El Uso de Dosis Bajas de Naltrexona (LDN) Como Novedoso Tratamiento Antiinflamatorio para El Dolor Crónico - PMC

4/7/23, 20:18 El uso de dosis bajas de naltrexona (LDN) como novedoso tratamiento antiinflamatorio para el dolor crónico - PMC
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Reumatología Clínica
Clin Rheumatol. 2014; 33(4): 451–459. PMCID: PMC3962576

Publicado en línea el 15 de febrero de 2014. doi: 10.1007/s10067-014- PMID: 24526250
2517-2
El uso de dosis bajas de naltrexona (LDN) como un nuevo tratamiento

antiinflamatorio para el dolor cró nico
Jarred Younger , 1, 4 Luke Parkitny , 2 y David McLain 3
Abstracto
Se ha demostrado que la naltrexona en dosis bajas (LDN) reduce la gravedad de

los síntomas en afecciones como la fibromialgia, la enfermedad de Crohn, la escle‐
rosis mú ltiple y el síndrome de dolor regional complejo. Revisamos la evidencia
de que la LDN puede operar como un nuevo agente antiinflamatorio en el sis‐
tema nervioso central, a travé s de la acció n sobre las cé lulas microgliales. Estos
efectos pueden ser exclusivos de las dosis bajas de naltrexona y parecen ser com‐
pletamente independientes de la actividad mejor conocida de la naltrexona sobre
los receptores opioides. Como terapia oral diaria, la LDN es econó mica y bien tol‐
erada. A pesar de la promesa inicial de eficacia, el uso de LDN para trastornos
cró nicos todavía es muy experimental. Los ensayos publicados tienen tamañ os de
muestra bajos y se han realizado pocas ré plicas. Cubrimos el uso típico de LDN
en ensayos clínicos, advertencias sobre el uso del medicamento, y recomenda‐
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3962576/ 1/24
ciones para futuras investigaciones y trabajos clínicos. LDN puede representar

uno de los primerosmoduladores de células gliales para su uso en el tratamiento
de trastornos de dolor cró nico.
Palabras clave: Antiinflamatorio, Dolor cró nico, Fibromialgia, Moduladores de

cé lulas gliales, Dosis bajas de naltrexona, Microglia
Introducció n
En esta revisió n, discutiremos el concepto de usar dosis bajas de naltrexona (LDN)

como un nuevo tratamiento antiinflamatorio para condiciones de dolor cró nico
que se sospecha que está n asociadas con procesos inflamatorios. Dentro de una
ventana de dosificació n específica, los antagonistas opioides como la naltrexona
pueden ejercer un efecto analgé sico "paradó jico" [ 1 ]. Ademá s, presentaremos la
justificació n para considerar la LDN como un ejemplo principal de una clase rela‐
tivamente nueva de agentes terapé uticos llamados moduladores de células gliales..
Esta revisió n está destinada a los mé dicos que buscan informació n adicional so‐
bre los antecedentes, la teoría, el mecanismo de acció n y el uso de investigació n
de LDN. Esta discusió n se centrará en la LDN como monoterapia para el dolor
cró nico. El concepto estrechamente relacionado de naltrexona en dosis ultrabaja
implica el uso de dosis de microgramos, nanogramos y picogramos de naltrexona
coadministrada con analgé sicos opioides [ 2 ]. El enfoque se utiliza tanto para au‐
mentar la eficacia de la terapia de analgesia opioide como para reducir algunos
efectos secundarios adversos. La naltrexona en dosis ultrabajas se trató amplia‐
mente en revisiones anteriores [ 3 ] y no se tratará aquí.
Fondo
La naltrexona se sintetizó en 1963 como un antagonista competitivo de los recep‐

tores opioides activo por vía oral [ 4 ]. La naltrexona es estructural y funcional‐
mente similar al antagonista opioide naloxona, pero tiene una mayor biodisponi‐
bilidad oral y una vida media bioló gica má s prolongada [ 5 ]. El clorhidrato de
naltrexona fue aprobado por la FDA en 1984 para el tratamiento de la adicció n a
los opiá ceos. La dosis diaria típica para la adicció n a los opiá ceos es de 50,0 a
100,0 mg al día, y se comercializan comprimidos de 50,0 mg. Se puede encontrar
una revisió n má s completa de la historia temprana de la naltrexona en otro lugar
[ 6 ].
LDN se refiere a las dosis diarias de naltrexona que son aproximadamente 1/10
de la dosis típica del tratamiento de la adicció n a los opioides. En la mayoría de
las investigaciones publicadas, la dosis diaria es de 4,5 mg, aunque la dosis puede
variar unos pocos miligramos por debajo o por encima de ese valor comú n [ 7 -
9 ]. En dosis bajas, la naltrexona exhibe propiedades paradó jicas, que incluyen ac‐
ciones analgé sicas y antiinflamatorias, que no se han informado en dosis má s al‐
tas. Se informó que la LDN tenía propiedades fisioló gicas interesantes (principal‐
mente la mejora de la producció n de opioides endó genos) en la dé cada de 1980 [
6 ], y se informó que el enfoque de tratamiento se usaba clínicamente desde me‐
diados de la dé cada de 1980 [ 10]. El trabajo científico bá sico que examina el uso
de antagonistas opioides para tratar estados de enfermedad no comenzó a apa‐
recer hasta finales de la dé cada de 1980 [ 11 ], y el primer ensayo LDN publicado
en humanos se presentó en 2007 [ 12 ]. Desde entonces, la LDN se ha estudiado
en un pequeñ o nú mero de laboratorios y poco a poco ha ganado atenció n como
posible tratamiento para algunas afecciones mé dicas cró nicas.
Uso de LDN en dolor cró nico
LDN se ha probado experimentalmente en un pequeñ o nú mero de condiciones

de dolor cró nico. Una de esas condiciones es la fibromialgia (FM). La FM es un
trastorno de dolor cró nico que se caracteriza por dolor musculoesquelé tico di‐
fuso y sensibilidad a la estimulació n mecá nica, así como fatiga profunda, altera‐
ció n cognitiva y dificultad para dormir. Aunque la FM no responde a los antiinfla‐
matorios comunes y no parece ser un trastorno inflamatorio en el sentido clá sico
[ 13 ], los procesos inflamatorios aú n pueden estar involucrados [ 14 ]. Hemos
demostrado en dos pequeñ os ensayos clínicos separados que la LDN puede ser
un tratamiento eficaz para la FM. En ambos ensayos, se administró LDN en dosis
de 4,5 mg al día, una vez por la noche antes de acostarse. En el primer ensayo
cruzado, publicado en 2009 [ 15], LDN redujo el dolor de la fibromialgia signifi‐
cativamente má s que el placebo en 6 de las 10 mujeres. Si bien el estudio piloto
fue alentador, tenía limitaciones, como un diseñ o simple ciego. Para ayudar a vali‐
dar los hallazgos, se realizó un segundo estudio en 30 mujeres con fibromialgia [
9 ]. En ese estudio doble ciego, cruzado y contrabalanceado, se observó que el 57
% de los participantes presentaba una reducció n significativa (1/3) del dolor du‐
rante la LDN. Al final del tratamiento con LDN, la mitad de los participantes infor‐
maron sentirse "mucho mejorados" o "muy mejorados" de LDN (Fig. 1). Juntos,
estos dos estudios sugieren que la LDN es superior al placebo para reducir el do‐
lor asociado con la fibromialgia.
Figura 1
Los participantes con fibromialgia ( N = 29) informaron mejoría en los síntomas después
del tratamiento diario con LDN. La figura utiliza datos de un ensayo clínico anterior [ 9 ] y no
se ha publicado previamente
Evidencia de una nueva acció n antiinflamatoria central de la naltrexona
Si bien existe evidencia preliminar de la eficacia de LDN, es fundamental que

comprendamos mejor el mecanismo de acció n clínica. Esta informació n permitiría
a los investigadores desarrollar tratamientos aú n má s efectivos para la fibromial‐
gia y otros trastornos del dolor. Ahora presentamos tres piezas de evidencia para
respaldar el argumento de que la LDN puede ser un agente terapé utico ú til en
condiciones de dolor que involucran inflamació n continua. Primero, discutiremos
la evidencia científica bá sica in vivo e in vitro de los efectos antiinflamatorios de
la naltrexona. En segundo lugar, identificaremos una relació n entre la LDN y la in‐
flamació n inicial. En tercer lugar, mencionaremos otras condiciones inflamatorias
en las que la LDN ha demostrado eficacia clínica.
Efectos antiinflamatorios de LDN in vivo e in vitro
Al describir la utilidad clínica de la LDN, es importante comprender los mecanis‐

mos fisioló gicos duales de la naltrexona y otros antagonistas opioides. La mayo‐
ría de los mé dicos está n familiarizados con la naltrexona como antagonista de los
receptores opioides potente y no selectivo y como tratamiento para la adicció n a
los opioides. La naltrexona, en dosis típicas, bloquea significativamente la activi‐
dad en los receptores opioides mu y delta, así como (en menor medida) los re‐
ceptores opioides kappa [ 16 ]. Debido a que la actividad de la beta-endorfina en
los receptores opioides mu está asociada con procesos analgé sicos endó genos,
puede parecer contradictorio administrar naltrexona a personas con dolor cró ‐
nico, ya que podríamos esperar que el medicamento reduzca la analgesia produ‐
cida por la actividad opioide endó gena beneficiosa.
Sin embargo, la naltrexona ejerce sus efectos en los seres humanos a travé s de al
menos dos mecanismos receptores distintos. Ademá s del efecto antagonista so‐
bre los receptores opioides mu y otros, la naltrexona tiene simultá neamente un
efecto antagonista sobre los receptores no opioides (receptor tipo Toll 4 o TLR4)
que se encuentran en macró fagos como la microglía [17 ] . Se cree que la LDN
ejerce sus efectos antiinflamatorios a travé s de la vía del antagonista no opioide.
La microglía son cé lulas inmunitarias del sistema nervioso central que se activan
mediante una amplia gama de factores desencadenantes [ 18 ]. Una vez activada,
la microglía produce factores inflamatorios y excitatorios que pueden causar
comportamientos de enfermedad como sensibilidad al dolor, fatiga, alteració n
cognitiva, trastornos del sueñ o, trastornos del estado de á nimo y malestar gene‐
ral [19] .]. Cuando se activa de forma cró nica, la cascada proinflamatoria resul‐
tante puede volverse neurotó xica y provocar varios efectos nocivos [ 20 ]. Dada
la amplia variedad de factores inflamatorios producidos por la microglía activada
(p. ej., citocinas proinflamatorias, sustancia P, ó xido nítrico y aminoá cidos excita‐
torios) [21], una serie de síntomas y resultados mé dicos podrían compartir el
mecanismo fisiopatoló gico de la inflamació n central. Condiciones como la fibro‐
mialgia pueden implicar la activació n cró nica de las cé lulas gliales y la posterior
producció n de factores proinflamatorios. La hipó tesis está respaldada indirecta y
parcialmente por el alto grado de superposició n sintomá tica entre la fibromialgia
y los comportamientos de enfermedad inducidos por citoquinas.
Se ha demostrado que tanto la naloxona como la naltrexona ejercen efectos neu‐

roprotectores y analgé sicos [ 22 ]. La acció n neuroprotectora parece resultar
cuando se inhibe la activació n de la microglía en el cerebro y la mé dula espinal [
23 ]. Al suprimir la activació n de la microglía, la naloxona reduce la producció n de
especies reactivas de oxígeno y otras sustancias químicas neurotó xicas y neuro‐
excitatorias [ 24 ]. El efecto antiinflamatorio de los antagonistas opioides tambié n
puede extenderse a la periferia, como lo demuestra la supresió n de TNF-alfa, IL-
6, MCP-1 y otros agentes inflamatorios en los macró fagos perifé ricos [25] .]. Cabe
señ alar que la mayoría del trabajo con animales ha usado naloxona, mientras que
la mayoría del trabajo con humanos ha usado naltrexona (debido a su mayor dis‐
ponibilidad oral). No podemos descartar la posibilidad de que los hallazgos de un
compuesto se traduzcan imperfectamente al otro.
La hipó tesis de que la naltrexona y la naloxona operan a travé s de las cé lulas glia‐
les para ejercer sus acciones beneficiosas está respaldada por el trabajo con dex‐
tro-naltrexona. La dextro-naltrexona es un estereoisó mero de la naltrexona que
es activo en los receptores de microglía pero no tiene actividad en los receptores
de opioides [ 26 ]. La dextro-naltrexona posee propiedades analgé sicas y neuro‐
protectoras [ 27 ]. Por lo tanto, los efectos analgé sico, antiinflamatorio y neuro‐
protector de la naltrexona no parecen depender de los receptores opioides.
La mayoría del trabajo hasta la fecha se ha centrado en la acció n de la

naloxona/naltrexona en la microglía TLR4 (p. ej., [ 28 ]). Sin embargo, debe men‐
cionarse que los datos no se ajustan perfectamente a la hipó tesis de TLR4 [ 29 ],
y se han propuesto otros objetivos, incluidos los astrocitos [ 30 ] y la NADPH oxi‐
dasa 2 [ 31 ]. Otros sitios de acció n, incluido el receptor del factor de crecimiento
opioide (OGFr) [ 32], se está n descubriendo, planteando aú n má s posibles meca‐
nismos de acció n. Dados los sitios mú ltiples y variados donde la naltrexona ex‐
hibe una actividad farmacoló gica significativa, será difícil determinar con certeza
las vías que son críticas para los efectos clínicamente beneficiosos. Esta á rea de
investigació n está siendo impulsada vigorosamente por mú ltiples laboratorios.
Asociació n con marcadores generales de inflamació n
Dado que la investigació n clínica de la LDN aú n está en sus inicios, no contamos

con estudios en humanos que sean paralelos al trabajo realizado en modelos ani‐
males. Sin embargo, alguna evidencia indirecta apoya el concepto de LDN como
un nuevo antiinflamatorio. En el estudio piloto inicial de LDN en la fibromialgia [
15 ], la tasa de sedimentació n globular (VSG) inicial fue un predictor significativo
de la respuesta clínica a la LDN. La VSG es una prueba clínica comú nmente em‐
pleada que es sensible a los procesos inflamatorios cró nicos y agudos [ 33 ]. En
nuestro estudio, las personas con mayor ESR al inicio del estudio experimentaron
una mayor disminució n del dolor al tomar LDN, a pesar de que la FM no se consi‐
dera un trastorno inflamatorio clá sico y los valores de ESR estaban en el rango
normal a normal alto.
Ahora hemos recopilado má s datos sobre la relació n entre la ESR inicial y la LDN
(38 personas con fibromialgia en total). Agregando entre estudios (Fig. 2), vemos
que los pacientes con fibromialgia con mayores niveles de ESR al inicio del estu‐
dio tienden a tener una mayor reducció n del dolor cuando toman LDN (panel iz‐
quierdo; r = 0,58, p = 0,0001). Por el contrario, no existe asociació n entre la VSG
inicial y la reducció n del dolor durante la administració n del placebo (panel dere‐
cho; r = 0,06, p = 0,744). Cada participante recibió LDN y placebo de manera
ciega. La diferencia de correlaciones es significativa ( z = 2,52, p = 0,012), lo que
sugiere que el efecto clínico de la LDN puede estar asociado fisioló gicamente con
la reducció n de la inflamació n. Desafortunadamente, como recopilamos la ESR
solo como un aná lisis de sangre de detecció n (para excluir una enfermedad infla‐
matoria importante), no medimos la ESR al final de la condició n de LDN y, por lo
tanto, no podemos determinar si los respondedores de LDN tuvieron una dismi‐
nució n significativa en su ESR.
Figura 2
Relació n entre la velocidad de sedimentació n globular (VSG) inicial y el cambio en el dolor

durante la administració n de LDN ( panel izquierdo ) y placebo ( panel derecho ). La figura
utiliza datos de ensayos clínicos anteriores [ 9 , 15 ] y no se ha publicado previamente
Tambié n observamos que la etiología de la FM es controvertida y no hay con‐

senso sobre los mecanismos fisiopatoló gicos. No es probable que la FM sea un
trastorno inflamatorio en el sentido tradicional, sino má s bien un trastorno inmu‐
nitario central asociado con una amplificació n del dolor [ 13 ] que implica al me‐
nos un nivel bajo de expresió n de citocinas perifé ricas (p. ej., [ 34 , 35 ]). Los re‐
sultados presentados aquí deben interpretarse con precaució n hasta que se re‐
pliquen en una muestra má s grande. Sin embargo, si se respalda en investigacio‐
nes futuras, la relació n observada entre la ESR y la respuesta de LDN plantea la

intrigante posibilidad de que otras afecciones cró nicas caracterizadas por una
ESR alta tambié n puedan beneficiarse de la terapia con LDN.
LDN tiene eficacia en el tratamiento de trastornos inflamatorios conocidos
Una tercera evidencia que sugiere que la LDN puede tener propiedades antiinfla‐
matorias en humanos se encuentra en la naturaleza de las condiciones cró nicas
que parecen responder al tratamiento con LDN. La condició n con mayor res‐
paldo científico para la eficacia de la LDN es la enfermedad de Crohn (EC) [ 7 , 12
, 36 ]. La EC es una enfermedad inflamatoria intestinal que ejerce efectos sisté mi‐
cos y del tracto gastrointestinal. Se ha informado que la LDN reduce no solo el
dolor autoinformado en esa afecció n, sino tambié n los marcadores objetivos de
inflamació n y gravedad de la enfermedad (incluidas las puntuaciones de grave‐
dad de la evaluació n endoscó pica) [ 7 , 12 , 36]. La tasa de respuesta de LDN en
la enfermedad de Crohn puede ser incluso mayor que la observada en la fibro‐
mialgia, con má s del 80 % de los participantes del estudio mostrando una mejora
significativa [ 7 , 12 ].
La naltrexona tambié n se ha mostrado prometedora en la mejora de la gravedad

de la enfermedad en la esclerosis mú ltiple [ 8 ], una afecció n inflamatoria y des‐
mielinizante del sistema nervioso central. La evidencia de la eficacia de la LDN no
es tan só lida como en las condiciones mencionadas anteriormente. Existe cierta
evidencia de reducció n de la espasticidad y mejora de la salud mental, pero mu‐
chos criterios de valoració n clínicos no muestran diferencias con respecto al pla‐
cebo, y un estudio [37 ] no encontró mejoras en ninguno de los criterios de valo‐
ració n clínicos.
La evidencia de casos limitados sugiere que la LDN tambié n puede ser eficaz para
controlar los síntomas del síndrome de dolor regional complejo (SDRC) [ 38 ],
una enfermedad que a menudo muestra evidencia de inflamació n sisté mica tanto
local como de bajo nivel [ 39 ]. Se necesitan ensayos má s grandes para hacer un
seguimiento del ú nico informe de serie de casos disponible. En general, aunque la
literatura es bastante pequeñ a, existe un tema consistente de la eficacia de la LDN
en el control de enfermedades con componentes inflamatorios.
Una explicació n alternativa del mecanismo LDN
Si bien creemos que muchos datos son consistentes con la afirmació n de que la
LDN funciona a travé s de nuevos canales antiinflamatorios, existen modelos ex‐
plicativos convincentes alternativos del mecanismo de la LDN. La hipó tesis má s
prevalente, propuesta por el Dr. Ian Zagon y sus colegas, establece que la induc‐
ció n de un bloqueo de opioides pequeñ o y transitorio hará que el cuerpo lo com‐
pense mediante la regulació n al alza tanto de los opioides endó genos como de los
receptores de opioides [ 40 ] . El efecto de aumento de opioides de la naltrexona
temporal o el bloqueo de naloxona se ha demostrado varias veces anteriormente
[ 41 , 42 ]. Este efecto de "rebote de opioides" podría tener mú ltiples impactos en
la salud y la calidad de vida, incluida la analgesia endó gena mejorada y la repre‐
sió n de factores inmunitarios críticos [ 40 ].
Se necesita má s investigació n con naltrexona y estereoisó meros de naloxona para

determinar el verdadero mecanismo de acció n clínica. Mientras tanto, observa‐
mos que tanto el mecanismo de TLR4 como el receptor de opioides pueden
desempeñ ar un papel en la acció n de LDN, ya que las hipó tesis no son mutua‐
mente excluyentes.
¿Por qué una dosis baja?
El tratamiento exitoso del dolor cró nico con naltrexona puede requerir dosis ba‐
jas. Teó ricamente, un bloqueo completo de los sistemas opioides endó genos no
sería un resultado deseable en un paciente con dolor cró nico. La evidencia cientí‐
fica bá sica respalda ese concepto al mostrar que los antagonistas de opioides en
dosis bajas y altas tienen impactos bastante diferentes en el sistema fisioló gico [
43 ].
Inicialmente, puede parecer extrañ o que un medicamento pueda tener el efecto

contrario cuando se administra en dosis bajas. Sin embargo, existe un só lido pre‐
cedente para este concepto, y en particular con las drogas relacionadas con los
opioides. Un efecto hiperalgé sico paradó jico de la morfina en dosis bajas se in‐
formó ampliamente por primera vez en 1987 [ 44 ]. Se administró morfina por
vía IV a ratas despué s de que se indujera artritis usando adyuvante de Freund.
Una dosis de 100 μg/kg produjo una analgesia clara, 50 μg/kg produjo una anal‐
gesia menos significativa y 30 μg/kg no mostró diferencias con la solució n salina.
Sin embargo, con alrededor de 10 μg/kg, los investigadores observaron el desa‐
rrollo de hiperalgesia por morfina , que se volvió má s pronunciada con 6 μg/kg.
Este hallazgo, que ha sido replicado varias veces (p. ej., [ 45]), sugiere que hay
una pequeñ a ventana en la que los analgé sicos opioides producen los efectos
opuestos a los que normalmente se esperan. La dosis de morfina que parece cau‐
sar hiperalgesia paradó jica es aproximadamente 1/10 de la dosis típicamente uti‐
lizada para producir analgesia. Notamos que la dosis de naltrexona que se usa
para reducir el dolor tambié n es aproximadamente 1/10 de la dosis que se usa
para el tratamiento del abuso de sustancias.
Uso de LDN en estudios de investigació n
Es importante tener en cuenta que actualmente no existen pautas para el uso clí‐
nico de LDN. No existe un uso aprobado por la FDA para la naltrexona en nin‐
guna dosis para el tratamiento del dolor cró nico y las enfermedades inflamato‐
rias. Tampoco existe un uso aprobado por la FDA de LDN para el tratamiento de
ninguna afecció n mé dica. Los investigadores que utilizan LDN deben hacerlo bajo
una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigació n (IND, por sus siglas en in‐
glé s) de la FDA. Si bien los mé dicos han desarrollado diversas estrategias para el
uso de LDN, ninguna ha sido validada empíricamente. Por lo tanto, en esta sec‐
ció n, cubrimos el uso de LDN en ensayos de investigació n publicados y no pre‐
tendemos que esta discusió n se considere una guía para el uso clínico de LDN.
La dosis típica de LDN en investigaciones publicadas es de 4,5 mg. El medica‐

mento generalmente se administra aproximadamente una hora antes de acos‐
tarse, aunque algunas personas que informan insomnio como efecto secundario
se cambian a una dosis matutina. A las personas con efectos secundarios tambié n
se les reduce la dosis a 3,0 mg. En el momento de escribir este artículo, la naltre‐
xona está disponible comercialmente solo en forma de tabletas de 50 mg, aunque
una empresa con sede en los EE. UU. parece estar reuniendo las aprobaciones re‐
gulatorias para comercializar la formulació n de 4,5 mg. Debido a que no existe
una formulació n comercial de LDN, los estudios de investigació n obtienen el me‐
dicamento a travé s de farmacias de compuestos. Normalmente se utilizan cá psu‐
las de gelatina está ndar y relleno de celulosa microcristalina.
En nuestros estudios de investigació n, los beneficios clínicos iniciales específicos

de la LDN fueron difíciles de distinguir de los efectos placebo transitorios. Es po‐
sible que no se observe la separació n del placebo hasta al menos 1 mes despué s
de iniciar el tratamiento, y generalmente se necesitan 2 meses para obtener una
estimació n de la eficacia.
No hay informes de interacciones de LDN con otros medicamentos. Sin embargo,

los tamañ os de muestra en los estudios han sido muy pequeñ os y, sin duda, hay
una gran cantidad de interacciones que no se han probado. Farmacoló gicamente,
hay poco que esperar en cuanto a las interacciones, aunque se deben investigar
los efectos siné rgicos con los antiinflamatorios y los fá rmacos antirreumá ticos
modificadores de la enfermedad. Una excepció n obvia es la LDN coadministrada
con un analgé sico opioide. La pregunta má s comú n que recibimos sobre la LDN
es si se puede administrar con analgé sicos opioides. Es posible que incluso una
dosis baja de naltrexona provoque un bloqueo suficiente de los receptores opioi‐
des como para reducir la eficacia de los analgé sicos opioides. En nuestros estu‐
dios, excluimos a todos los individuos que tomaban analgé sicos opioides.2 , 3 ],
no tenemos conocimiento de la existencia de estudios de coadministració n
usando naltrexona en el rango de dosis de LDN. Los estudios futuros pueden in‐
vestigar el uso concomitante de LDN y analgé sicos opioides, ya que probable‐
mente será una combinació n comú nmente solicitada.
Ventajas de la NDT
Debido a que la LDN todavía es una terapia experimental para el dolor cró nico,
debe haber una promesa significativa para justificar la recomendació n de su uso.
LDN tiene varias ventajas que pueden hacer que sea una opció n de tratamiento
atractiva, que se revisan a continuació n.
Bajo costo
Como medicamento gené rico, el clorhidrato de naltrexona es econó mico. Si bien

los precios pueden variar considerablemente segú n la regió n y la farmacia, el
costo mensual de LDN parece tener un promedio de US$35 por mes. Ese costo
incluye capitalizació n y no asume cobertura de seguro. El precio es má s bajo que
lo que se pagaría por los medicamentos actuales con patente para la fibromialgia,
que pueden costar má s de US$100 por mes.
Efectos secundarios bajos
Uno de los aspectos má s emocionantes de la LDN es la baja incidencia reportada

de efectos secundarios adversos. No hemos visto incidencias de ú lceras, insufi‐
ciencia renal, interferencia con la warfarina y otros medicamentos comunes, au‐
mento del riesgo de infarto o de coá gulos, u otros problemas que se pueden ob‐
servar con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. No hemos obser‐
vado casos de eventos adversos graves en nuestra investigació n, y ninguno ha
sido informado por otros laboratorios. No hemos observado síntomas de absti‐
nencia cuando se interrumpe el tratamiento con LDN, y la abstinencia no es un
efecto conocido de la interrupció n del tratamiento [ 46 ]. Sin embargo, el tamañ o
completo de la muestra de todos los ensayos de LDN combinados todavía es bas‐
tante pequeñ o y, por lo tanto, los datos y la experiencia clínicamente ú tiles son
limitados.
Los efectos secundarios del tratamiento con LDN son leves. En nuestra investiga‐
ció n, los participantes calificaron a la LDN como ligeramente má s tolerable que el
placebo (91,0 frente a 89,5 %, no significativo). El efecto secundario má s comú n
que hemos observado es el informe de sueñ os má s vívidos, que se observa en
aproximadamente el 37 % de los participantes. En una minoría de casos, los pa‐
cientes reportan pesadillas. Como efecto secundario, los sueñ os vívidos se desa‐
rrollan rá pidamente (tan pronto como la primera dosis) y disminuyen con el
tiempo. No está claro qué mecanismo puede impulsar una mayor viveza de los
sueñ os. Las personas generalmente informan sobre una mayor efectividad del
sueñ o, por lo que es poco probable que los sueñ os vívidos representen una inte‐
rrupció n adversa de los patrones normales de sueñ o. Es importante tener en
cuenta que el aumento de la viveza de los sueñ os tambié n es el efecto secundario
má s comú nmente informado durante la administració n de placebo.
La frecuencia de los dolores de cabeza al tomar LDN fue ligeramente mayor que
durante la administració n del placebo, aunque será necesario evaluar a má s par‐
ticipantes para determinar la significació n estadística de la diferencia. Los dolores
de cabeza espontá neos son comunes en personas con fibromialgia y aparecieron
con frecuencia en todas las etapas de los ensayos clínicos.
Si bien no se observó en los estudios de investigació n, algunos mé dicos informa‐

ron de manera anecdó tica que la ansiedad y la taquicardia son reacciones adver‐
sas a la LDN. Dado que la ansiedad es un síntoma conocido de la abstinencia de
opioides, es posible que algunas personas experimenten ansiedad debido al blo‐
queo de los opioides endó genos. Será necesario realizar má s observaciones para
determinar qué tan comú n es este evento adverso y có mo manejarlo mejor.
Para individuos sin enfermedad hepá tica severa, no parece haber ninguna necesi‐
dad de monitorear frecuentemente la funció n hepá tica. Incluso en dosis mucho
mayores, la naltrexona no cambia significativamente la actividad de las enzimas
hepá ticas [ 47 ]. No hemos observado ningú n problema de toxicidad con el uso
cró nico.
Sin potencial de abuso conocido
Como antagonista de los opioides, la naltrexona se usa como tratamiento para el

abuso de sustancias. LDN no ejerce ningú n efecto eufó rico o de refuerzo, y no he‐
mos observado casos de mal uso o abuso de LDN. Ademá s, no hemos visto el
desarrollo de dependencia y tolerancia con la medicació n. En nuestros estudios,
el cese de la LDN generalmente es seguido por un retorno lento de los síntomas a
los niveles iniciales.
Desventajas de LDN
Como medicamento experimental y fuera de etiqueta para el dolor, la LDN tiene

desventajas. Estas desventajas se discutirá n ahora.
Pacientes creando sus propias dosis.
En el momento de escribir este artículo, LDN no está disponible en la dosis de 4,5

mg que sería típica para el tratamiento del dolor cró nico. Como tal, muchas per‐
sonas pueden intentar crear su propia dosificació n subdividiendo tabletas de 50
mg. Se han encontrado recursos en Internet que explican el proceso de fracciona‐
miento de comprimidos de 50 mg o creació n de solució n y fraccionamiento de
dosis líquidas. Dichos enfoques probablemente dará n lugar a una variabilidad no
deseada en la dosificació n diaria. El dañ o de tal inconsistencia se ve mitigado por
el hecho de que es muy poco probable que alguien pueda sufrir una sobredosis
peligrosa de naltrexona. Aú n así, los pacientes que asumen la responsabilidad de
crear las dosis está n lejos de ser ó ptimos.
Falta de experimentos de bú squeda de dosis adecuados
Es muy probable que 4,5 mg no sea la dosis ó ptima para todas las personas con
fibromialgia, ya que es raro que un fá rmaco tenga una dosis ú nica para todos.
Ademá s de las variables obvias, como el índice de masa corporal, los individuos
pueden diferir en su metabolismo, la sensibilidad del receptor de opioides o la
sensibilidad de la microglía a la LDN. Es plausible que las personas que no res‐
ponden a 4,5 mg diarios respondan a dosis má s bajas o má s altas. Otros progra‐
mas de dosificació n, como dos veces al día, no se han explorado en estudios clíni‐
cos. Por ahora, el programa de dosificació n de 4,5 mg una vez al día parece
usarse sin mucho aná lisis crítico, ya que no hay informes publicados ni siquiera
de rangos de dosis bá sicos en participantes humanos. Es necesario realizar estu‐
dios de dosificació n adecuados para determinar el rango terapé utico del fá rmaco
e identificar un proceso para determinar la dosis ó ptima de un individuo. La im‐
portancia de determinar las estrategias de dosificació n adecuadas se destaca en
la investigació n con animales que sugiere, por ejemplo, que si bien la LDN puede
suprimir los tumores cuando se usa de la manera típica, en realidad puede mejo‐
rar el crecimiento del tumor cuando se administra con má s frecuencia [48 ].
No hay datos concretos sobre la seguridad a largo plazo
Aunque la naltrexona tiene una larga historia de uso seguro con una amplia gama
de dosis grandes, sabemos muy poco sobre la seguridad a largo plazo del fá r‐
maco cuando se usa cró nicamente en dosis bajas. La dosis baja a menudo se cita
como una razó n para que los mé dicos y los pacientes no se preocupen por la se‐
guridad. Sin embargo, debemos estar abiertos a la posibilidad de que los efectos
clínicos ú nicos posibles con la dosis baja tambié n puedan presentar nuevos ries‐
gos para la salud. No se han informado preocupaciones graves hasta la fecha. Si
bien la inhibició n de los pará metros del sistema inmunitario teó ricamente podría
aumentar el riesgo de infecciones o cá ncer debido a la disminució n de la inmuno‐
vigilancia, no ha habido informes de dicho efecto secundario con ninguna dosis
de naltrexona.
No reconocido por las compañ ías de seguros.
Como tratamiento fuera de etiqueta y no convencional, es posible que la LDN no

esté cubierta por los planes de seguro. Como se señ aló anteriormente, el bajo
costo general de la LDN puede hacerla accesible incluso para los pacientes que
no la tienen cubierta por el seguro. Aú n así, sin duda habrá un nú mero significa‐
tivo de personas que encontrará n que incluso un costo mensual de aproximada‐

mente US $ 35 es prohibitivamente costoso. Por lo tanto, la posible falta de cober‐
tura de seguro es una desventaja de LDN.
Má s allá de la NDT
Como modulador de cé lulas gliales, la LDN se considera un medicamento de con‐

veniencia. La naltrexona no se creó como un modulador de la microglía. Por lo
tanto, es poco probable que la LDN represente la promesa completa de la modu‐
lació n de cé lulas gliales en el tratamiento del dolor cró nico y las afecciones infla‐
matorias. Ahora discutimos algunos de los compuestos má s prometedores que
pueden probarse en un futuro pró ximo.
Dextro-naltrexona
Si bien la naltrexona disponible en el mercado generalmente se denomina simple‐

mente naltrexona HCl, en realidad es el enantió mero levo (tambié n conocido
como "izquierdo" o "-") de la naltrexona. La forma levo de la naltrexona conlleva
en gran medida efectos antagonistas de los opioides. La forma dextro ("correcta"
o "+") de naltrexona probablemente se descartó durante el desarrollo porque no
se conocían las propiedades anti-abuso del enantió mero.
Sin embargo, la dextro-naltrexona puede ser mucho má s interesante en té rminos

de propiedades antiinflamatorias y moduladoras de la microglía. Los datos preli‐
minares en modelos animales ya han sugerido que la dextro-naltrexona puede te‐
ner un papel en la reducció n del dolor y la inflamació n [ 22]. No solo parece su‐
primir potentemente la microglía, sino que tambié n ejerce poca actividad sobre
los receptores de opioides, lo que podría traducirse en un menor riesgo de efec‐
tos secundarios relacionados con el bloqueo sisté mico de los opioides. Por lo
tanto, la dextro-naltrexona podría administrarse en dosis má s altas, lo que pro‐
duciría una mayor actividad de supresió n de la microglía y minimizaría los efec‐
tos secundarios. Tambié n es posible que la dextro-naltrexona, coadministrada
con analgé sicos opioides, permita a los pacientes obtener todos los beneficios de
la analgesia opioide y al mismo tiempo bloquear muchos de los efectos adversos.
Actualmente, la dextro-naltrexona no está disponible para uso humano y no tene‐

mos conocimiento de ningú n estudio del compuesto probado en sujetos huma‐
nos. Tampoco existe una fuente para la obtenció n de dextro-naltrexona para con‐
sumo humano. Llevar la dextro-naltrexona a los ensayos clínicos requeriría una

gran cantidad de tiempo y dinero para navegar por las regulaciones necesarias
de la FDA y otras para garantizar la seguridad del paciente. No está claro si algú n
grupo está progresando en este frente (aunque se hace referencia al medica‐
mento en una solicitud de patente de EE. UU. de 2013: US 13/799,287). Sugeri‐
mos que se adopte esta línea de investigació n y que se pruebe la dextro-naltre‐
xona en al menos un pequeñ o grupo de pacientes con dolor cró nico para ver po‐
sibles aplicaciones.
Otros compuestos
LDN no es el ú nico que recibe la aprobació n de la FDA para un propó sito y luego
se descubre que tambié n actú a como un modulador de cé lulas gliales. Dichos
compuestos que se está n probando en ensayos clínicos incluyen compuestos
como la minociclina [ 49 ] y el dextrometorfano [ 50 ]. Es probable que futuras
investigaciones descubran otros compuestos que tienen propiedades modulado‐
ras de las cé lulas gliales, y los antagonistas opioides similares a la naltrexona,
como el nalmefeno [ 51 ], pueden ser buenos objetivos para estudios adicionales.
Actualmente se está n probando muchos otros agentes en modelos animales,

como el fluorocitrato y el 3-hidroximorfinano, y es probable que ahora se esté n
desarrollando compuestos específicamente por sus propiedades moduladoras de
TLR4. Otros objetivos similares a Toll tambié n son de interé s, como el bloqueo de
TLR-7 y TLR-9 por hidroxicloroquina, que se ha utilizado con éxito en trastornos
inflamatorios como el lupus eritematoso sisté mico [52] y la artritis post-Lyme [
53 ]. Esperamos que los moduladores de cé lulas gliales sean un tema central en
los futuros esfuerzos de desarrollo de fá rmacos.
El potencial de los agentes para suprimir la microglía se extiende má s allá de los

productos farmacé uticos existentes e incluye productos botá nicos. Varios produc‐
tos botá nicos, como la ortiga, el hongo reishi y la curcumina, poseen muchas ca‐
racterísticas clave de potentes moduladores de cé lulas gliales [ 54 ]. La mayoría
de estos compuestos y extractos está n actualmente disponibles para uso humano
como suplementos. Sin embargo, la investigació n en esta á rea se ha limitado al
trabajo in vitro e in vivo con animales. Los ensayos clínicos futuros pueden pro‐
bar varios de estos productos botá nicos para tratar la fibromialgia y otras
afecciones.
Opinió n pú blica
LDN se ha ganado una reputació n pú blica que no se ve comú nmente con los tra‐
tamientos farmacé uticos. Hay un considerable esfuerzo de base en el Reino Unido
para que el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglé s) reconozca
el medicamento. En los EE. UU., se ha publicado un libro específicamente sobre
LDN [ 55 ]. Una cantidad considerable de informació n y desinformació n se di‐
funde a travé s de Internet. Algunas fuentes recomiendan LDN para una amplia
gama de condiciones mé dicas, la mayoría de las cuales no han sido objeto de nin‐
gú n estudio científico. Hasta la fecha, conocemos evidencia clínica inicial de efica‐
cia solo en fibromialgia, enfermedad de Crohn, esclerosis mú ltiple y síndrome de
dolor regional complejo. Independientemente de los usos que finalmente se des‐
cubra que tiene la LDN, está claro que actualmente existe una gran brecha entre
las afirmaciones y la evidencia científica.
Las personas que normalmente se resisten a consumir productos farmacé uticos

convencionales, sin embargo, a menudo está n dispuestas a probar la LDN. La afi‐
nidad del paciente por la LDN puede estar impulsada en cierta medida por el pre‐
facio de "dosis baja", que puede ser agradable para las personas que han experi‐
mentado efectos secundarios negativos con otros medicamentos. Los mé dicos
que prescriben LDN deben ser conscientes de que muchos pacientes ingresará n
al tratamiento con expectativas considerables que podrían generar efectos pla‐
cebo. Los pacientes pueden incluso acercarse a un mé dico con una solicitud espe‐
cífica para que les prescriba LDN.
Pró ximos pasos
A lo largo de esta revisió n, hemos planteado varias sugerencias para futuros pro‐
yectos de investigació n, incluidos estudios de rango de dosis para LDN, desarro‐
llo y pruebas clínicas de dextro-naltrexona, pruebas clínicas de otros modulado‐
res de microglía disponibles y ensayos clínicos de LDN administrados de forma
concomitante con analgé sicos opioides. Ahora destacaremos algunas direcciones
de investigació n adicionales:
Prueba LDN en otras condiciones inflamatorias
Nuestros hallazgos de que la VSG inicial puede estar asociada con la respuesta de
la LDN sugieren que otras afecciones inflamatorias, como la artritis reumatoide,
la polimialgia reumá tica y el lupus, pueden beneficiarse de la LDN. LDN puede
servir como medicació n concomitante cuando las terapias inmunomoduladoras
no son efectivas o no son bien toleradas por el paciente. Proponemos que se pue‐
dan llevar a cabo ensayos piloto para probar LDN en condiciones inflamatorias y
autoinmunes.
Mejor seguimiento de los marcadores inflamatorios durante el tratamiento con

LDN
Los estudios futuros que examinen la LDN deberían determinar si la respuesta

positiva se asocia con una reducció n de la ESR u otras medidas de inflamació n
(proteína C reactiva de alta sensibilidad, citocinas secretadas en el plasma sanguí‐
neo, factores de crecimiento, metaloproteinasas de matriz, etc.). Tal informació n
ayudaría a proporcionar informació n mecá nica sobre el tratamiento. El examen
de los procesos inmunitarios intracelulares puede arrojar má s luz sobre el meca‐
nismo del tratamiento con LDN. Las mediciones de la actividad inmunitaria deben
recopilarse al menos inmediatamente antes y despué s del tratamiento o cuando
se evalú an los resultados primarios.
Conclusiones
La totalidad de la investigació n bá sica y clínica hasta la fecha sugiere que la LDN

es un enfoque de tratamiento prometedor para las condiciones de dolor cró nico
que se cree que involucran procesos inflamatorios. Los datos clínicos que respal‐
dan su uso son muy preliminares y se necesita má s investigació n antes de que se
pueda recomendar ampliamente el enfoque de tratamiento. Los pará metros críti‐
cos, como la dosificació n, aú n necesitan ser refinados. LDN puede surgir como el
primero de muchos moduladores de cé lulas gliales que podrían usarse para tra‐
tar afecciones cró nicas, y en el futuro se desarrollará n medicamentos má s especí‐
ficos. Dado que los antiinflamatorios convencionales tienen poca permeabilidad
de la barrera hematoencefá lica, esperamos que los moduladores inmunitarios
centralmente activos sean un á rea de interé s en el futuro.
Expresiones de gratitud
El apoyo financiero fue proporcionado por la Asociació n Estadounidense del Sín‐

drome de Fibromialgia y la Fundació n de la Familia Binns.
Conflicto de intereses
Los autores declaran ninguno.
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