Diferentes clases de proteínas a lo largo de un camino de señales desde

la membrana hasta el núcleo celular

molécula señal extracelular
proteína receptor
proteína de regulación génica
membrana plasmática

citoplasma

proteínas de andamiaje proteínas transmisoras

proteínas adaptadoras
proteínas bifurcadoras

proteínas amplificadoras y
transductoras de la señal

pequeños mediadores
intracelulares
proteínas integradoras

proteínas
de anclaje

proteínas modulatorias

proteínas mensajeras

envoltura nuclear

NUCLEO

proteína blanco
gen activado

elemento de repuesta tanscripción génica

a la señal
Las interacciones entre las proteínas de los sistemas de transducción
de señales son mediadas por dominios en la proteína con capacidad de
unión a motivos específicos
molécula señal
inositol fosfolípido receptor

CITOPLASMA

proteína señal 1
dominio quinasa
proteína señal 2

dominio quinasa
proteína adaptadora

proteína señal 3

transmisión posterior de la señal

dominio de unión motivo reconocido
 Algunos segundos
mensajeros

(se eleva su concentración por

un período breve de tiempo)

Otros segundos mensajeros

son el Ca2+ y los fosfoinosítido
de membrana
Algunas proteínas intracelulares actúan como interruptores moleculares

entrada de la entrada de la
señal señal

OFF GAP
OFF
quinasas GEF

ON ON
fosfatasas

salida de la salida de la
señal señal

SEÑALIZACIÓN POR FOSFORILACIÓN Y SEÑALIZACIÓN POR PROTEINAS CON

DESFOSFORILACIÓN CAPACIDAD DE UNIÓN A GTP/GDP
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
G Protein Coupled Receptors
(GPCR)

Altamente variable: unión al ligando

25-30 RESIDUOS HIDROFOBICOS

Muy conservada: unión a proteínas G,

arrestinas y otras proteínas
 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
G Protein Coupled Receptors
(GPCR)

• Constituyen la superfamilia más grande y diversa de receptores de

membrana (aproximadamente 950 genes), más del 1 % del genoma
humano

• Son el blanco terapéutico de alrededor del 45% de las drogas que se

prescriben en la actualidad. Sus ligandos se encuentran entre los 100
productos farmacéuticos más vendidos en el mundo entero

• Son receptores de ligandos que tienen una variación estructural

enorme que participan en diversos procesos fisiológicos
 Hormonas peptídicas como LH, FSH, Péptidos como glucagon kispeptin,
ACTH, TSH GnRH

Fotones, iones,
odorantes
Purinas y derivados como adenosina, ADP, ATP
Neurotransmisores como Noradrenalina,
Dopamina, GABA, Histamina

Metabolitos del Ciclo de Krebs, lactato

Derivados lipídicos como prostaglandinas, ácidos

grasos, acetato, butirato etc
¿COMO SE TRANSMITE LA SEÑAL?
 PROTEINAS G HETEROTRIMERICAS

SUBUNIDAD α: SUBUNIDADES β y γ:
PROTEINA G no tienen actividad
Sitio de unión GDP/GTP
enzimática y
Actividad GTPasa funcionan como
unidad
 PROTEINAS G HETEROTRIMERICAS

20 genes codifican para subunidades a

6 genes codifican para subunidades b
12 genes codifican para subunidades g

https://www.youtube.com/watch?v=V_0EcUr_txk
 FAMILIAS DE PROTEINAS G

Gi Gs Gq G
12/13

MUTACIONES INACTIVANTES DE Gs: Pseudohipoparatiroidismo tipo IA

MUTACIONES ACTIVANTES DE Gs: McCune-Albright
Gs-ADENILATO CICLASA-AMPc-PKA

FSH
LH
Adenilato
TSH
PTH
Gs Ciclasa
ADRENALINA
GLUCAGON
ACTH
AMPc

Canales
iónicos

Proteína kinasa A

Proteínas intercambiadoras
de nucleótidos de guanina
Guanine Exchange Factors
(GEFs)
 PROTEINA KINASA A

Enzimas

Canales
iónicos

Factores de
transcripción

Subunidades Regulatorias: RIa, RIb, RIIa, RIIb

Subunidades Catalíticas: Ca,Cb, Cd
 ¿COMO TERMINA LA SEÑAL?

A nivel del receptor:

kinasas de GPCR (GRKs) y arrestinas

A nivel de proteína G:
Actividad GTPasa

A nivel de AMPc:
fosfodiesterasas (PDE)

A nivel de proteínas fosforiladas:

Fosfatasas: PP1, PP2A, PP2B y PP2C
Gq-FOSFOLIPASA C b DAG - PKC
Ca2+ - CaMKII

TSH
GnRH
calcio Gq PLCb
ACTH
Endotelina
FOSFOLIPASA C b
CALMODULINA KINASA II (CaMKII)
 ¿COMO TERMINA LA SEÑAL?

A nivel de receptor y proteína G es semejante a lo mencionado

en la vía AMPc/PKA.

Con respecto a los segundos mensajeros, el IP3 disminuye por

defosforilación en etapas hasta llegar a inositol.

El DAG es convertido a ácido fosfatídico por adición de un grupo

fosfato y este compuesto puede regenerar junto con el inositol y
fosfatos provenientes de ATP los fosfoinosítidos de membrana.

Finalmente, para el Ca2+ existen una serie de bombas

dependientes de ATP que lo conducen hacia el interior del
retículo endoplásmico o hacia el exterior de la célula
disminuyendo los niveles de Ca2+ en el citoplasma al estado en
reposo.
 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

Actividad de tirosina kinasa

Asociados a proteínas con actividad de tirosina kinasa

Actividad de serina/treonina kinasa

Actividad de guanilato ciclasa

Actividad de tirosina fosfatasa

RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE TIROSINA KINASA

EGF INSULINA PDGF

RECLUTAMIENTO DE PROTEINAS SEÑALES

Dímero de PDGF

SOS

PI3K
GAP

PLC g
 SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN ACTIVADAS POR
RECEPTORES TIROSINA KINASA

PROTEÍNAS KINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS (MAPK)

FOSFATIDIL INOSITOL 3 KINASA (PI3K)

PROTEÍNAS KINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS (MAPK)

GRB2: es una
proteína adaptadora
GDP
Ras

Sos: es una proteína

Sos promueve la disociación de intercambiadora de
nucléotidos de guanina (GEF)
GDP de Ras ; Ras une GTP y
Sos se disocia de Ras activo

Ras: proteínas G monoméricas

PROTEÍNAS KINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS (MAPK)

(MAPKKK)

(MAPKK)

(MAPK)
PROTEÍNAS KINASAS ACTIVADAS POR STRESS (SAPK)

ESTÍMULO ESTÍMULO

RAS RAC CDC42

MAPKKK RAF MEKK ASK1

MAPKK MEK JNKK MKK3,6

MAPK ERK JNK P38

EFECTORES
 SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN ACTIVADAS POR
RECEPTORES TIROSINA KINASA

PROTEÍNAS KINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS (MAPK)

FOSFATIDIL INOSITOL 3 KINASA (PI3K)

ACTIVACIÓN DE PI3K PI3K de TIPO 1

PtdIns 4,5 P2 PtdIns 3,4,5 P3

PKB
PDK1
PKCz

SH2
PI3-KINASA
P85
ACTIVA P P

P85
INACTIVA
 ACTIVACIÓN DE PKB

Dominio PH

Translocación
+ cambio
conformacional

PKB activa

Translocación al citoplasma

Translocación al núcleo

PKB inactiva
La terminación de la señal a nivel de las proteínas G monoméricas se establece por el estímulo de la
actividad intrínseca que tienen estas proteínas de GTPasa luego de unión a otras proteínas conocidas
como GAP (proteínas activadoras de GTPasa). A nivel de la cascada de las MAPK actúan fosfatasas
específicas, que removiendo los grupos fosfato, finalizan la señal.
 RECEPTORES ASOCIADOS A TIROSINAS QUINASAS

CITOQUINAS ( Interleuquinas, interferon, GM-CSF, G-GSF)

HORMONAS (GH, Leptina, Prolactina)

RECEPTORES SERINA TREONINA QUINASA

SMAD-R
(reguladas por receptor)

SMAD-CO
(comunes)
 RECEPTORES GUANILATO CICLASA

Receptores Ligandos

GC -A ANF

GC- B BNF

Proteína Kinasa G (PKG)

 RECEPTORES TIROSINA FOSFATASA

s
s
s
s

Dominio fosfatasa

CD45 HPTPB HPTPa DPTP