FUNDAMENTOS DE

FARMACOLOGIA I
Tecnicatura Universitaria en Farmacia Hospitalaria
2022
Docentes
Marcelo Pérez
Alejandro Trainini
María Laura Zarza
Belén Rosell

Coordinadora docente
María Lujan Quevedo

fundamentosfarmaco1@gmail.com
 Temario

• Etapas en la investigación de medicamentos.

• Nuevas terapias de medicamentos

• Medicamentos de origen biológico:

• Síntesis
• Aplicaciones Terapéuticas
 Industria Farmacéutica: I&D
• La lucha contra las enfermedades es uno de
los desafíos de la sociedad actual. «La
investigación y el descubrimiento de nuevos
medicamentos es el reto global en el que la
industria farmacéutica tiene un papel
fundamental».
 Nuevos Fármacos: Industria
El procedimiento para desarrollar un nuevo
fármaco es muy largo y requiere una gran
inversión, sin olvidar que antes de que un
medicamento llegue al mercado, ha de pasar
por un largo proceso que implica el
descubrimiento y la experimentación con la
molécula elegida, ensayos en animales y
pruebas en humanos.
Descubrimiento y desarrollo de
fármacos
 Procedencia de potenciales nuevos
fármacos
Para la búsqueda y obtención de nuevos
fármacos, se utilizan diferentes métodos:

1. Compuestos de origen natural, del mundo marino de

microorganismos, de aprovechamiento de la etnofarmacología
y de la mejora de fármacos existentes.

2. Síntesis química, aproximaciones racionales, cribado

sistémico (intensivo, indiscriminado o de alto rendimiento).

3. Biotecnología.
 Obtención de nuevos fármacos de
forma tradicional
➢ PLANTAS: glucósidos cardiacos

➢ TEJIDOS ANIMALES: heparina

➢ CULTIVOS DE MICROORGANISMOS: penicilina

➢ CÉLULAS HUMANAS: urokinasa

➢ RECOMBINACIÓN GENÉTICA: insulina humana

 Obtención de nuevos fármacos en la
actualidad
➢ Modificación química de una molécula conocida
➢ Investigaciones aleatorias con base en la
actividad de plantas, entidades químicas,
moléculas orgánicas o péptidos ya descubiertas
o con posibilidades terapéuticas
➢ Diseño racional de fármacos como consecuencia
del conocimiento de los medicamentos
biológicos y estructuras químicas
➢ Utilización de la biotecnología y clonación
genética
 ¿Por qué la mayoría de tratamientos
“prometedores” se quedan en nada?

De 100.000 compuestos que se estudian inicialmente, solo se eligen 100 candidatos. Al final,
sólo 1 llegará a ser eficaz y seguro en humanos y será comercializado.
 Desarrollo de Fármacos

Permiso Permiso
regulatorio regulatorio
para evaluar en para
humanos comercializar

Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Desarrollo de Fármacos

Permiso Permiso
regulatorio regulatorio
para evaluar en para
humanos comercializar

Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Actividades Preclínicas
➢La síntesis química, el inicio del desarrollo
químico de un compuesto.
➢Estudios hechos con cultivo de células, tejidos
aislados y en animales determinan:
– Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
– Los efectos toxicológicos incluyendo la
mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis
– LD50
– Absorción, distribución, metabolismo y excreción
 Actividades Preclínicas
Estudia: ADME
– La absorción que incluye las rutas de
administración, dosis, efectos de la ingesta
alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del
paso por el hígado.
– La distribución, incluye la distribución en los tejidos,
la acumulación en el suero, el líquido
cefalorraquídeo, orina y bilis.
– El metabolismo se refiere a los órganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los
metabolitos.
– La excreción se refiere a las cantidades y rutas.
 Desarrollo de Fármacos

Permiso Permiso
regulatorio regulatorio
para evaluar en para
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Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Fases Experimentales de la Investigación Clínica

• Fase I: Se mide la seguridad y la eficacia

• Fase II: Se define la dosis y la efectividad

• Fase III: Se evalúa la seguridad y la eficacia

• Fase IV: Se evalúa la seguridad en grupos más

grandes
 Desarrollo de Fármacos

Permiso Permiso
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Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Características de la Fase I
• Duración.
– De corto plazo, 1 mes aproximadamente
• Población:
– 20-80 sujetos sanos
– Se puede escoger una población especial.
– En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
pacientes en vez de sujetos sanos
• Metas
– Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco
en seres humanos
 ¿Qué se define en la Fase I?

• Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.

• La farmacocinética (con una o varias dosis).
• La biodisponibilidad
• La bioequivalencia (med. genéricos)
• Las dosis proporcionales.
• El metabolismo del fármaco.
 Diseños de estudio en la Fase I

• Estudios de dosis única o ascendente.

• Estudios de dosis máxima para predecir

concentraciones plasmáticas o la aparición de
reacciones adversas
 Información que se obtiene en la Fase I

• Seguridad

• Signos vitales

• Pruebas cognoscitivas.

• Concentraciones plasmáticas y séricas.

 Ej: Fase I

• Estudiar la farmacocinética de una sola dosis

de “Nuevo Fármaco” en sujetos normales.

• Para lograrlo el sujeto debe ser internado en

el centro clínico y vigilado de acuerdo al
protocolo.
 Desarrollo de Fármacos

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Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Características de la Fase II
• Duración
– De corto plazo, varios meses aproximadamente.
• Población
– 200-300 sujetos
– Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere
curar.
• Metas
– Definir las dosis en pacientes.
– Establecer la efectividad de un fármaco en una
población o en enfermedades específicas.
 Características de la Fase II

Estos estudios son los primeros en usar

pacientes que sufren las enfermedades o
condiciones hacia las cuales está dirigido el
nuevo fármaco.
 ¿Qué se define en los estudios de la Fase II?
• La seguridad de los pacientes.

• La eficacia y los efectos farmacológicos.

• La farmacocinética (dosis única o múltiple).

• La Biodisponibilidad.

• Las interacciones fármaco-enfermedad.

• Las interacciones entre los diferentes fármacos.

• La eficacia en diferentes dosis.

 Ejemplo de los estudios de la Fase II

Evaluar la seguridad y la eficacia de 1 mg/Kg. de

peso Vs. 2 mg/Kg. de peso de un fármaco
“Nuevo Fármaco” en un estudio a “doble ciego”
para disminuir los ataques agudos de asma.
 Información que se busca en estudios de Fase II

• Respuesta a la dosis del fármaco.

• Tolerancia.

• Reacciones adversas inesperadas.

• Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o

terapias
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para evaluar en para
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 Características de los estudios de la Fase III

• Duración
– Es paralelo a un tratamiento anticipado
– Pueden durar varios años para enfermedades
crónicas.

• Población
– Pueden incluir de cientos o miles de sujetos

• Metas
– Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población mayor.
 Información que se obtiene en estudios de Fase III

• Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos

poblacionales.

• Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD).

• Las interacciones entre los diferentes fármacos.

• Interacciones fármaco-enfermedad.

• Riesgo versus beneficios.

 Modelos de estudios de la Fase III

• Mayor número de pacientes que la Fase II.

• Los estudios pueden incorporar dos o tres

grupos de tratamiento
Información que se obtiene de estudios de Fase III

• Los parámetros de la eficacia

– Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio
con estatinas para la hiperlipidemia.

• Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones

adversas inesperadas y los resultados de
laboratorio.
– Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad
relativa y la eficacia entre dos fármacos.
 Desarrollo de Fármacos

Permiso Permiso
regulatorio regulatorio
para evaluar en para
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Etapa Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

INVESTIGACIÓN CLINICA

~ 12 años, U$S 1.000.000.000

 Características de los estudios de la Fase IV

• Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta

que la FDA haya aprobado el fármaco.

• A veces puede hacerse una revisión rápida y

aprobarlas en el menor tiempo posible y se
puede hacer la fase IV.

• La fase IV es contínua.
 Características de los estudios de la Fase IV
• Duración
– Continuamente en marcha
• Población
– Pueden incluir grupos adicionales (en edad y
étnico)
• Metas
– Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
poblaciones.
– Si un nuevo uso se encuentra, a compañía
farmacéutica puede repetir una fase anterior
• Uso de la carbamezapina en psiquiatría
Información que se obtiene en estudios de Fase IV

• Reacciones adversas o efectos colaterales

inesperados.
• Otros beneficios y parámetros fármaco-
económicos.
• Datos epidemiológicos
• Ejemplo:
– Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento
corto con dos medicinas aprobadas para la misma
enfermedad.
 Industria farmacéutica: aspectos económicos

• Se trata de un negocio de alto riesgo (1/50)

• Que consume mucho tiempo, cerca de 12 años de media.
• Que desarrollar un nuevo fármaco cuesta mucho dinero, más
de 1.000 millones de dólares
 Industria farmacéutica: aspectos económicos

• Costo: Se incrementa rápidamente según progresa su

desarrollo, siendo especialmente caros los ensayos en
Fase III y los estudios toxicológicos a largo plazo.
 Industria farmacéutica: aspectos económicos

• Tiempo: el nuevo fármaco debe ser patentado al final de la fase de

descubrimiento comenzando desde ese momento el período de
exclusividad (20 años en la mayor parte de países) durante los
cuales la compañía no tiene competidores en el mercado. Una vez
superados esos 20 años, la patente expira y la compañía
farmacéutica y otras compañías que no han asumido los costes de
su desarrollo, tienen la libertad para comercializar el fármaco y
venderlo más barato
 Industria farmacéutica: aspectos económicos

• Publicidad: las empresas gastan aproximadamente

el doble en publicidad, que en investigación y
desarrollo
Industria farmacéutica: algunos números
Ocupan una posición importante en el “ranking de Compañias” *en millones
de dólares Fuente: Financial Times. Publicado en Diario Médico el 19 de julio de 2007

Compañía Facturación* Valor de mercado* Puesto en el FT 500

1 Johnson & Johnson 53.324 174.397 19
2 Pfizer 48.371 179.015 17
3 GlaxoSmithKline 45.581 156.975 25
4 Sanofi-aventis 37.834 117.807 39
5 Novartis 36.031 149.691 30
6 Roche 34.538 154.620 27
7 AstraZeneca 26.475 81.084 83
8 Merk 22.636 95.693 59
9 Abbott 22.476 86.103 75
10 Wyeth 20.350 67.392 110
11 Bristol-Myers Squibb 17.914 56.065 138
12 Lilly 15.691 60.908 123
13 Amgen 14.268 65.237 115
14 Schering-Plough 10.594 37.952 221
15 Takeda 10.287 58.217 130
16 Genentech 9.284 86.487 72
17 Teva 8.408 29.816 290
18 Daiichi Sankyo 7.857 22.472 399
19 Astellas 7.462 24.263 374
20 Novo Nordisk 6.934 25.753 347
 Número de ensayos clínicos por empresas product. de medicamentos
Empresas Pipeline
Amgen 25 productos en desarrollo (8 fase I, 12 fase II y 5 fase III)
(Biotecnológica 18 nuevas entidades moleculares y una extensión de producto

AstraZéneca 66 productos en desarrollo (17 fase I, 13 fase II y 5 fase III)

52 nuevas entidades moleculares y 25 extensiones de producto
Genentech 19 productos en desarrollo (4 fase I, 8 fase II y 7 fase III)
(Biotecnológica 9 nuevas entidades moleculares y 24 extensiones de producto
GSK 200 productos en desarrollo. 51 proyectos preclínicos
149 ensayos clínicos (95 en fases I, II o III, 29 extensiones de producto y 25 vacunas)*
J&J 154 productos en desarrollo (82 nuevas entidades moleculares y 72 extensiones de
producto)
Merck (MSD) 43 productos en desarrollo clínico (10 fase I, 18 fase II y 65 fase III)
Novartis 75 productos en ensayo clínico (26 fase I, 20 fase II y 29 fase III)*
45 nuevas entidades moleculares y 30 extensiones de producto*
Pfizer 43 proyectos preclínicos
2225 ensayos clínicos (130 nuevas entidades moleculares y 95 extensiones de
producto)
Roche 108 productos en desarrollo (59 nuevas entidades moleculares y 49 extensiones de
producto) 14 proyectos preclínicos
45 ensayos clínicos (21 en fase I, 19 fase II y 5 fase III)

Sanofi-Aventis 129 productos en desarrollo

48 proyectos preclínicos
81 ensayos clínicos (26 fase I, 38 fase II y 17 fase III)

Cotec/ El Global/ Contract Pharma y balances anuales de las empresas, abril 2006
 Las farmacéuticas están en crisis
¿Qué hacen?
1. Comercializan nuevos me too (no necesita mucho
I+D+I)
2. Vender mas unidades:
– Alargar periodo de vida de patente
• Presión a gobiernos
• Presión sobre las agencias reguladoras
• Comprar empresa de genéricos
– Aumentar el mercado potencial:
• Comercializar en mas países:
– Influir mediante lobby
• Aumentar el numero de pacientes potenciales
– Investigar nuevas indicaciones
– Investigar pautas mas largas
– Publicidad directa a pacientes
 Estrategias comerciales
• Análogos al fin de la
patente.
• Esteroisómeros al fin de
la patente.
• Fármacos glicosilados:
Lenograstim y filgrastim
• Nuevos me too: (áreas
del mercado con posible
rendimiento económico)
L'INDEPENDANCE AU SERVICE DE LA QUALITE
MEDICAMENTOS
BIOLOGICOS
 BIOFARMACOS
Algunos de estos fármacos funcionan de manera similar a las proteínas
producidas por el organismo, de modo que cuando se administran a un
paciente pueden suprimir los síntomas de la enfermedad y prevenir o retrasar
la evolución de la enfermedad.

Los diferentes tipos de fármacos biológicos incluyen:

• Hormonas como la insulina, eritropoyetina y
hormona del crecimiento.
• Anticuerpos monoclonales para el tratamiento
de enfermedades autoinmunes y cáncer.
• Productos sanguíneos como los empleados en la
hemofilia. (factor VII, VIII, IX)
• Inmunomoduladores como el interferón beta
usado en la esclerosis múltiple.
• Vacunas (VPH)
 De la síntesis química a la
biotecnología

Ac acetil salicílico
omeprazol
insulina

Eritropoyetina
Infliximab
 Medicamentos biológicos

• Medicamento Biológico de Referencia (MBR): Producto innovador,

con documentación completa e independiente que cumple las
exigencias en cuanto a calidad, seguridad, incluida
inmunogenicidad, y eficacia documentada sobre ensayos clínicos
pivótales.

• Medicamentos Biosimilares (MBS): Producto que contiene una

versión del principio activo del MBR, con documentación completa e
independiente que cumple las exigencias en cuanto a calidad,
similaridad con el MBR, seguridad y eficacia sustentados en datos
comparativos preclínicos y clínicos. Y por ende, cumplen las
expectativas y directrices de las Guidelines de la OMS sobre
medicamentos biosimilares.
 Medicamentos biológicos
➢ Los fármacos biológicos son proteínas, enzimas, anticuerpos u otras sustancias
que interactúan con el organismo humano dando lugar a un efecto terapéutico.

➢ Son fármacos complejos que han tenido una gran evolución:

– Biológicos “simples”. Insulina; Hormona de crecimiento; Interferón; EPO’s.

“Primera generación de medicamentos biológicos”.

– “Biológicos de segunda generación”. Los MABs

y otros tratamientos biológicos.

Los medicamentos biológicos son moléculas muy grandes, con

características peculiares, específicos de cada fabricante, muy
diferentes a los fármacos de síntesis química. No se pueden
copiar exactamente, por lo tanto no existen los “biogenéricos”.
Medicamentos biológicos
Características:
• Son muy lábiles.

• Por lo general uso parenteral (biodisponibilidad 1%).

• Homologo a proteínas humanas.

• Gran tamaño molecular y complejidad en su estructura

molecular.

• Semivida de eliminación muy corta.

Medicamentos biológicos: esquema de producción
Medicamentos biológicos: esquema de producción
• Banco de células maestro, banco células de trabajo
Cada proceso biotecnológico comienza con la creación de una línea celular
única para producir el MB deseado
Medicamentos biológicos: esquema de producción
 Inmunogeneidad:
Aspecto exclusivo de MB
• Los fármacos biotecnológicos (proteínas) pueden
desencadenar la producción de anticuerpos frente a
esta proteína.
• Inicialmente frente al fármaco.
• Luego se puede crear frente a la propia proteína del paciente.
• La presencia de anticuerpos en muchos casos no tiene
consecuencia clínicas. Sin embargo en algunas
ocasiones puede crear efectos adversos graves.
• Por lo tanto en los fármacos biotecnológicos (originales
o biosimilares) se requiere:
• Monitorización de Ac antes de la autorización
• Un buen plan de farmacovigilancia
 Biológicos y Biosimilares
Son similares … pero no idénticos

•Líneas celulares diferentes: Cada línea celular es específica de un fabricante

•Procesos de fabricación diferentes: Múltiples pasos son únicos para cada fabricante

Pequeñas diferencias en el proceso biológico o de producción pueden crear diferencias en la

eficacia y seguridad del producto
 Medicamentos biosimilares
➢ Los primeros MBS fueron aprobados en 2006 (somatropina), una vez
expirada la patente del producto original, de referencia.

➢ Para su evaluación y autorización deben presentar un dossier completo,

con investigación propia, demostrando similaridad con el MBR, mediante
estudios no clínicos y clínicos comparativos de calidad, seguridad,
inmunogenicidad y eficacia en las indicaciones solicitadas, de acuerdo con
los procedimiento y criterios y establecidos y las “directrices científicas
sobre medicamentos biosimilares” específicas de la OMS.

➢ El solicitante debe aportar, además, un Plan de Gestión de Riesgos, que

incluya farmacovigilancia.

➢ El procedimiento de evaluación tiene la máxima trasparencia y se

sustenta en sólidos criterios científicos que, sitúan en primer lugar la
calidad y seguridad y eficacia
Un medicamento biológico que no haya demostrado similiaridad con el producto biológico de
referencia, no puede calificarse como similar, ni tampoco denominarse Medicamento
Biosimilar.
 Medicamentos biosimilares

• Medicamento biosimilar, diferente proceso, diferente producto