Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

tipo de antidepresivo

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o (ISRS)[1] ​son una clase de compuestos generalmente usados
como antidepresivos en el tratamiento de cuadros depresivos, trastornos de ansiedad, y algunos trastornos de personalidad.

Serotonina.

Se cree que los ISRS incrementan los niveles extracelulares del neurotransmisor serotonina al inhibir su recaptación hacia la célula
presináptica, por lo que aumenta la cantidad de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor
postsináptico. Presentan distintos grados de selectividad para otros transportadores de monoamina, en donde los ISRS puros
tienen una afinidad de unión débil con los transportadores de dopamina y norepinefrina.

Los ISRS son la primera clase de fármaco psicotrópico descubierta usando el proceso llamado diseño racional de fármacos, un
proceso que comienza con la identificación de un objetivo biológico específico y consiste en la creación de una molécula
diseñada para afectar dicho objetivo. Son los antidepresivos más prescritos en muchos países.[2] ​La eficacia de los ISRS esta
comprobada.[3] [4]
​ [5]
​ ​Son la opción de más alto valor para los pacientes.

Usos médicos

La indicación principal para los ISRS es la depresión clínica. Los ISRS son frecuentemente prescritos para los trastornos de
ansiedad, tal como la fobia social, trastornos de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastornos de la conducta
alimentaria, dolor crónico y ocasionalmente, para el trastorno por estrés postraumático (TEPT). También son frecuentemente
usados para tratar el trastorno de despersonalización, aunque generalmente con resultados insatisfactorios.[6] ​

Depresión

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health
and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento de primera línea de la depresión grave y para el tratamiento de la depresión
leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras, como la terapia cognitiva.[7] ​

Un estudio exhaustivo realizado por el NICE concluyó que los antidepresivos no tienen ninguna ventaja sobre el placebo en el
tratamiento de la depresión leve a corto plazo, pero que la evidencia disponible apoya el uso de antidepresivos en el tratamiento
de la distimia y otras formas de depresión crónica leve. Los ISRS son más recomendados que los tricíclicos debido a su mejor
tolerabilidad.[8] ​

En otros estudios se llegó a la conclusión general de que los antidepresivos son de poca utilidad clínica en casos de depresión
leve a moderada, pero a diferencia del estudio NICE, no discriminó entre los pacientes con depresión aguda y crónica.

Dos meta-análisis de ensayos clínicos (2008 y 2010), encontraron que en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es
pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que en la depresión grave el efecto de los ISRS es "sustancial".[3] [9]
​ ​Los
antidepresivos de segunda generación aparecieron igualmente eficaz/ineficaz.[10] ​

Un meta-análisis ampliamente difundido de 2008 combinó 35 ensayos clínicos presentados a la FDA antes de la concesión de
licencias a cuatro nuevos antidepresivos, incluyendo los ISRS paroxetina y fluoxetina, el antidepresivo no-ISRS nefazodona, y el
IRSN (inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina) venlafaxina. Los autores encontraron que, aunque el efecto de los
antidepresivos frente al placebo era estadísticamente significativo, no superaba los criterios de NICE para un efecto clínicamente
significativo. En particular, encontraron que el efecto era muy pequeño para la depresión moderada, pero aumentaba con la
gravedad hasta alcanzar 'significación clínica' para la depresión muy grave. La relación entre la gravedad y la eficacia se atribuye a
una reducción del efecto placebo en pacientes con depresión severa, más que a un aumento en el efecto del medicamento.[9] [11]
​ ​
[12] [13] [14] [15]
​ ​ ​ ​Algunos investigadores han puesto en duda la base estadística de este estudio sugiriendo que subestima el efecto
de los antidepresivos.[16] [17]
​ ​Una revisión de 2010 llegó a conclusiones similares: en la depresión leve y moderada, el efecto de
los ISRS es muy pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que es clínicamente significativo en la depresión
severa.[3] [18]
​ ​Sin embargo, este análisis incluía solo 6 estudios de los más de 2000 que se han realizado, involucraba solo a dos
medicamentos, y no incluía estudios con periodos placebo de lavado típicamente usados como controles.[4] [5]
​ ​

Trastorno de ansiedad generalizada

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (National Institute for Health
and Clinical Excellence) (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no haya respondido a
medidas conservadoras, como las actividades de educación y de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica
central es la preocupación excesiva por un número de acontecimientos diferentes. Los síntomas principales son la ansiedad
excesiva por múltiples acontecimientos y temas y la dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten
durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción, de modesta a moderada, de la ansiedad en el TAG[19] ​y sus efectos son
superiores a los del placebo en el tratamiento del TAG.[20] ​La eficacia de distintos antidepresivos es similar.[19] ​[20] ​

Trastorno obsesivo-compulsivo

Los ISRS son recomendandos para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC) con deterioro funcional leve y como tratamiento de primera línea para las personas con deterioro funcional moderado o
grave. En los niños, los ISRS pueden ser considerados como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes con deterioro
funcional moderado-a-severo, con un control riguroso de los efectos psiquiátricos adversos.[21] ​Los ISRS son eficaces en el
tratamiento del TOC; los pacientes tratados con ISRS son aproximadamente dos veces más propensos a responder al tratamiento
comparados a los tratados con placebo.[22] [23]
​ ​

Trastornos de alimentación

Los antidepresivos se recomiendan como primer paso alternativo o adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de
la bulimia nerviosa.[19] ​Los ISRS (en particular la fluoxetina) son preferidos sobre otros antidepresivos debido a su aceptabilidad,
tolerabilidad y su reducción superior de los síntomas en los ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue siendo mal
caracterizada.

Recomendaciones similares se aplican al trastorno por atracón.[19] ​Los ISRS ofrecen reducciones a cortos plazo en el
comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa.[24] ​

Los ensayos clínicos han generado resultados principalmente negativos para el uso de los ISRS en el tratamiento de la anorexia
nerviosa.[25] ​Las guías de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica[19] ​recomiendan no utilizar los ISRS en
este trastorno. Los de la Asociación Americana de Psiquiatría nota que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto a la
ganancia de peso, pero que pueden ser utilizados para el tratamiento de condiciones depresivas, de ansiedad, o trastornos
obsesivo-compulsivos co-existentes.[24] ​

Recuperación de accidentes cerebrovasculares

Los ISRS se han usado en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular, tanto para los que presentan síntomas de
depresión como para los que no los presentan. Un meta-análisis reciente de ensayos clínicos aleatorizados y controlados
encontró un efecto estadísticamente significativo de los ISRS en la dependencia, déficit neurológico, la depresión y la ansiedad.
No hubo ningún efecto estadísticamente significativo sobre la mortalidad, déficit motores, o cognición.[26] ​
Eyaculación precoz

Una desventaja general de los ISRS en el tratamiento de la eyaculación precoz es que requieren un tratamiento diario continuo
para retrasar la eyaculación significativamente.[27] ​Para el tratamiento ocasional "a pedido", a pocas horas antes del coito, la
clomipramina dio mejores resultados que la paroxetina en un estudio,[28] ​mientras que en otro estudio tanto la sertralina como la
clomipramina fueron indistinguibles de la técnica de pausa-compresión e inferiores a la paroxetina.[29] ​La investigación más
reciente, realizada en 2007, sugiere que el tratamiento "a pedido" con sildenafilo (Viagra) ofrece una mejora notable en la
satisfacción sexual y el retraso de la eyaculación en comparación con la paroxetina diaria,[30] ​con la sertralina, paroxetina o
clomipramina "a pedido",[29] ​y con la técnica de pausa-compresión.[29] [30]
​ ​

Efectos adversos

Los efectos secundarios generales se presentan en su mayoría durante las primeras 1-4 semanas, mientras que el cuerpo se
adapta al medicamento (con la excepción de los efectos secundarios sexuales, que tienden a ocurrir más tarde en el tratamiento).
De hecho, a menudo toma 6-8 semanas para que el medicamento alcance todo su potencial (el comienzo lento se considera un
inconveniente del tratamiento con ISRS). Casi todos los ISRS son conocidos por causar uno o más de estos síntomas:

náusea/vómitos

somnolencia

cefalea (muy común como efecto secundario de corta duración)

bruxismo

sueños muy vívidos o extraños

mareos

midriasis (dilatación de la pupila)

cambios en el apetito

insomnio y/o cambios en el sueño

diarrea excesiva

pérdida/aumento de peso (medido por un cambio en el peso corporal de 3 kilogramos)

aumento del riesgo de fracturas óseas en 1,7 veces[31] ​

cambios en el comportamiento sexual (vea la siguiente sección)

aumento de los sentimientos de depresión y ansiedad (que a veces podrían provocar ataques de pánico)

manía

temblores

disfunción autónoma incluyendo hipotensión ortostática, incremento o disminución en la sudación

acatisia

ideación suicida (pensamientos de suicidio)

fotosensibilidad[32] ​

parestesia

trastornos cognitivos

síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética

Muchos de los efectos secundarios desaparecen después de la fase de adaptación, cuando los efectos antidepresivos comienzan
a tomar efecto. Sin embargo, a pesar de ser llamados generales, los efectos secundarios y sus duraciones son muy individuales y
específicos al medicamento utilizado. Por lo general, el tratamiento se inicia con una pequeña dosis para ver cómo el cuerpo del
paciente reacciona con el fármaco, después la dosis se puede ajustar (por ejemplo, Prozac en el Reino Unido se inicia a una dosis
de 20 mg, y luego se ajusta según sea necesario a 40 mg o 60 mg). Si el fármaco resultara ineficaz, o los efectos secundarios se
volvieran intolerables para el paciente, otra ruta común es cambiar el tratamiento ya sea a otro ISRS, o a un IRSN.[33] ​

Un posible efecto secundario es la manía o hipomanía. Los usuarios con algún tipo de trastorno bipolar están bajo un riesgo
mucho más alto, sin embargo la manía inducida por ISRS en pacientes previamente diagnosticados con depresión unipolar podría
gatillar episodios bipolares; sin embargo, según DSM IV-TR, el diagnóstico de un trastorno bipolar requiere que los síntomas del
individuo no provengan de los efectos secundarios de medicamentos, toxinas, abuso de drogas, u otra condición médica general.

Disfunción sexual

Los ISRS pueden provocar varios tipos de disfunción sexual tal como anorgasmia, disfunción eréctil, y disminución del libido.[34] ​
Los primeros estudios encontraron que los efectos secundarios sexuales no eran significativamente diferentes del placebo, pero
dado que estos estudios se basaron en información espontánea, la frecuencia fue probablemente subestimada. En estudios más
recientes, los médicos preguntaron específicamente sobre dificultades sexuales, y se encontró que éstas están presentes en entre
el 17 % y 41 %[35] [36] ​de los pacientes, aunque la falta de control de placebo en estos estudios significa que son posibles
subestimaciones. Esto se debe a que la liberación de las concentraciones extracelulares de serotonina en el cerebro disminuye la
dopamina y la norepinefrina, y esto conduce a disfunción eréctil y/o sexual.

La liberación de receptores 5-HT2 y 5-HT3 postsináptica disminuye la liberación de dopamina y norepinefrina desde la sustancia
negra. Un número de medicamentos no están asociados con efectos secundarios sexuales (tal como bupropion, mirtazapina,
tianeptina, agomelatina, y moclobemida,[37] [38]
​ ​algunos de los cuales no están asociados con un aumento de peso).

Han aparecido en la literatura artículos basados en testimonios de pacientes que sugieren que en un porcentaje de casos, los
efectos secundarios de tipo sexual (disminución de la libido, disfunción eréctil, etc.) pueden persistir después de la interrupción
del tratamiento.[39] ​

[40]
​

Por otro lado, el efecto de los ISRS para frenar la estimulación sexual podría ser utilizado como tratamiento; los ISRS han sido
propuestos como medicamento para tratar la eyaculación precoz.[41] ​La planta herbácea bienal Lepidium meyenii andina
(también conocido como "maca") resultó ser eficaz para aliviar la disfunción sexual inducida por los ISRS en un pequeño estudio
piloto aleatorizado de grupos paralelos, doble ciego, de búsqueda de dosis.[42] ​

No existe un tratamiento aprobado por la FDA para la disfunción sexual inducida por los ISRS y ha habido una falta de estudios
aleatorios, controlados con placebo, doble ciego, de posibles tratamientos. Hay evidencia de las siguientes estrategias de manejo:
para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor PDE5 tal como el sildenafilo; para la disminución del libido, añadir o
cambiarse a bupropion; y para la disfunción sexual en general, cambiarse a la nefazodona.[43] ​

Cardiovascular

Los efectos secundarios cardiovasculares son muy raros con el uso de ISRS, con una incidencia de menos de 0,0003 por ciento.[44] ​
Una serie de grandes estudios de pacientes sin cardiopatía preexistente conocida no han reportado cambios en el
electrocardiograma relacionados con el uso de ISRS.[45] ​Más recientemente, sin embargo, la preocupación por problemas
cardíacos han dado lugar a una reducción en la dosis máxima recomendada de dos tipos de ISRS. La dosis diaria máxima
recomendada de citalopram se redujo a 40 mg para la mayoría de personas y 20 mg para los mayores de 60 años de edad y
algunos otros.[46] ​La dosis máxima diaria recomendada de escitalopram fue reducida a 10 mg para las personas mayores de 65
años; la dosis máxima diaria para la mayoría de las demás personas permaneció igual a 20 mg.[47] [48]
​ ​En sobredosis, la fluoxetina
se ha reportado de causar taquicardia sinusal, infarto de miocardio, ritmo nodal, y trigeminismo. Algunos autores han sugerido la
monitorización electrocardiográfica en pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes severas que toman ISRS.[49] ​
Síndrome de discontinuación

Los antidepresivos como los ISRS tienen ciertos efectos de drogodependencia, en particular un síndrome de abstinencia. Sus
propiedades de generar dependencia (dependiendo del antidepresivo) podría no ser tan significativo como otros fármacos
psicotrópicos como las benzodiazepinas; sin embargo, los síntomas de abstinencia podrían ser bastante severos e incluso
debilitantes. Los ISRS tienen poco potencial de abuso, pero la discontinuación puede producir perturbadores síntomas de
abstinencia que podrían ser indistinguibles de una reaparición de la enfermedad original.[50] ​Dado que la dependencia física es
una realidad, la interrupción debe ser discutido con un médico antes de comenzar el tratamiento con este tipo de medicamentos.

Al interrumpir un ISRS o IRSN algunos médicos podrían cambiar al paciente a la fluoxetina debido a su vida media mucho más
larga. Esto podría evitar muchos de los síntomas de abstinencia graves asociados con la discontinuación de ISRS/IRSN. Esto se
puede hacer ya sea mediante la administración de una dosis única de 20 mg de fluoxetina o comenzando con una dosis baja de
fluoxetina y poco a poco disminuyendo la dosis. Cualquier ISRS o IRSN puede solicitarse en forma líquida, lo cual permitiría una
disminución muy gradual de la dosis. Alternativamente, un paciente que desee dejar de tomar un ISRS/IRSN podría visitar una
farmacia de composición en el que su receta pueda reorganizarse en dosis cada vez más pequeñas. Por ejemplo, la dosis más
baja de Cymbalta (duloxetina) que normalmente se puede recetar es 20 mg en cápsulas de gelatina; un farmacéutico podría
dividir esta en dosis de 20, 15, 10, 5, y 2,5 mg de modo que se pueda tener lugar a una reducción crónica adecuada.

Riesgo de suicidio

Niños y adolescentes

Varios estudios han encontrado que el uso de ISRS se relaciona con un mayor riesgo de conducta suicida en niños y
adolescentes.[51] ​[52] ​[53] ​Por ejemplo, un análisis hecho por la FDA en 2004 de ensayos clínicos en niños con trastorno depresivo
mayor encontró un aumento estadísticamente significativo de los riesgos de "posible ideación suicida y comportamiento suicida"
en alrededor de 80 %, y de agitación y hostilidad en alrededor de 130 %;[54] ​Con poca frecuencia los estudios han sido
inconcluyentes,[55] ​sin embargo, una reciente comparación de la agresión y hostilidad ocurrente durante el tratamiento con
fluoxetina v/s el placebo en los niños y adolescentes no encontró ninguna diferencia significativa entre el grupo de fluoxetina y
un grupo de placebo.[56] ​También hay evidencia de que las tasas más altas de prescripción de ISRS están asociadas con menores
tasas de suicidio en niños, aunque debido a que la evidencia es correlacional, la verdadera naturaleza de la relación no está
clara.[57] ​

En 2004, la MHRA en el Reino Unido consideró la fluoxetina (Prozac es la marca comercial) de ser el único antidepresivo que
ofrecía una relación riesgo-beneficio favorable en los niños con depresión, aunque también se asoció con un ligero aumento en
el riesgo de autolesiones e ideación suicida.[58] ​Sólo dos ISRS tienen licencia para su uso en niños en el Reino Unido, la sertralina
y la fluvoxamina, y solo para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. La fluoxetina no tiene licencia para este uso.[59] ​

Adultos

No está claro si los ISRS afectan el riesgo de comportamiento suicida en adultos.

Un meta-análisis del 2005 de los datos de compañías farmacéuticas no encontró ninguna evidencia de que los ISRS
aumentaran el riesgo de suicidio, sin embargo, efectos protectores o de riesgo importante no pueden ser excluidos.[60] ​
También entre los pacientes adultos de alto riesgo, el tratamiento farmacológico antidepresivo no parece estar relacionado con
los intentos de suicidio y la muerte.[53] ​

Una revisión hecha en el año 2005 observó que los intentos de suicidio se incrementan en los que usan los ISRS en
comparación con el placebo y en comparación con otras intervenciones terapéuticas distintas a los antidepresivos tricíclicos.
No se detectó ninguna diferencia en el riesgo de intento de suicidio entre los ISRS con los antidepresivos tricíclicos.[61] ​

Por otro lado, una revisión de 2006 sugiere que el uso generalizado de los antidepresivos en la nueva "era de los ISRS" parece
haber dado lugar a una disminución altamente significativa en las tasas de suicidio en la mayoría de los países con tasas altas
de suicidio. El descenso es particularmente notable en las mujeres que, en comparación con los hombres, buscan más ayuda
para la depresión. Recientes datos clínicos de grandes muestras en los EE. UU. también han puesto de manifiesto un efecto
protector de los antidepresivos contra el suicidio.[62] ​
 Un meta-análisis hecho en el año 2006 de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ISRS aumentan la ideación suicida en
comparación con el placebo. Sin embargo, los estudios observacionales sugieren que los ISRS no aumentaron el riesgo de
suicidio más que los antidepresivos más antiguos. Los investigadores indicaron que si los ISRS aumentan el riesgo de suicidio
en algunos pacientes, el número de muertes adicionales es muy pequeña, porque los estudios ecológicos han encontrado
generalmente que la mortalidad por suicidio ha disminuido (o al menos no ha incrementado) con el aumento del uso de
ISRS.[63] ​

Un meta-análisis adicional hecho por la FDA en el 2006 encontró un efecto de los ISRS relacionado con la edad. Entre los
adultos menores de 25 años, los resultados indicaron que había un mayor riesgo de comportamiento suicida. En los adultos
entre 25 y 64 años, el efecto parece neutral respecto a la conducta suicida, pero posiblemente protector contra el
comportamiento suicida en adultos entre las edades de 25 y 64 años. En los adultos mayores de 64 años, los ISRS parecen
reducir el riesgo de comportamiento suicida.[51] ​

Advertencias de suicidio

Las conclusiones de la FDA resultaron a una advertencia de recuadro negra en los rotulados de los ISRS y otros antidepresivos
sobre el aumento del riesgo de comportamiento suicida en los pacientes menores de 24.[64] ​Avisos similares de precaución
también fueron implementados por el Ministerio japonés de Salud.[65] ​En el 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y
Productos Sanitarios del Reino Unido emitió una advertencia sobre el aumento de "insomnio, agitación, pérdida de peso, dolor
de cabeza, temblores, pérdida de apetito, autolesiones y pensamientos suicidas" cuando los medicamentos son utilizados por
niños y adolescentes.[66] ​

La introducción de una advertencia respecto a la asociación entre los ISRS y el suicidio por la FDA en el 2004 condujo a una
dramática disminución en las prescripciones de estos medicamentos a los jóvenes. Al principio, hubo preocupaciones de que la
disminución en las prescripciones causada por las advertencias podría aumentar el número de suicidios de adolescentes en los EE.
UU.[67] ​Sin embargo, los datos más recientes del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los EE. UU. probaron lo contrario; las
tasas de suicidio en personas menores de 25 años han disminuido entre 2004 y 2007.[68] [69]
​ ​

Embarazo y lactancia

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con una mayor tasa de abortos involuntarios, defectos de nacimiento, hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido, síndrome conductual del recién nacido, y posiblemente problemas de comportamiento a
largo plazo.[70] ​El riesgo de aborto espontáneo se incrementa alrededor de 1,7 veces.[71] ​

La FDA emitió una declaración el 19 de julio de 2006 indicando que las madres lactantes que tomen ISRS deben discutir el
tratamiento con sus médicos. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos ISRS
como la sertralina y paroxetina se consideran seguros para la lactancia materna.[72] [73]
​ [74]
​ ​

El uso materno de ISRS podría estar asociado con el autismo.[75] ​

Síndrome de abstinencia neonatal

El síndrome de abstinencia neonatal es un síndrome de abstinencia en recién nacidos. Ha sido documentado en el tratamiento
con ISRS. Para noviembre de 2003, se habían notificado un total de 93 casos de uso de ISRS asociados ya sea con convulsiones
neonatales o síndrome de abstinencia. Posteriormente, los autores de un estudio de The Lancet concluyeron que los médicos
deben evitar o manejar con cautela la prescripción de estos fármacos a las mujeres embarazadas con trastornos psiquiátricos.[76] ​

Alteraciones neuropsicológicas debido al uso de ISRS durante la infancia

Desde principios de la década de los 80, los científicos han utilizado una técnica llamada clomipramina neonatal para producir
animales utilizados en investigaciones de la depresión. Si a las ratas se les da el antidepresivo tricíclico clomipramina a los 8-21
días de edad, éstos desarrollan cambios de conducta en la edad adulta que se asemejan a la depresión en los seres humanos.[77] ​
[78]
​En 1997 Lundbeck encontró que el tratamiento con el SSRI LU-10-134-C, que sólo se diferencia de su producto citalopram
por dos átomos, podría dar resultados similares a los de la clomipramina.[79] ​Posteriormente se encontró que el citalopram y
escitalopram neonatal hace cambios persistentes en la transmisión serotoninérgica del cerebro que resultan en cambios de
comportamiento,[80] [81]
​ ​que son invertidos mediante el tratamiento con antidepresivos.[82] ​Al tratar ratones normales y knock-
out que carecen del transportador de serotonina con fluoxetina, los científicos mostraron que las reacciones emocionales
normales en la edad adulta, como una latencia corta para escapar de los choques eléctricos en los pies y la inclinación a explorar
nuevos entornos, dependían de la actividad de los transportadores de serotonina durante el período neonatal.[83] [84]
​ ​

Sin embargo, cuando los ratones jóvenes fueron tratados con el ISRN desipramina, los ratones se desarrollaron en adultos
normales, lo que sugiere que la serotonina y la norepinefrina tienen diferentes efectos en el cerebro en desarrollo. En los seres
humanos, la etapa de desarrollo sensible a los ISRS corresponde al último trimestre hasta los primeros años de vida. Un estudio
mostró que los niños de 4 años de edad con exposición perinatal a los ISRS se comportan normalmente. Sin embargo, los ratones
y ratas pequeñas también parecen comportarse de manera normal hasta que llegan a la pubertad y desarrollan trastornos de
conducta.[85] [86]
​ ​

El mecanismo se desconoce, pero al parecer la sobreestimulación precoz del receptor 5HT-1, que regula la producción de
serotonina, resulta en una baja producción de serotonina después de la pubertad.[87] ​

Hipertensión pulmonar persistente

La hipertensión pulmonar persistente (HTPP) es una enfermedad pulmonar grave y potencialmente mortal, aunque rara, que
ocurre poco después del nacimiento del recién nacido. Los recién nacidos con HTPP tienen la presión alta en los vasos sanguíneos
del pulmón y no son capaces de obtener suficiente oxígeno en su torrente sanguíneo. De 1 a 2 bebés por cada 1000 niños
nacidos en los EE. UU. desarrollan HTPP poco después del nacimiento y, con frecuencia necesitan atención médica intensiva. Un
estudio encontró que la HTPP es seis veces más comunes en bebés cuyas madres tomaron un antidepresivo ISRS después de la
20a semana del embarazo en comparación con los bebés de madres que no tomaron un antidepresivo.[88] ​

Un estudio de cohorte de base poblacional, que incluyó 1,6 millones de nacimientos vivos en cinco países nórdicos, de mujeres
con las prescripciones de ISRS rellenas después de la 20a semana de gestación después de la última menstruación demostró un
mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente (HTPP) en comparación con niños de control (ajustado RR 2,1, IC 95 %: 1,5-3).
El aumento del riesgo de la HTPP fue de magnitud similar para la clase de fármacos ISRS (fluoxetina, citalopram, paroxetina,
sertralina, escitalopram). Este estudio mostró que el riesgo absoluto de HTPP sólo aumentaría la incidencia de 0,1 a 0,3 por ciento
de los nacimientos vivos con exposición SSRI prenatal tardía.[89] ​

Tendencias hemorrágicas

Los ISRS parecen aumentar el riesgo de hemorragias.[90] ​Esto incluye un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal,
hemorragia postoperatoria,[90] ​y hemorragia intracraneal.[91] ​Se sabe que los ISRS causan disfunción plaquetaria.[92] [93]
​ ​

Sobredosis

Véase también: Síndrome serotoninérgico

Los ISRS parecen ser más seguros en casos de sobredosis en comparación con los antidepresivos tradicionales, tales como los
antidepresivos tricíclicos. Esta seguridad relativa es apoyada tanto por series clínicas y estudios de muertes por número de
recetas.[94] ​Sin embargo, los informes de casos de intoxicación por ISRS han indicado que se puede producir toxicidad severa y se
han registrado muertes después de ingestiones únicas masivas,[95] ​aunque esto es sumamente raro en comparación con los
antidepresivos tricíclicos.[94] ​

Debido al amplio índice terapéutico de los ISRS, la mayoría de los pacientes tienen síntomas leves o simplemente no tienen
síntomas seguidos de una sobredosis moderada. El efecto grave más común después de una sobredosis de ISRS es el síndrome
serotoninérgico; la toxicidad por serotonina se asocia generalmente con altas sobredosis o ingestión múltiple de drogas.[96] ​
Otros efectos significativos registrados incluyen coma, convulsiones y cardiotoxicidad.[94] ​

El tratamiento para la sobredosis de ISRS se basa principalmente en el cuidado sintomático y de apoyo. La atención médica
puede ser requerida para la agitación, el mantenimiento de las vías respiratorias, y el tratamiento del síndrome serotoninérgico.
La monitorización ECG es usualmente indicada para detectar cualquier anomalía cardiaca.
Contraindicaciones e interacciones farmacológicas

Una contraindicación importante de los ISRS es el uso concomitante de IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa). Es probable
que esto cause el síndrome serotoninérgico.

Las personas que toman ISRS también deben evitar tomar pimozida (un antipsicótico derivado de la difenilbutilpiperidina). El
clorhidrato de tramadol puede, en raros casos, producir convulsiones cuando se toma en combinación con un SSRI o un
antidepresivo tricíclico. La insuficiencia hepática es otra contraindicación para los medicamentos de este tipo.

Los ISRS pueden aumentar los niveles en sangre y el riesgo de toxicidad de ciertos medicamentos:

1. medicamentos altamente unidos a proteínas como la warfarina y la digoxina

2. agentes antiarrítmicos como la propafenona o flecainida (Tambocor)

3. beta bloqueadores como el metoprolol o propranolol

4. antidepresivo tricíclico como la amitriptilina, etc.

5. triptanes como el sumatriptán, etc.

6. benzodiazepinas como el alprazolam o diazepam

7. carbamazepina

8. cisaprida

9. clozapina

10. ciclosporina

11. haloperidol

12. fenitoína

13. pimozida

14. teofilina

Ciertos medicamentos pueden aumentar la toxicidad de los ISRS:

1. alcohol y otros depresores del SNC

2. colorante azul de metileno

3. diuréticos

4. IMAO - síndrome serotoninérgico potencialmente mortal

5. aminas simpaticomiméticas como la pseudoefedrina

6. litio

7. sibutramina

8. MDMA (éxtasis)

9. zolpidem[97] ​

10. dextrometorfano (supresor de la tos) - aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico

11. tramadol (efecto sinérgico serotoninérgico que podría aumentar el riesgo de convulsiones o del síndrome serotoninérgico)

12. petidina/meperidina - aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico

13. hierba de San Juan o pausinystalia johimbe - aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico
Los analgésicos de la familia de fármacos AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los ISRS:[98] [99]
​ ​

1. aspirina

2. ibuprofeno

3. naproxeno

Los ISRS también interfieren directamente con los ligandos de los receptores 5-HT, al igual que las drogas psicodélicas y
entactógenos. Los ISRS disminuyen fuertemente los efectos de las triptaminas (por ejemplo psilocibina y LSD), y feniletilaminas, y
eliminan casi por completo los efectos serotoninérgicos de MDMA. El mecanismo exacto que causa esta interacción no está aún
clara. [cita requerida]

Mecanismo de acción

Se cree que los ISRS actúan mediante la inhibición de la recaptación de la serotonina después de haber sido liberada en la
sinapsis. Cuánto un individuo responderá a esto, sin embargo, depende también de la genética. Además, se han sugerido varios
otros mecanismos para el efecto deseado, por ejemplo, neuroprotección y antiinflamatoria y factores inmunomoduladores.
Tomados en conjunto, los ISRS tiene varias ventajas en comparación con los antidepresivos tricíclicos (ATC) y profármacos 5-HT.
Sin embargo, este último podría ser necesario en ciertas situaciones como complementario a los ISRS.

Comprensión básica

Véase también: Sinapsis

En el cerebro, los mensajes se pasan entre dos células nerviosas a través de una sinapsis química, un pequeño espacio entre las
células. La célula (presináptica) que envía la información libera neurotransmisores (incluyendo la serotonina) en la brecha
sináptica. Los neurotransmisores son posteriormente reconocidos por receptores ubicados sobre la superficie de la célula
(postsináptica) receptora, que, después de esta estimulación, transmite la señal. Alrededor del 10 % de los neurotransmisores se
pierde en este proceso, y el otro 90 % son liberados de los receptores y retomados por los transportadores de monoaminas que
los envían de vuelta a la célula (presináptica) transmisora (un proceso llamado recaptación).

Para estimular la célula receptora, los ISRS inhiben la recaptación de la serotonina. Como resultado, la serotonina se mantiene en
la brecha sináptica más de lo que lo haría normalmente, y puede estimular repetidamente los receptores de la célula receptora. El
modelo actual de los ISRS (la hipótesis de la monoamina) supone que un nivel homeostático inferior de serotonina es el principal
responsable de la depresión. Si bien esto es en los casos de depresión mayor, los casos menores a moderados no son tan claros,
y podrían de hecho ser causados por un exceso de serotonina en áreas específicas del cerebro.

Algunas investigaciones recientes apuntan a más de un solo tipo de señalización química —el modelo de sinapsis clásico—
involucrando a la serotonina. Los astrocitos son "células auxiliares" en el cerebro que no participan directamente en la
señalización química, sino que desempeñan un papel importante en la homeostasis de muchos niveles químicos en el cerebro.
Investigación reciente[100] ​sugiere que la serotonina es una de las hormonas reguladas por astrocitos, y que los astrocitos
recaptan, empaquetan, y reenvían la serotonina de una manera similar a los axones neuronales, pero no tienen los terminales
post-sinápticos correspondientes, por lo tanto, parecieran funcionar sólo para controlar los niveles locales de serotonina en el
líquido cefalorraquídeo.

Aún más la investigación pone de manifiesto que el modelo actual de la actividad antidepresiva de los ISRS podría estar mal
dirigido, ya que un medicamento que funciona de manera totalmente opuesta a los ISRS —la tianeptina, un potenciador
selectivo de recaptación de serotonina— también presenta actividad antidepresiva, especialmente en pacientes resistentes al
tratamiento con ISRS. El efecto de un ESRS en comparación con un SSRI requiere que la naturaleza de la señalización de la
serotonina en las áreas del cerebro relacionadas con el estado de ánimo y la cognición necesita mayor aclaración. Si los disparos
de serotonina son regularmente fásicas (relacionada con las ondas cerebrales), o rápidas y discretas, entonces los ISRS
simplemente comprimen el potencial de señal en los receptores afectados (bajando el máximo potencial y subiendo el mínimo) al
causar una señal sobrante constante (la serotonina dejada en la brecha sináptica) junto con señales posteriores más débiles
(debido a la disminución de la serotonina presináptica disponible para enviar nuevas señales). Mediante este modelo hipotético,
los ESRS aumentan la separación potencial de la señal (mínimo a máximo) en los sitios 5-HT afectados al reducir los niveles de
serotonina libre y aumentando la cantidad recaptada en los axones para enviar nuevas señales.
Farmacodinámica

Los ISRS inhiben la recaptación del neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) en la célula presináptica,
aumentando los niveles de 5-HT dentro de la hendidura sináptica.

Sin embargo, hay un efecto contrarrestante: los niveles altos de serotonina no sólo activarán los receptores postsinápticos, sino
que también inundan los autorreceptores presinápticos, que sirven como un sensor de retroalimentación para la célula. La
activación de los autorreceptores (mediante agonistas como la serotonina) desencadena una disminución en la producción de
serotonina. La deficiencia de serotonina resultante persiste durante un tiempo, ya que la inhibición del transportador es el
causante primario de la deficiencia y por lo tanto, no es capaz de compensar la deficiencia de serotonina. El cuerpo se adapta
gradualmente a esta situación mediante la reducción (regulación negativa) de la sensibilidad de los autorreceptores.[101] ​

Otro proceso de adaptación provocado por los ISRS es la regulación a la baja de los receptores postsinápticos de serotonina 5-
HT2A. Después del uso de un ISRS, puesto que hay más serotonina disponible, la respuesta es disminuir el número de receptores
postsinápticos a lo largo del tiempo, y en el largo plazo esto modifica la relación de serotonina/receptor. Esta regulación a la baja
del 5-HT2A se produce cuando los efectos antidepresivos de los ISRS se hacen evidentes. Además, los pacientes depresivos y
suicidas fallecidos han tenido más receptores 5-HT2A que los pacientes normales. Estas consideraciones sugieren que la
hiperactividad del 5-HT2A está implicada en la patogénesis de la depresión.[102] ​

La mayoría de los receptores de serotonina sobre la superficie de la célula están acoplados a una proteína G en su interior. Estas
proteínas activan o inhiben segundos mensajeros, que a su vez afectan a los factores de transcripción. Los factores de
transcripción son proteínas que se ajustan al principio de un gen y le dicen a la célula que empiece a utilizarlo.

Estas lentas adaptaciones neurofisiológicas del tejido cerebral son la razón del por qué es necesario por lo general varias semanas
de uso continuo de ISRS para que el efecto antidepresivo se manifieste completamente,[102] ​y por qué el aumento de la ansiedad
es un efecto secundario común en los primeros días o semanas de uso.

Rol en la liberación de FNDC

Los ISRS actúan sobre las vías de señales tales como AMPc (AMP cíclico) en la célula postsináptica neuronal, lo que lleva a la
liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC). El FNDC aumenta el crecimiento y la supervivencia de las neuronas
corticales y las sinapsis.[103] ​

Farmacogenética

Véase también: Farmacogenética

Grandes cuerpos de investigación están dedicados al uso de marcadores genéticos para predecir si los pacientes responderán a
los ISRS o tendrán efectos secundarios que causarán su interrupción, aunque estas pruebas aún no están listas para su uso clínico
generalizado.[104] ​El polimorfismo de nucleótido único del gen 5-HT(2A) correlacionó con la interrupción de paroxetina debido a
los efectos secundarios en un grupo de pacientes ancianos con depresión mayor, pero no así con la interrupción de mirtazapina
(un antidepresivo no ISRS).[105] ​

Neuroprotección

Estudios sugieren que los ISRS podrían promover el crecimiento de nuevas conexiones neuronales o la neurogénesis en ratas.[106] ​
Además, los ISRS podrían proteger contra la neurotoxicidad causada por otros compuestos (por ejemplo, la fenfluramina), así
como de la depresión en sí. Se ha encontrado que los ISRS inducen la muerte celular programada en el linfoma de Burkitt y en
tumores cerebrales neuroblastoma y glioma con un efecto mínimo en el tejido normal.[107] [108]
​ ​

Antiinflamatorio e inmunomodulación

Estudios recientes muestran que procesos de citoquinas proinflamatorias tienen lugar durante la depresión, la manía y el
trastorno bipolar, además de enfermedades somáticas (tal como la hipersensibilidad autoinmune) y es posible que los síntomas
que se manifiestan en estas enfermedades psiquiátricas están siendo atenuadas por los efectos farmacológicos de los
antidepresivos sobre el sistema inmune.[109] [110]
​ [111] [112] [113]
​ ​ ​ ​

Los ISRS han demostrado efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios contra procesos de citoquinas pro-inflamatorias,
específicamente en la regulación del interferón gamma (IFN-γ) y la interleucina-10 (IL-10), así como el TNF-alfa y la interleucina-6
(IL-6). También se ha demostrado que los antidepresivos suprimen la regulación positiva de TH1.[114] [115]
​ [116] [117]
​ ​ ​

Futuros antidepresivos serotonérgicos podrían ser diseñados para dirigirse específicamente al sistema inmune ya sea mediante el
bloqueo de las acciones de las citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la producción de citocinas antiinflamatorias.[118] ​

ISRS frente a los ATC

Los ISRS son descritos como 'selectivos' porque afectan sólo a las bombas responsables de la recaptación de la serotonina, a
diferencia de los antidepresivos anteriores, que también afectan a otros neurotransmisores monoaminas, y como resultado, los
ISRS tienen menos efectos secundarios.

No parece haber una diferencia significativa en la eficacia entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos, que eran la clase de
antidepresivos más comúnmente usada antes del desarrollo de los ISRS.[119] ​

Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis tóxica es alta, y, por lo tanto, son mucho más difícil de usar
como medio para cometer suicidio. Además, tienen menos y más leves efectos secundarios. Los antidepresivos tricíclicos también
tienen un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, algo que los ISRS carecen.

ISRS frente a Profármacos-5-HT

Véase también: Profármaco

La serotonina no puede ser administrada directamente, porque cuando se ingiere por vía oral, no cruzará la barrera
hematoencefálica, y por lo tanto no tendría ningún efecto en las funciones cerebrales. Además, la serotonina activaría cada
sinapsis que alcance, mientras que los ISRS sólo mejoran la señal que ya esté presente, pero demasiado débil para salir adelante.

La selectividad de la membrana se puede reducir para un medicamento inyectándolo en una solución de azúcar concentrada. La
alta presión osmótica de la solución de azúcar hace que las células endoteliales de los capilares se encojan, lo que abre brechas
entre sus uniones estrechas y hace que la barrera sea más permeable. Como resultado, el fármaco puede entrar en el tejido
cerebral.

ISRS junto con Profármacos-5-HT

La serotonina biosintética se hace a partir del triptófano, un aminoácido. En 1989, la FDA hizo el triptófano disponible sólo con
receta, en respuesta a un brote del síndrome eosinofilia-mialgia causado por los suplementos de L-triptófano impuros vendidos
como medicamento de venta directa. Con las normas actuales, el L-triptófano está de nuevo disponible sin receta en los EE. UU.
como también como el suplemento 5-HTP, que es un precursor directo de la serotonina.

Véase también

Neurotoxina

Farmacología

Psicotrópico

Referencias

1. Barlow, David H. Durand, V. Mark (2009). «Chapter 7: Mood Disorders and Suicide». Abnormal Psychology: An Integrative
Approach (Fifth edición). Belmont, CA: Wadsworth Cengage Learning. p. 239. ISBN 0-495-09556-7. OCLC 192055408 (https://
www.worldcat.org/oclc/192055408) .
 2. Preskorn SH, Ross R, Stanga CY (2004). «Selective Serotonin Reuptake Inhibitors» (http://books.google.com/books?id=sO_hA
rhCxwMC&pg=PA241) . En Sheldon H. Preskorn, Hohn P. Feighner, Christina Y. Stanga and Ruth Ross, ed. Antidepressants:
Past, Present and Future. Berlin: Springer. pp. 241-62. ISBN 978-3-540-43054-4.

3. Jay C. Fournier, MA; Robert J. DeRubeis, PhD; Steven D. Hollon, PhD; Sona Dimidjian, PhD; Jay D. Amsterdam, MD; Richard C.
Shelton, MD; Jan Fawcett, MD (enero de 2010). «Antidepressant Drug Effects and Depression Severity» (http://jama.ama-ass
n.org/cgi/content/short/303/1/47?home) . The Journal of the American Medical Association 303 (1): 47-53. PMID 20051569
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20051569) . doi:10.1001/jama.2009.1943 (https://dx.doi.org/10.1001%2Fjama.2009.
1943) .

4. Kramer, Peter (7 de septiembre de 2011). «In Defense of Antidepressants» (http://www.nytimes.com/2011/07/10/opinion/sun

day/10antidepressants.html) . The New York Times. Consultado el 13 de julio de 2011.

5. Ronald Pies, MD (abril de 2010). «Antidepressants Work, Sort of-Our System of Care Does Not» (https://archive.org/details/si
m_journal-of-clinical-psychopharmacology_2010-04_30_2/page/101) . Journal of Clinical Psychopharmacology 30 (2): 101-
104. PMID 20520282 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20520282) . doi:10.1097/JCP.0b013e3181d52dea (https://dx.d
oi.org/10.1097%2FJCP.0b013e3181d52dea) .

6. Medford, Nick. «Understanding and treating depersonalization disorder» (http://apt.rcpsych.org/content/11/2/92.full) .

Advances in Psychiatric Treatment (2005). Consultado el 11 de noviembre de 2011.

7. «www.nice.org.uk» (https://web.archive.org/web/20130928172709/http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG%2090%20QR
G%20LR%20FINAL.pdf) . Archivado desde el original (http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG%2090%20QRG%20LR%20
FINAL.pdf) el 28 de septiembre de 2013.

8. «www.nice.org.uk» (https://web.archive.org/web/20121019060327/http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12329/45896/458
96.pdf) . Archivado desde el original (http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12329/45896/45896.pdf) el 19 de octubre
de 2012.

9. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT (febrero de 2008). «Initial Severity and
Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration» (https://www.ncbi.nlm.ni
h.gov/pmc/articles/PMC2253608) . PLoS Medicine 5 (2): e45. PMC 2253608 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM
C2253608) . PMID 18303940 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18303940) . doi:10.1371/journal.pmed.0050045 (htt
ps://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pmed.0050045) .

10. «Annals of Internal Medicine | Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants for Treating Major
Depressive Disorder: An Updated Meta-analysis» (http://www.annals.org/content/155/11/772.abstract) . Annals.org.
doi:10.1059/0003-4819-155-11-201112060-00009 (https://dx.doi.org/10.1059%2F0003-4819-155-11-201112060-00009) .
Consultado el 23 de septiembre de 2012.

11. «The creation of the Prozac myth» (http://www.guardian.co.uk/society/2008/feb/27/mentalhealth.health1) . The Guardian.

27 de febrero de 2008. Consultado el 1 de marzo de 2008.

12. Day, Michael (26 de febrero de 2008). «Prozac does not work in majority of depressed patients» (http://www.newscientist.co
m/article/dn13375-prozac-does-not-work-in-most-depressed-patients.html) . New Scientist. Consultado el 1 de marzo de
2008.

13. «Anti-depressants 'no better than placebo' » (https://web.archive.org/web/20080908113008/http://www.nursingtimes.net/cli

nicalnews/2008/02/antidepressants_such_as_prozac_not_clinically_effective.html) . Nursing Times. 26 de febrero de 2008.
Archivado desde el original (http://www.nursingtimes.net/clinicalnews/2008/02/antidepressants_such_as_prozac_not_clinicall
y_effective.html) el 8 de septiembre de 2008. Consultado el 1 de marzo de 2008.

14. Blue, Laura (26 de febrero de 2008). «Antidepressants Hardly Help» (https://web.archive.org/web/20110211013701/http://w
ww.time.com/time/health/article/0,8599,1717306,00.html) . Time. Archivado desde el original (http://www.time.com/time/h
ealth/article/0,8599,1717306,00.html) el 11 de febrero de 2011. Consultado el 1 de marzo de 2008.

15. «Anti-depressants' 'little effect' » (http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/7263494.stm) . BBC. 26 de febrero de 2008.

16. Horder J, Matthews P, Waldmann R (junio de 2010). «Placebo, Prozac and PLoS: significant lessons for
psychopharmacology». Journal of Psychopharmacology 25 (10): 1277-88. PMID 20571143 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub
med/20571143) . doi:10.1177/0269881110372544 (https://dx.doi.org/10.1177%2F0269881110372544) .

17. Fountoulakis KN, Moller H-J (agosto de 2010). «Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch
data». International Journal of Neuropsychopharmacology 14 (3): 1-8. PMID 20800012 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme
d/20800012) . doi:10.1017/S1461145710000957 (https://dx.doi.org/10.1017%2FS1461145710000957) .

18. John Kelley (2 de marzo de 2010). «Antidepressants: Do They "Work" or Don't They?» (http://www.scientificamerican.com/arti
cle.cfm?id=antidepressants-do-they-work-or-dont-they) . Scientific American.

19. «www.nice.org.uk» (https://web.archive.org/web/20121021044157/http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13314/52599/525

99.pdf) . Archivado desde el original (http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13314/52599/52599.pdf) el 21 de octubre
de 2012. Consultado el 20 de febrero de 2013.

20. Kapczinski F, Lima MS, Souza JS, Schmitt R (2003). «Antidepressants for generalized anxiety disorder». Cochrane Database
Syst Rev (2): CD003592. PMID 12804478 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12804478) .
doi:10.1002/14651858.CD003592 (https://dx.doi.org/10.1002%2F14651858.CD003592) .

21. «www.nice.org.uk» (https://web.archive.org/web/20081206033654/https://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg031niceguideli

ne.pdf) . Archivado desde el original (http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg031niceguideline.pdf) el 6 de diciembre
de 2008. Consultado el 19 de marzo de 2013.

22. Arroll B, Elley CR, Fishman T, et al. (2009). «Antidepressants versus placebo for depression in primary care». Cochrane
Database Syst Rev (3): CD007954. PMID 19588448 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19588448) .
doi:10.1002/14651858.CD007954 (https://dx.doi.org/10.1002%2F14651858.CD007954) .

23. «Medscape Log In» (https://web.archive.org/web/20130413110435/http://www.medscape.com/viewarticle/570825) .

Archivado desde el original (http://www.medscape.com/viewarticle/570825+) el 13 de abril de 2013.

24. «National Guideline Clearinghouse | Practice guideline for the treatment of patients with eating disorders.» (https://web.archi
ve.org/web/20130525135033/http://www.guidelines.gov/content.aspx?id=9318+) . Archivado desde el original (https://ww
w.guidelines.gov/content.aspx?id=9318+) el 25 de mayo de 2013. Consultado el 19 de marzo de 2013.

25. Flament MF, Bissada H, Spettigue W (marzo de 2012). «Evidence-based pharmacotherapy of eating disorders». Int. J.
Neuropsychopharmacol. 15 (2): 189-207. PMID 21414249 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21414249) .
doi:10.1017/S1461145711000381 (https://dx.doi.org/10.1017%2FS1461145711000381) .

26. Mead GE, Hsieh CF, Lee R, et al. (2012). «Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery». Cochrane
Database Syst Rev 11: CD009286. PMID 23152272 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23152272) .
doi:10.1002/14651858.CD009286.pub2 (https://dx.doi.org/10.1002%2F14651858.CD009286.pub2) .

27. Waldinger MD (noviembre de 2007). «Premature ejaculation: state of the art» (https://archive.org/details/sim_urologic-clinics
-of-north-america_2007-11_34_4/page/591) . The Urologic Clinics of North America 34 (4): 591-9, vii-viii. PMID 17983899 (h
ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17983899) . doi:10.1016/j.ucl.2007.08.011 (https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.ucl.2007.0
8.011) .

28. Waldinger MD, Zwinderman AH, Olivier B (octubre de 2004). «On-demand treatment of premature ejaculation with
clomipramine and paroxetine: a randomized, double-blind fixed-dose study with stopwatch assessment». European Urology
46 (4): 510-5; discussion 516. PMID 15363569 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15363569) .
doi:10.1016/j.eururo.2004.05.005 (https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.eururo.2004.05.005) .

29. Abdel-Hamid IA, El Naggar EA, El Gilany AH (febrero de 2001). «Assessment of as needed use of pharmacotherapy and the
pause-squeeze technique in premature ejaculation». International Journal of Impotence Research 13 (1): 41-5.
PMID 11313839 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11313839) . doi:10.1038/sj.ijir.3900630 (https://dx.doi.org/10.103
8%2Fsj.ijir.3900630) .

30. Wang WF, Wang Y, Minhas S, Ralph DJ (abril de 2007). «Can sildenafil treat primary premature ejaculation? A prospective
clinical study». International Journal of Urology 14 (4): 331-5. PMID 17470165 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/174701
 65) . doi:10.1111/j.1442-2042.2007.01606.x (https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1442-2042.2007.01606.x) .

31. Wu Q, Bencaz AF, Hentz JG, Crowell MD (enero de 2012). «Selective serotonin reuptake inhibitor treatment and risk of
fractures: a meta-analysis of cohort and case-control studies». Osteoporos Int 23 (1): 365-75. PMID 21904950 (https://www.nc
bi.nlm.nih.gov/pubmed/21904950) . doi:10.1007/s00198-011-1778-8 (https://dx.doi.org/10.1007%2Fs00198-011-1778-
8) .

32. September 23, 2012. «SSRIs and Depression» (http://www.emedicinehealth.com/ssris_and_depression/page5_em.htm) .

Emedicinehealth.com. Consultado el 23 de septiembre de 2012.

33. Un importante estudio en el uso de antidepresivos y su papel en la terapia escalonada se puede encontrar en el ensayo
STAR*D.

34. ColemanGrant, E.Jon E.; Potenza, Marc N. (2011). «Chapter 28. Impulsive/compulsive sexual behavior: Assessment and
treatment» (http://books.google.ru/books?id=WjgPfD-tgEMC&lpg=PA277&hl=ru&pg=PA375#v=onepage&q&f=false) .
The Oxford Handbook of Impulse Control Disorders. New York: Oxford University Press. p. 385.

35. Hu XH, Bull SA, Hunkeler EM, et al. (julio de 2004). «Incidence and duration of side effects and those rated as bothersome
with selective serotonin reuptake inhibitor treatment for depression: patient report versus physician estimate» (http://article.
psychiatrist.com/?ContentType=START&ID=10000968) . The Journal of Clinical Psychiatry 65 (7): 959-65. PMID 15291685 (h
ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15291685) . doi:10.4088/JCP.v65n0712 (https://dx.doi.org/10.4088%2FJCP.v65n071
2) .

36. Landén M, Högberg P, Thase ME (enero de 2005). «Incidence of sexual side effects in refractory depression during treatment
with citalopram or paroxetine». The Journal of Clinical Psychiatry 66 (1): 100-6. PMID 15669895 (https://www.ncbi.nlm.nih.go
v/pubmed/15669895) . doi:10.4088/JCP.v66n0114 (https://dx.doi.org/10.4088%2FJCP.v66n0114) .

37. Clayton, Anita H. (2003). «Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Potentially Avoidable Therapeutic Challenge» (htt
p://www.primarypsychiatry.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1362) . Primary Psychiatry 10 (1): 55-61.

38. Kanaly KA, Berman JR (diciembre de 2002). «Sexual side effects of SSRI medications: potential treatment strategies for SSRI-
induced female sexual dysfunction». Current Women's Health Reports 2 (6): 409-16. PMID 12429073 (https://www.ncbi.nlm.ni
h.gov/pubmed/12429073) .

39. Csoka AB, Bahrick AS, Mehtonen O-P (2008). «Persistent Sexual Dysfunction after Discontinuation of Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors (SSRIs)» (https://web.archive.org/web/20181228174701/http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1
111/j.1743-6109.2007.00630.x) . J Sex Med. 5 (1): 227-33. PMID 18173768 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1817376
8) . doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00630.x (https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1743-6109.2007.00630.x) . Archivado desde el
original (http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1743-6109.2007.00630.x) el 28 de diciembre de 2018.
Consultado el 20 de julio de 2013.

40. SSRIs and persistent sexual dysfunction (https://web.archive.org/web/20150402175225/http://www.lareb.nl/Signalen/KWB_20

12_3_SSRI) . 2012. Archivado desde el original (http://www.lareb.nl/Signalen/KWB_2012_3_SSRI) el 2 de abril de 2015.

41. Waldinger MD, Olivier B (julio de 2004). «Utility of selective serotonin reuptake inhibitors in premature ejaculation». Current
Opinion in Investigational Drugs 5 (7): 743-7. PMID 15298071 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15298071) .

42. Dording CM, Fisher L, Papakostas G, et al. (2008). «A double-blind, randomized, pilot dose-finding study of maca root (L.
meyenii) for the management of SSRI-induced sexual dysfunction». CNS Neurosci Ther 14 (3): 182-91. PMID 18801111 (http
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18801111) . doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00052.x (https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1755
-5949.2008.00052.x) .

43. Balon R (2006). «SSRI-Associated Sexual Dysfunction». The American Journal of Psychiatry 163 (9).

44. Huffman, Grace Brooke (agosto de 1997). «Cardiac effects in patients using SSRI antidepressants - selective serotonin
reuptake inhibitor - Tips from Other Journals» (http://the-medical-dictionary.com/bromazepam_article_8.htm) . American
Family Physician.

45. Goldberg RJ (1998). «Selective serotonin reuptake inhibitors: infrequent medical adverse effects» (https://archive.today/2011
0623110238/http://archfami.ama-assn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9443704) . Archives of Family Medicine 7 (1):
 78-84. PMID 9443704 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9443704) . doi:10.1001/archfami.7.1.78 (https://dx.doi.org/1
0.1001%2Farchfami.7.1.78) . Archivado desde el original (http://archfami.ama-assn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=
9443704) el 23 de junio de 2011. Consultado el 20 de julio de 2013.

46. FDA. «FDA Drug Safety» (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm) .

47. [ref1] (http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON137769)

48. «ref2» (http://m.utoledo.edu/med/gme/em/pdfs/ECG_escitalopram.pdf) (PDF). Consultado el 23 de septiembre de 2012.

49. Pacher P, Ungvari Z, Nanasi PP, Furst S, Kecskemeti V (junio de 1999). «Speculations on difference between tricyclic and
selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants on their cardiac effects. Is there any?». Current Medicinal Chemistry 6
(6): 469-80. PMID 10213794 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10213794) .

50. van Broekhoven F, Kan CC, Zitman FG (junio de 2002). «Dependence potential of antidepressants compared to
benzodiazepines» (http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278-5846(02)00209-9) . Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.
Psychiatry 26 (5): 939-43. PMID 12369270 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12369270) . doi:10.1016/S0278-
5846(02)00209-9 (https://dx.doi.org/10.1016%2FS0278-5846%2802%2900209-9) .

51. Stone MB, Jones ML (17 de noviembre de 2006). «Clinical review: relationship between antidepressant drugs and suicidal
behavior in adults» (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf) (PDF). Overview for
December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. pp. 11-74. Consultado el 22 de
septiembre de 2007. Error en la cita: Etiqueta <ref> no válida; el nombre «FDA2» está definido varias veces con
contenidos diferentes

52. Levenson M, Holland C (17 de noviembre de 2006). «Statistical Evaluation of Suicidality in Adults Treated with
Antidepressants» (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf) (PDF). Overview for
December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. pp. 75-140. Consultado el 22 de
septiembre de 2007.

53. Olfson M, Marcus SC, Shaffer D (agosto de 2006). «Antidepressant drug therapy and suicide in severely depressed children
and adults: A case-control study». Archives of General Psychiatry 63 (8): 865-72. PMID 16894062 (https://www.ncbi.nlm.nih.g
ov/pubmed/16894062) . doi:10.1001/archpsyc.63.8.865 (https://dx.doi.org/10.1001%2Farchpsyc.63.8.865) .

54. Hammad TA (11 de agosto de 20046). «Review and evaluation of clinical data. Relationship between psychiatric drugs and
pediatric suicidal behavior.» (http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/04/briefing/2004-4065b1-10-TAB08-Hammads-Revie
w.pdf) (PDF). FDA. pp. 42; 115. Consultado el 29 de mayo de 2008.

55. Hetrick S, Merry S, McKenzie J, Sindahl P, Proctor M (2007). «Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depressive
disorders in children and adolescents». En Hetrick, Sarah E, ed. Cochrane Database Syst Rev (3): CD004851. PMID 17636776 (h
ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17636776) . doi:10.1002/14651858.CD004851.pub2 (https://dx.doi.org/10.1002%2F1
4651858.CD004851.pub2) .

56. Meta-Analysis of Aggression and/or Hostility-Related Events in Children and Adolescents Treated with Fluoxetine Compared
with Placebo (http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/cap.2006.0138) Journal of Child and Adolescent
Psychopharmacology. October 2007, 17(5): 713-718. doi 10.1089/cap.2006.0138 (https://dx.doi.org/10.1089/cap.2006.013
8) .

57. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ (noviembre de 2006). «The relationship between antidepressant prescription rates
and rate of early adolescent suicide» (https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_2006-11_163_11/page/
1898) . The American Journal of Psychiatry 163 (11): 1898-904. PMID 17074941 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/170
74941) . doi:10.1176/appi.ajp.163.11.1898 (https://dx.doi.org/10.1176%2Fappi.ajp.163.11.1898) .

58. «Report of the CSM expert working group on the safety of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants» (http://ww
w.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/drugsafetymessage/con019472.pdf) (PDF). MHRA. 1 de diciembre de 2004.
Consultado el 25 de septiembre de 2007.

59. «Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): Overview of regulatory status and CSM advice relating to major depressive
disorder (MDD) in children and adolescents including a summary of available safety and efficacy data» (https://web.archive.o
 rg/web/20080802183642/http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmes
sagesformedicines/CON019494) . MHRA. 29 de septiembre de 2005. Archivado desde el original (http://www.mhra.gov.uk/
Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmessagesformedicines/CON019494) el 2 de agosto
de 2008. Consultado el 29 de mayo de 2008.

60. Gunnell D, Saperia J, Ashby D (febrero de 2005). «Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults: meta-
analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials submitted to the MHRA's safety
review» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC549105) . BMJ 330 (7488): 385. PMC 549105 (https://www.ncbi.nl
m.nih.gov/pmc/articles/PMC549105) . PMID 15718537 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15718537) .
doi:10.1136/bmj.330.7488.385 (https://dx.doi.org/10.1136%2Fbmj.330.7488.385) .

61. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, et al. (febrero de 2005). «Association between suicide attempts and selective serotonin
reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5491
10) . BMJ 330 (7488): 396. PMC 549110 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC549110) . PMID 15718539 (http
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15718539) . doi:10.1136/bmj.330.7488.396 (https://dx.doi.org/10.1136%2Fbmj.330.7488.
396) .

62. Rihmer Z, Akiskal H (agosto de 2006). «Do antidepressants t(h)reat(en) depressives? Toward a clinically judicious formulation
of the antidepressant-suicidality FDA advisory in light of declining national suicide statistics from many countries». J Affect
Disord 94 (1–3): 3-13. PMID 16712945 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16712945) . doi:10.1016/j.jad.2006.04.003 (h
ttps://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jad.2006.04.003) .

63. Hall WD, Lucke J (2006). «How have the selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants affected suicide mortality?».
Aust N Z J Psychiatry 40 (11–12): 941-50. PMID 17054562 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17054562) .
doi:10.1111/j.1440-1614.2006.01917.x (https://dx.doi.org/10.1111%2Fj.1440-1614.2006.01917.x) .

64. «FDA Proposes New Warnings About Suicidal Thinking, Behavior in Young Adults Who Take Antidepressant Medications» (ht
tp://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108905.htm) . FDA. 2 de mayo de 2007.
Consultado el 29 de mayo de 2008.

65. «www1.mhlw.go.jp» (https://web.archive.org/web/20110429200312/http://www1.mhlw.go.jp/kinkyu/iyaku_j/iyaku_j/anzensei

jyouhou/261.pdf) (PDF). Japanese Ministry of Health (en japonés). Archivado desde el original (http://www1.mhlw.go.jp/kin
kyu/iyaku_j/iyaku_j/anzenseijyouhou/261.pdf) el 29 de abril de 2011. Consultado el 20 de julio de 2013.

66. «Questions and answers: Advice on SSRIs in children from the Committee on Safety of Medicine» (https://web.archive.org/w
eb/20120319231821/http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/websiteresources/con019493.pdf) (PDF).
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Archivado desde el original (http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl
-p/documents/websiteresources/con019493.pdf) el 19 de marzo de 2012.

67. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. (septiembre de 2007). «Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings
on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents» (https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatr
y_2007-09_164_9/page/1356) . The American Journal of Psychiatry 164 (9): 1356-63. PMID 17728420 (https://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/17728420) . doi:10.1176/appi.ajp.2007.07030454 (https://dx.doi.org/10.1176%2Fappi.ajp.2007.0703045
4) .

68. Xu J, Kochanek KD, Tejada-Vera B (agosto de 2009). «Deaths: Preliminary Data for 2007» (https://www.cdc.gov/nchs/data/nvs
r/nvsr58/nvsr58_01.pdf) (PDF). National Vital Statistics Reports 58 (1): 29-30. Consultado el 20 de septiembre de 2009.

69. Heron M, Hoyert DL, Murphy SL,et al. (abril de 2009). «Deaths: Final Data for 2006» (https://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvs
r57/nvsr57_14.pdf) (PDF). National Vital Statistics Reports 57 (14): 30. Consultado el 20 de septiembre de 2009.

70. Domar, A. D.; Ryley, D. A.; Urato, A. C. (31 de octubre de 2012). «The risks of selective serotonin reuptake inhibitor use in
infertile women: a review of the impact on fertility, pregnancy, neonatal health and beyond». Human Reproduction.
doi:10.1093/humrep/des383 (https://dx.doi.org/10.1093%2Fhumrep%2Fdes383) . |autor1= y |apellido=
redundantes (ayuda)

71. Rahimi, Roja; Shekoufeh Nikfar, Mohammad Abdollahi (2006). «Pregnancy outcomes following exposure to serotonin
reuptake inhibitors: a meta-analysis of clinical trials». Reproductive Toxicology 22 (4): 571-575. PMID 16720091 (https://www.n
 cbi.nlm.nih.gov/pubmed/16720091) . doi:10.1016/j.reprotox.2006.03.019 (https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.reprotox.2006.03.
019) .

72. «Breastfeeding Update: SDCBC's quarterly newsletter» (https://web.archive.org/web/20090225110030/http://breastfeeding.o

rg/newsletter/v2i4/page2.html) . Breastfeeding.org. Archivado desde el original (http://www.breastfeeding.org/newsletter/v
2i4/page2.html) el 25 de febrero de 2009. Consultado el 10 de julio de 2010.

73. «Using Antidepressants in Breastfeeding Mothers» (https://web.archive.org/web/20100923205146/http://kellymom.com/heal

th/meds/antidepressants-hale10-02.html) . kellymom.com. Archivado desde el original (http://www.kellymom.com/health/
meds/antidepressants-hale10-02.html) el 23 de septiembre de 2010. Consultado el 10 de julio de 2010.

74. Gentile S, Rossi A, Bellantuono C (2007). «SSRIs during breastfeeding: spotlight on milk-to-plasma ratio». Archives of
Women's Mental Health 10 (2): 39-51. PMID 17294355 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17294355) .
doi:10.1007/s00737-007-0173-0 (https://dx.doi.org/10.1007%2Fs00737-007-0173-0) .

75. USA (24 de mayo de 2012). «Antidepressant use during pregnancy and ... [Arch Gen Psychiatry. 2011] - PubMed - NCBI» (htt
p://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21727247) . Ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 23 de septiembre de 2012.

76. Medicalnewstoday.com (http://www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=19631) Medical News Today -

Lancet Press Release. Feb 05 2005

77. Vogel G, Neill D, Hagler M, Kors D (1990). «A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings»
(https://archive.org/details/sim_neuroscience-and-biobehavioral-reviews_spring-1990_14_1/page/85) . Neuroscience and
Biobehavioral Reviews 14 (1): 85-91. PMID 2183099 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2183099) . doi:10.1016/S0149-
7634(05)80164-2 (https://dx.doi.org/10.1016%2FS0149-7634%2805%2980164-2) .

78. Velazquez-Moctezuma J, Aguilar-Garcia A, Diaz-Ruiz O (septiembre de 1993). «Behavioral effects of neonatal treatment with
clomipramine, scopolamine, and idazoxan in male rats» (https://archive.org/details/sim_pharmacology-biochemistry-and-be
havior_1993-09_46_1/page/215) . Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 46 (1): 215-7. PMID 7902983 (https://www.ncb
i.nlm.nih.gov/pubmed/7902983) . doi:10.1016/0091-3057(93)90343-R (https://dx.doi.org/10.1016%2F0091-3057%2893%29
90343-R) .

79. Hansen HH, Sánchez C, Meier E (diciembre de 1997). «Neonatal administration of the selective serotonin reuptake inhibitor
Lu 10-134-C increases forced swimming-induced immobility in adult rats: a putative animal model of depression?» (http://jp
et.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9400008) . The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 283 (3): 1333-41. PMID 9400008 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9400008) .

80. Popa D, Léna C, Alexandre C, Adrien J (abril de 2008). «Lasting syndrome of depression produced by reduction in serotonin
uptake during postnatal development: evidence from sleep, stress, and behavior». The Journal of Neuroscience 28 (14): 3546-
54. PMID 18385313 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18385313) . doi:10.1523/JNEUROSCI.4006-07.2008 (https://dx.
doi.org/10.1523%2FJNEUROSCI.4006-07.2008) .

81. Maciag D, Simpson KL, Coppinger D, et al. (enero de 2006). «Neonatal Antidepressant Exposure has Lasting Effects on
Behavior and Serotonin Circuitry» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118509) . Neuropsychopharmacology
31 (1): 47-57. PMC 3118509 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118509) . PMID 16012532 (https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/16012532) . doi:10.1038/sj.npp.1300823 (https://dx.doi.org/10.1038%2Fsj.npp.1300823) .

82. Maciag D, Williams L, Coppinger D, Paul IA (febrero de 2006). «Neonatal citalopram exposure produces lasting changes in
behavior which are reversed by adult imipramine treatment» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2921633) .
European Journal of Pharmacology 532 (3): 265-9. PMC 2921633 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC292163
3) . PMID 16483567 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16483567) . doi:10.1016/j.ejphar.2005.12.081 (https://dx.doi.
org/10.1016%2Fj.ejphar.2005.12.081) .

83. Holden C (octubre de 2004). «Neuroscience. Prozac treatment of newborn mice raises anxiety». Science 306 (5697): 792.
PMID 15514122 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15514122) . doi:10.1126/science.306.5697.792 (https://dx.doi.org/
10.1126%2Fscience.306.5697.792) .

84. Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, Gingrich JA (octubre de 2004). «Early-life blockade of the 5-HT transporter alters
emotional behavior in adult mice». Science 306 (5697): 879-81. PMID 15514160 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1551
 4160) . doi:10.1126/science.1101678 (https://dx.doi.org/10.1126%2Fscience.1101678) .

85. Ansorge MS, Morelli E, Gingrich JA (enero de 2008). «Inhibition of serotonin but not norepinephrine transport during
development produces delayed, persistent perturbations of emotional behaviors in mice». The Journal of Neuroscience 28 (1):
199-207. PMID 18171937 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18171937) . doi:10.1523/JNEUROSCI.3973-07.2008 (http
s://dx.doi.org/10.1523%2FJNEUROSCI.3973-07.2008) .

86. Misri S, Reebye P, Kendrick K, et al. (junio de 2006). «Internalizing behaviors in 4-year-old children exposed in utero to
psychotropic medications» (https://archive.org/details/sim_american-journal-of-psychiatry_2006-06_163_6/page/1026) .
The American Journal of Psychiatry 163 (6): 1026-32. PMID 16741203 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741203) .
doi:10.1176/appi.ajp.163.6.1026 (https://dx.doi.org/10.1176%2Fappi.ajp.163.6.1026) .

87. Maciag D, Coppinger D, Paul IA (diciembre de 2006). «Evidence that the deficit in sexual behavior in adult rats neonatally
exposed to citalopram is a consequence of 5-HT1 receptor stimulation during development» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC1762094) . Brain Research 1125 (1): 171-5. PMC 1762094 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM
C1762094) . PMID 17101120 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17101120) . doi:10.1016/j.brainres.2006.10.009 (http
s://dx.doi.org/10.1016%2Fj.brainres.2006.10.009) .

88. FDA.gov (https://web.archive.org/web/20090519030222/http://www.fda.gov/Cder/Drug/advisory/SSRI_PPHN200607.htm) ,

FDA Public Health Advisory - Treatment Challenges of Depression in Pregnancy

89. [1] (https://web.archive.org/web/20121214030624/http://www.bmj.com/highwire/filestream/557867/field_highwire_article_p

df/0.pdf) , Kieler H, Artama M, Engeland A, Ericsson O, Furu K, Gissler M, Nielsen RB, Norgaard M, Stephansson O,
Valdimarsdottir U, Zoega H, Haglund B." Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of persistent
pulmonary hypertension in the newborn: population based cohort study from the five Nordic countries" BMJ 2012;344:d8012

90. Weinrieb, RM; Lynch, KG; Lewis, JD (2005 Mar). «Selective serotonin re-uptake inhibitors and the risk of bleeding.». Expert
opinion on drug safety 4 (2): 337-44. PMID 15794724 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15794724) . |autor1= y
|apellido= redundantes (ayuda)

91. http://www.neurology.org/content/early/2012/10/17/WNL.0b013e318271f848.abstract Selective serotonin reuptake

inhibitors and brain hemorrhage

92. Serebruany VL (febrero de 2006). «Selective serotonin reuptake inhibitors and increased bleeding risk: are we missing
something?» (https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_2006-02_119_2/page/n30) . The American
Journal of Medicine 119 (2): 113-6. PMID 16443409 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16443409) .
doi:10.1016/j.amjmed.2005.03.044 (https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.amjmed.2005.03.044) .

93. Halperin D, Reber G (2007). «Influence of antidepressants on hemostasis» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC31

81838) . Dialogues in Clinical Neuroscience 9 (1): 47-59. PMC 3181838 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC318
1838) . PMID 17506225 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17506225) .

94. Isbister G, Bowe S, Dawson A, Whyte I (2004). «Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in
overdose». J Toxicol Clin Toxicol 42 (3): 277-85. PMID 15362595 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15362595) .
doi:10.1081/CLT-120037428 (https://dx.doi.org/10.1081%2FCLT-120037428) .

95. Oström M, Eriksson A, Thorson J, Spigset O (1996). «Fatal overdose with citalopram». Lancet 348 (9023): 339-40.
PMID 8709713 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8709713) . doi:10.1016/S0140-6736(05)64513-8 (https://dx.doi.org/
10.1016%2FS0140-6736%2805%2964513-8) .

96. Sporer K (1995). «The serotonin syndrome. Implicated drugs, pathophysiology and management». Drug Saf 13 (2): 94-104.
PMID 7576268 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7576268) . doi:10.2165/00002018-199513020-00004 (https://dx.doi.
org/10.2165%2F00002018-199513020-00004) .

97. September 23, 2012. «SSRIs and Depression» (http://www.emedicinehealth.com/ssris_and_depression/page4_em.htm) .

Emedicinehealth.com. Consultado el 23 de septiembre de 2012.

98. «Why Painkillers Interfere with Anti-depressants» (http://www.healthcentral.com/depression/treatment-579181-5.html) .

Healthcentral.com. 20 de abril de 2011. Consultado el 23 de septiembre de 2012.
 99. Solomon H. Snyder. «J.L. Warner-Schmidt et.al "Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are
attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans" PNAS 2011» (http://www.pnas.org/content/early/2011/04/20/11
04836108.abstract) . Pnas.org. Consultado el 23 de septiembre de 2012.

100. Watson, Cheryl et al. «Serotonin Regulation by Astrocytes» (http://www.fasebj.org/cgi/content/meeting_abstract/23/1_Meeti

ngAbstracts/790.2) . The FASEB Journal.

101. Gobbi M, Crespi D, Foddi MC, et al. (julio de 1997). «Effects of chronic treatment with fluoxetine and citalopram on 5-HT
uptake, 5-HT1B autoreceptors, 5-HT3 and 5-HT4 receptors in rats». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 356
(1): 22-8. PMID 9228186 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9228186) . doi:10.1007/PL00005024 (https://dx.doi.org/10.
1007%2FPL00005024) .

102. Eison AS, Mullins UL (1996). «Regulation of central 5-HT2A receptors: a review of in vivo studies». Behavioural Brain Research
73 (1–2): 177-81. PMID 8788498 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8788498) . doi:10.1016/0166-4328(96)00092-7 (ht
tps://dx.doi.org/10.1016%2F0166-4328%2896%2900092-7) .

103. Kolb, Bryan and Wishaw Ian. An Introduction to Brain and Behavior. New York: Worth Publishers 2006, Print.

104. Rasmussen-Torvik LJ, McAlpine DD (2007). «Genetic screening for SSRI drug response among those with major depression:
great promise and unseen perils». Depression and Anxiety 24 (5): 350-7. PMID 17096399 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub
med/17096399) . doi:10.1002/da.20251 (https://dx.doi.org/10.1002%2Fda.20251) .

105. Murphy GM, Kremer C, Rodrigues HE, Schatzberg AF (octubre de 2003). «Pharmacogenetics of antidepressant medication
intolerance» (http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14514498) . The American Journal of
Psychiatry 160 (10): 1830-5. PMID 14514498 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14514498) .
doi:10.1176/appi.ajp.160.10.1830 (https://dx.doi.org/10.1176%2Fappi.ajp.160.10.1830) .

106. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS (diciembre de 2000). «Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis
in adult rat hippocampus» (http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11124987) . The Journal of
Neuroscience 20 (24): 9104-10. PMID 11124987 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11124987) .

107. Levkovitz Y, Gil-Ad I, Zeldich E, Dayag M, Weizman A (2005). «Differential induction of apoptosis by antidepressants in
glioma and neuroblastoma cell lines: evidence for p-c-Jun, cytochrome c, and caspase-3 involvement». Journal of Molecular
Neuroscience 27 (1): 29-42. PMID 16055945 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16055945) . doi:10.1385/JMN:27:1:029
(https://dx.doi.org/10.1385%2FJMN%3A27%3A1%3A029) .

108. Serafeim A, Holder MJ, Grafton G, et al. (abril de 2003). «Selective serotonin reuptake inhibitors directly signal for apoptosis
in biopsy-like Burkitt lymphoma cells». Blood 101 (8): 3212-9. PMID 12515726 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12515
726) . doi:10.1182/blood-2002-07-2044 (https://dx.doi.org/10.1182%2Fblood-2002-07-2044) .

109. O'Brien SM, Scully P, Scott LV, Dinan TG (febrero de 2006). «Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill
patients». Journal of Affective Disorders 90 (2–3): 263-7. PMID 16410025 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1641002
5) . doi:10.1016/j.jad.2005.11.015 (https://dx.doi.org/10.1016%2Fj.jad.2005.11.015) .

110. Obuchowicz E, Marcinowska A, Herman ZS (2005). «[Antidepressants and cytokines--clinical and experimental studies]».
Psychiatria Polska (en polaco) 39 (5): 921-36. PMID 16358592 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16358592) .

111. Hong CJ, Yu YW, Chen TJ, Tsai SJ (2005). «Interleukin-6 genetic polymorphism and Chinese major depression».
Neuropsychobiology 52 (4): 202-5. PMID 16244501 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16244501) .
doi:10.1159/000089003 (https://dx.doi.org/10.1159%2F000089003) .

112. Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP (2005). «Cytokine dysregulation, inflammation and well-being».
Neuroimmunomodulation 12 (5): 255-69. PMID 16166805 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16166805) .
doi:10.1159/000087104 (https://dx.doi.org/10.1159%2F000087104) .

113. Kubera M, Maes M, Kenis G, Kim YK, Lasoń W (abril de 2005). «Effects of serotonin and serotonergic agonists and
antagonists on the production of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6». Psychiatry Research 134 (3): 251-8.
PMID 15892984 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15892984) . doi:10.1016/j.psychres.2004.01.014 (https://dx.doi.or
g/10.1016%2Fj.psychres.2004.01.014) .
114. Diamond M, Kelly JP, Connor TJ (octubre de 2006). «Antidepressants suppress production of the Th1 cytokine interferon-
gamma, independent of monoamine transporter blockade». European Neuropsychopharmacology 16 (7): 481-90.
PMID 16388933 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16388933) . doi:10.1016/j.euroneuro.2005.11.011 (https://dx.doi.or
g/10.1016%2Fj.euroneuro.2005.11.011) .

115. Kubera M, Lin AH, Kenis G, Bosmans E, van Bockstaele D, Maes M (abril de 2001). «Anti-Inflammatory effects of
antidepressants through suppression of the interferon-gamma/interleukin-10 production ratio». Journal of Clinical
Psychopharmacology 21 (2): 199-206. PMID 11270917 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11270917) .
doi:10.1097/00004714-200104000-00012 (https://dx.doi.org/10.1097%2F00004714-200104000-00012) .

116. Maes M (enero de 2001). «The immunoregulatory effects of antidepressants» (https://archive.org/details/sim_human-psycho

pharmacology_2001-01_16_1/page/95) . Human Psychopharmacology 16 (1): 95-103. PMID 12404604 (https://www.ncbi.nl
m.nih.gov/pubmed/12404604) . doi:10.1002/hup.191 (https://dx.doi.org/10.1002%2Fhup.191) .

117. Maes M, Kenis G, Kubera M, De Baets M, Steinbusch H, Bosmans E (marzo de 2005). «The negative immunoregulatory effects
of fluoxetine in relation to the cAMP-dependent PKA pathway». International Immunopharmacology 5 (3): 609-18.
PMID 15683856 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15683856) . doi:10.1016/j.intimp.2004.11.008 (https://dx.doi.org/1
0.1016%2Fj.intimp.2004.11.008) .

118. O'Brien SM, Scott LV, Dinan TG (agosto de 2004). «Cytokines: abnormalities in major depression and implications for
pharmacological treatment» (https://archive.org/details/sim_human-psychopharmacology_2004-08_19_6/page/397) .
Human Psychopharmacology 19 (6): 397-403. PMID 15303243 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15303243) .
doi:10.1002/hup.609 (https://dx.doi.org/10.1002%2Fhup.609) .

119. Anderson IM (abril de 2000). «Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of
efficacy and tolerability» (https://archive.org/details/sim_journal-of-affective-disorders_2000-04_58_1/page/19) . Journal of
Affective Disorders 58 (1): 19-36. PMID 10760555 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10760555) . doi:10.1016/S0165-
0327(99)00092-0 (https://dx.doi.org/10.1016%2FS0165-0327%2899%2900092-0) .

Enlaces externos

Base de datos sobre medicamentos MEDLINEplus (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginformation.html) de la NIH

Prohibición de la FDA sobre el L-triptófano (http://www.ceri.com/trypto.htm) en ceri.com

Datos: Q334477
Multimedia: Selective serotonin reuptake inhibitors (https://commons.wikimedia.org/wiki/Category:Selective_serotonin_re
uptake_inhibitors) / Q334477 (https://commons.wikimedia.org/wiki/Special:MediaSearch?type=image&search=%22Q33447
7%22)