Unidad 7 Señalización Celular 2014

Cátedra de Química Biológica I Dr. H.
Mazzei
2014
UNIDAD TEMÁTICA 7 -
MECANISMOS MOLECULARES
DE LA COMUNICACIÓN
CELULAR Página 1 de 148
MECANISMOS MOLECULARES DE LA COMUNICACIÓN

CELULAR
Existe un gran número de vías de señalización intracelular responsables

de transmitir información hacia el interior celular. La mayoría cae dentro de dos
categorías principales:
Fig. 1 Vías de Señalización

• Un grupo mayoritario responde al estímulo externo que llega a la
superficie celular (habitualmente bajo la forma de una señal química:
neurotransmisor, hormona o factor de crecimiento) que es receptada por
un receptor de la periferia celular y que funciona como una antena
embebida en la membrana plasmática. Posteriormente, estos receptores
transmiten la información a través de la membrana utilizando una
variedad de transductores y amplificadores que utilizan un diverso
repertorio de vías de señalización intracelular. (vías 1 a 16 de la Fig. 1).
Cátedra de Química Biológica I Dr. H. Mazzei
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DE LA COMUNICACIÓN
Los sistemas de señalización con fosfoinosítidos y Ca++ han sido

agrupados juntos debido a que contienen un número de vías de
señalización relacionadas que frecuentemente interactúan unas con
otras (vías 2 a 6).
• Las otras vías son aquellas que se activan por señales producidas
dentro de la célula (vías 17 y 18).
Existe un número de mensajeros metabólicos que actúan dentro de la

célula para iniciar una variedad de vías de señalización. Las proteínas que
unen GTP con frecuencia juegan un papel central en el proceso de
transducción responsable de iniciar muchas de estas vías de señalización.
Todas estas vías de señalización generan un mensajero interno que es
responsable de retransmitir la información a sensores que se relacionan con los
efectores que activan las respuestas celulares.
A continuación se describen los hechos principales de cada una de las

vías de señalización que están resumidas en la Fig. 1:
1. Vía de señalización del cAMP. Uno de los primeros sistemas de
señalización en ser caracterizado fue el del cAMP, que condujo al
concepto del segundo mensajero que se aplica a muchos otros
sistemas de señalización. La idea es que el estímulo externo que llega a
la célula es el primer mensajero, el cual es luego transformado en la
superficie celular por la adenilato ciclasa en un segundo mensajero, el
cAMP, que forma parte de una cascada de señalización que,
posteriormente, activa otros efectores de la vía.
2. Sistemas de señalización de la ADP-ribosa cíclica (cADP-ribose) y
de ácido nicotínico-adenina dinucleótido fosfato (NAADNP). Estos
funcionan en la señalización de Ca++. Una ADP-ribosil ciclasa es la
responsable de generar estos dos segundos mensajeros.
3. Canales operados por voltaje (VOCs). Contribuyen en la señal de
Ca++ al controlar la entrada del Ca++ externo en células excitables.
4. Canales operados por receptor (ROCs). Contribuyen en la señal del
Ca++ tanto en células excitables como no excitables.
5. Estímulos que activan la fosfolipasa C (PLC) para hidrolizar el
fosfoinositol-bifosfato (PInsP2) que generan varias vías de
señalización:
a. Vía del Inositol trifosfato (InsP3)/Ca++
b. Vía del diacilglicerol (DAG)/Proteína cinasa C (PKC)
c. Vía del fosfoinositol bifosfato
d. Vía multipropósito del inositol polifosfato
6. Vía de señalización de la fosfoinositol 3-cinasa. Es activada por
estímulos que activan la fosfoinositol 3-cinasa para fosforilar al PInsP2
que genera un segundo mensajero lipídico, el PInsP3.
7. Vía de señalización del óxido nítrico (NO)/cGMP. La NO sintetasa
(NOS) genera el gas NO que actúa tanto a través del cGMP como de
reacciones de nitrosilación. El NO tiene un papel particularmente
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importante en la modulación de la actividad de otras vías de

señalización como la del Ca++.
8. Vía de señalización redox. Muchos receptores actúan a través de la
NADPH oxidasa (NOX) para formar radicales de oxígeno libre, tales
como el radical superóxido (O2-٠) y el peróxido de hidrógeno (H202), que
actúan regulando la actividad de una serie de proteínas específicas de
señalización como la tirosina-fosfatasa, los factores de transcripción y
los canales iónicos. El O2-٠ participa de las reacciones de nitrosilación
de la vía 7.
9. Vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógeno
(MAPK). Este es el clásico ejemplo de una cascada de fosforilación que
con frecuencia se inicia con el Ras y consiste en una serie de vías
paralelas que funcionan controlando muchos procesos celulares,
particularmente aquellos relacionados con la proliferación celular, el
estrés celular y la apoptosis.
10. Vía de señalización del factor nuclear κB (NF-κB). Este sistema de
señalización tiene diversas funciones. Es particularmente importante en
la iniciación de la respuesta inflamatoria en macrófagos y neutrófilos
como parte de la respuesta inmune innata a patógenos invasores.
11. Vía de señalización de la fosfolipasa D. Este es un sistema de
señalización basado en lípidos que depende de la hidrólisis de
fosfatidilcolina por la fosfolipasa D, para dar ácido fosfatídico que
funciona como un segundo mensajero que controla diversos procesos
celulares.
12. Vía de señalización de la esfingomielina. Ciertos factores de
crecimiento y citoquinas hidrolizan la esfingomielina para generar dos
segundos mensajeros que parecen tener efectos opuestos en la célula.
Parece que la ceramida promueve la apoptosis, mientras que la
esfingosina 1-fosfato estimula la proliferación celular y libera el Ca++ de
los reservorios internos. La acción de la esfingosina 1-fosfato es
complicada por cuanto es liberada de la célula y puede actuar como
hormona estimulando receptores externos.
13. Vía de señalización cinasa Janus (JAK)/transductor y activador de
la señal de transcripción (STAT). Esta es una vía rápida de la señal
de transducción para transferir información desde los receptores de la
superficie celular al núcleo. Las cinasas Janus son tirosina cinasas que
fosforilan los transductores y activadores de la señal de transcripción
(signal transducer and activators of transcription, STATs) que
transportan la información hacia adentro del núcleo.
14. Vía de señalización Smad. Esta vía media la acción de la superfamilia
del factor de crecimiento transformador β (TGF-β) que controla la
transcripción a través de los factores de transcripción Smad.
15. Vía de señalización Wnt. Esta vía juega un importante papel tanto en
el desarrollo como en la proliferación celular.
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16. Vía de señalización Hedgehog. Esta vía se asemeja a la anterior en

que también funciona para regular el desarrollo y la proliferación celular.
El ligando Hedgehog (Hh) actúa a través del factor de transcripción GLI.
17. Vía de señalización Hippo. Esta vía tiene como eje una cascada de
proteína cinasas que tiene cierta similitud con la cascada MAPK en la
cual una serie de proteínas cinasas de serina/treonina funcionan
regulando la transcripción de varios genes que participan del
crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis.
18. Vía de señalización Notch. Este es un sistema de señalización
altamente conservado que funciona en el desarrollo de procesos
relacionados con la determinación del destino de la célula,
particularmente en las células germinales (steam cells). El receptor
notch genera el factor de transcripción NICD (notch intracellular
domain).
19. Vía de señalización de estrés del retículo endoplásmico. La vía de
señalización del estrés del retículo endoplásmico (ER) está involucrado
con el mecanismo utilizado por ER para transmitir información al núcleo
acerca del estado de procesamiento de las proteínas en el lumen del
ER.
20. Vía de señalización del AMP. Esta vía está regulada por el AMP, que
funciona como un mensajero metabólico para activar una importante vía
en el control de la proliferación celular.
En la Fig. 1 no están incluidas ciertas vías de señalización adicionales

que tienen funciones específicas en la regulación de varios aspectos del
metabolismo celular, tales como la de percepción de esteroles y la
biosíntesis de colesterol que controla el nivel de colesterol en las membranas
celulares. Otro ejemplo está en la vía de señalización del NAD, en la cual el
NAD+ funciona regulando varios procesos celulares que incluyen el
metabolismo energético, la transcripción de genes, la reparación del ADN y,
posiblemente, el envejecimiento. Tampoco se encuentran los mecanismos de
señalización que tienen las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas y la
vitamina D3.
Todos estos juegos de señales, posteriormente, comprometen a
diversos efectores que son los responsables de activar las respuestas
celulares. Todos estos mecanismos dependen de mecanismos de
transferencia de información, en los cuales la información es transferida a lo
largo de una ordenada secuencia de eventos responsables de inducir una gran
variedad de respuestas celulares.
Clásicamente, las vías de señalización celular se dividieron de acuerdo a

que los estímulos (mensajeros) atravesaran o no la membrana plasmática.
Entonces se hablaba de receptores citosólicos (los estímulos si atraviesan) y
receptores de membrana (los estímulos no atraviesan la membrana). Como se
verá a lo largo de esta guía tal división se está dejando de lado y se prefiere
agrupar las vías por los mecanismos que las inician. Además, se ha visto que
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algunas de las hormonas, que se pensaba que sólo actuaban con receptores
citosólicos también, tienen receptores de membrana.
HORMONAS ESTEROIDEAS
Las hormonas esteroideas son estímulos lipofílicos responsables de
regular diversos procesos fisiológicos, tales como la reproducción (estrógenos
y progesterona), metabolismo de la glucosa y respuesta al estrés (cortisol) y
balance salino (aldosterona). Los esteroides actúan mediante dos mecanismos
principales: el genómico y el no genómico.
Fig. 2 – Mecanismos de acción de las hormonas esteroideas
La acción genómica depende del hecho de que los esteroides son hidrofóbicos
y, por ello, pueden pasar a través de la membrana plasmática para unirse a receptores
intracelulares los que, a su vez, son factores de transcripción capaces de activar la
transcripción de los genes.
La acción no genómica depende de la unión de los esteroides a receptores de
la superficie celular que están acoplados a proteínas G que activan vías de
señalización intracelulares convencionales (Fig. 2).
A continuación se describe el mecanismo genómico de acción de los
esteroideas, que también es compartido (aunque con algunas características propias)
por las hormonas tiroideas y la vitamina D3.
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Fig. 3 - En la imagen con marcación fluorescente se puede ver como se

transloca al núcleo la señal al cabo de 10 minutos
En los diagramas siguientes se muestran las estructuras de esta familia

de proteínas receptoras.
Fig. 4 - Estructura del Receptor Citosólico de Esteroides

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H2N-
IDENTIDAD DE 0% 42 – 94 % 15 – 57 %
AMINOÁCIDOS
DOMINIO VARIABLE ENTRE 100 Y 500 AMINOÁCIDOS
DOMINIO DE FIJACIÓN AL ADN ALREDEDOR DE 68 AMINOÁCIDOS
DOMINIO DE FIJACIÓN A LA HORMONA ENTRE 225 Y 285 AMINOÁCIDOS
Fig. 5 – Diagrama Comparativo de los Receptores de Esteroides

Como se puede ver, estas proteínas receptoras comparten una estructura
primaria común que se diferencia para cada ligando en la mayor o menor
extensión de alguno(s) de sus dominio(s) y que, en algunos casos, tienen
secuencia aminoacídica similar.
Fig. 6 – Receptor de Cortisol y su

chaperona
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Estos receptores, a su vez, se dividen en dos grupos: HOMO y

HETERODIMÉRICOS. Los primeros (entre los cuales están los receptores para
los glucocorticoides, los andrógenos y los estrógenos), en ausencia del ligando,
son secuestrados por proteínas chaperonas (denominadas HSP) que los
inactivan pero cuando se unen al ligando, se liberan de la proteína HSP, se
activan y pasan al núcleo donde promueven o inhiben la transcripción de un
conjunto determinado de genes previo unirse a una proteína coactivadora. Los
segundos (entre los cuales están los receptores para la vitamina D, el ácido
retinoico y las hormonas tiroideas) se encuentran en el núcleo donde actúan
como represores de la transcripción y luego de unirse al ligando se transforman
en activadores transcripcionales.
Fig. 7 – Diferencias entre Receptores Heterodiméricos y Homodiméricos
Cada hormona se une a una proteína receptora distinta y cada complejo

hormona receptor actúa sobre un conjunto distinto de sitios de regulación en el
ADN.
Fig. 8 – Formas
activa e inactiva
del receptor de
esteroides y su
unión al ADN.
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En el cuadro siguiente se muestran las secuencias de consenso para la unión

de receptores, también llamados elementos de respuesta; nótese la similitud
que tienen en la estructura.
Secuencias de consenso en DNA para la unión de

receptores
(Elementos de Respuesta)
GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides

3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’
ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos
3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’
VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3
3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’
TRE: 5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea
3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’
RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico
3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’
Como las hormonas regulan distintos grupos de genes, evocan diversas
respuestas fisiológicas. Lo que todas comparten es un mecanismo básico que
está compuesto por dos tipos de respuestas: una rápida y otra lenta. La
respuesta rápida (o respuesta primaria) consiste en la unión del complejo
hormona receptor para activar genes de respuesta primaria que inducen la
síntesis de respuesta primaria. La respuesta lenta (o secundaria) consiste, en
primer lugar, en la desactivación de los genes de respuesta primaria y,
posteriormente, las proteínas de respuesta primaria ponen en funcionamiento
los genes de respuesta secundaria que dan lugar a la síntesis de proteínas de
respuesta secundaria.
Fig. 9 – Regulación de Genes

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HAY TRES CLASES DE RECEPTORES DE SUPERFICIE

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A diferencia del NO y de las hormonas esteroideas y tiroideas, la

mayoría de las hormonas no puede atravesar la membrana plasmática de la
célula porque son muy grandes o porque son hidrófilas. Estas proteínas,
péptidos y otras moléculas grandes e hidrosolubles, así como también algunas
más pequeñas, se unen a proteínas receptoras que atraviesan la membrana
plasmática. Los receptores transmembrana detectan la señal en el exterior y
transmiten el mensaje mediante otro mecanismo, a través de la membrana,
hacia el interior de la célula.
La forma en que los receptores llevan adelante la transferencia de

información varía enormemente a lo largo de la membrana plasmática. Los
diversos tipos de receptores pueden dividirse en dos grupos principales,
dependiendo del número de regiones acopladas a la membrana que tienen
embebidas en ella:
• Receptores de Membrana de un solo tramo
o Receptores Acoplados a Tirosina cinasa (PTKRs)
o Receptores Acoplados a Serina/Treonina cinasa (S/TKRs)
o Guanilato ciclasas particuladas (pGCs)
o Receptores que no contienen enzimas
• Receptores de Membrana de tramos múltiples
o Receptores Acoplados a Proteína G (GPCRs)
o Receptores Acoplados a Canales Iónicos
También pueden agruparse en cuatro grupos principales: canales

iónicos, receptores acoplados a proteínas G, receptores acoplados a enzimas y
receptores que no contienen enzimas.
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IV – Receptores No Acoplados a Enzimas

Fig. 10 – Tipos de Receptores de Membrana
Cada una de estas familias de receptores difiere entre sí en la naturaleza

de la señal intracelular que generan cuando la molécula señalizadora
extracelular se une a ellos.
MUCHAS PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

ACTÚAN COMO INTERRUPTORES MOLECULARES
Las señales que llegan a través de receptores asociados a proteínas G o
a enzimas se transfieren a sistemas de transmisión complejos formados por
cascadas de moléculas de señalización intracelular. Salvo algunas moléculas
pequeñas (como el cGMP, el cAMP, y el Ca++) estas moléculas de señalización
intracelular son proteínas. Algunas sirven como transductores químicos:
generan una señal química en respuesta a otra. Otras sirven como mensajeros
que reciben una señal en un sitio de la célula y se trasladan a otro para ejercer
su efecto, y así, sucesivamente
La mayor parte de las proteínas clave en la señalización intracelular se
comportan como interruptores moleculares: la recepción de una señal las
hace pasar de un estado inactivado a un estado activado. Una vez activadas
estas proteínas pueden, a su vez, activar a otras proteínas. Persisten en estado
activo hasta que otro proceso las devuelve a su estado inactivo.
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Fig. 11 – Interruptores Moleculares
Las proteínas que actúan como interruptores moleculares casi siempre

pertenecen a una de dos clases principales. La primera y la más abundante de
estas dos clases está compuesta por proteínas cuya actividad se desencadena
o reprime por fosforilación. En este caso, una proteína cinasa desplaza el
interruptor en una dirección al agregarle un grupo fosfato y una proteína
fosfatasa lo desplaza en la dirección opuesta al eliminarle el fosfato: una
proteína cinasa activada por fosforilación fosforila a la proteína cinasa que le
sigue en la secuencia y así sucesivamente de modo que la señal se transmite
hacia delante y, durante el proceso, se amplifica, se distribuye y se modula.
La otra clase importante de proteínas “interruptoras” que participan en la

señalización está formada por las proteínas asociadas a GTP. Las cuales
pasan de un estado activo a uno inactivo según que estén unidas a GTP o a
GDP. Estas proteínas son importantes en varias vías de señalización. Una
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clase proteínas asociadas a GTP son las Proteínas G que desempeñan un

papel central en la señalización a través de receptores de membrana.
Ejemplo: la vía del cAMP
Ejemplo: los receptores acoplados a

tirosina cinasa
Ejemplo: Las proteínas RGS (regulator G proteín signaling)
1. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL cAMP

El cAMP es un segundo mensajero muy ubicuo que regula un gran
número de respuestas celulares. La formación del cAMP habitualmente
depende de la activación los receptores acoplados a proteína G (GPCRs)
que utilizan proteínas G heterotriméricas para activar al amplificador adenilato
ciclasa (AC), el cual está constituido por una gran familia de isoformas que
difieren considerablemente en su distribución celular y la forma en que son
activados. Existen varios efectores de señalización del cAMP tales como la
proteína cinasa A (PKA), las proteínas de intercambio activadas por cAMP
(EPACs, Exchange proteins activated by cAMP), que activan a la pequeña
proteína que une GTP Rap1 y a los canales iónicos operados por
nucleótidos cíclicos (CNGCs, cyclic nucleotide-gated channels). Estos
diferentes efectores son los responsables de llevar adelante las funciones de
señalización del cAMP que incluyen a: control del metabolismo, control de la
transcripción génica y control de la actividad de canales iónicos. En muchos
casos, estas funciones son moduladoras ya que el cAMP actúa ajustando la
actividad de otras vías de señalización y, por lo tanto, tiene un papel central a
jugar en la interferencia entre las vías de señalización. Estas funciones de
modulación se hacen particularmente evidentes en el caso de la señalización
con el Ca++ tanto en las células neuronales como en las musculares. Muchas
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de las funciones del cAMP dependen de la precisa localización de la PKA en

relación tanto a los efectores de corriente arriba como a los de corriente abajo.
Una familia de proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAPs, A-kinase
anchorage proteins) determina esta localización de la PKA así como también
de otros componentes de señalización. Las reacciones de cierre responsables
de remover al cAMP son llevadas a cabo tanto por la hidrólisis del AMPc
como por la salida del mismo desde la célula.
A pesar de la diversidad de moléculas señalizadoras que pueden unirse
a ellos, todos los receptores asociados a proteínas G heterotriméricas
analizados tienen una estructura similar: cada uno de ellos está compuesto por
única cadena polipeptídica que atraviesa siete veces la bicapa lipídica en una y
otra dirección.
Fig. 12 – Estructura del Receptor en Serpentina
Esta superfamilia de proteínas transmembrana receptoras de siete

segmentos incluye a la rodopsina (la proteína fotorreceptora del ojo de los
vertebrados que se activa con la luz), los receptores olfativos presentes en la
nariz de los vertebrados y los receptores que participan de los rituales de
copulación de las levaduras unicelulares. Desde el punto de vista evolutivo, los
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receptores asociados a proteínas G son antiguos: hasta las bacterias poseen

proteínas de estructura similar; como la bacteriorodopsina que funciona como
bomba de H+ impulsada por la luz. Si bien se asemejan a los receptores
asociados a proteínas G de las células eucariotas, estos receptores
bacterianos no actúan a través de proteína G sino que se acoplan a otros
sistemas de transducción diferentes.
Las proteínas G, denominadas así por unirse al GTP juegan un papel
central en la señalización celular como moléculas interruptoras. Las proteínas
G pertenecen a dos grupos: las proteínas G heterotriméricas y las proteínas
G monoméricas que tienen separadamente funciones solapadas. Las
primeras funcionan como transductores de los receptores acoplados a
proteínas G (GPCRs), que activan un importante número de vías de
señalización. Las proteínas G heterotriméricas son formadas a partir de 16
genes Gα, cinco genes Gβ y 11 genes Gγ. Estas diferentes subunidades están
caracterizadas por tener varias modificaciones lipídicas que sirven para
insertarlas en la membrana plasmática, en donde están posicionadas para
recibir información de los GPCRs y pasarla a diversos amplificadores. Las
subunidades Gα pueden estar unidas tanto a ácido palmítico como a ácido
mirístico cerca de su extremo N-terminal. Mientras que el complejo Gβγ está
unido a un grupo prenilo. Las proteínas monoméricas pertenecen a una gran
familia con aproximadamente 150 miembros, siendo la proteína Ras la primera
en haber sido descripta por lo que la familia se suele denominar como la familia
Ras de pequeñas proteínas G. Dentro de esta familia es posible reconocer
cinco subfamilias: Ras, Rho, Rab, Ran y la del factor de ADP-ribosilación
(Raf). La familia Ran participa en el transporte nuclear mientras que la Rab lo
hace en el tránsito de membrana. Las familias Ras y Rho están primariamente
involucradas en la señalización celular, en donde funcionan como interruptores
binarios para controlar una serie de sistemas de señalización celular.
LA ESTIMULACIÓN DE LOS RECEPTORES ASOCIADOS A

PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS ACTIVAN LAS
SUBUNIDADES DE ÉSTAS
Cuando una molécula de señalización extracelular se une a un receptor
transmembrana de siete segmentos la proteína receptora sufre un cambio
conformacional que le permite activar a una proteína G ubicada debajo de la
membrana plasmática. Para explicar como se transmite la señal a partir de esta
activación, se debe considerar primero cómo están conformadas las proteínas
G y cómo funcionan.
Existen distintas variedades de proteínas G. Cada una de ellas es
específica de un grupo determinado de receptores y de un grupo determinado
de proteínas blanco de la cadena. Sin embargo, la estructura general de de
estas proteínas G es similar y todas ellas funcionan de manera semejante.
Están compuestas por tres subunidades de proteína (α, β y γ), dos de las
cuales se unen a la membrana plasmática por medio de colas lipídicas cortas.
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En el estado no activado, la subunidad α tiene unido un GDP y por ello la

proteína está inactiva.
Fig. 13 –Estructura de las Proteínas G heterotriméricas

Los zigzag rosados son las colas lipídicas
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En la tabla siguiente se muestran algunos de los tipos descriptos hasta ahora

de proteínas G, sus distintas subunidades y su distribución tisular.
AC: adenilato ciclasa

PLC: fosfolipasa C
PLA2: fosfolipasa A2
CTX: toxina de Vibrio cholerae
PTX: toxina de Bordetella pertussis
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En la siguiente tabla, está la clasificación de las Proteínas G con las

proteínas blanco o efectoras asociadas, los efectos que producen y los
ejemplos de receptores a las que están asociadas.
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Fig. 14 – Activación de las Proteínas G heterotriméricas
Cuando el ligando extracelular se une a su receptor, el receptor alterado

activa a la proteína G y determina que la subunidad α pierda parte de su
afinidad por el GDP, que se reemplaza por una molécula de GTP. Esta
activación produce la escisión de las subunidades de la proteína G: la
subunidad α es activada, unida al GTP, se separa del complejo βγ y se forman
dos moléculas separadas que se desplazan de manera independiente a lo
largo de la membrana plasmática.
Las dos partes de activadas de la proteína G [la subunidad α y el
complejo βγ] pueden interactuar en forma directa con proteínas blanco
ubicadas en la membrana plasmática, las que a su vez pueden transmitir la
señal a otros destinos. Cuanto más tiempo estén unidas la subunidad α y el
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complejo βγ a las proteínas blanco, más fuerte y más prolongada será la

transmisión de la señal.
El comportamiento de la subunidad α limita el tiempo durante el cual las
subunidades α y βγ puedan estar disociadas (y disponibles para transmitir
señales). La subunidad α tiene una actividad intrínseca de hidrólisis del GTP
(GTPásica) y es capaz de hidrolizar el GTP al que está unido y convertirlo en
GDP; luego la subunidad α vuelve a asociarse al complejo βγ y la señal se
desactiva. Esta nueva asociación, en general, se produce unos pocos
segundos después de activarse la proteína G. La proteína G reconstituida está
lista para reactivarse por otro receptor activado.
Las figuras siguientes muestran el ciclo completo de la proteína G y los
cambios conformacionales que sufre.
Modelo
Modelo para una proteína Ras
monomérica
Fig. 15 - Ciclo de activación de las Proteínas G

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Fig. 16 – Ciclo de cierre de la activación de la Proteína G
La actividad de las proteínas G es modulada por una superfamilia de

proteínas reguladoras de la señalización de las proteínas G (llamadas RGS
[regulator of G-protein signaling o regulador de la señalización de
proteína G], de las cuales se han sido bien identificadas unas 30), que se unen
a las subunidades α activadas y rápidamente las desactivan.
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Fig. 17 – Ciclo de la Proteína G y acción del RGS
Este sistema demuestra una vez más un principio general de la

señalización celular: los mecanismos que desactivan una señal son tan
importantes como los que la activan. Ofrecen las mismas oportunidades de
control y los mismos riesgos de error. Consideremos el ejemplo del cólera. Esta
enfermedad es causada por una bacteria que se multiplican en el intestino, en
donde produce una proteína denominada toxina colérica. Esta proteína
penetra en las células que revisten el intestino y modifica la subunidad α de
una proteína G (denominada Gs porque estimula la enzima adenilato ciclasa)
de manera que ésta ya no puede hidrolizar el GTP. La subunidad α alterada
permanece así en un estado activo en forma indefinida y continúa
transmitiendo la señal a las proteínas blanco. En las células intestinales esto
provoca un flujo prolongado y excesivo de Cl- y agua hacia el intestino, lo que
genera una diarrea y una deshidratación catastrófica que a menudo conducen
a la muerte, a menos que se tomen medidas urgentes para reponer el agua y
los iones perdidos.
Las proteínas blanco de las subunidades de las proteínas G son canales
iónicos o enzimas unidas a la membrana. Hasta el momento se han
descubierto unos 20 tipos de proteínas G en los mamíferos. Cada tipo afecta a
diferentes proteínas blanco y se activa por distintos receptores de superficie.
De esta manera, la unión de la molécula de señalización extracelular a un
receptor asociado a una proteína G produce efectos sobre un subgrupo
particular de las posibles proteínas blanco, lo que provoca una respuesta
apropiada para esa señal y para ese tipo celular.
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La vía del cAMP puede activar enzimas e inducir la

transcripción de genes
Fig. 18 – Vías de señalización activadas o inhibidas por las subunidades

activadas de la Proteína G
Muchas señales extracelulares que actúan a través de receptores

asociados con proteínas G afectan la actividad de la adenilato ciclasa y, por lo
tanto, alteran la concentración del mensajero intracelular cAMP dentro de la
célula. Lo más frecuente es que la subunidad α de la proteína G activada active
a la adenilato ciclasa y produzca un aumento brusco y espectacular de la
síntesis de cAMP a partir del ATP. Esta proteína G se denomina proteína Gs
porque estimula a la ciclasa. Lo menos frecuente es que la hormona se una a
un receptor cuya proteína α activada inhiba la adenilato ciclasa y,
consecuentemente, se produzca una disminución de la concentración del
cAMP intracelular. Y esta proteína G se denomina Gi porque inhibe a la
adenilato ciclasa.
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Fig. 19 – Proteínas G activadora (Gs) y Proteína G inactivadota (Gi)
Fig. 20 – Familia de las Adenilatociclasas
Debe tenerse en cuenta la familia de la adenilatociclasa está formada

por 10 proteínas, nueve de las cuales están unidas a la membrana plasmática
(AC1 a AC9) y la restante es soluble (AC10). El dominio estructural de AC1 a
AC9 se caracteriza por tener dos regiones en las cuales hay seis subregiones
transmembrana (TM1 – TM6 y TM7 – TM12). Los grandes dominios
citoplasmáticos C1 y C2, que contienen las regiones catalíticas, forman un
hétero dímero y cooperan entre sí para convertir al ATP en cAMP en un sitio
activo que se encuentra ubicado en la interfase de ambos dominios. La AC10
carece de los dominios transmembrana pero mantiene los dominios C1 y C2
responsables de la catálisis.
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Para ayudar a eliminar la señal existe una segunda enzima, denominada

fosfodiesterasa del cAMP, que rápidamente convierte el cAMP en AMP.
Fig. 21 –Ciclo del cAMP
La fosfodiesterasa del cAMP está en permanente actividad dentro de la

célula. Dado que descompone el cAMP tan rápidamente, las concentraciones
de éste pueden variar con rapidez en respuesta a señales extracelulares; esto
implica que puede aumentar o disminuir su concentración hasta 10 veces en
cuestión de segundos. Dado que el cAMP es soluble en agua puede difundir
rápidamente desde su sitio de síntesis para llevar la señal al resto de la célula.
Muchas señales utilizan el cAMP como mediador, tal como las que se
enumeran en el cuadro siguiente.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 22 – Regulación alostérica de la PKA por el cAMP
El cAMP ejerce sus distintos efectos sobre todo por activación de la enzima
proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA). Normalmente, esta enzima se
mantiene inactiva en un complejo que forma con otra proteína. La unión del
cAMP produce un cambio en su conformación que libera la cinasa activa. La
2014
DE LA COMUNICACIÓN
PKA activada cataliza la fosforilación de serinas o treoninas particulares de

ciertas proteínas intracelulares y así altera su actividad. En diversos tipos
celulares hay diferentes grupos de proteínas blanco que pueden ser
fosforilados y esto explica por qué los efectos del cAMP varían en las distintas
células blanco. Hay dos tipos de PKA: la PKA I que se encuentra
principalmente libre en el citoplasma y tiene una gran afinidad por cAMP, y la
PKA II que tiene una localización mucho más precisa por hallarse acoplada a
las proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAPs), que son un ejemplo de las
proteínas de andamiaje que funcionan organizando espacialmente vías de
señalización poniendo en contacto a la PKA con muchos sustratos.
Fig. 23 – PKAII y proteínas de andamiaje
En algunos casos los efectos de una activación de la cascada del cAMP son
rápidos, en otros los efectos son lentos.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 24 – Tipos de respuesta: rápida (vía roja) y lenta (vía verde)
Por ejemplo, en las células del músculo esquelético la PKA activada fosforila
enzimas que participan en el metabolismo del glucógeno y desencadena el
mecanismo de degradación del mismo hasta glucosa. Esta respuesta se
produce en segundos.
Fig. 25 – Ejemplos de
vías rápidas
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Organización y función de la vía de señalización del cAMP
El cAMP se puede formar ya sea por la adenilato ciclasa unida a

membrana como por la adenilato ciclasa soluble sensible al bicarbonato. La
primera es regulada por los agonistas estimuladores que actúan a través de las
subunidades αs o a través de los agonistas inhibidores que actúan tanto a
través de la subunidad αi o del complejo βγ. Posteriormente, el incremento del
cAMP actúa a través de tres sistemas efectores diferentes.
• Puede actuar por la proteína de intercambio activada por cAMP
(Exchange proteína activated by cyclic AMP, EPAC) que funciona
activando el Rap1,
• Puede abrir canales activados por nucleótidos cíclicos (cyclic nucleotide-
gated channels, CNGCs),
• Pero la principal acción del cAMP es activar la PKA que fosforila un gran
número de blancos en la cascada posterior.
Fig. 26 – Origen y funciones del cAMP

Algunas de ellas conducen a procesos específicos tales como la transcripción
de genes mediante la fosforilación de la proteína CREB (cyclic AMP response
element-binding), y la activación de canales iónicos (por ejemplo: receptores
AMPA y el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulador, CFTR) y varias enzimas
que controlan el metabolismo (por ejemplo, la fructosa-2,6-bifosfato 2 fosfatasa
[F-2,6-P2 fosfatase], la lipasa, y una fosforilasa cinasa). Otros blancos de la
cascada son componentes de otras vías de señalización tales como la
fosfodiesterasa de cGMP (cGMP PDE), el fosfolambano (PLN) que controla la
2014
DE LA COMUNICACIÓN
ATPasa-Ca++ del retículo sarco/endoplásmico (SERCA), el receptor ryanodino

(RYR) y los canales de Ca++ CaV1.1 y CaV1.2.
Varios mecanismos regulan la señalización de los receptores acoplados a

proteínas G
Varios factores contribuyen a la finalización de la respuesta para

hormonas reconocidas por receptores β-adrenérgicos y otros receptores
acoplados a proteínas G.
• La afinidad del receptor para la hormona disminuye cuando el GDP es
reemplazado por GTP luego de la fijación de la hormona. Este aumento
de la Kd del complejo hormona-receptor incrementa la disociación de la
hormona del receptor.
• El GTP unido a Gsα se hidroliza con rapidez, por lo que se revierte la
activación de la adenilatociclasa y la producción de cAMP.
• La PDE de cAMP actúa para hidrolizar el cAMP a 5'-AMP, por lo que
finaliza la respuesta celular.
Por consiguiente, se requiere la presencia continua de hormona a una
concentración lo suficientemente elevada para activar continuamente la
adenilatociclasa y mantener un nivel elevado de cAMP. Una vez que la
concentración de hormona disminuye lo suficiente, la respuesta celular finaliza
con rapidez.
Cuando se expone un receptor acoplado a proteína G a la estimulación
hormonal durante varias horas, diversos residuos de serina y treonina en el
dominio citosólico del receptor sufren fosforilación por una PKA. Este receptor
fosforilado puede fijar su ligando pero este procesos conduce a una activación
reducida de la adenilatociclasa; por esto, el receptor está desensibilizado. Este
es un ejemplo de supresión por retroalimentación, en la cual el producto final
de una vía (en este caso, la PKA activada) bloquea un paso temprano de la vía
(aquí, la activación del receptor). Dado que la activación de la PKA es
incrementada por el nivel elevado de cAMP inducido por cualquier hormona
que active la Gs, la exposición prolongada a una hormona (por ejemplo,
adrenalina) causa desensibilización no sólo de los receptores β-adrenérgicos
sino también de los receptores acoplados a la proteína G que fijan diferentes
ligandos (por ejemplo, glucagon). Esta regulación cruzada se conoce como
desensibilización heteróloga.
Los residuos adicionales en el dominio citosólico del receptor β-
adrenérgico son fosforilados por una enzima específica del receptor
denominada cinasa del receptor β-adrenérgico (BARK), pero sólo cuando el
receptor tiene fijada adrenalina o un agonista. Dado que la fosforilación sólo se
realiza sobre los receptores activados, este proceso se denomina
desensibilización homóloga.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Otro participante fundamental en la regulación de los receptores β-

adrenérgicos es la β-arrestina. Esta proteína citosólica se fija a los receptores
muy fosforilados por BARK e inhibe por completo su interacción con Gs y la
capacidad para activarla. Una función adicional de la β-arrestina en la
regulación de los receptores de la superficie celular fue sugerida en un
comienzo por la observación de que la pérdida de los receptores β-
adrenérgicos de la superficie celular en respuesta a la fijación del ligando es
Fig. 27 – Interacción del BARK

estimulada por la sobre expresión de BARK y β-arrestina. Los estudios
posteriores demostraron que la β-arrestina se fija no sólo a los receptores
fosforilados sino también a la clatrina y a una proteína asociada, denominada
AP2, dos componentes esenciales de las vesículas recubiertas (coated pits)
que están involucradas en un tipo de endocitosis. Estas interacciones estimulan
la formación de fosas recubiertas y endocitosis de los receptores asociados; en
consecuencia disminuye la cantidad de receptores expuestos en la superficie
celular. Por último, los receptores internalizados se desfosforilan en los
endosomas, la β-arrestina se disocia y los receptores resintetizados se reciclan
a la superficie celular; de modo similar al reciclado del receptor para LDL.
Fig. 28 – Interacción de
BARK y β-arrestina con
los receptores
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Las proteínas de anclaje localizan los efectos del cAMP en regiones

subcelulares específicas
Hay que tener en cuenta que existen dos tipos de PKA: la PKA I y la
PKA II que, primariamente, difieren en el tipo de subunidad R que se asocia
con la subunidad C. Existen cuatro isoformas de la subunidad R (RIα, RIβ, RIIα
y RIIβ) que tienen propiedades ligeramente diferentes con respecto a su
afinidad por el cAMP y a su habilidad de asociarse a las proteínas de anclaje
de la cinasa A (AKAP) y que definen las propiedades de las dos PKA.
Fig. 29 – Parte superior: AKAP y las PKA

Parte inferior: AKAP y canales iónicos
2014
DE LA COMUNICACIÓN
En muchos tipos celulares, una elevación del nivel de cAMP puede producir
una respuesta requerida en una parte de la célula, pero no lo es tal o resulta
perjudicial en otra parte. Una familia de proteínas de anclaje localiza las
isoformas de la PKA en localizaciones subcelulares específicas, por lo que
restringen las respuestas dependientes de cAMP a dichas ubicaciones. Estas
proteínas, denominadas proteínas de anclaje de la cinasa A (AKAP, A kinase
anchoring proteins), tienen una estructura de dos dominios: un dominio que
confiere una localización subcelular específica y otra que se fija a la subunidad
reguladora de la PKA.
Activación de la transcripción génica por receptores acoplados a proteína

G
Las vías de señalización de GPCR pueden tener efectos a largo plazo

(horas o días) a debido a la activación o represión de la transcripción génica
que conduce en algunos casos a la proliferación o diferenciación celular en
tipos diferentes de células.
Fig. 30 – Activación de la fosfolipasa C

2014
DE LA COMUNICACIÓN
CREB liga las señales del cAMP a la transcripción
En las células de los mamíferos, una elevación del cAMP citosólico

estimula la expresión de muchos genes. Por ejemplo, tal aumento en ciertas
células endocrinas induce la producción de somatostatina, un péptido que
inhibe la liberación de varias hormonas; en los hepatocitos, induce la síntesis
de diversas enzimas involucradas en la conversión de compuestos de tres
carbonos en glucosa. Otro ejemplo es que en algunas células endocrinas del
hipotálamo un aumento en la cantidad de cAMP en las neuronas controla la
producción de proteínas que participan en la memoria a largo plazo.
Fig. 31 – Activación de genes por la PKA y el CREB
Todos los genes regulados por cAMP tienen una secuencia de ADN de acción
cis, el elemento de respuesta de cAMP (CRE), que fija la forma fosforilada de
un factor de transcripción denominado proteína de unión CRE (CREB) que se
encuentra sólo en el núcleo. Las subunidades catalíticas activadas de PKA se
translocan al núcleo y fosforilan la proteína CREB en la serina-133.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
La proteína CREB fosforilada se une a los genes blanco que contienen

CRE y también interactúa con coactivador denominado CBP/P300, que enlaza
al CREB a la maquinaria transcripcional basal y, por consiguiente, permite que
CREB estimule transcripción. Existen otros factores de transcripción regulados
por señales que se basan en CBP/P300 para ejercer su efecto en la activación.
Por lo tanto, este activador desempeña un importante papel en las señales de
integración a partir de múltiples vías de señalización que regulan la
transcripción génica.
La arrestina unida a GPCR activa diversas cascadas de cinasas que

controlan la expresión génica
El complejo GPCR-arrestina también actúa como una estructura para la

unión y activación de diversas cinasa citosólicas. Incluyen el c-Src que activa la
vía MAPK cinasa y otras vías que conducen a la transcripción de genes
necesarios para la división celular. Un complejo de tres proteínas unidas a
arrestina entre las cuales se encuentra una Jun-cinasa N-terminal (JNK-1)
inicia una cascada de cinasas que por último activa al factor de transcripción c-
Jun que, en esta forma, estimula la expresión de ciertas enzimas que
promueven el crecimiento y otras proteínas que ayudan a las células a
responder a situaciones de estrés.
Fig. 32 – Arrestina y Cascadas de señalización
Vías de señalización de las PROTEÍNAS G MONOMÉRICAS

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Las vías que pueden activar las proteínas G monoméricas al asociarse a otras
moléculas pequeñas son:
• Los mecanismos de señalización Arf (ADP-ribosylation factor)
• Los mecanismos de señalización Cdc42
• Los mecanismos de señalización Rab
• Los mecanismos de señalización Rac
• Los mecanismos de señalización Ras
• Los mecanismos de señalización Rap
• Los mecanismos de señalización Rho
Mecanismo de señalización Ras
La proteína Ras es una pequeña (21kD) GTPasa que juega un

importante papel como transductor de señal en varios sistemas de
señalización. Inicialmente, se la describió como transductor para los receptores
unidos a tirosina cinasa, donde funciona como transmisor de la información a la
vía de señalización de la MAPK (mitogen-activated protein kinase).
Actualmente, se sabe que la Ras puede transferir información en otras vías de
señalización. La Ras es un interruptor que se une a GTP. Por lo tanto, existen
dos aspectos críticos en la acción de la Ras: cómo se controla su función de
interruptor y cómo la información es transferida a las diferentes vías de
señalización.
Fig. 33 – Señalización
por la proteína Ras
Con respecto al primer aspecto, la reacción de encendido del interruptor está

controlada por una serie de factores de intercambio de nucleótido de
guanina Ras (RasGEFs), tales como el SoS (Son-of-Sevenless), los factores
de liberación de nucleótido de guanina Ras (RasGRFs) y las proteínas de
liberación del nucleótido de guanina Ras (RasGRPs). Esta conversión de
Ras-GDP en Ras-GTP es inhibida por la proteína supresora de tumor merlina
(la neurofibromatosis tipo 2 es producida por una mutación de la merlina).
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Existen varias proteínas activadoras de la actividad GTPásica de la

Ras (RasGAPs) que aceleran la reacción de cierre del interruptor aumentando
la velocidad de hidrólisis del GTP por la Ras. Ejemplos de ellas son: p120
RasGAP, neurofibromina, SynGAP, el inactivador de Ras promovido por
Ca++ (CAPRI) y el activador semejante a Ras GTPasa (RASAL). Dado que
varios de estos moduladores están asociados con el Ca++, esto indicaría que
una importante interacción feedback entre el Ca++ y la vía de señalización de la
Ras.
El mecanismo de señalización con Ras transfiere información a otras
vías de señalización:
• Activa al Raf para iniciar la vía de señalización MAPK
• Activa la fosfolipasa Cε
• Activa la vía de señalización de inositolfosfato 3-cinasa
• Ras puede activar una familia de RaIGEFs tales como el estimulador de
disociación de RaI-GDP que posteriormente activa a las proteínas RaI
(RaIA y RaIB). Una de las funciones de la RaIA es la de activar la vía de
señalización de la fosfolipasa D.
Fig. 34 – Ciclo de la Ras y Transferencia de Información a otras vías
Mecanismo de señalización Rab
Las proteínas de unión asociadas al Ras (Rab) son pequeñas

proteínas G monoméricas típicas que pertenecen a la superfamilia Ras. La
función primaria de las Rab es la de controlar múltiples fases del tránsito de
membrana y de proteínas, tales como la formación de vesículas, la motilidad, la
2014
DE LA COMUNICACIÓN
traba y fusión de aceptores de membrana y señalización de otras organelas. El

ser humano tiene más de 60 Rabs. La enorme proliferación de esta familia
refleja su papel central en la regulación de muchos de los procesos de tránsito
de vesículas.
Fig. 35 – Vía de señalización por la Rab
La continua circulación entre el citosol y los diferentes compartimentos unidos a

membranas conducida por una serie de factores proteicos también requieren la
prenilación de las Rabs. Esta modificación lipídica post-transduccional depende
de la adición de isoprenos que son intermediarios de la biosíntesis del
colesterol. Luego de ser sintetizada la Rab se une al GDP y se solubiliza en el
citoplasma. Este complejo Rab.GDP posteriormente es reconocido por la
proteína chaperona proteína acompañante de Rab (REP, Rab escort
protein) la que lo acopla a la Rab geranilgeranil transferasa (GGT) que le
adiciona uno o dos grupos geranilgeranil al residuo de cisteína localizado en el
extremo C-terminal del Rab. El Rab prenilado entra al ciclo del Rab en la
membrana uniéndose al inhibidor de disociación del GDP (GDI). El complejo
Rab.GDP.GDI posteriormente es remitido a sitios específicos de la membrana
al interactuar con el factor de desplazamiento del GDI (GDF). Una vez que el
Rab ha cumplido esta función, es extraído de la membrana por el GDI y
permanece en el citosol hasta que nuevamente vuelve a cumplir la misma
función u otra semejante.
Las Rabs llevan adelante su función mediante la operación del ciclo
regulado Rab GTP/GDP al coordinar la acción de los factores de intercambio
de nucleótidos de guanina (GEFs) con las proteínas de activación de la
2014
DE LA COMUNICACIÓN
GTPasa (GAPs). La forma RabGTP tiene la movilidad y la conformación

dinámica para interactuar con numerosos efectores hacia delante de modo de
conducir a las múltiples respuestas del Rab.
Mecanismo de señalización Rac
Esta vía de señalización es muy importante por activar varias vías de

señalización. Como otras proteínas G, la Rac actúa como un interruptor binario
intercambiando GDP (de su forma inactiva) por GTP (pasando a la forma
activa). Los estímulos externos pueden activar este interruptor mediante el uso
de diferentes GEFs tales como el TIAM (T cell linphoma invasión and
metastasis), la Kalirina, el Sos, etc., la Kalirina actúa en la vía de señalización
del receptor Efrina (Eph).
Entre las vías que activa o regula está:
• Media la acción de la vía de señalización de la inositolfosfatido 3 cinasa
para estimular la acción de NADPH oxidasa que inicia la vía de
señalización de las especies de oxígeno reactivo (ROS).
• Estimula la vía de señalización de la c-Jun N-terminal cinasa (JNK).
• Promueve la estabilidad de la actina a través de la fosforilación de la
cofilina que es inhibida en su habilidad de cortar la actina.
• Contribuye a la señalización focal de la adhesión por integrina.
• Promueve la remodelación de la actina mediante diversos caminos.
Fig. 36 – Vía de señalización de la Rac
Mecanismo de señalización Rho
La vía de señalización de la Rho (homóloga de Ras) juega un importante

papel al regular varios sistemas, particularmente la operación del citoesqueleto.
Regula la actina mediante diversos caminos. Primariamente, controla algunos
2014
DE LA COMUNICACIÓN
de los procesos que funcionan en el ensamblado de la actina y también actúa

sobre uno de los mecanismos de control que regula la interacción miosina II-
actina responsable tanto de la contracción de las células del músculo liso como
de células no musculares. La Rho también es un interruptor binario (inactivo
con GDP, activo con GTP) y los estímulos externos la activan utilizando
diversas RhoGEFs, de las cuales hay un gran número que se caracterizan por
tener un dominio de homología denominado Dbl (nombre que deriva de diffuse
B cell linphoma) y de las cuales hasta ahora se han descripto 69. No todas
ellas son específicas de Rho y pueden actuar también con Rac y con Cdc42.
La efexina es específica para acoplar receptores de efrina a Rho.
Fig. 37 – Vía de señalización con la Rho
Mecanismo de señalización Cdc42
Este mecanismo es importante por controlar la actina del citoesqueleto.

También es un interruptor binario y es activado por estímulos externos que
utilizan diversas GEFs tales como la intersectina-larga (ITSN-L) y el factor α
conmutador del interactuante PAK (α-Pix). No se comprende bien como se
activa el Cdc42RhoGEFs es activado. En el caso de la vía de señalización de
las efrinas (Eph), la intersectina es activada por unirse al receptor EphA.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 38 - Vía de señalización con la Cdc42
Mecanismo de señalización Arf
Al factor de ADP-ribosilación (Arf) se lo reconoce por su papel en

tránsito de membranas y proteínas. En los mamíferos existen 6 Arfs que están
divididos en tres clases: las Clases I y II se encuentran principalmente en el
Golgi y en varias membranas endosomales en donde funcionan remodelando
la actina y formando los complejos recubiertos de proteínas responsables del
acompañamiento de vesículas que transfieren elementos de un compartimento
a otro. Tal comportamiento es evidente en el caso del transporte entre el
Golgi y el ER mediado por COPI. La Clase III tiene un único miembro, la Arf6,
que funciona en la membrana plasmática donde tiene marcados efectos sobre
la polimerización de la actina. Una de las acciones de la Arf6 es la de inducir el
tránsito de Rac 1 en la membrana plasmática, donde es activada por la
RacGEF denominada homólogo de la Crk-180 corriente abajo (DOCK 180,
Downstream of Crk 180 homologue).
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 39 – Vía de señalización con la Arf
Tal como ocurre en otras proteínas G monoméricas, la actividad del Arf

está regulada por el balance entre los ArfGEFs y las ArfGAPs.
SEÑALIZACIÓN CON Ca++

La señalización con Ca++ es uno de los principales sistemas de
señalización de las células. Funciona regulando muchos procesos celulares
diferentes a lo largo de la vida de la célula. Es el disparador de la nueva vida al
momento de la fertilización. Controla muchos procesos durante el desarrollo y,
una vez que las células están diferenciadas, gobierna la mayoría de los
procesos celulares determinando cómo se hace el metabolismo, cómo se
secreta, cómo nos movemos y cómo pensamos. También hay un lado oscuro
en estas acciones debido a que aumentos mayores a lo normal pueden causar
la muerte ya sea controlando la manera en que se programa la muerte celular
(apoptosis) o, en un mecanismo más catastrófico, los cambios necróticos que
suceden durante un accidente cerebro vascular o en la isquemia cardíaca.
El mecanismo básico de la señalización con Ca++ es muy simple ya que
depende del aumento de la concentración intracelular del ión. Cuando las
células están en reposo la concentración del Ca++ es baja pero cuando llega un
estímulo adecuado sucede un rápido aumento que es responsable del cambio
de la actividad celular. Sin embargo, hay muchas variantes a este tema
relativamente simple. La versatilidad de la señalización del Ca++ se alcanza
mediante el uso de una amplia gama de herramientas a las cuales se
encuentran unidos una amplia gama de señalsomas de Ca++. Este gran número
2014
DE LA COMUNICACIÓN
de herramientas contiene muchos componentes distintos que pueden ser

mezclados y agrupados para lograr muchos módulos de señalización de Ca++
diferentes. Existen canales de entrada de Ca++ que controlan el ingreso del
Ca++ extracelular. También hay canales de salida de Ca++, que controlan la
salida del Ca++ de los depósitos internos. Los buffers de Ca++ aseguran que la
concentración del Ca++ se mantiene dentro de los rangos operacionales y no se
elevan a valores en los cuales pueden causar la muerte celular. Una vez que el
Ca++ ha ejercido su acción de señalización existen bombas e intercambiadores
que lo remueven del citoplasma ya sea por eliminarlo de la célula o por
regresarlo a los depósitos internos. Las funciones de señalización del Ca++ son
llevadas a cabo por una serie de sensores y efectores de Ca++ que son
responsables de traducir las señales del Ca++ en cambios en la actividad
celular.
Mecanismo básico de la señalización con Ca++
Fig. 40 – Mecanismo de
señalización del Ca++
Durante el reposo las

++
células mantienen baja la concentración del Ca (en el orden de 100nM) pero
aumenta rápidamente al rango mM cuando las células son estimuladas. Este
incremento en el Ca++ intracelular puede operar en un amplio rango de tiempos
(desde microsegundos hasta horas) para regular muy diversos procesos
celulares. Este amplio rango temporal de la señalización con Ca++ es una
característica de intrínseca propia de los módulos de señalización con Ca++.
Una característica importante de la señalización con Ca++ es su
naturaleza dinámica como lo ejemplifica el hecho de que la señal de Ca++
invariablemente aparece como una breve señal transitoria. La etapa de
incremento de cada transición es consecuencia de las reacciones de encendido
(ON reactions) mientras que la fase de disminución depende de reacciones de
apagado o cierre (OFF reactions). En cualquier momento, el Ca++ está
determinado por el balance entre ambos tipos de reacciones.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 41 – Dinámica de la señalización de Ca++
Un aspecto importante de las reacciones ON y OFF es su ubicación

espacial. Un ejemplo de esta organización espacial es la lanzadera de Ca++
ER/mitocondrial en la cual los eventos en el retículo endoplásmico están
estrechamente unidos a los de la mitocondria. Otro aspecto espacial importante
es que las reacciones ON con frecuencia están estrechamente unidas con los
sistemas efectores que responden al Ca++. Por ejemplo, los canales iónicos
operados por voltaje (VOCs) de las terminales presinápticas están asociados a
vesículas sinápticas lo que produce liberaciones altamente localizadas de Ca++
que disparan la exocitosis.
En situaciones en las cuales las células necesitan ser estimuladas por
largo tiempo estas transiciones se repiten a intervalos definidos de modo de
conformar unos osciladores de Ca++.
Señalsoma de la señalización del Ca++

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 42 - Señalsomas de señalización del Ca++
Las células tienen acceso a un amplio juego de herramientas de

señalización de Ca++. Muchos de cuyos componentes tienen funciones
similares lo que indica que el sistema de señalización de Ca++ es genérico. Sin
embargo, en realidad cada célula tiene definido un subconjunto de
componentes de estas herramientas que se denominan señalsoma de
señalización de Ca++. Estos señalsomas específicos son puestos en juego
durante el desarrollo cuando un proceso de expresión de señalsomas permite
a cada célula en diferenciación seleccionar aquellos componentes que
requerirá para controlar sus funciones particulares. Existe una enorme variedad
de señalsomas de Ca++ específicos para una célula. Lo importante es que cada
señalsoma genera una señal de Ca++ específica para la célula con propiedades
espaciales y temporales características.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Algunos ejemplos de señalsomas específicos
Se define a un señalsoma como el conjunto de elementos de

señalización que constituyen cada sistema de señalización célula-específico.
Los señalsomas de Ca++ de diferentes células con frecuencia muestran temas
recurrentes bajo la forma de módulos de señalización de Ca++.
Módulos de señalización de Ca++

En tipos celulares específicos el sistema de señalización de Ca++
frecuentemente no es una entidad única sino que está constituido por una serie
de módulos, los que están mezclados y apareados de modo de producir los
sistemas célula-específicos que se encuentran en diferentes tipos celulares.
Ejemplos (ver siguiente figura):
1. Agonistas tales como los neurotransmisores glutamato y ATP actúan
directamente sobre canales operados por receptor (receptor-operated
channels, ROCs) en la membrana plasmática para permitir que el Ca++
extracelular ingrese a la célula.
2. Segundos mensajeros tales como el diacilglicerol (DAG), cAMP, cGMP y el
ácido araquidónico actúan desde el citoplasma abriendo canales operados
por segundos mensajeros (SMOCs, second messengers operated
channels) de la membrana plasmática.
3. La despolarización de la membrana (∆V) activa a los canales operados por
voltaje (VOCs, voltage-operated channels) ubicados en la membrana
plasmática para permitir un rápido ingreso de Ca++ externo.
4. La despolarización de la membrana (∆V) activa una isoforma de VOC
específico, el canal iónico CaV1.1, que activa al receptor de rianodina 1
2014
DE LA COMUNICACIÓN
(RYR1) en el músculo esquelético mediante un mecanismo de acoplamiento

conformacional.
5. La despolarización de la membrana (∆V) activa a los canales operados por
voltaje (VOCs) de la membrana plasmática para producir un rápido ingreso
de Ca++ externo, lo que proporciona un disparo de Ca++ que activa al RYR2
para liberar calcio depositado en el retículo sarcoplásmico a través de un
proceso de liberación de Ca++ inducido por Ca++ (CICR), mecanismo que se
encuentra en el músculo cardíaco y las neuronas.
6. Agonistas que actúan sobre receptores de la superficie celular generan
InsP3 que difunde dentro de la célula activando al receptor de InsP3 para
liberar Ca++ del retículo endoplásmico (RE).
Fig. 43 - Ejemplos de módulos de señalización de Ca++
Reacciones ON del Ca++

En respuesta a los estímulos externos se abren los canales ubicados en
la membrana plasmática o en el RE y el Ca++ fluye al interior del citoplasma con
lo que se modifica la actividad celular. Durante las reacciones ON la célula
emplea una variedad de canales tanto de entrada como de salida de Ca++ para
crear señales de Ca++ con propiedades espaciales y temporales marcadamente
diferentes.
El ingreso de Ca++ a través de la membrana es llevado a cabo por varios
tipos de canales cuyo nombre indica cual es su forma de apertura:
• Canales operados por voltaje (VOCs)
2014
DE LA COMUNICACIÓN
• Canales operados por agonistas (AOCs)

• Canales operados por receptores (ROCs)
• Canales operados por segundos mensajeros (SMOCs)
• Canales operados por depósitos (SOCs)
La salida de Ca++ de los depósitos internos es llevada adelante por
diferentes tipos de canales y mecanismos de control:
• Receptores de rianodina (RYRs)
• Receptores de inositol trisfosfato (InsP3Rs)
• Liberación de Ca++ controlada por NAADP
Uno de los mayores problemas en la señalización por Ca++ fue

determinar como el estímulo que llega a la superficie celular logra acceder a los
depósitos internos. Se han identificado dos mecanismos principales:
• Acoplamiento conformacional mediante interacciones proteína-
proteína: Este es un mecanismo muy rápido que depende de que un
sensor ubicado en la membrana plasmática interactúe directamente con
un canal interno de liberación. El receptor de membrana es un canal
CaV1.1 tipo L (un sensor de voltaje) que está acoplado a un receptor de
rianodina tipo 1 (RYR1). La información se transfiere mediante el
proceso de acoplamiento conformacional. Este mecanismo está
restringido al músculo esquelético y tal vez a algunas neuronas.
• Generación de segundos mensajeros que difunden: La activación de
los receptores o canales de la superficie celular genera segundos
mensajeros que difunden dentro de la célula para activar canales de
liberación. Uno de los mensajeros más significativos movilizadores de
Ca++ es el Ca++ en si mismo que es un potente activador de los dos
principales canales liberadores internos, los receptores de rianodina y
los receptores de inositol trifosfato. Este mecanismo de liberación de
Ca++ inducido por Ca++ tiene la propiedad única de ser autocatalítico y
jugar un papel central en la generación de aquellas señales de Ca++ que
aparecen como ondas regenerativas de Ca++.
Los canales responsables de estas reacciones ON del Ca++

habitualmente tienen poderosos mecanismos de inhibición que rápidamente
reducen la entrada o los procesos de liberación para prevenir que la célula sea
inundada con Ca++, lo que puede ocasionar el estrés celular y la apoptosis. Una
vez que las reacciones ON han sido reducidas rápidamente se logra volver los
estados activados del Ca++ a sus niveles de reposo.
Liberación de Ca++ inducida por Ca++ (CICR)

Este proceso juega un papel central en la forma en que se genera la
señal del Ca++. Este mecanismo de retroalimentación positiva donde el Ca++
dispara su propia liberación tiene dos importantes funciones en las células. Le
permite al Ca++ ingresar a través de la membrana plasmática para funcionar
como mensajero de su propia liberación a partir de los depósitos internos.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 44 - Mecanismo de Liberación de Ca++ inducida por el Ca++ (CICR)
Esta función se describió por primera vez en las células cardíacas (ver
acoplamiento conformacional y RYRs). Una interacción similar es evidente en
los canales de entrada y liberación de Ca++ neuronales.
Otra función principal de la CICR es la de determinar las ondas de Ca++
intracelular cuando un elevado nivel de Ca++ en una región de la célula (el lugar
de producción) se propaga por el resto del citoplasma como una onda
regenerativa de Ca++. Las ondas pueden progresar reclutando otros RYRs o
InsP3Rs. Estas ondas de Ca++ están armadas a partir de eventos elementales
de Ca++ tales como las chispas o exhalaciones producidas por respectivamente
los RYRs y los InsP3Rs. Estos eventos unitarios son los que son utilizados
para generar las ondas regenerativas que producen las señales globales de
Ca++.
Reacciones OFF de Ca++

Las células utilizan varios mecanismos para remover el Ca++ del
citoplasma (ver figura de Dinámica de la señalización de Ca++). El ingreso del
Ca++ a la célula durante las reacciones ON habitualmente sucede en un periodo
relativamente breve en el cual hay un rápido incremento de la concentración
intracelular de Ca++. De hecho, el incremento del Ca++ libre en el citoplasma,
que puede ser medido utilizando aquorina o indicadores fluorescentes, es una
pequeña proporción del total de la cantidad de Ca++ que ingresa durante las
reacciones ON. La mayoría de este Ca++ es rápidamente unido a los buffers
citosólicos o es incorporado por las mitocondrias. En la medida que la
concentración de Ca++ vuelve a la de reposo, el Ca++ abandona los buffers y las
2014
DE LA COMUNICACIÓN
mitocondrias y es llevado nuevamente al RE o es bombeado hacia fuera de la

célula resultando en una breve transición de Ca++.
Por lo tanto, el proceso de recuperación depende de una compleja
interrelación entre los buffers citosólicos de Ca++, las mitocondrias y las
bombas e intercambiadores de Ca++ de los depósitos internos y la membrana
plasmática. Estas reacciones OFF operan en diferentes estadios de la fase de
recuperación de un típico pico agudo de Ca++. Los buffers y las mitocondrias
actúan temprano y las bombas e intercambiadores de Ca++ son los
responsables de restablecer el status quo bombeando el Ca++ fuera de la célula
o retornándolo al interior de RE. Estas bombas e intercambiadores actúan en
diferentes momentos en el proceso de recuperación. Los intercambiadores de
Na+/Ca++ tienen baja afinidad por el Ca++ pero tienen una muy alta capacidad
lo que les permite actuar al comienzo de la recuperación para remover
rápidamente grandes cantidades de Ca++. Por otro lado, las bombas
ATPasa/Ca++ de la membrana plasmática (PMCA) y la ATPasa/Ca++ del
retículo sarco/endoplásmico tienen baja capacidad pero alta afinidad lo que les
permite que puedan completar el proceso de recuperación y puedan seguir
bombeando el Ca++ para disminuir sus niveles, lo que los hace capaces de
mantener los depósitos internos y los niveles de reposo.
Durante el periodo de recuperación algunas de estas reacciones OFF
interactúan unas con otras, lo que es particularmente evidente en el caso de la
lanzadera de Ca++ RE/mitocondria. Cuando el Ca++ es liberado del RE es
rápidamente captado por la mitocondria y luego es lentamente liberado para
retornar al RE una vez que Ca++ ha vuelto a sus niveles de reposo.
Junto a su papel de retornar los niveles de Ca++ a sus valores de reposo
luego de un estímulo, las reacciones OFF están en constante operación de
modo de mantener los niveles de Ca++ en reposo dentro de un rango bastante
estrecho, lo que se realiza a través de diversas vías de pérdida de Ca++ todavía
no muy bien descriptas. Existe una evidencia creciente de que la presenilina
funciona como un canal de pérdida y ha sido incorporada a hipótesis del papel
del Ca++ en la enfermedad de Alzheimer.
En condiciones patológicas, la falta de oxígeno reduce la oferta de
energía y, por lo tanto, compromete la función de las reacciones OFF lo que
lleva a un aumento de Ca++ que puede producir daño durante el ACV o la
isquemia cardíaca. Sin embargo, en condiciones normales las reacciones OFF
altamente energizadas pueden reducir rápidamente el pulso de Ca++
introducido por los mecanismos ON, lo que genera una breve transición de
Ca++. Tales pulsos breves de Ca++ son características importantes de las vías
de señalización de Ca++ y contribuyen a los aspectos espacio/temporales de la
señalización de Ca++.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 45 – Transición del Ca++
Buffers de Ca++
Las células expresan un gran número de proteínas ligadoras de Ca++
que pertenecen a uno de los dos principales grupos: los sensores de Ca++ y los
buffers de Ca++. Los sensores de Ca++ responden a cambios del Ca++
intracelular activando algunos procesos efectores corriente abajo. En un
sentido, todas las proteínas capaces de unirse al Ca++ podrían actuar como
buffers y esto también se aplica a los sensores. Sin embargo, la concentración
de estos sensores habitualmente es algo baja de modo que tienen una
capacidad buffer limitada. El papel de minimizar las variaciones del Ca++ lo
lleva acabo otro grupo de proteínas ligadoras de Ca++. Las células tienen varios
buffers capaces de unirse al Ca++ ya sea en el citoplasma o en el lumen de RE.
La única función de estos buffers es unir al Ca++, lo que tiene una importante
función en la forma que tendrá tanto la respuesta temporal como la espacial de
la señal de Ca++. Los principales buffers citosólicos son: la parvalbúmina (PV),
la calbindina D28-k (CB) y la calretinina (CR). Los principales buffers que
trabajan en el lumen del RE son: la calsecuestrina (CQS) en el retículo
sarcoplásmico de las células musculares y la calreticulina (CRT) del RE de las
células no musculares.
Uno de los parámetros importantes para determinar la capacidad de los
buffers es su concentración. Otros parámetros claves son: la afinidad por el
Ca++ y otros iones metálicos, la cinética de la unión, la liberación y la movilidad
del Ca++.
Se ha asociado la esquizofrenia con alteraciones de los buffers de Ca++.
Función de señalización del Ca++

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Como vimos antes, la función del Ca++ como segundo mensajero es

llevada adelante por la combinación de los sensores y los efectores de Ca++. El
principal sensor son las proteínas mano-EF troponina C (TnC), calmodulina
(CM), las proteínas neuronales sensoras de Ca++ (NCS) y las proteínas S100.
Existen varios otros sensores.
Estos sensores son responsables de transferir información a través de
un grupo de efectores:
• Canales de K+ sensibles al Ca++
• Canales de Cl- sensibles al Ca++ (CLCAs)
• Proteína cinasas dependientes de calmodulina/Ca++ (CaMKs)
• Calcineurina
• Fosforilasa cinasa
• Cinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK)
• Inactivador del Ras promovido por Ca++ (CAPRI)
Fig. 46 – Proteína tipo mano EF: calmodulina
Aspecto espacio-temporales de la señalización del Ca++

La utilización del Ca++ como señal universal es un tanto paradójica
debido a que el ión puede ser muy tóxico para la célula si su nivel permanece
alto por un periodo prolongado de tiempo. Tal toxicidad es evitada al presentar
las señales del Ca++ de una manera pulsátil. Además de estos aspectos
temporales la señal del Ca++ también está altamente organizada desde el punto
de vista espacial. Los aspectos elementales y globales de la señalización del
Ca++ incrementan en forma muy importante la versatilidad del sistema de
2014
DE LA COMUNICACIÓN
señalización debido a que puede tanto actuar local como globalmente. Por
ejemplo, la contracción muscular es activada por un incremento global del Ca++
mientras que la liberación de neurotransmisores resulta de un pulso puntual
mínimo de Ca++ enviado directamente a las vesículas atracadas a un sensor de
Ca++ estrechamente asociado con la maquinaria de exocitosis. Entre estos dos
extremos existe una gran variedad de formas mediante las cuales se presenta
la señal del Ca++ a las células. Probablemente, las más dramáticas sean las
ondas de Ca++ que se inician en lugares fijados y luego recorren el citoplasma
de una manera regenerativa mediante el proceso de CICR.
Estos aspectos espacio/temporales incrementan grandemente la
versatilidad de la señalización del Ca++ proporcionando, de esta manera, la
flexibilidad para regular muchos procesos celulares.
2.1 SEÑALIZACIÓN MEDIANTE ADP-RIBOSA CÍCLICA (ADPRc)

La ADP-ribosa cíclica (cADPR) es uno de los mensajeros asociados a la
vía de señalización del NAD+. La cADPR ha atraído una considerable atención
como mensajero putativo para regular la vía de señalización del Ca++. La
formación y el metabolismo de la cADPR son inusuales ya que son llevadas
adelante por una misma enzima que tiene tanto la función de sintetasa como la
de hidrolasa. El control de la libración del Ca++ por la cADPR es algo
controvertido ya que su modo preciso de acción es desconocido. Ahora
veremos una hipótesis de trabajo sobre la cADPR para entender algunas de las
informaciones actuales sobre como opera este mensajero. En diversos tipos
celulares se ha establecido la relación entre la cADPR y la regulación celular.
Hipótesis de Trabajo sobre la cADPR

Existe suficiente evidencia como para tomar seriamente la posibilidad de
que cADPR funcione regulando la señalización del Ca++. Lo que parece estar
cuestionado es cómo funciona exactamente. Esta hipótesis de trabajo tiene dos
componentes:
• Primero, la generación de la cADPR está estrechamente acoplado al
metabolismo como se describe en la figura siguiente.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 47 - Funcionamiento de la cADPR/NAADP
La idea es que cADPR puede funcionar como un mensajero metabólico

responsable de transferir información sobre el estado del metabolismo
en varios sistemas dentro de la célula, especialmente aquellos que
requieren un alto consumo de energía. Un ejemplo podría ser la
señalización con Ca++ y los elementos regulados por el mismo que se
encuentran corriente abajo. Cuando la energía es abundante, un
incremento de la cADPR determinará el estadío para que suceda la
señalización del Ca++.
• Segundo, la liberación de Ca++ controlada por cADPR puede suceder de
forma indirecta a través de la activación de la ATPasa-Ca++ del retículo
sarco/endoplásmico (SERCA) que incrementa el ingreso de Ca++ al
retículo sarco/endoplásmico. Esto incrementa el llenado de los depósitos
internos que sirve para sensibilizar los canales de liberación como los
RYRs. Por lo tanto, este mensajero debe ser considerado como un
modulador más que un mediador en la señalización del Ca++.
Generación y Metabolismo de la cADPR

La generación y el metabolismo de la cADPR se describen juntos debido
a que ambos procesos son llevados adelante por la misma enzima, la ADP-
ribosil ciclasa, que es una enzima muy versátil ya que también es responsable
de sintetizar el NAADP.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 48 - Metabolismo de la cADPR
En los mamíferos esta enzima bifuncional parece ser el antígeno CD38

de los linfocitos, es ampliamente expresada y se encuentra ubicada tanto en la
membrana plasmática como en sitios internos. Cuando está ubicada en la
membrana, la región enzimática está orientada hacia el exterior, lo cual es
inusual dado que su sustrato y el sitio de acción se encuentran dentro de la
célula. Se ha sugerido que la enzima podría utilizar NAD+, proveniente de
células que están muriendo en los sitios donde hay infección, para generar la
cADPR que es transportado al interior de la célula.
La enzima intracelular parece ser la única que funciona en la mayoría de
las células. No está claro exactamente como se activa. Una sugerencia es que
la formación de cADPR y NAADP es sensible al metabolismo celular. En otras
palabras, cADPR y NAADP podrían ser mensajeros metabólicos capaces de
transferir información acerca del estado del metabolismo a las vías de
señalización del Ca++. Tal hecho se basa en que la hidrólisis de la cADPR es
inhibida tanto por ATP como por NADH. Otra sugerencia consiste en que
podría ser activada por agonistas que actúan a través de receptores de la
superficie celular pero aún no se ha establecido el mecanismo de
acoplamiento. Esta ausencia de acoplamiento se podría explicar mediante la
hipótesis de trabajo de la cADPR si el agonista externo incrementa
indirectamente la formación de cADPR incrementando primero el metabolismo
celular. Tal mecanismo podría explicar la habilidad de los receptores β
adrenérgicos para incrementar los niveles de cADPR en el corazón. De la
misma manera, el incremento de glucosa dependiente de cADPR en las células
β podría estar directamente unido al metabolismo de la glucosa, con el
consiguiente resultado del aumento de ATP para reducir la actividad de la
hidrolasa.
Control de la liberación de Ca++ por cADPR

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Una de las mayores incertidumbres acerca de la cADPR es su modo de

acción en el control de la liberación del Ca++. Hay sugerencias respecto de que
es una movilización de segundos mensajeros por el Ca++ lo que actúa
estimulando los receptores de rianodina (RYRs) para liberar Ca++. Sin
embargo, no hay evidencia suficientemente convincente al respecto.
Regulación celular y cADPR

En varios tipos celulares diferentes se le ha adjudicado un papel a la
cADPR:
• Las células β que segregan insulina,
• Las neuronas hipotalámicas: en los ratones CD38-/- hay una disminución
en la cantidad de oxitocina liberada por las neuronas hipotalámicas.
Tales ratones presentan defectos en la nutrición maternal y en los
comportamientos sociales.
2.2. SEÑALIZACIÓN MEDIANTE NAADP (nicotínic acid-adenine

dinuleotide phosphate)
El NAADP es uno de los mensajeros asociados con la vía de
señalización del NAD. El NAADP ha llamado mucho la atención como un
segundo mensajero movilizador de Ca++. La generación y el metabolismo del
NAAPD son inusuales por el hecho de estar estrechamente relacionado
mediante la misma enzima que los sintetiza con la cADPR. La liberación de
Ca++ controlada por NAADP depende de la acción de este mensajero sobre los
depósitos, que es diferente a la controlada por los receptores de InsP3
(InsP3Rs) o los receptores de rianodina (RYRs). La relación entre el NAADP y
la regulación celular parece que depende de sus interacciones con otros
sistemas mensajeros movilizadores de Ca++.
Generación y Metabolismo de NAADP

El NAADP es otro de los miembros de las vías de señalización del NAD.
La síntesis a partir de NADP está estrechamente relacionada con la de la
cADPR ya que ambos comparten la misma enzima, la ADP-ribosil ciclasa. Esta
enzima utiliza el NAD+ para fabricar cADPR mediante una reacción de ciclación
o puede usar como sustrato al NADP para producir NAADP mediante una
reacción de intercambio de bases durante la cual el grupo nicotinamida es
intercambiado por ácido nicotínico.
A diferencia de la cADPR, que es hidrolizada por la misma enzima, el
NAADP es degradado a NAAD por fosfatasas tales como las fosfatasas
alcalinas.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 49 – Estructura del NAADP
Control de la liberación de Ca++ por el NAADP

El NAADP funciona como un mensajero movilizador de Ca++ liberándolo
de los depósitos internos. Estos depósitos sensibles al NAADP todavía
necesitan ser definidos y son diferentes a los depósitos del retículo
endoplásmico y sarcoplásmico que son regulados por los InsP3Rs y los
receptores RYRs. Sobre la base de estudios realizados sobre los huevos del
erizo de mar parece que estos nuevos depósitos estarían ubicados en
partículas relacionadas con los lisosomas. Los receptores de NAADP parecen
ser una familia de canales de dos poros (two channel pores, TCP), con el TCP1
localizado en las membranas endosomales y el TCP2 asociado a las
membranas lisosomales.
Regulación celular y NAADP

La cantidad de Ca++ liberada por el NAADP es relativamente pequeña y
es poco probable que tenga algún papel directo en la señalización por Ca++. Sin
embargo, hay sugerencias acerca de que puede actuar indirectamente
disparando la liberación de Ca++ por otros canales de liberación [receptores de
rianodina (RYRs) o receptores de InsP3 (InsP3Rs)].
El NAADP está involucrado en el control de la liberación de insulina por
las células β y en el control de la secreción de los acinos pancreáticos.
3. CANALES IÓNICOS OPERADOS POR VOLTAJE

(VOCs, Voltage-Operated Channels)
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Como su nombre lo indica, los canales iónicos operados por voltaje, que
introducen Ca++ a la célula, son regulados mediante un cambio en el voltaje
existente en la membrana plasmática. En general, estos canales se encuentran
cerrados mientras la membrana está híper polarizada pero se abren luego de la
despolarización. El gran número de VOCs ha sido dividido en tres familias:
CaV1, CaV2 y CaV3. La terminología y clasificación de los VOCs ha causado
bastante dificultad; aquí se usará la más frecuentemente utilizada.
La familia CaV1 de canales tipo L contiene cuatro canales tipo L que
produce el Ca++ duradero realmente encontrado en el músculo esquelético, el
corazón, las neuronas y las células endocrinas.
La familia CaV2 de canales de tipo N, de tipo P/Q y de tipo R contiene a
estos tipos de canales que se encuentran principalmente en el sistema
nervioso en donde funcionan en la transmisión sináptica.
La familia CaV3 de canales de tipo T contiene tres canales tipo T,
denominados así por su cinética transitoria. Estas propiedades de los canales
tipo T son la que les permiten su función especial al generar verdaderos
canales marcapasos en el nodo sinoatrial, acoplamientos de estímulos de
secreción en las células de la glomerulosa adrenal, la existencia de ritmos en
las neuronas, la reacción del acrosoma espermático y la proliferación celular.
La estructura general de los VOCs es similar en todas las familias y
consiste en un complejo multimérico.
Fig. 50 – Organización estructural de las subunidades del VOC
El principal componente es la subunidad α1 que es la que forma el poro

que está asociada a un número variable de subunidades de VOC (α2, β, δ y γ).
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Las propiedades de los VOCs están diseñadas para producir un rango

de señales de entrada de Ca++. Además de las interacciones entre las
subunidades que construyen el VOC, algunos de los VOCs interactúan
directamente con blancos ubicados corriente abajo. (por ejemplo, los canales
tipo L del músculo esquelético se acoplan directamente a las subunidades del
receptor tipo 1 de rianodina para disparar la liberación de Ca++ desde el RE).
Esta estrecha interacción proteína-proteína con los blancos de corriente abajo
incrementa grandemente la velocidad de respuesta de estos VOCs, que
constituyen uno de los más rápidos mecanismos de transferencia de
información de la biología.
El análisis de la distribución y función de los VOCs muestra como ellos
tienen varios papeles para jugar en la regulación de la actividad tanto de las
células excitables como de las no excitables.
Fig. 51 – Propiedades de los canales operados por voltaje

Cuando la membrana está híper polarizada el VOC está cerrado (C). La
despolarización induce un proceso de activación y los canales se abren (O) y
el Ca++ ingresa al citosol para formar una “pluma” de chispitas (sparklet) de
Ca++. Hasta la desactivación/inactivación el canal se cierra (desactivación) y
la pluma de Ca++ se disipa por difusión en el citosol. Luego de la
desactivación el canal se cierra pero se encuentra en un estado inactivo
(C*). Luego de un periodo variable de inactivación (línea de puntos) el canal
se recupera y queda listo para actuar nuevamente.
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4. CANALES IÓNICOS OPERADOS POR AGONISTA

(AOCs, Agonist-Operated Channels)
Los agonistas que llegan a la superficie celular pueden activar la entrada

de Ca++ mediante diversos mecanismos, como se ilustra en la figura siguiente:
Fig. 52 – Mecanismos de entrada de Ca++
1. En el caso de los canales operados por receptor (ROCs), los agonistas

tiene una acción directa al unirse al canal, tal como ocurre con los
neurotransmisores acetilcolina, glutamato, 5-hidroxitriptamina y ATP. Los
receptores que producen segundos mensajeros, tales como el cAMP,
DAG, InsP3 y ácido araquidónico (AA), activan canales operados por
segundos mensajeros (SMOCs).
2. Aquellos canales que producen cAMP pueden activar los canales
controlados por nucleótido cíclico (CNGCs) que actúan en los sistemas
sensoriales (vías de señalización visual, olfativa y gustativa).
3. El DAG que actúa en el plano de la membrana plasmática estimula una
entrada de Ca++ que parece ser la del receptor de potencial canónico
transitorio 6 (TRPC6).
4. El ácido araquidónico estimula el canal de Ca++ regulado por el AA
(ARC). Para el InsP3 se han propuestos dos posibles mecanismos de
acción:
5. El InsP3 puede actuar indirectamente abriendo los canales operados por
depósito (SOCs) liberando Ca++ del RE. En la medida que el depósito se
va vaciando, la disminución del Ca++ es detectada por el sensor de Ca++
del RE STIM que activa los SOCs mediante un mecanismo de
acoplamiento conformacional.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Otro grupo importante de canales se encuentra en la gran familia de

canales iónicos del receptor con potencial transitorio (TRP) que tienden a
tener una conductividad menor y, por lo tanto, trabajan en escalas de
tiempo mucho más largas sin inundar la célula con un exceso de Ca++. Los
miembros de esta familia son particularmente importantes en el control de
procesos celulares lentos, tales como la percepción sensorial, la contracción
del músculo liso y la proliferación celular. Con mucha frecuencia estos
canales son esenciales en el mantenimiento de las oscilaciones del Ca++
responsables de conducir procesos a largo plazo.
4.1. CANALES IÓNICOS OPERADOS POR RECEPTORES

(ROCs)
Los ROCs son canales iónicos multiméricos que se abren por efecto de
estímulos externos tales como los neurotransmisores y las hormonas. Tienen
dos importantes funciones de señalización: Primero, permitiendo el traslado de
iones (Na+, K+, Cl-, Ca++) con lo que se altera el potencial de la membrana y
son esenciales para controlar células excitables tales como las neuronas y las
células musculares. Segundo, dado que muchos de estos canales son
permeables al Ca++ y esto representa un importante mecanismo de generación
de este segundo mensajero en especial en células excitables. Existen tres
grupos principales de ROCs:
• Receptores del Rizo de Cisteína
o Receptores nicotínicos de la acetilcolina
o Receptores de 5-hidroxitriptamina
o Receptores del ácido gamma amino butírico (GABA)
o Receptores de glicina
• Receptores de Glutamato
o Receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metiloxazol-4-
propiónico
o Receptores del N-metil-D-aspartato
o Receptores de Kainato
• Receptores P2X sensibles al ATP
A continuación se describen los receptores de acetilcolina y de GABA.

2014
DE LA COMUNICACIÓN
4.1.1. Receptores del Rizo de Cisteína
Impulsados por un gradiente electroquímico los iones se mueven hacia

adentro o hacia fuera de la célula, lo que genera un cambio en el potencial de
membrana en el término de milisegundos. Este cambio en el potencial puede
desencadenar un impulso nervioso o alterar la capacidad de otras señales para
hacerlo. Más adelante veremos que la apertura de los canales de Ca++ tiene
efectos especiales porque los cambios en la concentración del Ca++ pueden
alterar profundamente las actividades de muchas enzimas.
Muchos de los receptores asociados con canales iónicos son específicos
del sistema nervioso y de otras células de excitabilidad eléctrica como las
células musculares.
Las señales que reciben las neuronas pueden ser excitadoras o

inhibidoras, según que las neuronas presinápticas sean excitadoras o
inhibidoras. En el primer caso, los neurotransmisores determinan que la
neurona postsináptica inicie un potencial de acción, mientras que en el
segundo caso evitan que se inicie un potencial de acción. Quien es el
responsable de esta diferencia es el receptor al que se une el neurotransmisor.
Fig. 53 – Señales de Activación de Canales Iónicos

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Los principales receptores de neurotransmisores excitadores,

particularmente los de acetilcolina y de glutamato, son canales iónicos que
permiten el paso de Na+ y de Ca++ respectivamente. En el caso de los
receptores de acetilcolina, la unión al receptor induce la apertura de los canales
iónicos que permiten sobre todo el ingreso de Na+, lo que determina la
despolarización de la membrana plasmática hacia el potencial umbral
necesario para desencadenar un potencial de acción. Por el contrario, los
receptores de neurotransmisores inhibidores, principalmente el GABA (ácido γ-
aminobutírico) y la glicina, en general son canales iónicos para el Cl-. La unión
del neurotransmisor induce la apertura del canal; inicialmente, la cantidad de
Cl- que ingresa es muy escasa debido a que la fuerza que impulsa el
movimiento del ión a través de la membrana con un potencial de membrana de
reposo es cercana a 0. Sin embargo, si al mismo tiempo se abren los canales
de Na+, éste ingresa rápidamente a la célula lo que determina que el potencial
de membrana se aleje de su valor de reposo, esto lleva a que el cloruro pase al
interior de la célula y neutralice el efecto del Na+; de esta manera, los
neurotransmisores inhibidores suprimen la generación de un potencial de
acción al dificultar la despolarización de la membrana de la célula blanco.
Fig. 54 - Organización estructural del receptor nicotínico de la acetilcolina.

Es un típico receptor con un rizo (o bucle) de cisteína.
Proteína pentamérica; cada monómero atraviesa 4 veces la membrana.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 55 – Estructura del Receptor de GABA
Nótese que la estructura de los receptores asociados a canales iónicos

es la de una proteína pentamérica que atraviesa la membrana plasmática. Para
el caso del receptor del GABA, se han detectado numerosas subunidades que
pueden conformar diversos receptores. También este receptor tiene distintos
sitios de unión para diversos fármacos.
Fig. 56 – Fármacos y drogas que afectan al Receptor de GABA
4.1.2. Receptores de Glutamato

Los receptores de glutamato están ubicados primariamente en el cerebro
donde actúan respondiendo al neurotransmisor glutamato. Su estructura
tetramérica puede tener diferentes subunidades de modo de crear canales con
propiedades sustancialmente distintas. Una de las diferencias se da en el sitio
de unión del glutamato que resulta suficientemente distinto como para distinguir
a diversas moléculas que se asemejan al glutamato y las familias se
denominan en función de la droga que las activa:
2014
DE LA COMUNICACIÓN
• El ácido α-amino-3-hidroxi-5-metiloxazol-4-propiónico (AMPA) activa los

receptores de AMPA
• El ácido kaínico activa los receptores de kainato
• El N-metil-D-aspartato (NMDA) activa los receptores de NMDA.
Fig. 57 – Receptor Ionotrópico de Glutamato

Los tres subtipos de receptores de glutamato tienen la misma organización
estructural. El receptor funcional es un tetrámero formado por cuatro
subunidades homólogas.
4.1.3. Receptores P2X

Son canales que responden al ATP extracelular produciendo una
despolarización de la membrana y el ingreso de Ca++. Se encuentran en
numerosos tipos celulares en los cuales median respuestas rápidas, tales como
la rápida transmisión sináptica excitatoria entre neuronas, y muchas respuestas
lentas como la regulación de la proliferación celular y la coagulación de la
sangre. Existen siete subunidades de P2X que tienen la misma topología
básica de dos regiones transmembrana conectadas con una gran vuelta
extracelular y con los extremos N- y C- terminales ubicados en el citoplasma.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 58 – Organización estructural del receptor P2X
4.1.a CANALES OPERADOS POR SEGUNDOS MENSAJEROS

(SMOCs)
Existen varios SMOCs que son controlados por segundos mensajeros
provenientes del interior celular. Importantes ejemplos de ellos son: los canales
controlados por nucleótidos cíclicos (CNGCs), los canales de Ca++ regulados
por el ácido araquidónico (ARC) y los canales del receptor de potencial
canónico transitorio 6 (TRPC6).
2014
DE LA COMUNICACIÓN
4.1.a.1. Canales Controlados por Nucleótidos Cíclicos (CNGC)
Fig. 59 – Canales Controlados por Nucleótidos Cíclicos

Rod: bastoncito; Cone: Cono.
Los canales controlados por nucleótidos cíclicos que conducen el Ca++ y,

en un menor grado, el Na+ juegan un importante papel en la transducción
sensorial de la visión, el olfato y el gusto. Aunque, estos canales también se
expresan en otros tipos celulares dentro del cerebro, los testículos y el riñón.
En los mamíferos están codificados por seis genes y se forman dos subgrupos:
el CNGA y el CNGB. El canal funcional es un hétero tetrámero que contiene
diferentes combinaciones de las subunidades A y B (Fig. 52).
4.1.a.2. Canales Controlados por Ácido Araquidónico (ARC)

Estos son canales altamente selectivos para Ca++. Han sido identificados
tanto en las células de los acinos parotídeos como en los pancreáticos. Son
activados por el ácido araquidónico liberado por la activación de la fosfolipasa
A2 dependiente de agonista. La sensibilidad de los ARC depende de su
fosforilación por la PKA. Estos canales son inactivados cuando el grupo fosfato
es eliminado por acción de la Calcineurina (CaN). Ambas enzimas, la PKA y
CaN, se asocian al canal mediante una proteína de anclaje de la cinasa A
(AKAP).
4.1.a.3. Canales Controlados por Depósito
Gran parte del Ca++ utilizado para la señalización es liberado del

depósito hecho dentro del RE. Debido a que este tiene una capacidad finita, la
función de señalización depende de mecanismos que aseguren que el depósito
se mantiene al tope. La mayor parte de esta homeostasis del Ca++ por el RE
2014
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depende de las bombas de ATPasa dependiente de Ca++ del retículo

sarco/endoplásmico (sarco/endoplasmic reticulum Ca++-ATPase, SERCA) que
reciclan el Ca++ liberado. Sin embargo, siempre hay alguna pérdida hacia el
exterior que lleva a la depleción del depósito lo cual no sólo resulta en una
disminución de la capacidad de señalización sino que también dispara las vías
de señalización del estrés del RE. Para resguardarse de los efectos deletéreos
de la depleción del depósito de Ca++, la célula emplea los canales operados por
depósito (SOCs, store operated channels) que se abren en respuesta al
vaciamiento del depósito para asegurar la constancia del depósito interno de
Ca++.
Fig. 60 – Entrada capacitativa del Ca++
A este mecanismo de ingreso también se lo ha denominado entrada

capacitativa de Ca++ debido a su semejanza con el funcionamiento de un
capacitor eléctrico. Mientras el depósito está lleno hay muy poca entrada de
Ca++ a través de los SOCs pero ni bien declina un poco comienza la entrada.
Por lo dicho, la función principal de este mecanismo de entrada es
mantener el depósito interno de Ca++. Sin embargo, también puede funcionar
como una fuente de señal de Ca++, especialmente en condiciones en las cuales
la señalización del Ca++ debe mantenerse por periodos prolongados, como
sucede durante la estimulación en la proliferación celular.
Un aumento en la actividad de los SOCs puede contribuir en la
hipertensión.
4.1.a.4. Canales del receptor de potencial transitorio (TRP)

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Como respuesta a la luz, la transducción del proceso visual depende de

que la rodopsina active la fosfolipasa C para hidrolizar el PtdIns4,5,P2 el cual
actúa, mediante un mecanismo pendiente de ser descripto, abriendo los
canales TRP permeables al Ca++ lo que produce la despolarización de los
fotorreceptores.
Un aspecto destacable de esta gran familia es como muchos de ellos se
encuentran expresados en el cerebro aunque su función permanece sin
conocerse.
Fig. 61 – Familia de los canales TRP
Una de las características de la familia de los canales TRP es que ellos

muestran la misma organización estructural básica. El arreglo que contiene seis
segmentos transmembrana con una vuelta con el poro localizada entre los
segmentos 5 y 6 es idéntica a la organización de una de las cuatro unidades
repetidas de los canales VOC.
Dado que cada tipo celular puede expresar diferentes miembros de la
familia de canales TRP, las unidades individuales pueden formar tetrámeros ya
sea de homo o hétero multímeros. Esto ha generado que se describan varias
familias de canales hétero multímeros con diferentes miembros.
• Familia de Receptores de Potencial Transitorio Canónicos (TRPC)
• Familia de Receptores de Potencial Transitorio Vanilloide (TRPV)
• Familia de Receptores de Potencial Transitorio relacionados con
Melatonina (RTPM)
4.2 CANALES IÓNICOS REGULADOR POR RECEPTOR

ACOPLADO
2014
DE LA COMUNICACIÓN
4.2.1 Canales Iónicos Acoplados a Proteínas G
En los animales los latidos cardíacos son controlados por dos grupos de
fibras nerviosas: un grupo acelera el ritmo cardíaco y el otro grupo lo enlentece.
Éstos últimos liberan acetilcolina, la que se une a un receptor asociado a una
proteína G ubicado en la superficie de las células cardíacas. Cuando la
acetilcolina se une a dicho receptor se activa una proteína G (Gi) que se disocia
en una subunidad α y un complejo βγ. En este ejemplo, el complejo βγ es el
componente activo de la señalización; se une a la cara intracelular de un canal
de K+ en la membrana plasmática de la célula cardíaca y, al hacerlo, fuerza al
canal iónico a mantener una conformación abierta que permite el flujo de K+
hacia el exterior de la célula. Esto altera las propiedades eléctricas de la célula
e inhibe su actividad. La señal se interrumpe –y los canales de K+ se cierran
nuevamente- cuando la subunidad α se desactiva por hidrolizar el GTP unido a
ella y se vuelve a asociar al complejo βγ para formar nuevamente una proteína
G inactiva.
Estas interacciones de las proteínas G con los canales iónicos producen
cambios inmediatos en el estado y el comportamiento de la célula.
Fig. 62 – Activación de los Canales de K
4.2.2. Canales Iónicos Acoplados a proteínas Gt son activados por la luz
Otro ejemplo de canales iónicos asociados a señales extracelulares es el

mecanismo de la visión.
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DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 63 – Estructura de la retina y sus células
La retina humana contiene dos tipos de fotorreceptores: los conos y los

bastoncitos, que son los receptores primarios de la estimulación visual. Los
conos participan en la visión del color mientras que los bastones son
estimulados por la luz débil, como la de la luna, en un espectro de longitudes
de onda. Los fotorreceptores forman sinapsis en capas superpuestas de
interneuronas que están inervadas por diferentes combinaciones de células
fotorreceptoras. Todas estas señales son procesadas e interpretadas por una
parte del cerebro denominada corteza visual.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 64 –Estructura de la rodopsina y su ubicación en membrana
La rodopsina, un receptor acoplado a la proteína G que es activada por

la luz, está localizada en los casi 1.000 discos membranosos aplanados que
forman el segmento externo de los bastones. La proteína G trimérica acoplada
a la rodopsina, a menudo denominada transducina (Gt), se encuentra sólo en
los bastones. Un bastón humano contiene cerca de 4 x 107 moléculas de
rodopsina, la cual está constituida por una proteína opsina de siete fragmentos
a la cual se le fija covalentemente el pigmento 11-cis-retinal que absorbe la
luz.
Fig. 65 – Ciclo de activación del retinal

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Con la absorción de un fotón, la molécula retinal de la rodopsina se

convierte rápidamente al isómero todo-trans-retinal, que produce un cambio
conformacional en la porción de la opsina que la activa. Esto es equivalente al
cambio conformacional que sucede con la fijación del ligando por otros
receptores acoplados a la proteína G. La forma resultante en la cual la opsina
está fijada en forma covalente al isómero todo-trans-retinal se denomina
metarrodopsina II u opsina activada. De manera similar a otros receptores
asociados a proteínas G, esta forma de rodopsina activada por la luz interactúa
con la proteína G asociada (Gt) y la activa. La opsina activada es inestable y se
disocia en forma espontánea en sus partes componentes, liberando opsina y
todo-trans-retinal, con lo que finaliza la señalización visual. En la oscuridad, el
todo-trans-retinal libre se convierte nuevamente en 11-cis-retinal, que puede
volver a unirse a la opsina y formar nuevamente la rodopsina.
Fig. 66 – Ciclo de la rodopsina incluyendo la proteína Gt

El ciclo completo, incluyendo la activación del retinal, se muestra en la
figura anterior en la cual la proteína Gt o Transducina está identificada por la
letra T asociada con la identificación de las subunidades α, β y γ (Tα, Tβγ).
En la oscuridad, el potencial de membrana de un bastón es de alrededor

de -30 mV, considerablemente menor que el potencial en reposo (-60 a -90
mV) típico de las neuronas y otras células activas desde el punto de vista
eléctrico. Como consecuencia de esta despolarización, en la oscuridad los
bastones segregan neurotransmisores en forma constante y las interneuronas
bipolares con las cuales hacen sinapsis se estimulan en forma continua. El
estado despolarizado de la membrana plasmática de los bastones en reposo se
debe a la presencia de gran cantidad de canales iónicos no selectivos abiertos
que admiten Na+ y Ca++, así como K+. La absorción de la luz por la rodopsina
2014
DE LA COMUNICACIÓN
conduce al cierre de estos canales y hace que el potencial de membrana se

torne más negativo. Cuantos más fotones son absorbidos por la rodopsina,
más canales se cierran, menor cantidad de iones Na+ o Ca++ atraviesan la
membrana desde el exterior, el potencial de membrana se hace más negativo y
se liberan menos neurotransmisores. Este cambio es transmitido al cerebro
donde es percibido como luz. Cabe destacar que en los animales, un fotón
individual absorbido por un bastón en reposo produce una respuesta que
puede medirse; en los humanos sólo pueden detectar un destello producido por
5 fotones.
Como puede verse en el ciclo mostrado anteriormente, la molécula de
transducción fundamental en el proceso es el segundo mensajero cGMP. Los
segmentos externos del bastón contienen una concentración más elevada de lo
habitual (≈ 0.07 nM) de cGMP, que se forma de manera continua a partir del
GTP en una reacción catalizada por la guanilato ciclasa que parece no ser
afectada por la luz. Sin embargo, la absorción de luz por la rodopsina induce la
activación de una cGMP fosfodiesterasa (PDE) que hidroliza al cGMP a 5'-
GMP. Como resultado, por efecto de la iluminación disminuye la concentración
de cGMP. El nivel elevado del nucleótido cíclico en la oscuridad actúa para
mantener abiertos los canales catiónicos regulados por cGMP; la
disminución inducida por la luz conduce al cierre del canal, la hiperpolarización
de la membrana y la reducción de la liberación de neurotransmisores.
Como se representa en la figura siguiente, la PDE es la molécula efectora
de la Gt. El complejo Gtα-GTP libre que se genera después de la absorción de
la luz por la rodopsina se fija a las dos subunidades inhibidoras γ de la PDE,
que libera a las subunidades catalíticas activas α y β, que con posterioridad
convierten el cGMP en GMP.
Fig. 67 – Modelo del cierre de los canales iónicos

2014
DE LA COMUNICACIÓN
La conversión del Gtα-GTP activo en su forma Gtα-GDP inactiva es

acelerada por una proteína de activación de la GTPasa (GAP) específica
para la Gtα-GTP. En los mamíferos Gtα suele permanecer en su estado
activado unido al GTP sólo por fracciones de segundos. En consecuencia la
PDE se inactiva con rapidez y el nivel de cGMP aumenta en forma gradual a su
nivel original cuando se elimina el estímulo lumínico. Esto permite las
respuestas rápidas de los ojos hacia objetos en movimiento o cambiantes.
En resumen, en la figura siguiente se ve el ciclo completo del proceso
visual.
Fig. 68 - Ciclo completo del Proceso Visual
4.2.2.1. Los bastones se adaptan a niveles variados de luz en el ambiente
Los conos son insensibles a niveles bajos de iluminación y la actividad

de los bastones es inhibida por los niveles elevados de luz. En consecuencia,
cuando nos trasladamos desde la luz del día a una habitación con luz tenue, al
comienzo quedamos enceguecidos. A medida que los bastones se tornan
sensibles a la luz tenue, en forma gradual comenzamos a ver y distinguir
objetos. Este proceso de adaptación visual le permite a los bastones percibir
contrastes que exceden en más de 100.000 veces el rango de intensidad
luminosa ambiental; en consecuencia, para formar imágenes visuales se
utilizan las diferencias en los niveles de luz, más que la cantidad absoluta de la
luz absorbida.
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Un proceso que contribuye a la adaptación visual involucra la

fosforilación de la opsina activada (O*) por la rodopsina cinasa, como se
muestra a continuación.
Fig. 69 – Adaptación de los bastoncitos a baja luz
Cada molécula de opsina tiene tres sitios principales de fosforilación de

serina; cuantos más sitios estén fosforilados, es menos posible que O* active a
Gt y, por ello, induzca el cierre de los canales catiónicos regulados por GMPc.
RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS

Al igual que los receptores asociados a proteínas G, los que se asocian
con enzimas están constituidos por proteínas transmembrana que presentan
sus dominios de unión al ligando en la superficie externa de la membrana
plasmática. Sin embargo, en lugar de asociarse a una proteína G, el dominio
citosólico del receptor puede actuar a través de dos mecanismos:
Receptores con Actividad Enzimática Intrínseca: son aquellos que al
activarse por la unión del ligando funcionan directamente como enzimas.
Receptores que Activan Enzimas Citoplasmáticas: son aquellos que
luego de la unión del ligando interactúan con enzimas a las que activan del lado
interno de la membrana plasmática.
Fig. 70 – Receptores unidos a enzimas
Estos receptores se conocieron por su papel en la respuesta a las

proteínas de señalización extracelular que regulan el crecimiento, la
proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células en los tejidos
animales. La mayor parte de estas proteínas señalizadoras funcionan como
2014
DE LA COMUNICACIÓN
mediadores locales y pueden actuar en concentraciones muy bajas (≈ 10-9 a

10-11 M). Las respuestas que se obtienen son lentas (del orden de horas) y
requieren muchos pasos de transducción intracelular que llevan a cambios en
la expresión de los genes.
Los receptores asociados con enzimas también median
reconfiguraciones rápidas y directas del citoesqueleto y controlan el modo en
que la célula se mueve y cambia de forma. A menudo en estas alteraciones de
la arquitectura celular las señales extracelulares no son proteínas
señalizadores sino que están unidas a las superficies sobre las que se
desplaza la célula. Las alteraciones del crecimiento, la proliferación, la
diferenciación, la supervivencia y la migración celular constituyen la base del
cáncer y las anormalidades de la señalización a través de receptores asociados
con enzimas desempeñan un papel importante en la iniciación de esta grave
enfermedad.
Los receptores de tirosina cinasa activados generan la

formación de un complejo de proteínas de señalización
intracelular
El receptor asociado con enzimas funciona como el transductor de
señales de la siguiente manera: al unirse una molécula señalizadora a su
dominio extracelular el receptor inicia la actividad enzimática de su dominio
intracelular (o activa una enzima asociada). A diferencia de los receptores en
serpentina estos otros, generalmente, están constituidos por un solo segmento
de hélice alfa simple que atraviesa la membrana. Según parece no hay manera
de transmitir un cambio de conformación a través de una hélice alfa simple de
modo que los receptores asociados con enzimas deben tener una estrategia
diferente para la transducción de la señal externa. En muchos casos, la unión
de la molécula señalizadora determina que dos moléculas receptoras se
aproximen entre sí en la membrana y formen un dímero. El contacto entre las
colas intracelulares de los dos receptores adyacentes activa su función de
cinasa y como resultado una fosforila a la otra. En el caso de los receptores de
tirosina cinasa la fosforilación se produce sobre tirosinas específicas ubicadas
en las colas citosólicas de los receptores.
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Fig. 71 – Activación de los Receptores de Tirosina cinasa (RTK)
Esta fosforilación produce el ensamblaje de un elaborado complejo de

señalización intracelular sobre la cola del receptor. Las tirosinas fosforiladas
actúan como sitios de unión para diversos tipos de proteínas señalizadoras
intracelulares (alrededor de 10 a 20 moléculas diferentes) que al unirse, a su
vez, pueden activarse. Este complejo de proteínas transmite su señal a través
de varias vías en forma simultánea a muchos destinos dentro de la célula y así
activa y coordina los numerosos cambios bioquímicos necesarios para
desencadenar una respuesta compleja como la proliferación celular. Para
finalizar con la activación del receptor la célula contiene tirosinfosfatasas que
eliminan los fosfatos que se habían agregado en respuesta a señal
extracelular. En algunos casos los receptores activados se eliminan de manera
más brusca: son arrastrados al interior de la célula por endocitosis y luego son
destruidos por digestión en los lisosomas.
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Fig. 72 – Ensamblaje del complejo de señalización
Si bien los distintos receptores de tirosina cinasa reclutan distintos

grupos de proteínas de señalización intracelular y producen distintos efectos,
hay cierto tipo de componentes que se utiliza en forma más general. Estos
componentes incluyen, por ejemplo, una fosfolipasa que funciona del mismo
modo que la fosfolipasa C para activar la vía de señalización de fosfolípidos de
inositol. Los receptores tirosina cinasa también pueden activar una importante
enzima señalizadora denominada fosfatidilinositol 3 cinasa (PtdIns 3-
cinasa) que fosforila lípidos de inositol de la membrana plasmática. Estos se
convierten en sitios de acoplamiento para otras proteínas de señalización
intracelular. Una de estas proteínas señalizadoras es la proteína cinasa B
(PKB), que fosforila serinas y treoninas de proteínas blanco y es especialmente
importante para la supervivencia y el crecimiento de las células de
señalización.
5 y 6 SEÑALIZACIÓN POR FOSFOINOSÍTIDOS

La señalización mediante los fosfoinosítidos es compleja debido a que
tiene una serie de cassettes de señalización asociados tanto con la hidrólisis
como con la síntesis de los mismos. El metabolismo de los fosfoinosítidos
puede dividirse en dos partes principales:
• Primero, está el metabolismo de los lípidos de inositol que describe la
forma en que las moléculas familiares, fosfoinosítidos PtdIns, son
metabolizadas para formar una serie de lípidos intermediarios, algunos
2014
DE LA COMUNICACIÓN
de los cuales son elementos claves en diferentes cassettes de

señalización.
• Segundo, está el metabolismo de inositol fosfato que es una vía
compleja responsable de la metabolización de los inositol fosfatos
solubles. Algunas de las moléculas generadas en este metabolismo
están implicados como mensajeros que operan en la vía de señalización
multipropósito del inositol fosfato.
Las alteraciones en la actividad de esta vía de señalización de los

fosfoinosítidos están implicadas en varias enfermedades tales como la
enfermedad maníaco-depresiva, el síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe y la
enfermedad de Cowden.
Metabolismo de los fosfoinosítidos
Fig. 73 - Estructura molecular de los Fosfoinosítidos (PtdIns)
El metabolismo de los fosfoinosítidos puede separarse en dos fases

principales:
• El metabolismo del lípido de inositol referido a la vía responsable de
convertir los fosfoinosítidos en una variedad de moléculas de
señalización de lípido de fosfoinosítidos.
• El metabolismo del inositol fosfato que es responsable de crear un gran
conjunto de fosfatos de inositol, algunos de los cuales funcionan en la
vía de señalización multipropósito del polifosfato de inositol. Esta vía
metabólica también produce el inositol que se usa para volver a
sintetizar el lípido precursor PtdIns.
Estas dos vías están conectadas por los procesos de hidrólisis y síntesis
del lípido. La hidrólisis sucede cuando los estímulos externos activan la
2014
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fosfolipasa C (PLC) que hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PtdIns4,5P2)

para formar los segundos mensajeros inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 o Ins1,4,5P3)
y diacilglicerol (DAG). El IP3 es una de las principales entradas de la vía
metabólica del inositol fosfato que produce el inositol necesario para la síntesis
del lípido.
Este complejo conjunto metabólico de los fosfoinosítidos participa de
varios cassettes altamente versátiles de señalización.
• Cassette de señalización del Ins1,4,5P3/Ca++
• Cassette de señalización del DAG/proteína cinasa C (PKC)
• Señalización de la PtdIns 3-cinasa
• Cassette de señalización de PtdIns4,5P2
• Vía de señalización multipropósito del polifosfato de inositol
Fig. 74 – Vías de señalización reguladas por los fosfoinosítidos
Metabolismo del Inositol lípido

Las diferentes vías de señalización de los fosfoinosítidos derivan de la
molécula padre fosfatidilinositol (PtdIns). A diferencia de otros fosfolípidos de la
membrana plasmática, el PtdIns es único por cuanto los grupos hidroxi libres
de las posiciones 3-,4-, y 5- del anillo de inositol pueden ser fosforilados para
crear la familia de los fosfoinosítidos. Uno de los más importantes lípidos
involucrado en la señalización de los fosfoinosítidos es el PtdIns4,5P2 que es
un punto nodal para varios sistemas de señalización.
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DE LA COMUNICACIÓN
1. El metabolismo del PtdIns4 lo realiza una colección de cinasas de

inositol lípido y de fosfatasas de inositol lípido.
Fig. 75 - Metabolismo de los lípidos de fosfoinosítidos

El metabolismo de los fosfoinosítidos se divide en dos: el metabolismo del
lípido de inositol (caja superior blanca) y el metabolismo del inositol fosfato
(caja inferior coloreada). En el primer caso, la molécula originaria PtdIns
sufre una serie de reacciones de fosforilación para formar una serie de
fosfoinosítidos polifosforados, muchos de los cuales cumplen funciones de
mensajeros. Por ejemplo, el PtdIns4,5P2 funciona tanto como mensajero
como precursor de la formación de otras moléculas de señalización lípido
fosfoinosítidos tal como el PtdIns3,4,5,P3. Al segundo caso se llega por
acción la fosfolipasa C que hidroliza al PtdIns en los segundos mensajeros
DAG e Ins1,4,5P3, siendo éste último la principal puerta de entrada al
metabolismo del inositol fosfato. Una de las salidas de este metabolismo es
el inositol que se utiliza para volver a sintetizar el PtdIns. Por otro lado, las
células también tienen la enzima 1-L-myo-inositol-1-fosfato sintetasa que
convierte a la glucosa-6-fosfato en inositol.
Metabolismo del inositol fosfato

La función de movilizar al Ca++ mensajero del InsP3 se termina mediante
su metabolización a través de la compleja vía metabólica del inositol fosfato,
que tiene dos funciones principales:
• Primero, producir inositol libre para volver a sintetizar los PtdIns para ser
reutilizados en más señalizaciones
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• Segundo, generar un conjunto de inositol fosfatos, algunos de los cuales

contribuyen con la vía de señalización multipropósito del inositol
polifosfato.
Fig. 76 - Metabolismo del Inositol fosfato
El metabolismo del inositol fosfato es llevado a cabo por un gran número

de inositol fosfato cinasas y fosfatasas.
Cassette de señalización InsP3/Ca++

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Este cassette de señalización utiliza al InsP3 como segundo mensajero

para movilizar Ca++ de los depósitos internos. Cuando un estímulo externo se
acopla al receptor de la superficie celular se activa la fosfolipasa C (PLC) que
hidroliza al PtdIns4.5.P2 produciendo InsP3 y DAG. Aquí se produce una
bifurcación, ya que el InsP3 genera Ca++ y el DAG estimula la PKC. La
operación del cassette de señalización InsP3/Ca++ puede ser dividido en varios
pasos:
• Conversión del PtdIns en el lípido precursor PtdIns4,5P2
• Hidrólisis del PtdIns4,5P2 para generar InsP3 y DAG
• Metabolismo del InsP3 y del DAG y resíntesis del PtdIns
• InsP3 y liberación del Ca++
Fig. 77 - Formación de InsP3 y DAG
En la tabla siguiente se muestran algunos de las respuestas celulares

mediadas por la PLC:
ALGUNAS RESPUESTAS CELULARES MEDIADAS POR FOSFOLIPASA C

MOLÉCULA TEJIDO BLANCO RESPUESTA PRINCIPAL
SEÑALIZADORA
Vasopresina Hígado Degradación de glucógeno
Acetilcolina Páncreas Secreción de amilasa
Acetilcolina Músculo liso Contracción
Trombina Plaquetas Agregación
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Fig. 78 - Funciones de señalización del InsP3/Ca++
Fig. 79 - Reciclado del InsP3 y el DAG

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La fosfolipasa C no es una única enzima sino es una familia de cinco

subclases, cada una de las cuales tiene isoformas variables: PLCβ (β1 – β4),
PLCδ (δ1 – δ4), PLCγ (γ1 y γ2), PLCε y PLC ζ.
Fig. 80 - Isoformas de la PLC y su mecanismo de activación
Metabolismo del DAG

El segundo mensajero DAG es metabolizado por dos vías metabólicas
separadas. Puede ser fosforilado por la DAG cinasa para formar ácido
fosfatídico o puede ser hidrolizado por la DAG lipasa. El ácido fosfatídico es
transferido al interior del RE donde interactúa con el CTP para formar el
complejo CDP/DAG que un precursor en la resíntesis de los PtdIns.
DAG cinasa
La DAG cinasa α es una de una familia de nueve isotipos de los
mamíferos, tiene varios dominios entre los cuales hay un motivo mano EF para
unir Ca++ y el dominio N-terminal de homología a la recoverina (está
relacionado con la familia de la recoverina que son sensores de Ca++
neuronales. Ambos dominios parecen actuar como una unidad cuando el Ca++
induce la activación de la DAGKα que, en respuesta al aumento de Ca++, se
transloca a la membrana para fosforilar el DAG y formar ácido fosfatídico.
DAG Lipasa
La DAG lipasa es la responsable de remover una de las colas de ácidos
grasos de la posición sn del DAG para formar monoacilglicerol. Esta hidrólisis
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es sensible al Ca++ representa el mecanismo primario de remoción del DAG

que se produce luego de la hidrólisis de los lípidos de inositol. El 2-
araquidonilglicerol (2-AG) formado es uno de los endocannabinoides que tiene
múltiples funciones de mensajero.
Cassette de señalización DAG/PKC

El DAG formado por la acción de la fosfolipasa C se mantiene en el
plano de la membrana donde actúa como mensajero lipídico estimulando
algunos miembros de la familia de la proteína cinasa C (PKC). La familia de las
PKC tiene varias isoformas con estructuras y mecanismos de activación
diferentes. Igualmente diversa es la función de señalización de la PKC.
Fig. 81 - Estructura de las Isoformas de PKC y mecanismo de activación
La activación de estas diferentes familias de PKC es compleja ya que

depende de una serie de procesos tales como la preparación, la translocación y
la asociación con proteínas de andamiaje. La preparación la conduce una
secuencia de eventos de fosforilación múltiple que debe suceder antes de que
la enzima pueda realizar su función de señalización. Cuando la nueva proteína
es sintetizada es inactiva y sufre el proceso de preparación que comienza
cuando una proteína cinasa 1 dependiente de fosfoinosítido (PDK1) fosforila un
sitio en el dominio 4. A esto le sigue una autofosforilación intramolecular en dos
sitios del dominio C terminal. Ahora la enzima se encuentra en condiciones de
cumplir su función de señalización en respuesta tanto al DAG como al Ca++.
Moléculas de señalización de los lípidos de fosfoinosítidos

2014
DE LA COMUNICACIÓN
Algunos de los fosfoinosítidos derivados del metabolismo del PtdIns

tienen importantes funciones de señalización y se encuentran localizados en
membranas celulares específicas.
Fig. 82 - Múltiples roles de los lípidos de inositol en la regulación celular
Uno de los sistemas más versátiles es el Cassette de señalización del

PtdIns4,5,P2, siendo este último el precursor de InsP3, DAG y PtdIns3,4,5P3. El
PtdIns3,4,5P3 es un mensajero particularmente importante dado que formación
maneja el sistema de señalización de la PtdIns 3-cinasa que, a su vez, controla
varios procesos celulares. Además, el PtdIns3,4,5P3 por si mismo controla la
endocitosis, la remodelación de la actina, los canales iónicos y la fagocitosis.
Cassette de señalización del PtdIns4,5P2

Este fosfoinosítido está ampliamente distribuido por toda la célula. No
sólo se lo encuentra en la membrana plasmática sino que también está en el
Golgi, los endosomas, el RE y dentro de las estructuras densas del interior del
núcleo. Este lípido tiene dos funciones principales:
• Primero, puede ser hidrolizado para formar el InsP3 y el DAG o puede
ser fosforilado para formar el mensajero PtdIns3,4,5,P3.
• También puede funcionar como un lípido mensajero lo que está
asentado en la observación de que la estimulación celular resulta en un
incremento altamente localizado del mismo. Esta formación localizada
puede ser activada por una proteína G monomérica y, particularmente,
por la familia de las proteínas Rho.
2014
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Existe una creciente evidencia que diversos procesos celulares son

activados en respuesta a los cambios de nivel de este lípido:
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de la remodelación de actina
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de la circulación por membrana y la
endocitosis
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de la fosfolipasa D
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de canales iónicos y de intercambiadores
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de la adhesión local
• Regulación por PtdIns4,5,P2 de la fagocitosis
Fig. 83 - Señalización por PtdIns4,5P2
Señalización por PtdIns 3-cinasa

Este cassette, que genera al segundo mensajero PtdIns3,4,5,P3, tiene
múltiples funciones al regular un amplio rango de procesos celulares tales
como el control del metabolismo del glucógeno, la síntesis de los lípidos, la
síntesis proteica, la transcripción de los genes y el crecimiento celular, la
inflamación, el reacomodamiento del citoesqueleto y la apoptosis. Tiene una
especial relación con la señalización del Ca++ ya que puede regular la forma
por la cual las señales externas pueden mantener circulando la información a
través del Cassette de señalización del InsP3/Ca++.
La operación del Cassette de señalización de la PtdIns 3-cinasa puede
ser considerada en dos partes:
• La generación y metabolismo de los mensajeros lipídicos 3-fosforilados
• El modo de acción de los mensajeros lipídicos 3-fosforilados
2014
DE LA COMUNICACIÓN
Una de las funciones importantes de esta vía es la de regular la

proliferación celular. Dado que de ha encontrado que varios cánceres humanos
tienen mutaciones de de algunos componentes de esta vía hay un considerable
interés en la relación entre la vía de la PtdIns 3-cinasa y el cáncer. Por otro
lado, la declinación de esta vía es la que produce la insulino resistencia de la
diabetes.
Generación y Metabolismo de los mensajeros lipídicos 3-fosforilados

El principal segundo mensajero que actúa en la vía de la PtdIns 3-cinasa
es el PtdIns3,4,5,P3 que se genera por activación tanto de los receptores
acoplados a proteína G como de los receptores acoplados a tirosina cinasa.
Los mensajeros lipídicos 3-fosforilados son metabolizados por ya sea
por la inositol polifosfato 5-fosfatasa tipo II o por la phosphatase and tensin
homologue deleted on chromosome 10 (PTEN).
Modo de acción de los mensajeros lipídicos 3-fosforilados

Los mensajeros lipídicos PtdIns3,4P2 y PtdIns3,4,5P3 actúan dentro del
plano de la membrana uniéndose a diversas proteínas blanco.
Fig. 84 - Señalización de la PtdIns 3-cinasa
La mayoría de estas proteínas blanco son solubles que se translocan a

la membrana para unirse a los mensajeros lipídicos mediante varios dominios
de unión a lípidos. Una vez que han entrado a la membrana, estas proteínas se
activan y funcionan como efectores que controlan a un gran número de
procesos celulares:
2014
DE LA COMUNICACIÓN
• Contribuyen en el mecanismo de señalización de la célula hepática para

controlar el metabolismo del glucógeno
• Funcionan en control por la insulina de síntesis de glucógeno en el
músculo esquelético
• Funcionan en el control del metabolismo de los lípidos en los leucocitos
• Funcionan en el control de la proliferación celular
• En la hipertrofia cardíaca, esta vía de señalización es un ejemplo de cóo
puede jugar varios papeles en la misma célula (inhibe la apoptosis,
activa la síntesis proteica y y facilita un programa de transcripción fetal
de genes)
• Modulación de la liberación de Ca++ inducida por InsP3 por fosforilación
del receptor de InsP3, lo que a su vez puede proporcionar un mecanismo
de acción de la insulina en las células hepáticas.
• Activación de las proteínas G monoméricas Rac, Rho y Cdc42 por el
PtdIns3,4,5P3
• Formación de los podosomas de los osteoclastos
• Contribución a la amplificación temprana de la señal de polarización
durante la quimiotaxis de los neutrófilos
• Funcionan regulando la autofagia
Proteína cinasa B (PKB)

La PKB es una serina/treonina proteína cinasa que funciona en la vía de
señalización de la PtdIns 3-cinasa. La PKB tiene tres miembros: (PKBα, PKBβ
y PKBγ) que son activadas mediante un proceso de dos pasos.
• Primero se translocan a la membrana para unirse tanto a PtdIns3,4P2
como a PtdIns3,4,5,P3 mediante el dominio de homología de peckstrina.
• El siguiente paso depende de sus interacciones con la PDK1, quien
completa el proceso de activación fosforilando la PKB en la treonina 308.
Además, una proteína cinasa dependiente de ADN (antes llamada
PDK2) fosforilar la serina 470.
La PKB así activada estimula diversos blancos moleculares, tales como
glucógeno sintetasa cinasa 3 y el factor pro apoptótico Bad.
La PKB es una actriz clave en el control del crecimiento celular mediante
la fosforilación de diversos factores de control; también puede translocarse al
núcleo en donde activa los factores de transcripción FOXO que son
importantes en la regulación del ciclo celular.
Receptor de Insulina
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DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 85 – Activación de la vía de señalización de PtdIns 3 cinasa por el

receptor de insulina
La insulina juega un importante papel en la regulación de diversos

procesos celulares, con particular énfasis en la ingesta y almacenamiento de
energía. Esta acción es llevada a cabo por el receptor de insulina, que es un
homodímero unido por puentes disulfuro que pertenece a una gran familia de
receptores que tienen dominios de tirosina cinasa. Un importante componente
de este mecanismo de transducción de información es el sustrato del receptor
de insulina (IRS) que es una clásica proteína de andamiaje. La función del
receptor de insulina depende de la activación de vía de señalización de la
PtdIns 3 cinasa que sucede a través de la siguiente secuencia de eventos:
• La insulina se une al dominio extracelular para inducir un cambio
conformacional en el receptor que da por resultado la activación de los
dominios intracelulares con actividad de tirosina cinasa.
• Una vez activados los dominios de tirosina cinasa sufren la
autofosforilación, por la cual se fosforilan hasta seis residuos de tirosina
en la cadena β opuesta.
• La IRS, que es un dominio de andamiaje, se agrega por si mismo al
residuo de tirosina 972 ubicado inmediatamente al lado de la membrana.
Una vez que se ha producido esta aproximación al receptor, el dominio
de tirosina cinasa del receptor fosforilan al IRS en numerosos sitios.
• Los sitios fosforilados del IRS, a su vez, funcionan como sitios de
atraque para la PtdIns 3 cinasa Clase IA (PI 3-K)
2014
DE LA COMUNICACIÓN
• La PI 3-K fosforilan a continuación al PtdIns4,5P2 para formar el

segundo mensajero lipídico PtdIns3,4,5P3
• El PtdIns3,4,5P3 activa, a su vez, a la vía de señalización de la PtdIns 3
cinasa que controla varios procesos celulares
o Estimula la lipogénesis en las células adiposas de la grasa blanca
o Estimula el ingreso de glucosa y la síntesis de glucógeno en las
células del músculo esquelético
o Estimula la síntesis de glucógeno en las células hepáticas
El comienzo de la diabetes sucede cuando las células se vuelven
resistentes a la acción de la insulina en el ingreso y almacenamiento de
energía.
Vía de señalización multipropósito del inositol polifosfato

El proceso del metabolismo del inositol fosfato genera un gran número
de inositol fosfatos. Muchos de los cuales son intermediarios metabólicos pero
algunos están implicados en el control de diversas funciones.
Ins1.4P2 Hay alguna evidencia que actúa activando la ADN polimerasa del
núcleo y también está implicado en la señalización del Ca++ y la hipertrofia
cardíaca.
Ins1.3.4P3 tiene una importante función como un regulador negativo de la
Ins1.3.4.5.6P5 1-fosfatasa que controla la concentración de Ins3,4,5,6P4 que es
un inhibidor de los canales de Cl- sensibles al Ca++
Ins1,3,4,5,P4 está implicado en la entrada de Ca++ a la célula aunque su modo
de acción se desconoce.
Ins3,4,5,6P4 funciona como inhibidor de los canales de los canales de Cl-
sensibles al Ca++ en las células epiteliales, los que regulan la secreción de
sales y líquidos, la homeostasis del volumen celular y la excitabilidad eléctrica
en las neuronas y las células del músculo liso
InsP6 Hay varias sugerencias respecto de su papel como mensajero muchas
de las cuales dependen de fluctuaciones altamente localizadas en
compartimentos celulares: tránsito de vesículas, endocitosis, regulación de
canales de Ca++, regulación de la transcripción de genes, regulación de la
exportación de ARNm desde el núcleo
PP-InsP4 Este inositol fosfato bifosforilado está considerado como una señal
huérfana cuya función es desconocida
InsP7 Este difofoinosítido está implicado en varias funciones como: en el
depósito de energía, en regular la señal de la insulina al inhibir la actividad de
la proteína cinasa B (mediante esta función contribuye al inicio de la diabetes)
InsP8 ([PP]2-InsP4) Puede funcionar en el depósito de alta energía ya que puede
donar fosfato de alta energía al ADP para formar ATP
7. Vía de señalización del óxido nítrico/GMP (NOS)

7.1. Vía de señalización de NO
El óxido nítrico es un mensajero que difunde muy fácilmente pasando
rápidamente a través de las membranas plasmáticas y puede actuar como segundo
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mensajero dentro de la célula de origen o puede difundir atravesando las membranas

para actuar en las células vecinas como un agente de señalización paracrino. La
síntesis de NO la lleva a cabo la óxido nítrico sintetasa (NOS) que se presenta en tres
formas: la óxido nítrico sintetasa neuronal (nNOS), la óxido nítrico sintetasa inducible
(iNOS) y la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). Las tres isoformas comparten un
mecanismo común de síntesis del NO, que usa la L-arginina como sustrato y O2 y
NADPH como cosustratos para formar el NO. Las tres formas tienen muy diferentes
maneras de regulación y es parcialmente dependiente de la forma en que ellas están
localizadas en distintas partes de la célula. La acción del NO es compleja ya que
puede transmitir información de maneras marcadamente diferentes. Una de esas
formas es su mediación en la vía de señalización del cGMP, donde estimula a una
guanil ciclasa soluble para producir el cGMP que puede modificar las propiedades de
los canales iónicos, de proteína fosfatasas o de la fosfodiesterasa de nucleótido
cíclico. El NO también puede actuar a través de las vías de señalización de las
especies reactivas de nitrógeno (RNS) en donde el NO altera la actividad de varias
proteínas blanco mediante la nitrosilación. Estas diversas vías de señalización de
NO/cGMP trabajan controlando los siguientes procesos celulares:
• NO/cGMP y relajación del músculo liso
• NO/cGMP y plasticidad sináptica
• NO/cGMP e hipertrofia cardíaca
Fig. 86 –Mecanismo de reacción de la NOS

Dos monómeros de la NOS se alinean uno al lado del otro de modo que el dominio de
reductasa de uno funciona junto al dominio de oxidasa del otro. Este dímero
enzimático también actúa como un andamio para organizar los demás componentes
del mecanismo de reacción tales como los cofactores unidos [FAD, FMN, hemo y
tetrahidrobioterina (BH4)] y el grupo prostético estrechamente unido de la
calmodulina (CaM). La formación del NO es conducida por un flujo de electrones
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dependiente de NADPH que pasa del dominio de reductasa al de oxidasa. El aceptor

final de los electrones es el grupo hemo que une el oxígeno y lo inserta en la arginina
para formar la hidroxiarginina, que se descompone liberando NO. Uno de los
reguladores importantes de la NOS es la CaM que es constitutivamente activa para la
NOS inducible pero que requiere la elevación del Ca++ tanto para la neuronal como
para la endotelial. Por lo tanto, una de las consecuencias de la elevación del Ca++ en
las células es un incremento en la formación de NO.
Fig. 87 – Síntesis del NO por la eNOS

Un importante hecho de la eNOS es su localización en la membrana de las caveolas,
lo que es facilitado por un ácido mirístico N-terminal y dos residuos de ácido
palmítico unidos a dos residuos de cisteína (Cys15 y Cys 26) mientras que su
asociación a las caveolas depende de su unión a la caveolina, que es responsable de
mantener la enzima inactiva bajo condiciones de reposo. Parece que existe una
competencia entre la caveolina y la calmodulina (CAM) por el sitio de unión a la
caveolina sobre la eNOS; en ausencia de Ca++ domina la caveolina pero cuando el
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Ca++ aumenta y se une a la calmodulina, ésta detiene el efecto inhibidor de la

caveolina y la enzima se activa para producir NO a partir de arginina usando oxígeno
y NADPH como cosustratos.
Este gas disuelto se difunde con rapidez hacia fuera de la célula que lo
genera y penetra en las células vecinas.
Fig. 88 - Serie de Reacciones que ocurren en la célula endotelial y se

transmiten a las células
células del músculo liso vascular
El gas sólo actúa en forma local ya que rápidamente se transforma en

nitrato y nitrito (con una vida media de alrededor de 5 a 10 segundos) al
reaccionar con el oxígeno y el agua fuera de la célula.
Las células endoteliales (células planas que revisten los vasos
sanguíneos) liberan el NO en respuesta a la estimulación que reciben de las
terminaciones nerviosas. Esta señal de NO relaja las células del músculo liso
de las paredes de los vasos, que se dilatan, y esto permite que fluya la sangre
con mayor libertad.
El efecto del NO es el responsable de acción de la nitroglicerina que se
utiliza desde hace casi 100 años para el tratamiento de los pacientes con
angina de pecho (dolor causado por el flujo inadecuado de sangre hacia el
músculo cardíaco). Otro ejemplo de la acción del NO es el efecto en la erección
del pene, producido por la liberación del gas en las terminaciones nerviosas del
miembro.
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DE LA COMUNICACIÓN
En el interior de numerosas células blanco el NO se une a la enzima

Guanilato ciclasa y estimula la formación de cGMP a partir del GTP. La droga
del Viagra actúa mediante el bloqueo de la degradación del cGMP.
7.2. Vía de señalización del cGMP

Esta vía de señalización está gobernada por el segundo mensajero
cGMP que es sintetizado por la guanilato ciclasa. Esta enzima tiene dos formas
diferentes: la GC soluble (sGC) y la GC particulada (pGC) que está unida a
membrana. Muchas de las funciones de señalización del cGMP son llevadas a
cabo por la proteína cinasa dependiente de cGMP (cGK). Además, el cGMP
puede actuar directamente para abrir los canales controlados por nucleótidos
cíclicos. La hidrólisis del cGMP la llevan a cabo fosfodiesterasas específicas de
cGMP. Mediante estas diferentes vías de señalización el cGMP actúa
regulando una colección de diversos procesos celulares, entre los cuales se
encuentran los del NO antes enumerados. Cuando el cGMP es formado por la
pGC actúa regulando procesos tales como la fototransducción. Ciertas cepas
de Escherichia coli, que segregan la toxina STa, incrementan la secreción
intestinal y causan diarrea por activación de la vía de señalización del cGMP
por estimular el receptor de la pGC que habitualmente es activado por la
guanilina.
7.3. Señalización por especies reactivas de nitrógeno (RNS, reactive

nitrogen species)
Una de las formas en que actúa el NO dentro de las células es mediante
la reacción de S-nitrosilación. Esta modificación covalente resulta de la adición
de NO a residuos reactivos de cisteína en proteínas blanco específicas. El NO
no reacciona directamente con tales proteínas ya que primero se transforma en
especies reactivas de nitrógeno que son los responsables de la reacción de
nitrosilación. Esta reacción de nitrosilación en revertida por las reacciones de
desnitrosilación. Muchas de las funciones del NO se llevan a cabo por esta vía
de señalización sensible a la nitrosilación y hay cada vez más evidencia de la
relación entre la disfunción de la nitrosilación y las enfermedades.
Especies reactivas de nitrógeno (RNS)

Estas especies se forman cuando el NO interactúa con diversos
aceptores tales como el radical superóxido (O2-٠), cisteína (Cys), glutatión
(GSH) o iones de metales de transición (Mn+, como Fe3+ o Cu++)
• NO + O2- ONOO- (peroxinitrito)
• NO + Mn+ nMn+-NO
• NO + GSH GS-NO
• NO + Cys Cys-NO
El peroxinitrito es mucho más reactivo que las moléculas que le dan

origen, pudiendo reaccionar con grupos ricos en electrones tales como los
sulfhidrilos proteicos como parte de la reacción de S-nitrosilación dando lugar a
los S-nitrosotioles. Si bien el peroxinitrito tiene una vida muy breve (15ms) es
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DE LA COMUNICACIÓN
suficiente como para que difunda dentro de la célula (y, probablemente,

también a las células vecinas) permitiéndole actuar como mensajero intra e
intercelular.
8. Señalización Redox (NOX)

Las células han desarrollado un sofisticado mecanismo de señalización
intracelular basado en cambios localizados del estado de oxidación de
proteínas específicas. Normalmente, el medio interno de las células está
altamente reducido. Ciertas formas de estrés están asociadas con el
incremento del estado de oxidación lo que puede, a su vez, inducir la
apoptosis. También es muy bien conocido el hecho de que ciertas células
fagocíticas, tales como los neutrófilos, rápidamente pueden generar los
radicales superóxido (O2-٠) y H2O2, que los utilizan para matar otras células
durante la respuesta inflamatoria. Además de estos efectos patológicos, hay
una evidencia creciente que el sistema redox se ha adaptado para realizar una
serie de funciones de señalización y puede modular la actividad de otras vías
de señalización. De esta manera pueden controlar muchos procesos celulares
entre los que se incluyen la proliferación celular, la apoptosis y la senescencia
celular. Algunos de estos efectos se ejercen a través de una doble interacción
con la señalización del Ca++. Por ejemplo, la señalización redox puede ayudar
a promover los eventos de fosforilación de tirosina que generan numerosas
cascadas de señalización y pueden modular la actividad de los receptores de
rianodina (RYRs) y los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (Ins1,4,5,P3Rs)
que liberan Ca++. Viceversa, el Ca++ puede estimular la señalización redox,
particularmente dentro de las mitocondrias, indicando que existen interacciones
dinámicas operando entre ambas vías de señalización.
Existen dos tipos principales de señalización redox: el primer tipo es la
señalización con especies reactivas de oxígeno (ROS). El segundo tipo es la
señalización con especies reactivas de nitrógeno (RNS) que está relacionada
con la vía de señalización del NO/cGTP.
Señalización por especies reactivas de oxígeno (ROS)

La señalización ROS tiene todas las características de un mecanismo
clásico de señalización. Los segundos mensajeros son las especies reactivas
de oxígeno (ROS) formados como respuesta a la acción de numerosos
agonistas. La formación de las ROS depende de la activación de la NADPH
oxidasa que remueve un electrón del NADPH y se lo adiciona al oxígeno para
formar el radical superóxido (O2-٠) que es uno de las ROS encontradas en las
células. La superóxido dismutasa (SOD) rápidamente convierte el superóxido
en peróxido de hidrógeno, que es uno de las principales moléculas mensajeras
de la vía de señalización redox.
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DE LA COMUNICACIÓN
Fig. 89 – Resumen de los principales hechos de la señalización redox
El rápido metabolismo de las ROS asegura que H2O2, así como otros
mensajeros intracelulares, tenga una vida muy corta. Este metabolismo es
llevado a cabo por un conjunto de enzimas, entre las que se incluyen la
catalasa, la glutatión peroxidada (GPx) y la peroxidoxina (Prx). Dado que el
lado interno de la célula es un medio altamente reductor, las dos últimas
enzimas pueden manejar un reservorio de equivalentes reductores de modo de
metabolizar las ROS. La célula tiene una alta capacidad buffer redox bajo la
forma del glutatión, que funciona manteniendo el balance redox de la célula. El
hecho de que el H2O2 es rápidamente metabolizado indica que su sitio de
acción se encuentra localizado muy próximo a su sitio de producción.
La función de mensajero ROS del H2O2 depende de su habilidad para
reaccionar con los residuos de cisteína de cierto grupo de proteínas blanco.
Éstas son marcadas debido a que contienen grupos tiol hiperreactivos que son
rápidamente oxidados para formar enlaces disulfuro. El retorno al estado de tiol
totalmente reducido lo conducen los sistemas de glutatión y/o tioredoxina.
Finalmente, las proteínas blanco oxidadas activan varios procesos
sensibles a la oxidación que proporcionan una serie de respuestas celulares,
tales como la activación de los genes, la modulación de canales iónicos y la
actividad de otras vías de señalización (la cascada MAPK y la señalización con
Ca++). Por lo que no es sorprendente que la señalización redox participe en la
proliferación y el cáncer. También hay una gran evidencia de la relación entre
la señalización redox y la esquizofrenia.
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CELULAR Página 100 de
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Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Este es un término colectivo para designar a aquellas especies de
oxígeno [superóxido (O2-٠), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo
(HO٠)] que son más reactivas que el oxígeno en su estado basal.
Fig. 90 –Especies reactivas de oxígeno
Algunas veces se considera que estas especies son sinónimos de los

radicales libres [átomos o moléculas que contienen uno o más electrones no
apareados] pero no todos las ROS son radicales libres. Con respecto a la
señalización, los mensajeros más importantes son el superóxido y el peróxido
de hidrógeno. Además, también hay evidencias que estos dos mensajeros
pueden realizar funciones diferentes.
Existen dos importantes fuentes de las ROS: una es la membrana
plasmática y la otra es el interior de las mitocondrias.
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Fig. 91 – Sitios de formación de las ROS
Superóxido (O2-٠)
El radical superóxido (que se forma por la reducción del oxígeno con un
electrón) tiene una vida muy corta (vida media de 10-6 s) ya que rápidamente
es transformado en peróxido de hidrógeno, lo que puede ocurrir en forma
espontánea o mediante la acción aceleradora de la superóxido dismutasa.
Peróxido de hidrógeno (H2O2)

Mucha atención se le ha dado al H2O2 debido a que parece ser la
primera molécula mensajera en la vía de señalización redox. Dado que carece
de electrones no apareados no es un radical libre y, por lo tanto, no es un
poderoso agente oxidante en forma particular. Esto significa que puede
funcionar como mensajero difundiendo de un lugar a otro para interaccionar
con blancos distantes. Sin embargo, su círculo de influencia está limitado por la
corta vida media que tiene que está determinada su rápido metabolismo. El
H2O2 también puede actuar como una señal paracrina dado que difunde desde
la célula activada para alterar la actividad de las células vecinas. La liberación
de H2O2 durante la curación de las heridas recluta leucocitos como parte de la
respuesta inflamatoria.
Radical hidroxilo (HO٠)

Mientras que el H2O2 es relativamente benigna, puede transformarse en
el altamente tóxico radical hidroxilo a través de un proceso de reducción
catalizado por metales de transición (Fe3+ y Cu2+). El radical tiene una vida
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media de 10-9 s lo que indica que extremadamente reactivo y reacciona rápida

e indiscriminadamente con la primera molécula que encuentra. Muchos de los
daños causados por las ROS se deben al HO٠.
Superóxido dismutasa (SOD)

Es una familia de métaloproteínas que convierten al O2-٠ en H2O2 y están
agrupadas en cuatro grupos:
• Superóxido dismutasas que contienen Cu y Zn (CuZnSOD)
• Superóxido dismutasas que contienen Mn (MnSOD)
• Superóxido dismutasas que contienen Cu (CuSOD)
• Superóxido dismutasas que contienen Hierro (FeSOD)
Una mutación de la SOD es la causante de la esclerosis amiotrófica

lateral que es una enfermedad neurológica debilitante y progresiva.
Formación de las ROS

Las ROS se forman en dos sitios principalmente (Fig. 91):
• Formación de ROS en la membrana plasmática, y
• Formación de ROS en la mitocondria
Esta producción tan localizada de las ROS sugiere que existen micro
dominios ROS.
Formación de las ROS de membrana plasmática

Un gran número de receptores que responden a estímulos externos
activan la formación de las ROS en la membrana plasmática, entre los cuales
están: los receptores de citoquinas (factor de necrosis tumoral α, interleuquina
1 e interferón γ), receptores de factores de crecimiento (receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas, receptor del factor de crecimiento
epidérmico y receptor del factor de crecimiento básico de fibroblastos) y
receptores acoplados a proteínas G (receptor de 5-hidroxitriptamina, receptor
de bradiquinina, receptor de angiotensina II, receptor de trombina y receptor de
endotelina). Todavía no se conoce exactamente como están asociados estos
receptores con la formación de las ROS pero hay creciente evidencia que el
mecanismo es muy semejante al de los fagocitos.
En los fagocitos, las señales externas que actúan a través de receptores
de superficie estimulan la vía de señalización de la PtdIns 3-cinasa para formar
el mensajero lipídico Ptd3,4,5P3 el cual actúa con la Rac estimulando la
NADPH oxidasa. Esta enzima multicomponente utiliza al NADPH como
donante de un electrón para conducir el primer paso de la formación de las
ROS, esto es la reducción del oxígeno a radical superóxido.
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Fig. 92 – Formación de ROS en la membrana plasmática
Además de esta activación mediante la Rac, parece que la enzima

también puede ser regulada mediante el DAG y el Ca++ a través de la PKC, que
fosforila la p47fosf (uno de los componentes citoplasmáticos de la NADPH
oxidasa) para permitir el ensamblado del complejo multicomponente. La
formación de las ROS en células no fagocíticas utilizan una NADPH oxidasa
semejante pero genéticamente distinta denominada Nox 1, que tiene una
participación significativa en la señalización redox de la proliferación y el
cáncer.
En los fagocitos el radical superóxido difunde fuera de la célula para
atacar microorganismos invasores, mientras que en las células no fagocíticas
funciona como un mensajero que activa una cascada de señalización del
interior de la célula (Fig. 92).
Formación de las ROS mitocondriales

La mayoría de los electrones que entran a la cadena de transporte de
electrones lo hace de una manera ordenada pero hay alrededor de1 al 2% de
pérdida que hace una transferencia directa a un oxígeno para formar el
superóxido, siendo esta la fuente de las ROS mitocondriales. La transferencia
ordenada de electrones sucede durante el metabolismo energético, en el cual
el oxígeno es reducido para formar agua aceptando electrones de la citocromo
c oxidasa:
O2 + 4e- + 4H+ 2 H2O
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El metabolismo energético mitocondrial es peligroso en forma inherente

ya que la cadena de transporte de electrones tiene alguna pérdida que hace
que el oxígeno molecular sea derivado para la formación de superóxido, el cual
se convierte en H2O2 y radical hidroxilo. Estas ROS mitocondriales juegan un
papel importante en la apoptosis al actuar en forma sinérgica con el Ca++ para
estimular los poros de permeabilidad transitoria mitocondriales.
La generación de las ROS por la mitocondria puede ser un proceso
regenerativo ya que la liberación local de las ROS en las células musculares
cardíacas ocasiona una rápida despolarización mitocondrial debida a la
formación de los poros de permeabilidad transitoria con un concomitante
incremento en la producción de las ROS; esto es, es un proceso de liberación
de ROS inducido por ROS. Este proceso habitualmente ocurre sincronizada y
reversiblemente en una larga cadena de mitocondrias adyacentes, sugiriendo
un mecanismo cooperativo.
Balance redox
El balance redox de la célula se mantiene gracias al metabolismo
energético, particularmente por la vía de las pentosas fosfato que ingresa
equivalentes reductores a la célula bajo la forma de NADPH. Éste es utilizado
para mantener los buffers redox tales como el glutatión (GSH) y la tioredoxina
(Trx) en su forma reducida. En el citoplasma la concentración de GSH está
entre 1 -10 mM, de lo cual el 99% está en la forma reducida GSH. Por lo tanto,
el par 2GSH/GSSG es una medida del balance redox dentro de la célula. Un
balance similar existe para el par tioredoxina oxidada y reducida. Tanto el GSH
como la tioredoxina reducida se utilizan en varios procesos reductores, tales
como el metabolismo del peróxido de hidrógeno, por la glutatión reductasa o
como una fuente de equivalentes reductores para el sistema de la
glutaredoxina.
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Fig. 93 – Metabolismo del H2O2

La forma oxidada del glutatión (GSSG) es convertida nuevamente en GSH por
la glutatión reductasa.
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Fig. 94 – El par GSH/GSSG
Tanto en la mitocondria como en el lumen del RE se encuentran

enzimas similares de control redox. De manera similar al citoplasma, la matriz
de las mitocondrias mantiene un ambiento reductor y utiliza mecanismos
enzimáticos similares para controlar las ROS que surgen de la cadena de
transporte de electrones. Sin embargo, el RE es algo diferente en cuanto la
relación GSH/GSSG se mantiene cercana a 1 y este medio más oxidativo es
necesario para la formación de los puentes disulfuro que son parte integral de
las proteínas extracelulares que procesadas y empaquetadas dentro del RE.
Dado que el citoplasma y el lumen del RE tienen distintos potenciales
redox aparece un gradiente de potencial redox en la membrana del RE, el que
puede usarse para modular la señalización del Ca++ mediante la alteración de
los canales iónicos que liberan Ca++.
Acción como mensajeros de las ROS

La acción primaria del H2O2 es oxidar reversiblemente y con un alto
grado de especificidad a una serie de proteínas blanco (pasos 1 a 7 Fig. 95).
1. La acción primaria del H2O2 es oxidar la cisteína híper reactiva para
formar un grupo ácido sulfénico (-SOH) el cual puede seguir siendo
metabolizado mediante varias vías.
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Fig. 95 – Oxidaciones reversibles e irreversibles de las ROS
2. El residuo de ácido sulfénico puede reaccionar con un nitrógeno de una

serina vecina para formar una sulfenilamida cíclica intramolecular como
sucede durante la oxidación de las proteínas tirosina fosfatasas (Fig.
95).
Fig. 96 – Formación y acción de las ROS

3. El residuo de ácido sulfénico puede ser transformado en un puente
disulfuro intramolecular por la eliminación de agua.
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4. El residuo de ácido sulfénico puede interactuar con el glutatión (GSH)

para formar un puente disulfuro intramolecular.
5. El residuo de ácido sulfénico puede sufrir una nueva oxidación por
interactuar con otra molécula de H2O2 para formar un ácido sulfínico
intermediario (Cys-SO2H).
6. El intermediario ácido sulfínico puede sufrir una híper peroxidación para
formar el intermediario ácido sulfónico (Cys-SO3H).
7. El grupo de ácido sulfínico puede ser reducido mediante una reacción
que requiere ATP y que es catalizada por la enzima sulfiredoxina (Srx).
Los diversos intermediarios oxidados pueden volverse a transformar en

el estado inicial reducido mediante la acción tanto del sistema de la tioredoxina
(Trx) como del de la glutaredoxina (Grx).
Fig. 97 – Recuperación de las proteínas oxidadas
El proceso de oxidación puede suceder a través de varios mecanismos

pero debe remarcarse que es muy específico. Sólo un pequeño grupo de
proteínas es modificado y, dentro del mismo, hay un alto grado de especificidad
en cuanto a que sólo ciertos grupos tiol son modificados. ¿Cómo es posible
que un agente oxidante como el H2O2 sea capaz de buscar y selectivamente
modificar a específicas proteínas blanco? La respuesta descansa en el hecho
de que las proteínas varían considerablemente su sensibilidad a agentes
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oxidantes suaves, como el H2O2. La mayoría de los residuos de cisteína

proteicos tienen una constante altamente acídica (esto es, el pKa es de
aproximadamente 8.5) lo que significa que son resistentes al ataque del H2O2.
Sin embargo, ciertos residuos de cisteína, en particular aquellos localizados
cerca de aminoácidos cargados positivamente, tienen un pKa entre 4 y 5 y, por
lo tanto, se encuentran como anión tiolato (Cys-S-) que es muy vulnerable a la
oxidación, siendo éste el que ha sido denominado como residuo de cisteína
híper reactiva (Fig. 95, grupo marcado con un asterisco).
Tioredoxina (Trx)
Es un buffer redox que trabaja en conjunto con la tioredoxina reductasa y
el NADPH para regular el estado redox de muchas proteínas distintas.
Tioredoxina reductasa (TrxR)

Esta enzima, junto con la tioredoxina, constituye un importante sistema
de oxidorreducción que juega un importante papel en la regulación del estado
redox.
La enzima tiene una estructura muy particular ya que contiene un
Selenio unido a una cisteína localizado en el sitio activo del extremo C-terminal,
el cual está constituido por una secuencia altamente conservada
-Gly.Cys-SeCys-Gly-
Mientras que en el extremo N-terminal se encuentra unido un grupo FAD. La
enzima trabaja transfiriendo electrones desde el NADPH al FAD y luego al sitio
activo del extremo C-terminal.
Los niveles de TrxR se encuentran muy elevados en diversas células
tumorales donde inhiben la apoptosis.
La habilidad de este sistema de Tioredoxina de revertir la señalización
redox es inhibida por el Ca++, quien actúa convirtiendo una gran cantidad de la
Trx reducida a la forma oxidada. Esto aumenta la actividad promotora del
crecimiento del sistema de señalización redox.
Glutatión reductasa
Es la responsable de convertir el glutatión oxidado (GSSG) en la forma
reducida (GSH).
GSH + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+
Procesos sensibles a la oxidación

La vía de señalización redox actúa regulando una variedad de procesos
sensibles a la oxidación. Las proteínas que son sensibles a la oxidación son
aquellas que contienen grupos de cisteína híper reactivos. Una de las
principales funciones de la señalización redox es modular la actividad de otros
sistemas de señalización que contienen componentes proteicos con tales
residuos de cisteína híper reactivos, tales como los canales liberadores de
Ca++, factores de transcripción, tirosina fosfatasas de proteínas y activando los
poros transitorios de permeabilidad mitocondrial para inducir la apoptosis. Dado
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que se influye sobre numerosas señales claves no es sorprendente encontrar

que la señalización redox actúa en muchos procesos celulares:
Señalización redox en la proliferación celular y el cáncer

Una de las principales funciones de la señalización redox es controlar el
crecimiento. Durante la acción de varios factores de crecimiento hay un
aumento en la producción del H2O2 que facilita la señalización del factor de
crecimiento inhibiendo a las tirosina fosfatasas y al PTEN.
Se sabe que muchas células tumorales utilizan a las ROS para controlar
su proliferación. El agregado de antioxidantes puede reducir el crecimiento de
las células tumorales.
Muchas células tumorales, de la misma manera que las células madre,
tienen elevado su mecanismo de defensa para las ROS mediante un elevado
nivel de GSH y tioredoxina, lo que las hace particularmente resistentes a la
apoptosis.
Señalización redox y apoptosis

Además de su intervención en la proliferación, las ROS tienen un lado
oscuro en cuanto también pueden activar la apoptosis. Una de las acciones de
la señalización redox es la de contribuir a la apoptosis activada por el Ca++ a
nivel de la mitocondria. La captura de calcio y el consiguiente aumento en la
formación de las ROS actúan sinérgicamente para abrir los poros transitorios
de permeabilidad mitocondrial. También pueden incrementar la apoptosis
estimulando la esfingomielinasas acídicas que producen ceramida.
Las células tienen diversos mecanismos para suprimir esta apoptosis
inducida por las ROS. Uno de los mecanismos lo ejecuta la señalización por la
PtdIns 3-cinasa durante la cual la PKB juega un importante papel a través del
factor de transcripción de la caja Forkhead O 3a (FOXO3a), que actúa
incrementando la cantidad de MnSOD para proporcionar protección contra la
acción de las ROS.
Señalización redox y daño al ADN

Una de las principales consecuencias patológicas del exceso de
formación de ROS es el daño al ADN. Cuando este daño sucede durante la
fase G1 del ciclo celular actúan mecanismos específicos de reparación para
eliminar el daño y también inducen el proceso de señalización de punto de
control del G1 para las rupturas de las dobles hebras de ADN.
Señalización redox en la homeostasis vascular

El H2O2 puede actuar como un factor hiperpolarizante derivado del
epitelio que difunde a través de las relajadas células musculares lisas vecinas.
Esta acción es particularmente importante para regular el tono de las arterias
cerebrales.
Señalización redox y la transcripción de genes

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La señalización redox está implicada en el control de la transcripción de

los genes, particularmente mediante la activación del factor nuclear κB.
Todavía queda por determinar si esta acción se produce por modulación directa
del factor de transcripción por mensajeros tales como el H2O2 o en forma
indirecta a través de la activación de otras vías de señalización.
Señalización redox y modulación de la señalización del Ca++

Existen interacciones operativas recíprocas entre las vías de
señalización del Ca++ y la redox. Es decir, hay efectos del Ca++ sobre la
señalización redox y hay efectos de las ROS sobre la señalización del Ca++.
Una de las acciones del Ca++ es incrementar la señalización redox
interfiriendo la recuperación de los procesos sensibles a la oxidación y lo hace
achicando el sistema de tioredoxina al inhibir la tioredoxina reductasa.
Hay numerosos ejemplos acerca de la acción de la señalización redox
incrementando la señalización del Ca++.
Fig. 98 – Efectos de las ROS sobre la señalización del Ca++
8. Señalización de la proteína cinasa activada por mitógeno

(MAPK)
El sistema de señalización multifuncional de la MAPK consiste en vías
separadas que funcionan como control de diversos procesos celulares tales
como la transcripción de los genes, el metabolismo, la movilidad, la
proliferación celular, la apoptosis, la plasticidad sináptica y la memoria de largo
plazo. Estos diferentes efectores ubicados corriente abajo son activados por los
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componentes finales de MAPK que están asociados con tres vías de

señalización principales:
• La vía de la cinasa regulada por señal extracelular (ERK, extracellular-
signal-regulated kinase)
• La vía de la cinasa c-Jun N-terminal (JNK), y
• La vía de la p38
Estas diferentes vías están ensambladas por combinar componentes de

una extensa variedad de herramientas de la señalización MAPK.
Las propiedades de la señalización MAPK, tales como los mecanismos
de control espacio-temporales, permiten explicar como operan regulando tantos
procesos celulares.
La actividad de la señalización MAPK es revertida por las fosfatasas de
MAPK.
Herramientas de la señalización MAPK

Hay un amplio juego de herramientas de la señalización MAPK que
puede dividirse en diferentes componentes funcionales como: los
transductores, las cinasas de la cinasa MAPK (MAPKKKs), las cinasas de la
MAPK (MAPKKs), las proteínas de andamiaje MAPK y las proteínas blanco
MAPK. Para las diferentes vías de señalización se ensamblan componentes
específicos de este juego de herramientas.
Fig. 99 – Señalización con MAPK

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Vía de la cinasa regulada por señal extracelular

Este es uno de los principales cassettes de señalización de la vía de
señalización de la MAPK ya que realiza un conjunto de importantes funciones
de señalización que incluyen el control de la proliferación celular y de la
plasticidad sináptica responsable del aprendizaje y la memoria.
Los componentes principales de la cinasa MAPK/ERK cinasa (MEKK)
son los miembros de la familia Raf: Raf-1, A-Raf y B-Raf que fosforilan dos
residuos de serina sobre los componentes MEK1/2 de la MAPK/ERK cinasa
(MEK). Éstos son proteína cinasas de especificidad dual que fosforilan residuos
de tirosina y de treonina de los componentes MEK1/2 característicos de la
MAPK, que son los responsables de la activación de efectores corriente abajo
(muchos de los cuales son factores de transcripción).
Fig. 100 – Señalización ERK
Por lo tanto, existe una transferencia lineal de información mediante un

sistema de pasaje de fósforo basado en una serie de fosforilaciones
secuenciales.
Un hecho importante de la señalización ERK (la cual puede ser activada
tanto por los receptores acoplados a tirosina cinasa [PTKRs] como por los
receptores acoplados a proteínas G [GPCRs]) es su organización espacial.
En el caso de los PTKRs, los factores de crecimiento causan la
dimerización del receptor, lo que permite que los dominios citosólicos de
tirosina cinasa se junten y se fosforilen uno a otro. Estos residuos fosforilados
actúan luego como puertos para atraer componentes de señalización (como el
SoS) que, a continuación, activan a la pequeña proteína Ras que une GTP. A
su vez, ésta interactúa con la proteína cinasa Raf que inicia la cascada de
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fosforilación de la ERK. Los tres componentes de esta vía son ubicados en su

lugar en la superficie celular mediante la proteína de andamiaje supresora de la
cinasa Ras1 (KSR1). Hasta aquí todo ha transcurrido sobre la superficie celular
y los siguientes pasos de transferencia de información dependen de la difusión
de las enzimas activadas desde la superficie celular hasta el núcleo.
Una vez activado, el fosfo-ERK1/2 deja la membrana celular y difunde
por el citoplasma hacia el núcleo, en donde activa por fosforilación a varios
factores de transcripción. Algunos de estos genes codifican para los
componentes de la señalización MAPK.
Hay una serie de mecanismos putativos que unen la activación de los
receptores acoplados a proteína G con la señalización ERK. La liberación de
las subunidades βγ puede activar la Src que, a su vez, puede alimentar el
proceso que activa la Ras. Las arrestinas también funcionar como andamiaje
para ensamblar los componentes de la vía ERK. Por otro lado, la activación de
la hidrólisis de los fosfoinosítidos por Gq produce InsP3 y DAG que pueden
acceder a la señalización ERK por dos mecanismos: el InsP3/Ca++ puede
actuar mediante la tirosina cinasa 2 rica en prolina (Pyk2) mientras que el DAG
y el Ca++ actúan mediante la proteína cinasa C (PKC).
Una de las funciones principales de la señalización ERK es la de activar
un grupo de diferentes factores de transcripción como el CREB (cAMP
response element-binding protein) y el Elk-1.
La vía de señalización ERK contribuye al control de numerosos procesos
celulares:
• Regulación de la proliferación celular como la activación de las células T.
• Hipertrofia cardíaca
• Plasticidad sináptica tal como la potenciación a largo plazo de las
neuronas del hipocampo.
• Fosforilación del factor de transcripción p53.
• Remodelación de la vía de señalización ERK que puede contribuir al
desarrollo de la enfermedad renal poliquística.
• Activación de la fosfolipasa A2.
Vía de la c-Jun N-terminal cinasa (JNK)

Este es uno de los cassettes de señalización más importantes de la vía
de señalización de MAPK. Funciona controlando varios procesos celulares
incluyendo la proliferación, el desarrollo embrionario y la apoptosis. La
denominación de la vía se debe a las c-Jun N-terminal cinasas 1 – 3, que son
las MAPKs que interactúan con los efectores finales. Poseen un motivo de
fosforilación doble Thr-Pro-Tyr que resulta fosforilado a continuación de la
activación corriente arriba de la cascada de fosforilación. La vía JNK es
activada por un desconcertante número de mecanismos. Esta complejidad se
entiende al ver que existen 13 MAPK cinasa cinasas (MAPKKKs) responsables
de dar información a la vía JNK.
La vía JNK también puede ser activada por receptores acoplados a
proteína G, utilizando proteínas G como las G12/13. la forma exacta en que las
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proteínas G caen dentro de la vía todavía no está clara pero se cree que
activan proteínas que unen GTP como la Rac y la Cdc42.
El sistema de señalización MAPK opera un rizo de retroalimentación
negativa en la cual algunos genes son activados por la vía JNK codificando
para componentes de señalización.
La vía JNK contribuye al control de un gran número de procesos
celulares:
Fig. 101 – Señalización JNK
• Fosforilación del factor de transcripción p53

• Está implicada en la hipertrofia cardíaca señalizada por la MAPK
Cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1)

Esta es parte de las herramientas de la señalización de MAPK, donde
funciona como una de las MAPK cinasa cinasas (MAPKKKs) que operan dentro
de la vía JNK. Uno de los estímulos capaces de activas la ASK1 es el factor de
necrosis tumoral α (TNFα).
La actividad de la ASK1 también puede ser modulada por al menos otros
dos mecanismos de señalización. Primero, la forma reducida del buffer redox
tioredoxina (Trx) se une al ASK1 e inhibe su actividad. Luego de la formación
de las ROS, la Trx se oxida y disocia siendo removido su efecto inhibitorio
permitiendo que ASK1 estimule la apoptosis. Segundo, la actividad de la ASK1
es inhibida por unirse a la proteína 1 de unión a integrina y Ca++. Un aumento
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en el nivel de Ca++ remueve esta inhibición y permite que la ASK1 induzca la

apoptosis..
Sprouty (SPRY)
Existen dos familias de proteínas “germinadoras” que funcionan como
inhibidoras de la vía de señalización MAPK. La primera familia tiene 4
miembros (SPRY 1 - 4) mientras que la segunda, de proteínas relacionadas
con las “germinadoras”, que es la familia de la proteína que contiene el dominio
EVH1 (SPRED) tiene 3 miembros (SPRED 1 -3) junto con la EVE-3 que es una
variante de unión de SPRED3.
Las proteínas SPRY funcionan durante el desarrollo controlando la
formación de varios tejidos y órganos. Al igual que las PRY, la familia SPRED
actúa por unirse ya sea a Ras o a Raf1 para inhibir la vía de señalización
MAPK.
Vía de la p38
Este es uno de los principales cassettes de la vía de señalización MAPK.
Funciona en el control de la apoptosis y de la liberación de citoquinas por los
neutrófilos y macrófagos. Esta vía puede activarse ya sea por diferentes
mecanismos de recepción o por diversos mecanismos de estrés ambientales,
tales como el estrés osmótico, el estrés redox o el estrés por radiación.
Propiedades de la señalización de proteína cinasa activada por mitógeno

Las diferentes vías de señalización MAPK tienen varias características
importantes que incrementan grandemente su capacidad de señalización.
Aspectos temporales
El desenlace de estas vías depende mucho de los aspectos temporales,
particularmente de la duración de la señal. Por ejemplo, se necesita una
exposición prolongada para inducir la proliferación celular.
Fidelidad
Otra propiedad importante de estas vías es la fidelidad. Las tres
principales vías comparten muchos aspectos comunes: con frecuencia
comparten componentes de señalización, suelen ser activadas por la misma
señal de ingreso (especialmente, en las vías JNK y p38), y también pueden
regular los mismos procesos celulares. Por lo tanto surge la pregunta de cómo
logran la fidelidad estas vías de señalización especialmente para reducir la
interferencia y asegurarse de llevar adelante sus funciones particulares. Parece
que mucha de la fidelidad se logra utilizando proteínas de andamiaje que
agrupan a todos los componentes de cada vía en un complejo multimolecular.
De esta manera la información se pasa de un componente al siguiente sin que
interfiera en las otras vías. Otro determinante de la fidelidad son los sitios de
atraque que permiten que las diferentes cinasas MAPK se unan a sus efectores
específicos corriente abajo.
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Remodelación fenotípica de la vía MAPK

La vía de señalización MAPK opera en rizos autorreguladores en los que
diferentes vías de señalización pueden regular la expresión de sus propios
componentes de señalización.
La remodelación fenotípica del señalsoma de MAPK puede resultar en
proliferación celular anormal observada en la enfermedad renal poliquística.
9. Vía de señalización del factor nuclear κB (NF κB)

Este factor puede ser activado por un gran número de estímulos
externos, tales como los factores de necrosis tumoral, la interleuquina 1 y los
patrones moleculares asociados a patógenos, que son los responsables de
controlar procesos tales como la inflamación, la proliferación celular y la
apoptosis. El NF κB pertenece a un grupo de factores de transcripción que
permanecen latentes en el citoplasma y que se translocan al núcleo luego de
ser activados. La diversidad de procesos efectores corriente abajo indica que
deben haber vías de señalización separadas lo que se hace evidente con el
juego de herramientas de la señalización por NF κB que contiene múltiples
isoformas tanto de los factores de transcripción (familias NF κB/Rel) como de
los componentes de activación. Esta complejidad es llevada a cabo por la vía
de señalización del NF κB, en la cual hay varias variaciones del tema básico de
activación.
Hay dos aspectos dignos de destacar en la vía de señalización de NF
κB. Primero, ella puede controlar un gran número de genes que con frecuencia
son activados en grandes cohortes de células específicas por diferentes
estímulos. Segundo, ella es utilizada por varios sistemas de señalización
diferentes con sutiles variaciones en el mecanismo y los componentes que son
usados para transportar la información al núcleo.
Herramientas de la señalización del NF κB

Estas herramientas están constituidas por cuatro clases principales de
componentes de señalización.
• Familia NF κB/Rel
• Inhibidor del NF κB
• Cinasas del Inhibidor del NF κB
• Proteínas asociadas
Vía de señalización del factor de necrosis tumoral α (TNFα)

Este sistema de factores de transcripción opera activándose en el
citoplasma y translocándose al núcleo para activar la transcripción. Hay
diversas variantes en la forma en que este proceso se inicia dependiendo de la
señal entrante y de los receptores que son activados. Además, estos
receptores no enzimáticos, también pueden activar otras vías de señalización.
La vía del TNFα se puede considerar como un ejemplo de una vía “clásica” y
abarca una serie de pasos que incluyen:
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Fig. 102 – Activación de la vía NF κB por el TNFα

• (1) oligomerización del receptor al unirse el TNFα y agregación de dos
adaptadores (TRADD y TRAF2);
• (2) TRAF2 se une a un complejo que contiene Ubc13 y Uev1A, el cual
actúa uniendo cadenas de ubiquitina, lo que ayuda a reclutar la RIP1 a
la que también se une ubiquitina. Esto arma un complejo de andamiaje
que permite ensamblar elementos adicionales de señalización de la vía.
• (3) Este complejo en desarrollo atrae componentes adicionales como:
TAK1, las TAB1 – 3, el dímero IKKα/IKKβ y el NEMO.
• (4) Una vez que se ha completado el complejo, TAK1 fosforila y activa a
IKKβ.
• (5) El IKKβ fosforila al IκBα en dos sitios
• (6) El IκBα es susceptible de que la SCF ubiquitina ligasa le una
ubiquitina
• (7) El IκBα ubiquitinizado pasa al proteosoma donde es degradado
liberando el hétero dímero p50/p65 del NF κB
• (8) Éste es transportado al interior del núcleo en donde se une a los
elementos del promotor κB para activar la expresión de varios genes
diferentes.
• (9) La transcripción cesa cuando el NF κB es exportado desde el núcleo.
Uno de los genes activados es el del IκBα lo que establece un rizo de
retroalimentación negativo, ya que IκBα se une al NF κB exportado para
reconstituir el complejo citosólico inactivo.
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• (10) La vía de señalización de ubiquitina contribuye a la recuperación de

la cascada de señales luego de que el NF κB es separado por remoción
del andamiaje de ubiquitina que acomoda a todo el complejo. Las
cadenas de ubiquitina son removidas por las enzimas A20 y CYLD. Por
lo tanto, la unión reversible de la ubiquitina es una parte esencial del
procesamiento de la información por esta vía de señalización.
Vía de señalización del receptor Toll

Esta vía juega un papel importante en la respuesta inflamatoria. La vía
es activada por medio de dos tipos de estímulos: las citoquinas,
representadas por la Interleuquina-1 y los estímulos derivados de patógenos
conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos (PMPs).
Esta vía de señalización tiene como función primaria la de estimular el
proceso de transcripción que da por resultado la expresión de un amplio rango
de citoquinas e inmuno reguladores.
Fig. 103 – Vía de señalización Toll
Como tal, la vía de señalización del receptor Toll debe transmitir

información desde los receptores semejantes al Toll (TLRs) y la IL-1R en la
superficie celular hasta los factores de transcripción que actúan en el interior
del núcleo. De la misma manera que otras vías de señalización, la información
se transfiere mediante interacciones proteína-proteína y reacciones de
fosforilación de proteínas. El sistema de señalización con ubiquitina también
tiene un papel importante en organizar la vía de señalización del receptor Toll.
El modelo presentado en la Fig. 103 corresponde a la activación del
receptor TLR4 por un lipopolisacárido (LPS). También se observa que el CD14
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además de actuar como co receptor para transferir LPS a TLR4 también es

capaz de activar una vía de señalización con Ca++.
Esta vía de señalización se hace muy evidente en los macrófagos
residentes y en los mastocitos como respuesta a la invasión por patógenos.
Reconocimiento de virus y respuestas antivirales

El reconocimiento de los virus y la iniciación de las respuestas
antivirales, que son parte de la inmunidad innata, depende de la activación de
varias vías de señalización, tales como la del receptor Toll.
Cuando los virus ingresan a las células son fragmentados en trozos tales
como ARN doble hebra (dsRNA), ARN de hebra simple (ssRNA), 5' trifosfato
ssRNA o CpG ADN, que se localizan tanto en el citoplasma como en los
compartimentos endosomales. Estos fragmentos son ejemplo de los patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs) que son responsables de
disparar una variedad de respuestas inflamatorias. La Fig. 104 describe como
tres grupos principales de receptores detectan estos PAMPs virales para iniciar
una serie de vías de señalización antivirales.
Fig. 104 – Reconocimiento de virus

Cuando los virus ingresan a la célula son degradados a pequeños fragmentos
de dsRNA, ssRNA, 5' trifosfato ssRNA o CpG ADN. Existen tres grupos
principales de sensores que detectan estos fragmentos: los receptores
semejantes al Toll (TLR, caja verde), los receptores semejantes al gen I
inducible del ácido retinoico (RIG-I) [RLRs, caja amarilla] y los receptores
semejantes al dominio de oligomerización de nucleótido (NOD) [NLRs, caja
rosa]. Estos tres diferentes receptores activan posteriormente diferentes
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sistemas de señalización para inducir la transcripción de interferón y

citoquinas inflamatoria.
10. Vía de señalización de la fosfolipasa D (PLD)

Esta vía funciona generando ácido fosfatídico (PA) que actúa regulando
un amplio rango de procesos celulares. La activación de la fosfolipasa D
depende de varios mecanismos que varían de acuerdo a la localización
intracelular de la señal. Esta vía genera el mensajero primario PA cuya acción
es llevada a cabo por diversos efectores. El metabolismo del PA sucede
mediante diversas vías que, a su vez, generan más moléculas señalizadoras
tales como el DAG y el ácido lisofosfatídico.
Fig. 105 – Señalización de la fosfolipasa D
Activación de la PLD
Los mamíferos contienen dos fosfolipasas D: la PLD1 y PLD2. La PLD1
tiene una actividad basal baja que se incrementa marcadamente por acción de
los estímulos externos mientras que la PLD2 tiene una actividad basal alta.
Mientras que la mayoría de la PLD2 se encuentra en la membrana plasmática
la PLD1 se encuentra fundamentalmente en membranas intracelulares (Golgi,
RE y endosomas) aunque se la ha encontrada también en membrana
plasmática, particularmente en las caveolas. La actividad de la PLD1 aumenta
como consecuencia de la estimulación tanto de los receptores de tirosina
cinasa (PTKRs) como de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs). Uno
de los problemas es tratar de entender cómo estos receptores activan a la
PLD1. El hecho de que esta estimulación parece depender de la activación
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previa de otras vías de señalización como el cassette de señalización

DAG/PKC o el cassette de señalización de PtdIns 3-cinasa sugiere que la vía
de señalización de PLD1 no es un sistema de señalización autónomo sino que
debe ser considerado como un efector corriente debajo de estas otras vías.
También está relacionada con la formación de anandamida, un
endocannabinoide. La PLD tiene como uno de sus activadores principales la
vía Arf.
Acción del ácido fosfatídico (PA)

La función de señalización del PA está principalmente dirigida a regular
diversas enzimas y tiene un papel principal en la regulación de la fagocitosis.
Además de sus múltiples funciones de señalización, la acumulación
localizada del PA en la membrana puede alterar las propiedades físicas de la
misma generando curvaturas que facilitan la formación de vesículas que
participan del tráfico intracelular.
Metabolismo del ácido fosfatídico

Dos enzimas separadas son las responsables de metabolizar el PA.
Puede ser defosforilado a DAG por la PA fosfohidrolasa o puede ser
parcialmente deacilada por la PLA2 formando el ácido lisofosfatídico (LPA).
11. Vía de señalización de la esfingomielina

Esta vía está implicada en el control de todos los procesos celulares de
la célula huésped mediante la producción y función de la ceramida y de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) que son los principales mensajeros de la misma. La
acción de la S1P es complicada ya que, además de su función interna, es
liberado de la célula para que funcione como un ligando externo que actúa
sobre receptores de la superficie celular.
Esta vía también produce ceramida, mensajero que juega una
importante parte en procesos tales como la proliferación celular, la apoptosis y
la respuesta de la célula al estrés y a los daños. Una de las dificultades para
entender esta vía de señalización son sus efectos pleiotrópicos sobre las
células, con respuestas que, con frecuencia, son diametralmente opuestas tal
como la proliferación y la apoptosis. Un indicio de esta complejidad reside en el
hecho de que la vía puede generar varios mensajeros y la acción de éstos
depende grandemente del estado actual de la célula, especialmente teniendo
en cuenta que otras vías se encuentran activadas.
Generación y función de la ceramida y de la esfingosina 1-fosfato

La generación de los mensajeros comienza con la acción de varias
esfingomielinasas (SMasas) para formar ceramida. Una ceramidasa (CDasa)
separa una de las cadenas de ácidos grasos para formar esfingosina (Sph)
que, posteriormente, es fosforilada por una esfingosina cinasa (SPHK). Como
se puede ver en la fig. 106, las concentraciones relativas de estos
esfingolípidos varía enormemente. El precursor SM se encuentra en niveles
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muy altos y van declinando durante las diferentes transformaciones

metabólicas.
Fig. 106 – Metabolismo de las esfingomielinas
Un aspecto importante de esta vía de señalización es la localización

celular y función de los diferentes pasos metabólicos:
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Fig. 107 – Señalización de las esfingomielinas

Diversos estímulos pueden activar las esfingomielinasas neutras o acídicas
para hidrolizar la esfingomielina (SM) a ceramida (Cer), la que posteriormente
es convertida en esfingosina (Sph) por la ceramidasa (CDasa). La esfingosina
es convertida en esfingosina 1-fosfato por una esfingosina cinasa (SPHK) que
es sensible a otras vías de señalización que utilizan mensajeros tales como
el Ca++, DAG, cAMP y la cinasa 1/2 regulada por señal extracelular (ERK1/2).
La ceramida puede activar una serie de blancos, algunos de los cuales
pueden activar la apoptosis. Por otro lado, la S1P puede promover la
supervivencia y la proliferación saliendo al exterior celular, en donde
funciona como un ligando externo que activa los receptores de los genes de
diferenciación endotelial.
12. Vía de señalización de la cinasa Janus (JAK)/señal del

transductor y activador de la transcripción (STAT)
Los dos principales componentes de esta vía de señalización son las
cinasas Janus (JNKs) y sus sustratos los transductores de señal y activadores
de la transcripción (STATs).
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Fig. 108 – Estructura de los dominios de JNK y de los STATs
En los mamíferos existen 4 JNK (JNK1, JNK2, JNK3 y Tyk2), tres de las
cuales se encuentran ampliamente distribuidas en las células mientras que la
JNK3 sólo está restringida a las células asesinas naturales (natural killer, NK) y
a los timocitos, con alguna expresión en las células del músculo liso vascular y
las endoteliales. El principal componente de la estructura de las JNKs es el
dominio de cinasa que actúa fosforilando los STATs en una tirosina clave en la
región del residuo 700 durante la cascada de activación del STAT.
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Fig. 109 – Organización de un complejo STAT1/ADN
Los STATs tienen una serie de dominios funcionales cuyas estructuras

tridimensionales revelan como se forman los dímeros de STAT y como se unen
al ADN.
Cascada de activación de los STATs
Los ATAT son una familia de receptores citoplasmáticos latentes que se

activan mediante una cascada de fosforilaciones que es inducida por varios
receptores diferentes (receptores de citoquinas, receptores acoplados a tirosina
cinasa, receptores acoplados a proteínas G y receptores no tirosina cinasa). La
versatilidad de este mecanismo de señalización puede ser aumentada en gran
medida gracias a la forma en que las JNKs y los STATs pueden unirse y
mezclarse para generar un gran número de combinaciones.
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Fig. 110 – Heterogeneidad de los JNK/STAT
Una cascada de activación típica para los receptores de citoquinas, que

ilustra acerca del papel central de la JNK en la secuencia de fosforilaciones de
tirosina que culminan con la fosforilación y activación de los STATs, se ve en la
fig. 111.
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Fig. 111 – Cascada de activación de los STATs por la JNK

Este es un resumen esquemático de los principales pasos responsables de la
activación de los STATs. La activación por los agonistas de los receptores
de superficie induce la dimerización de las subunidades del receptor lo que
da lugar a la activación de las JNKs. Estas llevan a cabo una fosforilación
secuencial de tres pasos que terminan activando a los STATs los que,
posteriormente, penetran en el núcleo para inducir la transcripción.
Proteínas de supresión de la señalización de citoquinas (SOCS)

Estas proteínas son inducidas durante la activación de la vía de
señalización JNK/STAT y actúan inhibiendo a las JNK de modo que generan un
rizo de retroalimentación negativo que limita la acción de las citoquinas.
Existe una marcada expresión de la SOCS-3 en las neuronas
hipotalámicas como consecuencia de la acción de la leptina durante el proceso
de control de la ingesta de comida y del peso corporal.
Función en el crecimiento y el desarrollo del JNK/STAT

La vía de señalización JNK/STAT tiene un papel principal en la
regulación del crecimiento y el desarrollo, particularmente en las células
hemopoyéticas.
13. Vía de señalización Smad

Esta vía toma el nombre de las Smads que son un grupo de moléculas
de señalización intracelulares que actúan en conjunto para trasferir información
desde los receptores de la superficie celular hasta el núcleo. De esta manera,
algunas de las Smads actúan como factores de transcripción mientras que
otros lo hacen facilitando o inhibiendo la actividad transcripcional. Estas
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moléculas actúan mediando la acción de la superfamilia de los factores de

crecimiento transformante β (TGF-β) que son citoquinas que regulan muchas
funciones celulares como la proliferación, la apoptosis, la formación de la matriz
extracelular y la angiogénesis. Además, juegan un papel crítico en el control de
los eventos durante las primeras fases del desarrollo y la diferenciación celular.
Existe un amplio juego de herramientas Smads y muchos de sus componentes
pueden mezclarse y unirse de modo de ensamblar una gran variedad de vías
de señalización.
Fig. 112 – Estructura de los dominios de las tres familias Smads

La estructura de los dominios Smads muestra los papeles
multifuncionales en los mecanismos de señalización Smads que funcionan
transfiriendo información desde los receptores celulares de superficie activados
hasta los genes blanco en el núcleo. Este mecanismo de señalización tiene dos
componentes principales: Primero hay un proceso de activación del receptor
del TGF-β que es responsable de la activación de las Smads. Segundo, hay
una activación de la transcripción por las Smads.
Hay varios mecanismos para modular la acción de la señalización
Smads. Una de las principales funciones de la vía de señalización Smads es la
inhibición de la proliferación celular por el TGF-β y juega un papel importante
en la diferenciación de las células intestinales. Se han asociado las
alteraciones de la vía de señalización Smads con diversos tipos de cáncer de
origen epitelial y linfoide, en los cuales hay una falla para responder a los
normales efectos antiproliferativos del TGF-β. El receptor del TGF-β es uno de
los supresores tumorales que dejan funcionar en muchos tipos de cáncer, en
especial el colorrectal.
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Herramientas de la señalización Smad

La vía de señalización Smads está armada sobre la base de numerosos
componentes. Tipos celulares específicos expresan diferentes combinaciones
de tales componentes por lo que hay una enorme variabilidad en la naturaleza
de las vías de señalización. Sin embargo, la organización general es bastante
similar y su mejor ejemplo lo constituye la acción del TGF-β en si mismo.
Fig. 113 – Activación del Receptor de TGF-β
Fig. 114 – Señalización Smads

Hay dos tipos principales de señalización Smad. En la que se muestra a la
izquierda, los receptores activados por ligando (como el TGF-β, activina y
Nodal) fosforilan tanto a la Smad 2 como la Smad3. Estas Smads fosforiladas
se hétero dimerizan con el co activador Smad (coSmad), la Smad4, para
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formar un dímero que es translocado al núcleo. Una vez en el núcleo, el

dímero se une al elemento específico de unión de Smad (SBE) que tiene un
motivo GTCT que es reconocido por el dominio de homología MAD (MH1).
Trampas de ligandos
Existe un gran grupo de proteínas que controlan el acceso de los
ligandos a los receptores de la superficie celular. Estas trampas de ligandos
tienen un gran efecto inhibitorio ya que previenen la llegada de los ligandos a
sus receptores. Por ejemplo, la folistatina inhibe la acción de la activina sobre
los gonadotrofos.
Ligandos
Esta vía de señalización es activada por un estrecho número de ligandos
relacionados. El principal es el TGF-β pero existen varios otros, tales como la
activina y el nodal, que también actúan mediante las Smads. El nodal tiene un
papel importante en el establecimiento de la asimetría derecha-izquierda en el
desarrollo del embrión.
Receptores accesorios
Existen otros receptores de superficie celular que funcionan como co
receptores ya que promueven la unión de los ligandos a sus receptores de
señalización.
Receptores de la señalización TGF-β

Hay dos tipos de receptores de señalización (Tipo I y Tipo II), los que
contienen una región de membrana de tramo único que separa el dominio de
unión extracelular de la región citoplasmática que contiene un dominio de
serina/treonina cinasa. El de Tipo I también contiene un dominio rico el
glicina/serina, el que es fosforilado por el receptor Tipo II durante el proceso de
transducción de la señal. Los ligandos actúan complejando los receptores de
modo que el tipo I sea activado por el tipo II, de modo que luego active a las
Smads.
Smads
Hay tres tipos de Smads: las reguladas por receptores (R-Smads) que
son activadas por los receptores de señalización y que transportan la
información al núcleo; un único co activador Smad (co-Smad) que actúa en
conjunto con las R-Smads; y las Smads inhibitorias (I-Smads) que conforman
un rizo de retroalimentación negativa que limita la acción de las R-Smads.
Factores regulatorios del Smad

Existen varias proteínas que contribuyen con la vía de señalización
Smad.
Modulación de la señalización por el Smad

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Hay varias maneras en que la vía de señalización Smad puede ser

modulada. Una forma es mediante el incremento de la expresión de las Smads
inhibitorias que hacen que los receptores de la superficie celular sean
degradados, proceso que es mediado por factores reguladores-ubiquitina. Otra
forma de modulación es mediante la fosforilación de sitios ubicados en la
región de unión de los Smad 1 y 2 (como ocurre con la MAPK).
Inhibición de la proliferación celular por el TGF-β

Una de las funciones principales del TGF-β es la de inhibir la
proliferación celular al alterar la expresión de algunos de los reguladores claves
de la vía de señalización del ciclo celular. Otra importante acción es la de
reprimir al c-Myc que es uno de los principales activadores de transcripción de
genes que funciona durante la proliferación celular.
14. Vía de señalización Wnt

Esta vía de señalización juega un papel crítico en el control de la
señalización celular, en las especificaciones del destino de las células y la
diferenciación. Estas diferentes vías son activadas por moléculas extracelulares
lipoproteicas de señalización denominadas Wnt que permiten la transmisión de
información entre células ubicadas a distancias relativamente cortas. Existen
tres vías principales de señalización: una canónica y dos no canónicas.
Fig. 115 – Vías de señalización Wnt
La función primaria de la vía canónica Wnt/β-catenina es activar la

transcripción de los genes para controlar procesos tanto durante el desarrollo
como en el organismo adulto. La función de las vías no canónicas todavía
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permanece como un enigma dado que no se han identificado sus funciones

precisas pero hay claros indicios que puede funcionar en la polaridad de las
células planares (PCP) y que actúan a través de varias proteínas que unen
GTP.
Wnts
El genoma humano contiene 19 genes Wnt muchos de los cuales
parecen tener funciones distintas. Las Wnt contienen numerosos residuos de
cisteína, uno de los cuales está unido a ácido palmítico; los que hace que las
Wnt sean algo insolubles y ayuda a explicar porque son ligandos de rango
corto. Un gran número de proteínas que unen Wnt también restringen su
esfera de influencia al actuar como buffers de Wnt.
Vía canónica Wnt/β-catenina

El hecho distintivo de esta vía es el factor de transcripción β-catenina
que es responsable de regular la transcripción de los genes blanco de las Wnt.
Aunque ésta no es la única función de la β-catenina, que también funciona
como proteína de andamiaje en la adhesión celular al brindar un elemento de
conexión entre la cadherina y la actina del citoesqueleto. La β-catenina
pertenece al grupo de mecanismos de activación de los factores de
transcripción que dependen de un receptor de la superficie celular y que luego
generan señales citosólicas para activar factores de transcripción latentes que
luego son introducidos al núcleo. En el caso de la β-catenina su concentración
citosólicas se mantiene baja debido a que constantemente está siendo
degradada por los proteosomas como se muestra en la secuencia de eventos
mostrados en el panel izquierdo de la fig. 116.
Fig. 116 – Vía Wnt canónica

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En el panel izquierdo se muestra el estado de reposo en el cual el nivel de β-

catenina se mantiene bajo debido a su continua degradación. Como
respuesta al arribo de Wnt (como se muestra a la derecha) se inhibe la
degradación y el nivel de β-catenina aumenta de modo de inducir la
transcripción de los genes Wnt.
Familia de proteínas relacionadas al receptor de LDL

Los miembros de la superfamilia del receptor de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) son proteínas de la superficie celular que tienen múltiples
funciones. La familia de las proteínas relacionadas al receptor de LDL tiene
varios miembros: LRP1-6, LRP8, LRP10-12) con múltiples funciones:
• LRP11 es un receptor endocítico de la apolipoproteína E que juega un
importante papel en el inicio del Alzheimer.
• LRP5 y LRP6 actúan como co-receptores en la vía Wnt/β-catenina
Inhibidores de la señalización por el Wnt

Existen varias moléculas extracelulares que pueden inhibir la
señalización Wnt.
Funciones de la vía canónica del Wnt

Esta vía juega importantes roles regulando procesos en la proliferación y
el desarrollo.
• Trabaja en la especificación dorsoventral.
• Controla la proliferación de las células madre, por ejemplo, Wnt estimula
la proliferación de las células madre epidérmicas durante el ciclo del
folículo piloso.
• Controla procesos en la osteoblastogénesis que es responsable del
desarrollo de los osteoblastos formadores de hueso.
• Controla la diferenciación de las células intestinales y las alteraciones de
sus componentes de señalización son la principal causa del cáncer
colorrectal.
• Inhibe la diferenciación de las células grasas blancas y la de las células
grasas pardas.
La proteína de la poliposis coli adenomatosa (APC) que forma parte del
complejo citosólico que degrada la β-catenina es un potente supresor de
tumores y, frecuentemente, en las células cancerosas se encuentra mutado
particularmente en las que se desarrollan en el intestino (cáncer colorrectal).
15. Vía de señalización Hedgehog

Esta vía en los mamíferos se parece mucho a la original descubierta y
descripta en los insectos. Tiene una serie de componentes cuyos nombres
recuerdan a los de los insectos y si bien tienen las mismas funciones que los
de los insectos, está claro que existen varias diferencias. También es evidente
que la vía de los vertebrados funciona de una manera diferente a la de los
insectos por tener algunos componentes distintos.
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Esta vía consigue sus efectos por activar la transcripción de los genes.
La vía Hedgehog usa dos de los varios mecanismos diferentes de activación
del factor de transcripción encontrados en las células. Existen tres factores
Hedgehog de transcripción (GLI1 – 3) que, en el citoplasma, se mantienen en
forma inactiva por acción del receptor Hedgehog Patched [receptor proteico
transmembrana de 12 pasos] que inhibe a la proteína de 7 tramos suavizados
(SMO) que actúa como el transductor del Hedgehog. En ausencia de una señal
de SMO, la transcripción GLI se mantiene en estado latente al interactuar con
un gran número de factores citoplasmáticos [la función de todos estos factores
aún no ha sido descubierta]. La llegada de Hedgehog a la superficie celular
induce una cadena de eventos que activan a los factores de transcripción para
que se transloquen al núcleo para activar la transcripción.
Fig. 117 – Vía de señalización Hedgehog
Primero, la Hedgehog se une al receptor PTC eliminando su efector

inhibidor sobre la SMO, la cual queda en condiciones de activar al GLI
removiéndole el conjunto inhibidor de factores citoplasmáticos de modo que, al
estar libre, se pueda translocar al núcleo para activar la transcripción. Algunos
de los genes activados por la vía Hedgehog son componentes de la misma lo
que hace que se generen rizos de retroalimentación positivos y negativos.
Funciones de la señalización Hedgehog

Esta vía funciona tanto durante el desarrollo como durante la vida adulta.
En el desarrollo tiene un amplio rango de funciones ya que controla la
proliferación celular, la determinación celular y los patrones de formación del
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embrión en desarrollo y el proceso final de la diferenciación celular. Parece

jugar un importante papel de control en el desarrollo de órganos tales como la
piel, el cerebro, el tracto digestivo, el páncreas y la próstata. Las mutaciones de
sus componentes dan por resultado malformaciones siendo la más dramática la
que produce cíclopes (seres con un solo ojo).
La función de la vía continúa en el adulto donde tiene un papel principal
en la regulación de la formación y mantenimiento de la población de las células
madre (stem cells). No resulta sorprendente que las alteraciones de esta vía se
puedan detectar en diversos cánceres tales como el de piel y algunos del
cerebro. Por ejemplo, la PTC es un supresor de tumores que está inactivado en
los carcinomas de células basales, en los meduloblastomas, en los gliomas del
cerebro y en el cáncer de próstata. La señalización Hedgehog también puede
contribuir al crecimiento de los tumores por incrementar la actividad de las
células del estroma que proporcionan los microambientes de las células
tumorales que son la base de la supervivencia y el crecimiento de las células
tumorales. Las células cancerosas liberan al Hedgehog que actúa en forma
paracrina para estimular las células vecinas del estroma tales como las de los
vasos sanguíneos, los fibroblastos, las células inmunes y las células epiteliales.
Estas células del estroma ayudan al crecimiento de las células tumorales al
proporcionar tanto una matriz extracelular como factores esenciales de
crecimiento, tales como el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF) y
Wnt.
16. Vía de señalización Hippo

Esta vía fue descubierta inicialmente en la Drosophila y la de los
mamíferos es similar a la de los insectos y conecta eventos de transducción en
la membrana plasmática con alteraciones en la transducción de genes y
funciona controlando la proliferación, el crecimiento celular y la apoptosis.
En la vía de los mamíferos todavía no sabe con exactitud si tiene
receptores de superficie que activan la cascada central de cinasas.
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Fig. 118 – Vía de señalización Hippo
Uno de los receptores putativos es el CD44 que actúa como receptor del
ácido hialurónico aunque también puede responder al colágeno y a la
osteopontina. El blanco corriente debajo de este receptor parece ser el
supresor tumoral merlina [es codificado por el gen de la neurofibromatosis tipo
2, por lo que se la suele nombrar como NF2]. Merlina actúa regulando la
actividad de la MST1/2 que es la primera proteína cinasa de la cascada central
de cinasas. A continuación, la MST1/2 fosforila a los grandes supresores
tumorales 1 y 2 (Lsts1/2) cuya actividad está modulada por una proteína
MOB1. Los Lsts1/2 activados realizan el último paso al fosforilar los factores de
transcripción estrechamente relacionados YAP y TAZ, que quedan inactivados
y abandonan el núcleo [el YAP puede ser destruido mediante la ubiquitina].
La vía de señalización Hippo tiene múltiples funciones en las células de
mamíferos. Muchas de las cuales están relacionadas con el control de la
proliferación celular y el crecimiento celular. El papel en la proliferación celular
puede verse en numerosos ejemplos de crecimiento celular descontrolado en
muchos cánceres en los que se han perdido varios de los componentes de la
vía. Por otro lado, la sobre expresión del factor YAP puede inducir al carcinoma
hepatocelular.
17. Vía de señalización Notch

Esta es una vía altamente conservada que actúa tanto en el desarrollo
como en la adultez. Muchas de sus funciones están relacionadas con la
determinación del destino celular y éste es particularmente su participación en
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el control de las decisiones del destino celular de las células madre (stem
cells). Durante la división asimétrica de las células madre una de las células
retiene para sí la función de célula madre de destino (auto renovación) mientras
que la otra (célula progenitora) adopta un estado diferente que la lleva a una
proliferación y diferenciación en un tipo celular específico. En la medida que la
célula progenitora adopta este nuevo destino celular, usa la vía Notch para
retroalimentarla con información que evita que su vecina adopte el mismo
destino celular. Este es un mecanismo de transferencia de información de
rango corto que depende del contacto directo entre las células, que es rasgo
distintivo de esta vía de señalización.
Fig. 119 – Vía de señalización Notch
Por ejemplo, el estímulo Jagged es una proteína integral de membrana

localizada en la superficie de comunicación entre las células mientras que el
receptor Notch que responde al Jagged se encuentra embebido en la superficie
de la célula receptora.
Los hechos principales de esta vía son sorprendentemente simples.
Cuando el Jagged se une al Notch, el dominio intracelular de éste (NICD) se
libera al citoplasma y difunde hacia el núcleo donde induce la transcripción de
numerosos genes Notch blanco. A pesar de su simplicidad, la vía contiene un
considerable número de componentes participantes, algunos de los cuales
actúan durante el proceso de transducción y otros juegan su papel en la
modulación de la vía de señalización Notch que regula la expresión de los
receptores a los estímulos (Delta y Jagged) en la superficie celular.
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La señalización Notch controla una serie de eventos del desarrollo y

continúa manteniendo sus funciones en la adultez, particularmente
manteniendo la población de células madre.
• La señalización Notch aumenta la proliferación de las células satélite
del músculo esquelético.
• La Notch facilita la auto renovación de las células madre
hemopoyéticas al inhibir la diferenciación.
• Es la responsable del proceso de inhibición lateral que inhibe la
formación de las células del extremo durante la angiogénesis.
La señalización Notch está implicada en numerosos cánceres. Así, la

sobre expresión del Notch ha sido identificada en el cáncer de ovarios y en los
meduloblastomas. En el cáncer de mama se ha observado una regulación
hacia arriba. Mutaciones del Notch han sido asociadas a la leucemia
linfoblástica aguda de células T.
Modulación de la señalización Notch

El mecanismo primario para modular la señalización Notch es ajustar los
mecanismos responsables de regular la maduración de tanto los ligandos
(Delta y Jagged) como del receptor (Notch). En ambos casos, los ligandos y el
receptor que se encuentran en la superficie celular son incorporados a los
endosomas y pueden ser o bien reciclados de vuelta a la superficie celular o
bien son degradados. El balance entre el reciclado y la degradación determina
su nivel de expresión en la membrana y, por lo tanto, determina el nivel de
sensibilidad de la vía Notch. El sistema ubiquitina-proteosoma juega un papel
crítico regulando el tráfico de estos dos componentes de señalización.
Fig. 120 –Modulación del Notch

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18. Señalización del estrés del retículo endoplásmico

El RE tiene sofisticadas vías de señalización que son capaces de
adaptarse a todos los factores de estrés del huésped, principalmente con
aquellos que están involucrados con la forma en que son sintetizadas y
empaquetadas las proteínas. Mantener constante el nivel de Ca++ en el lumen
del RE es crucial para el procesamiento post-translacional, el plegado y la
exportación de las proteínas. Este procesamiento de las proteínas es llevado a
cabo por una serie de chaperonas sensibles al Ca++ como la proteína
reguladora de glucosa de 78 kDa (GRP78) y la calnexina. Cualquier
disminución del nivel de Ca++ luminal da por resultado la acumulación de
proteínas no plegadas y a la activación de la vía del estrés del RE.
Fig. 121 – Señalización del estrés del RE
• La oligomerización y auto fosforilación de la cinasa del RE similar a la

proteína cinasa R (PERK) establece una cascada de fosforilaciones que
culmina con la fosforilación e inactivación de la traslación del factor de
iniciación eucariótico eIF-2α con lo que cierra la síntesis proteica.
• La oligomerización y auto fosforilación de IRE-1 inicia una de las vías de
señalización responsables de la sobre regulación de varias chaperonas.
• Otra vía de señalización depende de la activación del factor 6 activador
de la transcripción unido a membrana del RE (ATF6) que es liberado del
RE e ingresa al núcleo donde interactúa con el gen de la proteína 10
homóloga del elemento de respuesta al estrés del RE del C/EBP
[CCAAT/proteína que une al aumentador] (CHOP).
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• Las diversas chaperonas se expresan en el RE donde participan en el

plegado de las proteínas.
• El gen CHOP activado durante la respuesta al estrés actúa como un
factor de transcripción y puede contribuir a la apoptosis.
• La caspasa 12, asociada a la membrana del RE, también se activa y
contribuye a la apoptosis inducida por el estrés.
• La excesiva acumulación de proteínas dentro del RE lleva a la activación
del factor de transcripción factor nuclear κB (NF κB) que actúa
incrementando la producción de interferones y citoquinas, contribuyendo
así con la respuesta inflamatoria.
Por lo tanto, estas vías del estrés son responsables de desconectar la

síntesis proteica, sobre regular la producción de nuevas chaperonas, inducir la
apoptosis y activar la respuesta inflamatoria. El grado en el cual estas
diferentes respuestas son activadas depende de la naturaleza del estrés. El
hecho que el RE pueda sobre regular los niveles de chaperonas da por
resultado el fenómeno de tolerancia, en el cual el tratamiento de la célula con
bajos niveles de estímulos de estrés puede hacer a la célula más tolerante a
estímulos de estrés más grandes.
19. Mensajeros Metabólicos

Existen varios metabolitos celulares que funcionan como mensajeros
metabólicos integrando las actividades del metabolismo celular y la
señalización celular.
Fig. 122 – Mensajeros Metabólicos
En este contexto, un mensajero metabólico es definido bastante

ampliamente: incluyen componentes que son o bien parte o bien se derivan del
metabolismo celular. El metabolismo está regulado en varios niveles. El control
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más directo depende de procesos de retroalimentación en los cuales ciertos

sustratos o productos actúan como reguladores positivos o negativos de
enzimas que los sintetizan o los metabolizan. No son mecanismos de
señalización en el estricto sentido de la palabra pero se están basados
relativamente en directas relaciones de masas de las reacciones que logran
asegurar que el metabolismo progrese en una forma ordenada y regulada. Sin
embargo, algunos de estos componentes metabólicos pueden considerarse
como mensajeros metabólicos debido a que claramente activan o modulan vías
de señalización definidas. Entre ellos están:
• Adenosina trifosfato (ATP)
• Adenosina monofosfato (AMP)
• Ácidos grasos
• Bicarbonato
• Vía de señalización del NAD+
Fig. 123 –Señalización Metabólica
La señalización mediante metabolitos es un sistema altamente integrado

debido a que algunas de las vías de señalización activadas por los mensajeros
metabólicos pueden hacer una retroalimentación para regular el metabolismo.
Un ejemplo de cómo un cambio en el metabolismo puede afectar una vía de
señalización ha sido descripto en las células musculares cardíacas donde el
agregado de piruvato para incrementar el metabolismo tiene un marcado efecto
sobre la señalización del Ca++.
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20. Vía de señalización del AMP

Esta vía de señalización se activa cuando hay un incremento en la
relación AMP/ATP, y el resultado es la activación de una proteína cinasa
activada por AMP (AMPK) la que actúa como segundo mensajero, activando
diversas vías de señalización y se la ha llamado “calibrador de combustible” ya
que responde a una disminución en el nivel del ATP. Esta vía es sensible a
muchos estímulos, tales como el estrés celular, el daño oxidativo, la hipoxia y la
privación de glucosa. Una vez que se ha activado, la AMPK induce una sobre
regulación del sistema generador de ATP (oxidación de ácidos grasos,
glucólisis y biogénesis mitocondrial) mientras que simultáneamente produce
una regulación negativa en los procesos que consumen energía (síntesis de
ácidos grasos y gluconeogénesis)
Fig. 124 – El efecto pleiotrópico de AMPK sobre el metabolismo celular
Una de sus importantes funciones es la de reducir la síntesis proteica

cuando los niveles de energía están bajos mediante la regulación de la
actividad del “blanco de rapamicina” (TOR, es una proteína cinasa). Otra de
sus acciones es la de regular la transcripción de los genes que trabajan en el
metabolismo de la glucosa, de los ácidos grasos y del colesterol. También tiene
un papel en la estimulación de la biosíntesis mitocondrial.
La AMPK participa en la regulación de la secreción de insulina por las
células β del páncreas y en el control de los centros de la saciedad en el
hipotálamo. La AMPK es una proteína trimérica conformada por múltiples
isoformas de una subunidad catalítica α (α1 y α2) asociadas con subunidades β
(β1 y β2) y subunidades γ (γ1 – γ3) y la célula expresa diferentes
combinaciones de estas distintas isoformas.
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Fig. 125 – Estructura de la AMPK
La AMPK hace que la célula cambie de un sistema que requiere energía

hacia uno que conserve la energía realizando rápidos efectos en procesos tales
como el ingreso de glucosa y la glucólisis, así como también tiene efectos a
largo plazo mediante la regulación de la transcripción de los genes para la
biogénesis mitocondrial y de las hormonas glucolíticas y lipogénicas. La vía de
señalización de la AMPK actúa en muchos tipos celulares: células hepáticas
(inhibiendo la gluconeogénesis), células β1 del páncreas (regulando la síntesis
de insulina), células del músculo esquelético (control de la inserción del
transportador Glut4 durante el acoplamiento excitación-metabolismo), participa
del control del crecimiento (a través del TOR que regula la síntesis proteica),
controla la autofagia,
Al regular el metabolismo energético juega un papel importante en la
diabetes. La enfermedad de almacenamiento de glucógeno en humanos está
causada por una mutación de subunidad γ3 de la AMPK.
ATP
El ATP es un importante mensajero metabólico que ejerce diversas
acciones ya sea como señal interna o como señal externa Fig. 122).
Como señal interna, una de sus funciones principales es la de regular la
actividad del canal sensible al ATP-K+ (KATP) que es particularmente importante
en la regulación de la liberación de insulina. Actúa regulando la actividad de la
ADP ribosil ciclasa que genera los mensajeros movilizadores de Ca++: ADP
ribosa cíclica y NAADP.
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El ATP puede ser liberado de la célula y activa el receptor P2X que

activa la entrada de Ca++ o a los receptores P2X que están acoplados a la PLC
para generar InsP3 y DAG.
Bicarbonato
El CO2 generado durante el metabolismo celular es rápidamente
convertido en bicarbonato (HCO3-) que actúa como segundo mensajero para
reflejar el estado real del metabolismo. El bicarbonato activa a la adenilciclasa
soluble para producir cAMP que tiene muchas funciones de señalización.
Incluyendo el efecto sobre el metabolismo al activar el metabolismo del
glucógeno.
Ácidos grasos
Los ácidos grasos se encuentran de dos maneras: saturados o
poliinsaturados. Hay dos tipos principales de los ácidos grasos poliinsaturados:
los ácidos grasos omega-6 y los ácidos grasos omega-3 y se los conoce como
ácidos grasos esenciales dado que no son producidos en el organismo pero
son componentes de la dieta. Los omega-6 se encuentran principalmente en
aceites vegetales mientras que los omega-3 se encuentran en ciertas plantas
(ácido linolénico) y en peces marinos y mariscos (ácido eicosapentanoico y
ácido docosahexanoico). Los ácidos grasos no sólo constituyen una importante
fuente de energía sino que también se los considera como mensajeros
metabólicos que contribuyen en una serie de mecanismos de control
metabólico. Por ejemplo, participan del control de la gluconeogénesis en los
hepatocitos al activar el receptor α del proliferador activado por peroxisoma
(PPARα). Los ácidos grasos también son responsables de activar la proteína 1
no acoplada (UP1) que produce la pérdida de protones durante la producción
de calor inducida por noradrenalina en la mitocondria de las células de la grasa
parda.
El ácido araquidónico y otros ácidos grasos no saturados (ácido
docosahexanoico, ácido linolénico y ácido linoleico) pueden activar la
subfamilia TREK de los canales de potasio de dos dominios (K2P).
El rizo de retroalimentación positiva que los ácidos grasos ejercen sobre
la lipogénesis puede exacerbarse en el comienzo de la obesidad al incrementar
el almacenamiento de grasas.
La acumulación de ácidos grasos que sucede durante la obesidad juega
un papel crítico en la inducción de la insulino resistencia que conduce al
desarrollo de la diabetes.
Vías de señalización NAD

Como su nombre lo indica las vías de señalización NAD comprenden
sistemas de señalización que dependen del NAD+ y del NADP+. Estos
metabolitos existen en la célula como las cuplas redox NAD+/NADH y
NADP+/NADPH y tienen varias funciones importantes tanto como mensajeros o
como precursores de otros mensajeros metabólicos.
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NAD y NADP como mensajeros metabólicos

• El NAD+ funciona regulando varios procesos celulares que incluyen el
metabolismo energético, la transcripción de los genes, la reparación del
ADN y, tal vez, también el envejecimiento.
• El NADH activa el extremo C terminal de la proteína de unión (CtBP) que
es un correpresor transcripcional que actúa durante el crecimiento y el
desarrollo.
• NADH y NADPH regulan los factores de transcripción que controlan la
expresión génica durante la operación del reloj circadiano.
• NADPH regula la ADP ribosil ciclasa responsable de producir ADP
ribosa cíclica y NAADP.
NAD y NADP como precursores de mensajeros metabólicos

• NAD+ es un precursor de la vía de señalización de la ADP ribosa cíclica
que funciona en la señalización del Ca++.
• El metabolismo de la cADPR genera ADPR que regula el receptor de
potencial transitorio melastina 2, miembro de la familia de los canales
iónicos con receptores de potencial transitorio (TPR) que controlan el
ingreso del Ca++ externo.
• NADP+ es un precursor de la vía de señalización del NAADP que
funciona en la señalización del Ca++.
• NADPH es un sustrato que se utiliza para generar especies reactivas de
oxígeno (ROS) que funcionan como segundos mensajeros regulando
diversas proteínas celulares.
Detección de esteroles y biosíntesis del colesterol

Existe un mecanismo de señalización que regula la cantidad de
colesterol en las membranas celulares ya que puede detectar el nivel de
esteroles y transferir información al núcleo para ajustar la transcripción de los
genes responsables de la biosíntesis del colesterol. Este sistema de
señalización se basa en los factores de transcripción unidos a membrana
denominados proteínas de unión del elemento de regulación de esteroles
(SREBPs) que son proteínas integrales de membrana localizadas en el RE que
tienen dos dominios que atraviesan la membrana y sus extremos libres se
encuentran sumergidos en el citosol. La región N-terminal es la que tiene
latente la función de regulador transcripcional que es separada por la acción de
un sistema de proteasas reguladas por esteroles. Una vez que se ha liberado al
citosol, los factores de transcripción se dimerizan mediante un simple cierre
helicoidal de leucina e ingresa al núcleo donde se unen a los elementos
reguladores de esteroles de los genes que codifican para las enzimas de la
biosíntesis de lípidos (colesterol, ácidos grasos insaturados y triglicéridos) y los
mecanismos de captura de lípidos. El sensor de esteroles es una proteína de
activación por ruptura del SREBP. Cuando los esteroles se ensamblan en las
membranas se unen al SCAP para inhibir la ruptura proteolítica del SREBP.
Por lo tanto, el RE juega un papel central en tanto en la detección de la
cantidad de esteroles como en proporcionar señales de salida que hacen los
2014
DE LA COMUNICACIÓN
148
ajustes necesarios en la síntesis de los lípidos de modo de mantener constante

la cantidad de colesterol de la membrana.
Fig. 126 – Detección de esteroles

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DE LA COMUNICACIÓN
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Bibliografía de esta Guía
CAPÍTULO 16 - COMUNICACIÓN CELULAR

INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA CELULAR. Alberts, B.; Bray, D.;
Hopkin, K. Johnson, A; Lewis, J.; Raff, M; Roberts, K y Walter, P.. Ed.
Médico Panamericana. Edición 2006.
CELL SIGNALING BIOLOGY, Professor Sir Michael

Berridge, FRS; material de libre disposición. Es una colección de 12
módulos; se encuentra en la página web cellsignalingbiology.org. 2012
BIOQUÍMICA GENERAL. Torres, H.N.; Carminatti, N. y Cardini, C.E.. Ed. El

Ateneo. 1º Edición. 1983.
BASES MOLECULARES DE LA ENDOCRINOLOGÍA. Ward, P.H. Ed.

Universidad de Concepción, Chile, 1988.
ELEMENTOS DE BIOQUÍMICA. Herrera, E.; Ed. Interamericana-Mcgraw-Hill;

1º Edición; 1993.
Diversas fuentes de Internet que al ser públicas permiten el uso del material sin
caer en el plagio o violar el copywright.

Unidad 7 Señalización Celular 2014

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Cátedra de Química Biológica I Dr. H.

MECANISMOS MOLECULARES DE LA COMUNICACIÓN

Existe un gran número de vías de señalización intracelular responsables

Fig. 1 Vías de Señalización

Los sistemas de señalización con fosfoinosítidos y Ca++ han sido

Existe un número de mensajeros metabólicos que actúan dentro de la

A continuación se describen los hechos principales de cada una de las

importante en la modulación de la actividad de otras vías de

16. Vía de señalización Hedgehog. Esta vía se asemeja a la anterior en

En la Fig. 1 no están incluidas ciertas vías de señalización adicionales

Clásicamente, las vías de señalización celular se dividieron de acuerdo a

Fig. 2 – Mecanismos de acción de las hormonas esteroideas

Fig. 3 - En la imagen con marcación fluorescente se puede ver como se

En los diagramas siguientes se muestran las estructuras de esta familia

Fig. 4 - Estructura del Receptor Citosólico de Esteroides

DOMINIO DE FIJACIÓN AL ADN ALREDEDOR DE 68 AMINOÁCIDOS

DOMINIO DE FIJACIÓN A LA HORMONA ENTRE 225 Y 285 AMINOÁCIDOS

Fig. 5 – Diagrama Comparativo de los Receptores de Esteroides

Fig. 6 – Receptor de Cortisol y su

Estos receptores, a su vez, se dividen en dos grupos: HOMO y

Fig. 7 – Diferencias entre Receptores Heterodiméricos y Homodiméricos

Cada hormona se une a una proteína receptora distinta y cada complejo

En el cuadro siguiente se muestran las secuencias de consenso para la unión

Secuencias de consenso en DNA para la unión de

GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides

Fig. 9 – Regulación de Genes

HAY TRES CLASES DE RECEPTORES DE SUPERFICIE

A diferencia del NO y de las hormonas esteroideas y tiroideas, la

La forma en que los receptores llevan adelante la transferencia de

También pueden agruparse en cuatro grupos principales: canales

IV – Receptores No Acoplados a Enzimas

Cada una de estas familias de receptores difiere entre sí en la naturaleza

MUCHAS PROTEÍNAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

Fig. 11 – Interruptores Moleculares

Las proteínas que actúan como interruptores moleculares casi siempre

La otra clase importante de proteínas “interruptoras” que participan en la

clase proteínas asociadas a GTP son las Proteínas G que desempeñan un

Ejemplo: la vía del cAMP

Ejemplo: los receptores acoplados a

Ejemplo: Las proteínas RGS (regulator G proteín signaling)

1. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL cAMP

de las funciones del cAMP dependen de la precisa localización de la PKA en

Fig. 12 – Estructura del Receptor en Serpentina

Esta superfamilia de proteínas transmembrana receptoras de siete

receptores asociados a proteínas G son antiguos: hasta las bacterias poseen

LA ESTIMULACIÓN DE LOS RECEPTORES ASOCIADOS A

En el estado no activado, la subunidad α tiene unido un GDP y por ello la

Fig. 13 –Estructura de las Proteínas G heterotriméricas

En la tabla siguiente se muestran algunos de los tipos descriptos hasta ahora

AC: adenilato ciclasa

En la siguiente tabla, está la clasificación de las Proteínas G con las

Fig. 14 – Activación de las Proteínas G heterotriméricas

Cuando el ligando extracelular se une a su receptor, el receptor alterado

complejo βγ a las proteínas blanco, más fuerte y más prolongada será la

Fig. 15 - Ciclo de activación de las Proteínas G

Fig. 16 – Ciclo de cierre de la activación de la Proteína G

La actividad de las proteínas G es modulada por una superfamilia de

Fig. 17 – Ciclo de la Proteína G y acción del RGS

Este sistema demuestra una vez más un principio general de la

La vía del cAMP puede activar enzimas e inducir la

Fig. 18 – Vías de señalización activadas o inhibidas por las subunidades

Muchas señales extracelulares que actúan a través de receptores

Fig. 19 – Proteínas G activadora (Gs) y Proteína G inactivadota (Gi)

Fig. 20 – Familia de las Adenilatociclasas