Vía extrínseca o de los receptores de muerte

Los receptores de muerte de la familia del receptor de TNF (TNFR) incluyen TNFR1, Fas (CD95), DR3/WSL y los receptores del ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)/Apo-2L (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5). Los miembros de esta familia están caracterizados por presentar de dos a cinco copias de un dominio extracelular rico en cisteína. Los receptores de muerte también poseen un dominio intracelular en el C-terminal del receptor denominado dominio de muerte (death domain, DD ). Cuando un ligando se une a estos receptores se puede producir la muerte por apoptosis de la célula que los posee.

El miembro de los receptores de muerte más estudiado y relevante en Inmunología es el CD95 o Fas. La oligomerización, más probablemente la trimerización, del CD95 tras la unión de su ligando, FasL, es requerida para la transducción de la señal apoptótica. Un complejo de proteínas se asocia con el CD95 activado. Este complejo de señalización inductor de muerte (deathinducing signalling complex, DISC ) se forma en el segundo de los receptores trimerizados. Primero, el adaptador FADD (Fas-associated death domain) o Mort1 se une a través de su dominio de muerte al dominio de muerte del CD95. FADD también presenta el denominadodominio efector de muerte (death-effector domain, DED ), y, de nuevo por interacciones homólogas, recluta en el DISC la procaspasa-8 (o FLICE) que contiene un DED. Después, la procaspasa-8 es activada proteolíticamente y la caspasa-8 activa es liberada del DISC al citoplasma formando un heterotetrámero de dos subunidades pequeñas y dos grandes (Muzio M, 1996). La caspasa-8 activa rompe varias proteínas de la célula incluyendo la procaspasa-3, que resulta en su activación y en la finalización de la muerte celular. La inhibición de esta ruta es realizada por proteínas que contienen dos DED y que se unen al complejo CD95-FADD. Esto inhibe el reclutamiento y la activación de la caspasa-8, antiguamente conocida como FLICE, de ahí el nombre de proteínas inhibidoras de FLICE (FLICE-inhibitory proteins, FLIP ) (Thome M, 1997; Hu S, 1997; Bertin J, 1997; Yeh WC,2000).

. este solapamiento es mínimo. 1999. y las dos vías operan de manera independiente (Gross A. Mediante esta ruta de inducción de apoptosis se activa la caspasa-8 que activa otras caspasas que darán. el fenotipo apoptótico que nosotros detectamos mediante diferentes metodologías. 1999). en última instancia. Hay que tener en cuenta que en la mayoría de las condiciones.La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel de la activación de la caspasa-3. La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid. un miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. Yin XM.

BH ): BH1-BH4. que fue aislado como un gen implicado en el linfoma de células B (de ahí el nombre bcl. como Bcl-2 . el humilde transportador de electrones. es también un arsenal. Los miembros del grupo I. B-cell lymphoma) que es homólogo del represor de la apoptosis ced-9 de C. La mitocondria secuestra un potente cóctel de proteínas proapoptóticas. El nombre de la familia se debe al primer miembro. pero está claro que la familia de Bcl-2 está íntimamente implicada en la regulación de este proceso. es uno de los componentes requeridos para la activación de la caspasa-9 en el citosol (Li P. elegans .Vía intrínseca o mitocondrial La mitocondria no es sólo la productora de energía de la célula. La más prominente entre ellas es el citocromo c. Varios trabajos han revelado que el citocromo c es todo lo contrario a inocuo y que además de su implicación en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Esta familia consta de 19 miembros que se ha clasificado en tres grupos basándose en similitudes estructurales y funcionales. No se conoce exactamente cómo el citocromo c atraviesa la membrana externa. 1997). Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos conservados denominados dominios de homología con Bcl-2(Bcl-2 homology domains.

1998.y Bcl-X L . En una primera aproximación. Reed JC. el problema consiste sólo en comparar los niveles totales de miembros pro y antiapoptóticos de la familia: células con más proteínas pro muerte son más sensibles a la apoptosis. 2000. 2000) o DIABLO ( direct IAP-binding protein with low pI ) (Verhagen AM. Todos ellos se caracterizan por la presencia de un único dominio BH3. ¿Cómo controlan los miembros de la familia de Bcl-2 la muerte celular? Parece ser que se pasan la mayoría del tiempo simplemente intentando bloquear el siguiente movimiento del otro. Algunos miembros de la familia pueden homodimerizar pero. como por ejemplo Bax y Bak. 1997). Antonsson B. Además poseen una cola hidrofóbica en el C-terminal que localiza la proteína en la membrana externa de la mitocondria. Los miembros del grupo III también tienen actividad proapoptótica. 2000). Bim. 2000). Bad. denominado Smac (second mitochondria-derived activator of caspases) (Du C. Smac/DIABLO es una . Los miembros más característicos son Bid. desde el compartimento intermembranal de la mitocondria hasta el citosol (Adams JM. además pueden o no tener región transmembrana. La función clave de los miembros de la familia de Bcl-2 es regular la liberación de factores proapoptóticos. Antonsson B. Por tanto. Curiosamente. en particular el citocromo c. Bik. Tienen estructura similar a las del grupo I pero carecen del dominio BH4. El grupo II consta de miembros de la familia de Bcl-2 con actividad proapoptótica. Smac/DIABLO se une a los miembros de la familia de las IAPs y neutraliza su actividad antiapoptótica. poseen actividad antiapoptótica y se caracterizan por tener los cuatro dominios BH (BH1-BH4). Recientemente se ha identificado un inhibidor de las IAPs de mamíferos. lo que es más importante. la heterodimerización puede simplemente resultar en una neutralización mutua de las proteínas pro y antiapoptóticas unidas. pueden formarse heterodímeros de miembros pro y antiapoptóticos (Adams JM. células con exceso de miembros de la familia protectora serán normalmente resistentes. 1998. Estudios de estructura y función sugieren que la actividad anti y proapoptótica está determinada por una región relativamente larga que incluye dos hélices a que participan en la inserción a la membrana.

La principal de estas moléculas liberadas es el citocromo c. entonces Smac/DIABLO secuestra las proteínas IAPs y se asegura que estas proteínas no intenten parar el programa en curso. incluyendo Bax. 1997. Antonsson B. La vía mitocondrial se ejecuta en respuesta a intromisiones externas y a daño en el DNA. defosforilación y probablemente otros mecanismos (Adams JM. Las distintas vías de respuesta convergen en la mitocondria. Wolter KG. que se asocia con Apaf-1 y después con la procaspasa-9 (y posiblemente otras proteínas) para formar el apoptosoma. El apoptosoma hidroliza la procaspasa-3 a caspasa-3 que se encarga de ejecutar la apoptosis generando distintos subprogramas cuya suma resultará en el desmantelamiento ordenado y en la muerte de la célula. algunos miembros de los grupos II y III.proteína mitocondrial normal pero su liberación al citosol celular induce apoptosis. Por tanto. . 1999. Excepto Bcl-2. 2000). Bim y Bid. 2000). La forma citosólica de estas proteínas es un reservorio inactivo pero preparado para la batalla. Los miembros pro y antiapoptóticos de la familia de Bcl2 se encuentran en la superficie de la mitocondria donde regulan la salida del citocromo c por un mecanismo todavía debatido. Bad. Xanthoudakis S. que está la mayoría del tiempo anclado a membranas intracelulares. Las proteínas de choque térmico (heatshock proteins. La activación de miembros proapoptóticos puede producirse a través de proteolisis. Si los miembros proapoptóticos ganan. presumiblemente siguiendo las mismas ruta de salida que el citocromo c. Puthalakath H. 1999. HSP) actúan en múltiples pasos regulando la apoptosis (Jaattela M. 1998. a menudo a través de la activación de miembros proapoptóticos de la familia de Bcl-2. si una célula está comprometida a sufrir apoptosis y libera el contenido mitocondrial al citosol. 1999). Las señales proapoptóticas redirigen estas proteínas a la mitocondria donde tendrá lugar la lucha por el destino de la célula. Li H. Aquí os esquematizo sin mucho detalle la vía intrínseca mediante un diagrama sencillo. 1998. pueden localizarse tanto en el citosol como en orgánulos (Gross A. una gran cantidad de moléculas son liberadas desde la mitocondria.

. este solapamiento es mínimo. La caspasa-8 media la ruptura de Bid incrementando enormemente su actividad proapoptótica que resulta en su translocación a la mitocondria donde promueve la liberación del citocromo c. Yin XM.Interrelación entre las vías La vía de los receptores de muerte y la vía mitocondrial convergen a nivel de la activación de la caspasa-3. El solapamiento y la integración de las dos vías se debe a Bid. un miembro proapoptótico de la familia de Bcl-2. 1999). y las dos vías operan de manera independiente (Gross A. Hay que tener en cuenta que en la mayoría de las condiciones. 1999.

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