ANTIPSICOTICOS

La esquizofrenia afecta a alrededor del 1% de la población. Es una de las más importantes

enfermedades psiquiátricas, afecta a personas jóvenes, es a menudo crónica y suele ser muy
incapacitante. Su etiología presenta un importante componente hereditario y existen datos
que sugieren que se trata de un trastorno biológico esencial. Sus principales características
clínicas son:

Síntomas positivos

• Delirios (a menudo de naturaleza paranoide).

• Alucinaciones (con frecuencia en forma de voces, que pueden ser exhortativas).
• Trastornos del pensamiento (líneas de pensamiento incoherente, delirios de grandeza, frases
confusas y conclusiones irracionales).

• Comportamiento anómalo y desorganizado (movimientos estereotipados, desorientación y,

ocasionalmente, conductas agresivas).

• Catatonia (puede manifestarse como inmovilidad o como actividad motora carente de

finalidad).

Síntomas negativos

• Abandono de contactos sociales.

• Respuestas emocionales amortiguadas.
• Anhedonia (incapacidad para experimentar placer).
• Reticencia a realizar las tareas cotidianas
Función cognitiva

Déficit cognitivo (p. ej., atención, memoria): hay ansiedad, sentimiento de culpa, depresión y
autocastigo, lo que hace que se produzcan intentos de suicidio. El fenotipo clínico varía
notablemente, en particular en lo que se refiere al equilibrio entre síntomas positivos y
negativos, y ello puede influir en la eficacia de los fármacos antipsicóticos en casos concretos.
La esquizofrenia puede presentarse bien de forma súbita, generalmente en personas jóvenes,
con síntomas positivos como alucinaciones, delirios y conducta incontrolable, o bien de modo
más gradual, en personas de edad más avanzada, con síntomas negativos como apatía y
retraimiento social. La esquizofrenia puede tener un curso con recaídas y remisiones, o ser
crónica y progresiva, particularmente en casos de inicio tardío. Un aspecto característico de la
esquizofrenia es un defecto en la «atención selectiva». Mientras que una persona normal se
acomoda con rapidez a los estímulos de naturaleza familiar o intrascendente, y responde solo
a aquellos que son imprevistos o significativos, la capacidad de los esquizofrénicos para
discriminar los estímulos significativos de los que no lo son parece alterada. Así, el tictac de un
reloj puede atraer la misma atención que una conversación con otra persona, del mismo modo
que una idea fortuita, que una persona normal rechazaría por ser intrascendente, se convierte
a veces en un imperativo ineludible.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA ESQUIZOFRENIA FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES

Parecen estar implicados factores tanto genéticos como ambientales. Una persona puede
presentar una estructura genética que predisponga a la esquizofrenia, pero también es posible
que sea necesaria la exposición a determinados factores ambientales para que la enfermedad
se desarrolle. La enfermedad muestra un fuerte, aunque incompleto, componente hereditario.

BASES NEUROANATÓMICAS Y NEUROQUÍMICAS DE LA ESQUIZOFRENIA

Los diferentes síntomas de esquizofrenia parecen ser consecuencia de disfunciones en

circuitos neuronales distintos. Los principales neurotransmisores implicados en la patogenia de
la esquizofrenia son la dopamina y el glutamato.

• Dopamina: La teoría original sobre la implicación de la dopamina en la esquizofrenia

fue propuesta por Carlson. La anfetamina libera dopamina en el cerebro y en humanos
induce un síndrome conductual que semeja un episodio esquizofrénico agudo. Las
alucinaciones son un efecto secundario de la levodopa y de los agonistas
dopaminérgicos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Los agonistas
potentes del receptor D2, como la bromocriptina, producen efectos similares en
animales y, como la anfetamina, agravan los síntomas de la esquizofrenia. Por otro
lado, los antagonistas de la dopamina y los fármacos que bloquean el almacenamiento
neuronal de dopamina (p. ej., reserpina) son eficaces en el control de los síntomas
positivos de la esquizofrenia y en la prevención de alteraciones conductuales inducidas
por anfetamina.
• Glutamato: En humanos, los antagonistas de los receptores NMDA, como la
fenciclidina, la ketamina y la dizocilpina pueden producir síntomas tanto positivos
como negativos, además de déficit cognitivo, a diferencia de la anfetamina, que solo
produce síntomas positivos. En cerebros de pacientes esquizofrénicos, la expresión del
transportador de glutamato VGLUT1 está reducida, lo que podría ser un indicio del
deterioro de las terminaciones nerviosas glutamatérgicas; la esquizofrenia se puede
deberse a una alteración de la neurotransmisión glutamatérgica que se manifiesta con
una reducción de la función de los receptores NMDA (hipótesis de la hipofunción de
NMDA; v. Coyle et al., 2012).
• Neurodegeneración: Factores como las anomalías estructurales en cerebros de
esquizofrénicos o la progresión de la enfermedad –ausencia de síntomas en la primera
infancia, probabilidad de que los síntomas positivos se manifiesten antes que los
negativos, empeoramiento progresivo, respuesta reducida a los fármacos con el
tiempo y desarrollo de demencia– indican la implicación de un proceso
neurodegenerativo en la enfermedad.
Naturaleza de la esquizofrenia

• La esquizofrenia es una enfermedad psicótica caracterizada por delirios, alucinaciones y trastorno del
pensamiento (síntomas positivos), junto con retraimiento social y ausencia de respuestas emocionales
(síntomas negativos) y deterioro cognitivo.

• Los episodios agudos (fundamentalmente con síntomas positivos) recidivan con frecuencia y
evolucionan a una esquizofrenia crónica, en la que predominan los síntomas negativos.

• Afecta a alrededor del 1% de la población, con un componente hereditario significativo. Estudios de

vinculación genética sugieren la implicación de numerosos genes, sin que exista un único «gen de la
esquizofrenia».

• Las pruebas farmacológicas concuerdan, en general, con la hipótesis de la desregulación dopaminérgica

y la hipoactividad del glutamato; también las observaciones bioquímicas, la eficacia clínica y los estudios de
imagen.

ANTIPSICÓTICOS CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS

Se dispone de más de 40 fármacos antipsicóticos de uso clínico. Se han diferenciado dos
grupos: los desarrollados originalmente (p. ej., clorpromacina, haloperidol y similares),
definidos como antipsicóticos de primera generación, típicos o con vencionales, y los más
recientes (p. ej., clozapina, risperidona),
clasificados como antipsicóticos de segunda generación o atípicos Las principales
categorías son las siguientes:
Antipsicóticos de primera generación («típicos», «clásicos» o
«convencionales») (p. ej., clorpromacina, haloperidol, flufenacina, flupentixol, clopentixol).
Antipsicóticos de segunda generación («atípicos») (p. ej., clozapina, risperidona, sertindol,
quetiapina, amisulprida, aripiprazol, zotepina, ciprasidona).
La distinción entre los de primera y segunda generación no está clara, pero se fundamenta en
lo siguiente:
– Perfil de receptores sensibles.
– Incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (menor en los de segunda
generación).
– Eficacia (específicamente de la clozapina) en pacientes «resistentes al tratamiento».
– Eficacia contra síntomas negativos.
EFICACIA CLÍNICA
La población ingresada en hospitales psiquiátricos (principalmente esquizofrénicos crónicos)
se redujo sensiblemente en los años cincuenta y sesenta, y se debió en gran parte a la
introducción de los fármacos antipsicóticos, aunque de igual manera fue importante el cambio
de actitud en la opinión pública y los profesionales en lo que concierne a la hospitalización de
enfermos mentales. Los antipsicóticos presentan notables inconvenientes:
No todos los esquizofrénicos responden a la farmacoterapia, y se recomienda probar la
clozapina en pacientes resistentes a otros antipsicóticos. El 30% de los casos que no responden
se clasifican como «resistentes al tratamiento» y representan un importante problema
terapéutico.
Controlan eficazmente los síntomas positivos (trastornos del pensamiento, alucinaciones,
delirios, etc.), no alivian los negativos (retraimiento emocional, asilamiento social) y el
deterioro cognitivo.
Provocan una amplia gama de efectos adversos, como trastornos motores extrapiramidales, y
acciones endocrinas y sedantes, en ocasiones graves y que condicionan el cumplimiento por
parte del paciente.
Pueden reducir la supervivencia por sus efectos cardíacos (proarrítmicos). Se preveía que los
antipsicóticos de segunda generación superarían en cierta medida estas limitaciones. Solo
algunos de los antipsicóticos de segunda generación analizados mostraban mayor eficacia
global, por lo que resulta evidente la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos. El cese
brusco de la administración de antipsicóticos puede desencadenar un inmediato episodio
psicótico diferenciado de la enfermedad subyacente

Mecanismo de acción de los antipsicóticos

Todos los antipsicóticos son antagonistas o agonistas parciales de los receptores D2 de
dopamina, pero la mayoría bloquean también otros receptores.
En general, la potencia de los antipsicóticos es paralela a su actividad de los receptores D2,
aunque las acciones sobre otros receptores (p. ej., 5-HT2A y muscarínicos) pueden reducir los
efectos secundarios extrapiramidales.
La actividad en los receptores muscarínicos, H1 y a-adrenérgicos puede determinar el perfil de
efectos secundarios.
Los estudios de imagen sugieren que el efecto terapéutico requiere aproximadamente un 80%
de ocupación de receptores D2

EFECTOS ADVERSOS

TRASTORNOS MOTORES EXTRAPIRAMIDALES: Los antipsicóticos producen dos tipos

principales de trastornos motores en humanos: distonías agudas y discinesias tardías,
conocidas en conjunto como efectos secundarios extrapiramidales. Todos ellos son
consecuencia directa o indirecta del bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriada. Los
efectos extrapiramidales son uno de los principales inconvenientes de los antipsicóticos de
primera generación. Suelen producirse en las primeras semanas, y se atenúan posteriormente,
y son reversibles al interrumpir el tratamiento. Su evolución es acorde con el bloqueo de la vía
nigroestriada dopaminérgica. El bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos y los
receptores 5-HT2A mitiga los efectos motores de los antagonistas de los receptores de
dopamina. La discinesia tardía afecta tras meses o años (de ahí su nombre) al 20-40% de los
pacientes tratados con antipsicóticos de primera generación, y es uno de los principales
problemas del tratamiento antipsicótico. Su importancia se debe a que es un cuadro
incapacitante y a menudo irreversible, que suele empeorar al retirar el fármaco y que es
resistente al tratamiento. El síndrome consiste en movimientos involuntarios, con frecuencia
de la cara y la lengua, aunque también del tronco y las extremidades, que pueden resultar
gravemente incapacitantes. Los fármacos que se disocian rápidamente de los receptores D2 (p.
ej., clozapina, olanzapina, sertindol) inducen efectos extrapira midales menos graves. Los
efectos motores adversos se evitan si la ocupación fraccional del receptor cae durante los
aumentos fisiológicos de dopamina. Los agonistas parciales reducen la hiperactivación de
receptores D2 en la vía mesolímbica, aliviando los síntomas positivos de la esquizofrenia,
aunque proporcionan la suficiente estimulación de receptores D2 en la vía mesocortical para
 evitar los síntomas negativos y, en la vía nigroestriada, para reducir la incidencia de los efectos
secundarios extrapiramidales. Se han desarrollado nuevos agonistas parciales de D2, aunque
también han surgido dudas sobre su eficacia y su seguridad.

Trastornos motores producidos por antipsicóticos

•Principal problema del tratamiento con antipsicóticos.

• Se producen dos tipos de trastornos:

– Distonías agudas reversibles y síntomas parkinsonianos.
– Discinesia tardía de desarrollo lento, a menudo irreversible.
• Los síntomas agudos consisten en movimientos involuntarios, temblor y rigidez, y probablemente son
consecuencia directa del bloqueo de receptores de dopamina del sistema nigroestriado.
• La discinesia tardía consiste principalmente en movimientos involuntarios de la cara y las extremidades, y
aparece tras meses o años de tratamiento antipsicótico. Podría estar asociada a un aumento de receptores de dopamina
en el cuerpo estriado. El tratamiento no suele ser tener éxito.
• La incidencia de distonías agudas y de discinesias tardías es menor con los nuevos antipsicóticos de segunda
generación, y es especialmente baja con la clozapina, el aripiprazol y la zotepina

EFECTOS ENDOCRINOS: La dopamina, liberada en la eminencia media por neuronas de la vía

tuberohipofisaria actúa fisiológicamente por medio de los receptores D2 para inhibir la
secreción de prolactina. Así el bloqueo de los receptores D2 por los fármacos antipsicóticos
puede aumentar la concentración plasmática de prolactina, provocando tumefacción
mamaria, dolor y producción de leche (conocida como «galactorrea»), tanto en hombres como
en mujeres. Por su efecto agonista parcial de los receptores D2, el aripiprazol, a diferencia de
otros antipsicóticos, reduce la secreción de prolactina.

OTROS EFECTOS ADVERSOS: La mayoría de los antipsicóticos bloquean diversos receptores,

especialmente de acetilcolina (muscarínico), de histamina (H1), de noradrenalina (a) y de 5-HT.
Ello da lugar a diversos efectos secundarios.
Se puede producir disfunción sexual –disminución de la libido y la excitación, así como
dificultad de erección y eyaculación en los hombres– por el bloqueo de receptores de
dopamina, muscarínicos y a1.
Numerosos antipsicóticos provocan somnolencia y sedación, que tienden a disminuir con el
uso continuado. Los antipsicóticos pueden prolongar el intervalo QT en el corazón y pueden
generar arritmias y aumen tar el riesgo de muerte súbita. Pueden producirse diversas
reacciones idiosincrásicas y de hipersensibilidad, las más importantes de las cuales son las
siguientes:
• Ictericia, generada por las fenotiacinas más antiguas, como la clorpromacina. • La
leucopenia y la agranulocitosis son infrecuentes, pero potencialmente mortales, y se
registran en las primeras semanas de tratamiento
• Las reacciones cutáneas de tipo urticaria son frecuentes, pero habitualmente leves.
 • El síndrome neuroléptico maligno es una complicación infrecuente, pero grave,
similar a la hipertermia maligna provocada por ciertos . La rigidez muscular va
acompañada de elevación rápida de la temperatura corporal y de confusión mental.

Efectos adversos de los antipsicóticos

• Importantes efectos secundarios, comunes a muchos de ellos, son:

– Trastornos motores

– Trastornos endocrinos (aumento de la liberación de prolactina).

– Se deben al bloqueo de receptores de dopamina.

• Son frecuentes la sedación, la hipotensión y la ganancia de peso.

• Las fenotiacinas a veces se asocian a ictericia obstructiva.

• Otros efectos secundarios (sequedad de boca, visión borrosa, hipotensión, etc.) se deben al bloqueo de otros
receptores, en especial, muscarínicos y receptores a-adrenérgicos.

• Ciertos antipsicóticos producen agranulocitosis como reacción idiosincrásica, infrecuente, pero grave. La
leucopenia es frecuente con la clozapina y obliga a controles sistemáticos.

• El síndrome neuroléptico maligno es una reacción idiosincrásica infrecuente, pero potencialmente mortal.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
La clorpromacina, como otras fenotiacinas, se absorbe de forma errática tras su administración
oral. La relación entre la concentración plasmática y el efecto clínico es muy variable, y la dosis
se ajusta sobre una base de prueba y error, se ve dificultado por el hecho de que al menos el
40% de los pacientes esquizofrénicos no toman la medicación según se les ha prescrito. La
semivida plasmática de la mayoría de los antipsicóticos es de 15-30 h, y su aclaramiento
depende por completo del metabolismo hepático mediante una combinación de reacciones de
oxidación y conjugación. La mayor parte se administran por VO o mediante IM en situaciones
de urgencia. Muchos de ellos están disponibles en preparaciones de liberación lenta, en las
que el principio activo se encuentra esterificado con ácido heptanoico o decanoico y disuelto
en aceite. Administrado por inyección intramuscular, el fármaco actúa durante 2-4 semanas,
aunque inicialmente puede causar efectos secundarios agudos. Estas preparaciones se
emplean a menudo con objeto de minimizar los problemas de cumplimiento del tto.
Aplicaciones clínicas de los antipsicóticos

• Urgencias conductuales (p. ej., en pacientes violentos con diversas enfermedades psiquiátricas, como manía, delirio
tóxico, esquizofrenia y otras):

– Los antipsicóticos (p. ej., clorpromacina, haloperidol, olanzapina, risperidona) controlan rápidamente los estados
psicóticos hiperactivos. – La dosis intramuscular es inferior a la oral del mismo fármaco, debido al metabolismo
presistémico.

• Esquizofrenia: Numerosos pacientes esquizofrénicos son tratados con antipsicóticos de primera generación. Las
inyecciones de absorción retardada (p. ej., decanoato de flupentixol) son útiles para mantener el tratamiento cuando el
cumplimiento por vía oral es problemático.

– El flupentixol tiene propiedades antidepresivas diferenciadas de su acción antipsicótica.

– Los nuevos antipsicóticos (p. ej., amisulprida, olanzapina, risperidona) se emplean cuando los síntomas extrapiramidales
plantean problemas o si el control de los síntomas es inadecuado.

– La clozapina puede causar agranulocitosis, aunque es notablemente eficaz contra los síntomas «negativos» de la
esquizofrenia. Se reserva para pacientes cuyo trastorno no se controla bien a pesar del uso previo de dos o más
antipsicóticos, de los que al menos uno de ellos era de segunda generación. Se debe realizar un hemograma completo
semanal durante las primeras 18 semanas y continuar posteriormente con una menor frecuencia.

• Otras aplicaciones clínicas: - Trastorno bipolar, manía, depresión. –Tto a corto plazo de la agitación psicomotora y la
ansiedad grave (clorpromacina y haloperidol).

– Agitación e inquietud en ancianos (risperidona), aunque este uso está muy cuestionado. – Agitación y dolor en cuidados
paliativos (levomepromacina).

– Náuseas y vómitos (p. ej., clorpromacina y haloperidol); eficaces por su antagonismo de receptores de dopamina,
muscarínicos, histamínicos y, posiblemente, 5-HT.

– Tics motores e hipo resistente (clorpromacina y haloperidol). – Conducta sexual antisocial (bemperidol).

– Tto de movimientos involuntarios provocados por la enfermedad de Huntington (sobre todo el haloperidol;