se realiza una extracción de ADN de las células tumorales y
después este ADN (o ARN) es secuenciado en un secuenciador de nueva
generación. Este estudio permite detectar todas las alteraciones a la vez con
poco material.

Para la NGS existen diferentes paneles: paneles grandes, pequeños, en

tejido, en biopsia, etc. Su elección depende de lo que se necesita saber.
Cuanto mayor es el panel más información puede aportar, pero a su vez
puede aumentar el ruido. Por el contrario, un panel más pequeño debe
asegurarse de que incluye todas las alteraciones posiblemente involucradas.

De este modo, existen diferentes paneles para cáncer de pulmón:

• Pequeños o intermedios:
o OncomineTM Focus Assay: secuencia 52 genes e incluye las
alteraciones moleculares que se quieren conocer pero excluye
TMB, genes de mismatch repair, BRCA.

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• Grandes
o Foundation Medicine®: incluye muchas más alteraciones
moleculares (incluidas las que no están en OncomineTM) pero
también incluye genes que no tienen ningún rol en este tipo de
cánceres y van a introducir ruido en el diagnóstico.

El uso de un panel, otro o los dos depende del paciente, enfermedad, cantidad
de tejido disponible, existencia de biopsia líquida o no. A la hora de elegir los
paneles es importante que estos traten de incluir la mayor cantidad de
fusiones posibles.
La ESMO (del inglés European Society for Medical Oncology) recomienda:

• Usar la NGS en cáncer de pulmón de células pequeñas.

• Usar NGS en centros académicos para facilitar la innovación.
• Usar paneles pequeños porque tienen una mejor relación
coste/eficiencia.
• Se pueden solicitar paneles grandes teniendo en cuenta el tipo de
cáncer y el coste.
Por su lado la ASCO (del inglés American Society of Clinical Oncology)
recomienda:

• Usar NGS en paciente con enfermedad oncológica con alguna de las

siguientes condiciones:
o Cuando hay terapias dirigidas ligadas al biomarcador aprobadas
en el país o cuando el biomarcador es usado para no indicar una
terapia.
o Cualquier patología donde haya más de un biomarcador con
drogas aprobadas.
• Que la NGS sea realizada en un laboratorio que cumpla con estándares
y certificaciones.
• Que el MMR (del inglés Mismatch Repair) se estudie en tumores de
paciente que puedan ser candidatos a inmunoterapia y el TMB cuando
pueda influir en la decisión de realizar inmunoterapia.

3. CÁNCER DE PULMÓN (parte I)

3.1 Alteraciones en EGFR, EGFR exón 20

Este gen codifica la proteína del receptor del factor de crecimiento

epidérmico (en inglés Epidermal Growth Factor Receptor). En este

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subapartado se detallarán las mutaciones clásicas y después otras más

atípicas como las del Exón 20. La proteína codificada regula una gran
cantidad de procesos celulares en todos los epitelios. Posee un dominio
extracelular (que se une a su ligando el factor de crecimiento epidérmico), un
dominio transmembrana y un dominio intracelular (aquí se encuentra el
domino tirosina quinasa). El gen posee cuatro exones: el exón 18, 19, 20 y 21.
Las mutaciones clásicas son L858R (exón 21) y la deleción del exón 19; estas
generan alta sensibilidad a inhibidores de quinasa. Las mutaciones más
atípicas son G719X, S768I, L861Q, las mutaciones complejas y las inserciones
en el exón 20; estas últimas no tenían tratamiento hasta hace poco tiempo.

Normalmente se sospecha de mutaciones de EGFR en función a la

prevalencia que existe en cada región, se da sobre todo en mujeres, no
fumadores, asiáticos y en histologías de adenocarcinoma. No obstante,
cualquier paciente puede tener mutaciones de EGFR.
Como se ha descrito antes, en el dominio tirosina quinasa es codificado por
los cuatro exones (18, 19, 20 y 21). En el esquema se pueden ver las diferentes
mutaciones: las clásicas ocurren en el exón 19 y 21; las atípicas pueden ocurrir
en cualquier exón; y las inserciones del exón 20, como su nombre indica,
ocurren en el 20. Es importante diferenciar las mutaciones y localización
porque tienen tratamientos diferentes: para las mutaciones clásicas existe
un gran repertorio de inhibidores de quinasas; para las mutaciones atípicas
hay aprobación del uso de Asfatinib (inhibidor de 2ª generación) y Osimertinib

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(inhibidor de 3ª generación); para las inserciones del exón 20 existe el

Amivantamab y Mobocertinib.

3.1.1 Mutaciones clásicas de EGFR

Si se repasa la historia de la medicina existen inhibidores de 1ª y 2ª

generación. Los de 1ª generación son Gefitinib y Erlotinib y el de 2ª generación
es el Afatinib. Estos tratamientos tienen beneficio en la tasa de respuesta y en
la supervivencia sin progresión comparados con la quimioterapia en
pacientes con mutaciones de EGFR.

Existió una controversia sobre si el uso de inhibidores de 2ª generación podía

superar a los de 1ª generación. Para resolverlo, el estudio LUXLUNG7 comparó
el uso de Afatinib frente a Gefitinib y se comprobó que no existía diferencia
entre uno y otro, no hubo una mejora en la PFS (supervivencia libre de
progresión) y supervivencia global (tiempo de vida del paciente). Hoy día, si no
se tiene acceso a uno de los medicamentos de 2ª o 3ª generación todavía se
puede utilizar Afatinib.

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Después se avanzó en el desarrollo de inhibidores de 2ª generación como el

Dacomitinib. El estudio ARCHER (resultados en la siguiente página) comparó
la eficacia de Dacomitinib frente a la de Gefitinib (inhibidor de 1ª generación)
en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones clásicas de EGFR sin
enfermedad cerebral. Este estudio demostró un beneficio en supervivencia
libre de progresión y global de un inhibidor de 2ª generación frente a uno
de 1ª. En este contexto, el Dacomitinib muestra una disminución del riesgo
del 24% frente al Gefitinib. Se pretende también reducir la dosis de esta
medicación debido a que tiene mayor toxicidad que los de 1ª generación; es
necesario sopesar el balance riesgo/beneficio.

Cuando se utilizan inhibidores de 1ª o 2ª generación se van a desarrollar

mecanismos de resistencia: las células se adaptan y buscan métodos de
escape tanto molecular como epigenéticamente. Así, las células pueden
cambiar el tipo histológico. Si bien, la mayoría de pacientes con progresión

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con estas terapias adquieren la mutación T790M sobre el gen EGFR. Esta
mutación modifica el sitio de unión de los inhibidores de EGFR haciéndolos
inservibles. De este modo, es clave identificar dicha mutación si utilizamos
estas terapias debido a que existen fármacos como Osimertinib para tratarla.
Para identificar esta mutación se hace un test en plasma con qPCR, PCR
digital o NGS. Si la prueba es positiva, el paciente puede recibir Osimertinib; si
la prueba es negativa, no significa que la mutación no exista (se detecta en un
70-80%), se realiza una biopsia y se vuelve a realizar la prueba molecular. Si
aun así es negativa, se buscan otras terapias alternativas, como la
quimioterapia.
De este modo, Osimertinib es un inhibidor de 3ª generación que se
desarrolló para actuar específicamente sobre la mutación 790M de EGFR. Se
comprobó la eficacia de Osimertinib frente a quimioterapia en pacientes con
la mutación 790M y los resultados mostraron un beneficio del 70% en
supervivencia libre de progresión y por ello se convirtió en el estándar de
tratamiento.
Con el tiempo se comprobó que este inhibidor selectivo de la quinasa mutada
era mejor tolerado que los inhibidores de 1ª o 2ª generación. Por ello se
estudió su eficacia frente a los inhibidores de 1ª generación y se comprobó que
Osimertinib mostraba una supervivencia libre de progresión y global mayor
que los inhibidores de 1ª generación.
Con relación a la toxicidad del Osimertinib, esta es bastante favorable. No
obstante, los pacientes pueden mostrar diarrea, afecciones cutáneas (todos
los inhibidores de EGFR las provocan), entre otras afecciones. Si bien, el grado
de estas afecciones es relativamente bajo y es un fármaco muy bien tolerado.

Si no existe la posibilidad de usar los inhibidores mencionados, existen otros

más potentes. Alrededor del 30% de los pacientes que recibieron Osimertinib
no recibieron inhibidores en segunda línea. Del mismo modo, el mismo
porcentaje para los pacientes que recibieron inhibidores de 1ª generación. La
realidad es que un tercio de los pacientes no reciben más tratamientos debido
a muerte, progresión significativa, etc. Así, ofrecer una terapia muy potente
como primera línea es de gran importancia.
Es importante saber que cualquiera de los inhibidores que se comiencen a
usar en enfermedad metastásica no va a curar a los pacientes, sino que
controlan la enfermedad durante un largo periodo. No es posible la curación
total debido a que las células siempre encuentran mecanismos de
resistencia sea cual sea el tratamiento. Hay resistencias que se dan por
mutaciones que inhiben la unión de Osimertinib a la región quinasa; otros

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mecanismos se denominan bypass, y no dependen de EGFR, sino por la

reactivación de otros efectores como MET, HER2 u otras proteinquinasas
intracelulares; la última resistencia puede ser la transformación histológica,
algunos tumores cambian de adenocarcinoma a carcinoma de célula
pequeña o escamosos. De este modo ya no dependen solo de EGFR sino de
otros mecanismos típicos del nuevo tejido.

Se están realizando grandes esfuerzos para superar la resistencia a

Osimertinib. Algunos ejemplos de ello son:

• Resistencia On-Target: aquí se incluyen los inhibidores de 4ª

generación.
• Resistencia Bypass : algunos inhiben simultáneamente EGFR y otros
receptores como MET.
• Quimioterapia dirigida: anticuerpos conjugados que se unen a ciertos
epítopos de proteínas dirigidas que se introducen en la célula y liberan
la quimioterapia en el interior.

En la siguiente tabla se detallan algunas moléculas frente a la resistencia a

Osimertinib. Existen varias combinaciones como Amivantamab con
Lazertinib (estudio CHRYSALIS) que actúan sobre EGFR/MET; Osimertinib con
Savolitinib, que también son inhibidores de quinasas; terapias con
anticuerpos conjugados contra HER3, TROP2 o EGFR/MET.

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A continuación se detallarán una serie de estudios relativos a los tratamientos

de la tabla anterior. En primer lugar se detallarán estudios sobre la resistencia
On-Target. El Amivantamab es un anticuerpo muy específico dirigido contra
EGFR y MET. Al unirse tiene varios mecanismos específicos de acción, puede
bloquear la acción de su ligando, puede internalizarse y generar toxicidad
sobre la célula cancerígena. El estudio CHRYSALIS comprobó su acción junto
al inhibidor de quinasa de 3ª generación Lazertinib frente a Osimertinib. En el
estudio se demostró un beneficio del 36% con la combinación de fármacos.
En aquellos pacientes con tumores que han adquirido mutaciones de
resistencia de EGFR o MET la tasa de respuesta y el beneficio era incluso
mayor, 47%. Los pacientes con alteraciones moleculares que no dependen de
EGFR o MET también tuvieron beneficio, aunque no tanto como en el grupo
anterior. En aquellos pacientes con tumores muy pretratados con
quimioterapia también se obtuvieron resultados similares en el estudio
CRYSALIS 2.
En segundo lugar se tratarán los estudios relativos a la resistencia Bypass . La
combinación de Osimertinib con Savolitinib se está estudiando en varios
ensayos clínicos. El estudio TATTON demostró una mayor tasa de respuesta
en pacientes pretratados con inhibidores de 3ª generación.
En tercer lugar, y por último, se detallará tratamientos de quimioterapia
dirigida con anticuerpos conjugados. Estas moléculas aún se encuentran en
desarrollo; hay muchas proteínas de membrana como Patritumab con
Deruxtecan, que es un anticuerpo frente a HER3. HER3 es una proteína
relacionada con el factor de crecimiento epidérmico y se expresa en gran
cantidad de tumores de pulmón. En un estudio se comprobó que la eficacia
de Patritumab con Deruxtecan como segunda línea al Osimertinib era del
39%. Por otro lado, Dapotomab con Deruxtecan es otro anticuerpo dirigido a
HER2, otra proteína de membrana presente en pacientes con cáncer de
pulmón. Todavía está en desarrollo, pero de momento está demostrando
beneficios con una tasa de respuesta del 35%. Por último, Teslisotuzumab
vedotin es otro anticuerpo conjugado frente a MET, cuya expresión es muy

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común en tumores de pulmón. Esto último no significa que MET esté alterado,
sino que es una herramienta para aplicar este medicamento. Un estudio quiso
comprobar la eficacia de Teslisotuzumab vedotin con Osimertinib y de
momento ha demostrado una tasa de respuesta del 58% en pacientes con
expresión alta o intermedia de MET en sus tumores.

Como resumen, ante un paciente con cáncer de pulmón con alteraciones de

EGFR se comienza con tratamientos de 1ª o 2ª generación o con Osimertinib.
Si con los tratamientos de 1ª o 2ª generación el paciente muestra progresión
hay que detectar la mutación T790M y utilizar Osimertinib en caso de que se
detecte. En caso de ser negativo, un ensayo clínico o quimioterapia. En caso
de que después del tratamiento con Osimertinib siga existiendo progresión,
se realiza ensayo clínico o quimioterapia.

Osimertinib como todas las terapias que con eficaces transforman las
enfermedades metastásicas a estadios más tempranos. Así, el estudio
ADAURA ha comprobado la eficacia de Osimertinib en un escenario
adyuvante en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con
mutación de EGFR frente a placebo y demostró la eficacia de Osimertinib
como adyuvante. Los pacientes en estadios IB, II y IIIA se veían beneficiados
en la supervivencia libre de enfermedad y cuanto mayor es el avance de la
enfermedad, mayor es el beneficio. Este medicamento se administra por
tres años y a partir de este momento se comprueba que los pacientes
comienzan a experimentar recaídas. Todavía está por ver su evolución a partir
de estas fechas.

Esta molécula también previene de la progresión en el sistema nervioso

central debido a que tiene una buena penetrancia en este tejido. No se
observaron beneficios significativos en la progresión libre de recurrencia, pero
el cociente de riesgo es del 0,24 lo que indica que la mayoría de pacientes no
presentan recurrencia en el sistema nervioso central, de modo que este
tratamiento sí protege en este escenario. De hecho, actualmente, ante un
paciente con un tumor de más de 4 cm sin ganglios o tumores positivos
resecados con mutación de EGFR este es el tratamiento estándar en varios
países.

3.1.2 Mutaciones atípicas de EGFR

En este apartado caben una gran cantidad de mutaciones diferentes. Cada

una tiene características moleculares distintas y se encuentran en diferentes
exones. Se verán las mutaciones L861Q/R, G719X, S768I, L747P/S. Para otras
mutaciones, ver la siguiente imagen. Cada una de estas mutaciones tiene

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sensibilidades distintas, algunas de ellas pueden ser tratadas con inhibidores

de 2ª o 3ª generación.

En general, en las mutaciones atípicas se ha aprobado Afatinib gracias a un

estudio que demostró sus beneficios en 38 pacientes. Hace poco también se
reportaron los beneficios de Osimertinib frente a muchas mutaciones poco
frecuentes. De entre estos dos medicamentos, en este escenario el que está
aprobado es Afatinib.

3.13 Inserciones en el exón 20

Este tipo de alteraciones también suceden en el gen EGFR y se consideran
también atípicas, aunque son diferentes a las del subapartado anterior. A
diferencia de las mutaciones, en este caso se inserta una secuencia de bases
en múltiplos de tres de modo que no se rompe el marco de lectura. Al no
romperse el marco de lectura, la quinasa codificada sigue siendo activa, pero
se ha modificado lo suficiente como para que los fármacos más frecuentes
no se unan correctamente y no pueda inhibirla. Más o menos el 1,1% de los
pacientes de cáncer de pulmón presentan este tipo de alteraciones. Además,
si no se realiza NGS no pueden ser detectadas: existe una gran variedad de
inserciones en este exón, muy distintas, de modo que los estudios de PCR solo
detectan la mitad.

Hasta hace poco tiempo no se disponía de terapias dirigidas contra estas

inserciones. Además, los pacientes con estas alteraciones de forma general
han tenido peor pronóstico. Actualmente están disponibles los siguientes
fármacos:

• Amivantamab, es un anticuerpo específico frente a EGFR y MET.

• Mobocertinib, es un inhibidor de tirosinquinasa contra exón 20.

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El Mobocertinib está diseñado para ocupar uno de los sitios de EGFR de

forma irreversible. Tiene una tasa de respuesta de 30%, una supervivencia
libre de progresión de 7,3 meses y global de 24 meses. Sus efectos adversos
son los clásicos de los inhibidores de EGFR pero más severos que los que ya se
han visto.

Amivantamab se une al dominio extracelular de EGFR con demostrados

efectos beneficiosos en una gran variedad de inserciones del exón 20. La tasa
de respuesta fue del 40%, una tasa de beneficio del 74,1% y una supervivencia
libre de progresión de 8,3 meses. Esta molécula se infunde como un
anticuerpo monoclonal y en el primer ciclo puede dar más reacciones que
requieren la administración de corticoides, antihistamínicos y antipiréticos. En
los siguientes ciclos, estos síntomas no se repiten y se vuelve bastante
manejable.

De este modo, tanto Mobocertinib como Amivantamab están aprobados

por la FDA. Por otro lado, existen otros fármacos en desarrollo que son
inhibidores selectivos contra EGFR exón 20. Algunos de ellos tienen unas tasas
de respuesta similares a los dos descritos anteriormente. Falta seguir
estudiándolos para conocer la tasa de respuesta y la supervivencia libre de
progresión (ver siguiente tabla).

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Por todo lo que se ha visto hasta el momento, para los pacientes con
mutaciones en el exón 20 que han mostrado progresión con terapias platino,
están aprobados el Amivantamab y el Mobocertinib. Si después de estos
fármacos sigue existiendo progresión, se realiza un ensayo clínico u otro tipo
de quimioterapia.

3.3 Fusiones de ROS1

Estas mutaciones son fusiones que
se detectaron hace bastante tiempo
en cáncer de pulmón. Estas
alteraciones ocurren en el 1,9% de los
pacientes de cáncer de pulmón. La
alteración consiste en que el
dominio tirosina-quinasa de ROS1
se fusiona con un gen acompañante
de fusión intracelular (fusion partner)
y como resultado la proteína
fusionada señaliza constante-
mente como un mecanismo
oncogénico muy potente. Los pacientes con estas fusiones, al recibir
inhibidores de tirosina-quinasa de ROS1, muestran perspectivas de vida muy
buenas (64,9 meses), pero si no lo reciben esta perspectiva cae
drásticamente, al igual que con todas las terapias dirigidas. Aunque el
porcentaje de estos pacientes es bajo, a nivel poblacional son muchos y es
importante detectarlos debido a los grandes beneficios que pueden obtener
con terapias dirigidas.

El diagnóstico de ROS1 se realiza mediante inmunohistoquímica; hay

diferentes anticuerpos como el D4D6. Si esta prueba es negativa, tiene
bastante probabilidad de confirmar que no existen alteraciones de ROS1 (alto
valor predictivo negativo). Sin embargo, si existe cierto valor positivo, difuso o
débil es importante confirmar el resultado mediante FISH para comprobar

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si existe una fusión de ROS1 a nivel génico. No obstante, también se puede

usar la NGS para su detección.

Existen diferentes inhibidores:

• Aprobados: Entrectinib y Crizotinib.

• Disponibles, pero sin aprobar: Brigatinib, Ceritinib y Lorlatinib.
• En desarrollo: Repotrectinib y Taletrectinib. Estos son de nueva
generación y permiten superar los mecanismos de resistencia a los
de 1ª generación.

Entrectinib es un inhibidor de la quinasa de ROS1 y de NTRK. Se desarrolló en

estudios “basket” en los que unen varios estudios sobre fusiones de ROS1 en
cáncer de pulmón. En ellos, la tasa de respuesta fue del 67,1% y la tasa de
respuesta intracraneal 79,2%. Por su lado, la supervivencia libre de progresión
fue de 15,7 meses y como se ve en las siguientes gráficas, las expectativas de
vida con ROS1 son muy buenas.

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Con relación a Crizotinib, este es un inhibidor de ROS1 y de MET. Fue la

primera molécula aprobada en fusiones de ROS1 y la tasa de respuesta fue del
72%. Los beneficios además se ven bastante pronto; la supervivencia libre de
progresión es de 19,3 meses.
Como ya se mencionó antes y al igual que sucede con las alteraciones de
EGFR. Los tumores con ROS1 desarrollan mecanismos de resistencia;
muchos de ellos son por alteraciones en el dominio tirosina-quinasa. Existen
diferentes mutaciones como la G2032R, que son compartidas entre Crizotinib
y Ceritinib y por eso hay nuevas moléculas como Repotrectinib, que es capaz
de sobrellevar los mecanismos de resistencia. Lorlatinib, por su parte es un
inhibidor de ALK y ROS comparte varias de estas mutaciones de resistencia,
pero hay algunas en las que puede ser eficaz, como en la D2033N, S1986F o
L1951R. Debido a esto, Lorlatinib no está aprobado por la FDA en algunos
escenarios clínicos. En los casos que sí se ha usado se ha comprobado que su
administración posterior a Crizotinib muestra beneficios en la tasa de
respuesta y en la supervivencia libre de progresión. Si bien es cierto, como
tratamiento de primera línea, estas respuestas beneficiosas se han reportado
en pocos pacientes. Por estos motivos no está aprobado por la FDA, aunque
en algunos contextos muy específicos podría servir.

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 — Material Didáctico Módulo 6, Lección 6.4 Parte I —

Repotrectinib todavía está en desarrollo, pero los resultados previos están

siendo muy prometedores. Es un inhibidor macrocíclico con una alta
penetrancia en el sistema nervioso central.
A modo de resumen, un paciente con cáncer de pulmón con resultado
positivo para ROS1 puede recibir Crizotinib o Entrectinib. Si el paciente
presenta metástasis cerebral, la elección debe ser hacia el Entrectinib. Frente
a la progresión se puede utilizar Lorlatinib, ensayos médicos para usar otras
moléculas o quimioterapia.

3.2 Alteraciones en ALK

Las fusiones de ALK suceden en el 4-6% de la población con adenocarcinoma

de pulmón. La proteína codificada es un receptor de tirosina-quinasa que
participa en el desarrollo neuronal y regula el hambre; por ello no se expresa
demasiado en células de pulmón adultas. Al igual que con ROS1, ALK puede
fusionarse con otro gen de modo que se dimeriza y activa una gran
cantidad de señales que dan lugar al inicio y progresión del cáncer. Es algo
más frecuente que ROS1 o las alteraciones del exón 20 y puede ser más
frecuente en mujeres jóvenes fumadoras, aunque cualquier persona puede
padecerlo.
Se han desarrollado inhibidores de 1ª, 2ª y 3ª generación.

• 1ª generación: Crizotinib.
• 2ª generación: Ceritinib, Ensartinib, Alectinib y Brigatinib. Estos
fármacos se desarrollaron para sobrellevar los mecanismos de
resistencia a Crizotinib.
• 3ª generación: Lorlatinib. Diferentes a los anteriores, es un inhibidor
macrocíclico que se adapta a la quinasa en función a las diferentes
adaptaciones de resistencia. De nuevo, fue desarrollado para
sobrellevar las resistencias a los fármacos anteriores.

En este escenario clínico, se realiza un tratamiento secuencial: (1º) se

comienza por Crizotinib por sus buenos resultados en tasa de respuesta y
supervivencia libre de progresión comparado con la quimioterapia. (2º)
Después se usa un fármaco de 2ª generación en aquellos pacientes que
muestran progresión después del Crizotinib. Y después (3º), para aquellos

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pacientes que también desarrollan resistencia a los fármacos de 2ª

generación, se administra Lorlatinib. Es necesario prestar atención a la
progresión de los pacientes para administrar los diferentes medicamentos
en el momento adecuado. A continuación se detallarán las evidencias
científicas para los distintos tratamientos.

Crizotinib demostró beneficios en supervivencia libre de progresión y global

comparado con quimioterapia en el estudio PROFILE. Se comprobó que los
pacientes tienen muy buena expectativa de vida, sobre todo con los
tratamientos secuenciales de ALK.

La evidencia que apoya el uso de inhibidores de 2ª generación se basa en

diferentes estudios, tal y como se resume en la siguiente imagen. Los más
utilizados son Alectinib o Brigatinib; merece la pena destacar que estos dos
medicamentos tienen buena penetrancia en el sistema nervioso central, que
es el sitio principal de progresión frente al Crizotinib. Por este motivo es clave
hacer un buen seguimiento de los pacientes con Crizotinib, porque su
principal foco de progresión está en el cerebro.

Los inhibidores de 2ª generación se desarrollaron para hacer frente a las

mutaciones de resistencia a Crizotinib, que son muy numerosas como se ve
en la imagen. En la tabla siguiente se indica en verde aquellas mutaciones de
resistencia que son sobrellevadas con estos inhibidores de 2ª generación. La
mutación más frecuente es la G1269A (en la tabla: tercera empezando desde
abajo), C1156Y (tercera empezando por arriba). Sin embargo, todos los
inhibidores de 1ª y 2ª generación no son eficaces frente a la mutación G1202R
(recuadro rojo); esta ocurre en aquellos pacientes que reciben tratamiento de
2ª generación. Esta mutación es la más común y genera resistencia a todos
los inhibidores salvo a Loratinib (3ª generación). De hecho, el Loratinib se
desarrolló para ser eficaz ante todas las mutaciones de resistencia.

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Se ha comprobado que el Lorlatinib tiene buenos resultados en pacientes que

han recibido inhibidores de 2ª generación con o sin quimioterapia. En los
pacientes que han recibido dos o tres líneas de inhibidores de ALK, también
se comprobaron los beneficios de Lorlatinib. Por este motivo, en aquellos
pacientes que empezaron su tratamiento con Crizotinib y después con un
tratamiento de 2ª generación se recomienda el uso de Lorlatinib como tercera
línea. También puede ser utilizado como tratamiento de segunda línea si se
empezó directamente con un tratamiento de 2ª generación.

Consideraciones sobre el tratamiento con Crizotinib como primera línea:

• La metástasis cerebral es el primer sitio de progresión con este

fármaco.
• Dar tratamiento precoz de la enfermedad oligo-progresiva con
terapias locales.
• Dar tratamiento ablativo de metástasis cerebrales: radioterapia,
radiocirugía, cirugía.

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• Dar un acceso rápido a inhibidores de 2ª generación ante la

progresión de Crizotinib.
• La eficacia de nuevos inhibidores de 2ª y 3ª generación disminuye en
líneas consecutivas.

Debido al último punto es probable que los inhibidores de 2ª y 3ª

generación pasen a ser el tratamiento de primera línea. Se necesitan
fármacos más potentes, con eficacias más prolongadas, con mejor actividad
sobre el sistema nervioso central, buena tolerancia y que prevengan de
resistencias.
Como se ve en el siguiente gráfico, ahora los tratamientos comienzan con
inhibidores más potentes de 2ª generación o de 3ª. Esto es debido a que se
comparó la eficacia de estos frente a Crizotinib y se comprobó una mayor
supervivencia libre de progresión y retraso en el desarrollo de metástasis. Los
datos sobre Lorlatinib como primera línea son todavía desconocidos.

El uso de inhibidores de 2ª generación como primera línea es gracias al

estudio ALEX (Alectinib) y ALTA1L (Brigatinib). Ambos estudios compararon el
correspondiente fármaco de 2ª generación con Crizotinib y comprobaron los
beneficios de los fármacos de 2ª generación frente al de 1ª. Los resultados
fueron un retraso en el desarrollo de resistencias, retraso en las metástasis
cerebrales por su alta penetrancia en este tejido. No se han observado
beneficios en pasar del Alectinib al Brigatinib y viceversa.

El estudio CROWN comparó el uso de Lorlatinib frente a Crizotinib como

primera línea. De nuevo, la magnitud de beneficio con Lorlatinib es mucho
mayor que con Crizotinib. Con relación a la progresión sin metástasis
cerebrales, también hay grandes beneficios con Lorlatinib: la mayoría de
pacientes no muestran progresión cerebral. Aun así, cuando existe progresión
cerebral, esta está mucho más controlada.

En la siguiente tabla resumen se detalla una comparación entre los

inhibidores de nueva generación.

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Como se ve, las tasas de respuesta son similares. No se ha alcanzado la tasa

de respuesta con Lorlatinib todavía. Y lo más importante, la tasa de riesgo
disminuye enormemente con estos fármacos, más incluso con Lorlatinib. Con
relación a las toxicidades: el Alectinib (44,7%) muestra toxicidades en el
análisis de sangre, hepatitis o neumonitis inicial; Lorlatinib (63,5%) puede
provocar hipertirosinodemia, edemas, efectos cognitivos, psiquiátricos (poco
probables)
Por último, con relación a las resistencias a Lorlatinib, ya se están
desarrollando fármacos frente a estas resistencias. Puede existir la
resistencia por Amplificación de MET, en la que puede utilizarse Crizotinib
(sin aprobación por la FDA) puesto que actúa sobre ALK y MET. También se ha
llegado a utilizar Lorlatinib con inhibidores de MET también sin aprobación.

Las consideraciones para los inhibidores de nueva generación como primera

línea son las siguientes:

• Puntos fuertes
o Mayor actividad y potencia.
o Efectividad más prolongada.
o Mejor actividad en el sistema nervioso central.
o Pueden prevenir resistencias.
• Puntos débiles
o Perfil de toxicidad.
o Posología.
o Comorbilidades del paciente.

3.4 Alteraciones en BRAF V600E

El gen BRAF codifica una serina-treonina quinasa, que es un efector

intracelular de la vía MAPK/ERK. Esta vía se encuentra activada en una gran

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cantidad de cánceres diferentes y de hecho tiene un papel protagonista en

melanoma, como se verá en otras lecciones. Las alteraciones de BRAF al
ocurrir en muchos tumores diferentes, su tratamiento pasa a ser una terapia
agnóstica.
En cáncer de pulmón se presenta en el 2% de los adenocarcinomas no
escamosos. Las mutaciones que provocan sensibilidad a inhibidores de
quinasa es la BRAF V600E. Esta se da en adenocarcinoma en pacientes de
mayor edad y son tumores agresivos.

Existen muchas mutaciones diferentes:

• Tipo I: V600E/K/D/R/M, que son tratables con inhibidores de MEK/ERK.

• Tipo II y III: Son una gran cantidad de mutaciones y no tienen
indicación de terapia dirigida todavía.
Ante la mutación V600E, se puede combinar inhibidores de BRAF/MET como
el Dabrafenib o Trametininb. Su uso se debe a un estudio que demostró sus
beneficios como tratamientos de primera línea. Este tipo de tumores también
pueden responder a quimioterapia con inmunoterapia o inmunoterapia sola,
dependiendo del nivel de expresión de PD-L1. De hecho, no se debe excluir
la inmunoterapia en estos pacientes a diferencia de los pacientes con
mutaciones de EGFR, fusiones de ROS1 o ALK, donde se comprobó la falta de
beneficio de este tipo de terapias.
En el siguiente esquema se detalla un resumen de todas las terapias
personalizadas para las diferentes alteraciones que se han visto hasta ahora.

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