Centro Universitario de Tonalá

Carrera de Médico Cirujano y Partero

Universidad de Guadalajara

Infección por Virus

de la
Inmunodefiencia
Humana

Biología Molecular Básica

Profesor: Dr. Luis Daniel Hernández Ortega
Alumno: Leonardo Ángel Santos Hernández
2° Z03
 Índice

Introducción-------------------------------------------------------------------------- Página 3
Marco teórico------------------------------------------------------------------------ Página 4
Etiología del VIH----------------------------------------------------------- Página 4
Genómica del VIH--------------------------------------------------------- Página 4
Genes estructurales------------------------------------------------------- Página 5
Principales enzimas del VIH-------------------------------------------- Página 5
Promotor viral y tejido afectado---------------------------------------- Página 5
Etiopatogenia--------------------------------------------------------------- Página 6
Ciclo vital del VIH---------------------------------------------------------- Página 6
Expresión en los niveles de correceptores y apoptosis---------- Página 7
Historia Natural del Virus de la Inmunodefiencia Humana------ Página 8
Diagnóstico------------------------------------------------------------------ Página 9
Tratamiento------------------------------------------------------------------ Página 10
Referencias-------------------------------------------------------------------------- Página 11

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 Introducción

El siglo XX trajo consigo grandes cambios y acontecimientos a nivel mundial en

todos los aspectos, claros ejemplos son la Primera y Segunda Guerra Mundial
(1914-1945), que consiguieron avances tanto científicos como tecnológicos, pero
también una explotación demográfica y con ello, los precedentes de la globalización,
que exigían un mayor aprovechamiento de los recursos naturales, en especial de
las colonias africanas.
Es en este momento en el que se marca un hito en la historia de la Salud Pública a
nivel mundial, cambiando la práctica médica y una revolución farmacéutica para
hacerle frente a un enemigo que no podemos tocar ni sentir: el Virus de la
Inmunodefiencia Humana, causante del SIDA.

El origen de la enfermedad sigue siendo desconocido después de 42 años de su

aparición. Muy probablemente el origen se remonte a los años 1960, en Uganda,
pero las muestras de sangre antiguas nunca aparecieron, por lo que se cree que el
origen del virus está ahí. En el reino animal, el primo más cercano al ser humano es
el chimpancé, sin embargo, el tipo de virus que infecta a este animal (VIS), es muy
parecido al VIH en humanos, en especial al tipo 2; lo curioso es que, si a un
chimpancé se le inyecta una muestra de VIH, nunca desarrollará la enfermedad. En
Leopoldville (ahora Kingsasa) es donde fue el epicentro de la pandemia, donde se
detecta al primer seropositivo en el mundo, pero la pregunta es, ¿cómo pasó al
humano?, bueno, la globalización implica la explotación de recursos y el
desplazamiento social, por lo que, el contacto de humanos con el medio ambiente
libre es mayor y de acuerdo el enfoque socioeconómico de África, el alimento y su
obtención son un problema para la población, por lo que a través de una zoonosis,
la hipótesis sugiere la “teoría del cazador”, donde un hombre se infecta con sangre
de un chimpancé infectado, pero pierde fuerza esta teoría pues la caza de este
animal siempre ha sido el pan de cada día. Una teoría más aceptada es la de la
creación de la vacuna contra la polio, que en un principio necesitaba de vísceras de
chimpancé, por lo que se plantea que el origen estuvo presente en la creación de la
vacuna contra la polio.

En 1981 en San Francisco, California, hombres homosexuales habían muerto de

neumonía atípica y habían presentado Sarcoma de Kaposi y no fue hasta 1983 que
investigadores del Instituto Pasteur aislaron al agente etiológico de la nueva
enfermedad, pero para ese entonces, los nuevos casos de infectados y muertos
habían aumentado. Se hablaba, pues, de una nueva pandemia que sigue hasta el
día de hoy, con alrededor de 40 millones de muertos y 38 millones de infectados;
tan solo en 2021, millón y medio de personas contrajeron la infección y unos
650,000 habían muerto por comorbilidades asociadas al SIDA.

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 Marco teórico

La infección por VIH ejemplifica que el conocer los mecanismos moleculares

implicados en la patogenia de un microorganismo puede ayudar a generar nuevos
tratamientos y hasta hablar de una posible cura o vacuna.

Etiología del VIH

Pertenece a la familia Retroviridae, del género Lentivirus. Esta familia viral se
sustenta en tener un RNA retrotranscrito y porque lleva años la aparición de los
primeros síntomas en procesos infecciosos. Contiene a la enzima transcriptasa
inversa, que crea DNA viral a partir del RNA del virus. El período de incubación
puede durar hasta 11 años.

El virus posee una membrana lipídica que protege al material genético y su principal
huespéd son los Linfocitos T, en especial CD4. Un virión tiene una forma esférica
de unos 80 a 100 nm y tiene tres capas: la primera tiene a las glucoproteínas 41 y
120, que se unirán a los receptores del linfocito. La segunda capa se compone de
una nucleocápside icosaédrica y la última tiene forma de cono truncado (figura 1.1).

Existen dos tipos de VIH: 1 y 2. El primero es el virus original y es, por lo tanto, más
virulento e infeccioso que el número 2, que es casi exclusivo de regiones del África
occidental.

Figura 1.1
Estructura viral del VIH. Nótese el cono
trunco en la tercera capa, donde está
contenido el RNA viral, la integrasa
(une el RNA a la cadena de DNA) y la
transcriptasa inversa.
(recuperado de Daniel Beyer.)

Genómica del VIH

No hay diferencias entre el VIH-1 y el VIH-2 y en esencia, los tres genes principales
del virus son: gag, pol y env. Estos codifican proteínas que ayudan a la producción
de nuevos viriones a partir de la infección en la célula huespéd. Se incluyen,
además, otros genes que ayudan a estas funciones: tat, vpr, rev, vpu (o x, en VIH-
2), vif y nef. Las proteínas estructurales con codificadas por los genes gag, pol y
env, y su secuencia cubre la mayor parte del genoma viral, quedando solo una parte
menor para los genes.

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Genes estructurales
El gen gag es precursor de la p55, esta se asocia a nuevas partículas durante la
gemación para que se liberen partículas víricas desde la célula infectada a dos
copias del RNA viral. La proteasa, corta la p55 en cuatro subproteínas, siguiendo el
siguiente mecanismo:
- La p24 forma la cápside viral.
- La p17 crea la matriz, que funciona a modo de membrana para proteger el
núcleo. En su superficie se encuentran mecanismos que permiten al virus
transportar su maquinaria nuclear a los T-CD4.
- La p6 y p7 forman la nucleocápside. P6 es responsable de la incorporación
de la proteína accesoria al virión en formación y de la interacción que hace
la gemación. P7 reconoce e incorpora el RNA viral e interviene en la
transcripción inversa.

Principales enzimas del VIH

- Proteasa: (p10), es un dímero que corta las piezas de las proteínas gag, pol
y del complejo gag-pol.
- Transcriptasa inversa: (p50), sintetiza DNA usando como molde al RNA viral.
Es una DNA-polimerasa que actúa como dependiente del DNA y del RNA.
La síntesis de la primera cadena es RNA dependiente y la segunda lo es de
DNA.
- Integrasa: (p31), integra el DNA viral transcrito en el genoma de la célula
huespéd.

Promotor viral y tejido afectado

El VIH contiene una caja TATA y sitios de unión para factores de transcripción
celulares (figura 1.2). El promotor de VIH es inducible y responde al estado de
activación de la célula infectada. Está bien establecido que en muchas células del
tejido linfoide de individuos infectados se encuentra el VIH latente, aunque la
replicación viral en el organismo esté siempre activa. En las células T en reposo la
actividad del promotor de VIH es mínima siendo este uno de los mecanismos más
importantes que permiten la quiescencia viral en la mayoría de las células primarias.
La activación celular está asociada con la activación viral. Debido a la baja actividad
basal de LTR en los linfocitos T en reposo, la transactivación dependiente de NF-
kB es necesaria para la inducción del LTR del VIH y para la propagación viral.
Además, el VIH emplea un segundo paso regulatorio esencial en el que interviene
la proteína viral tat. Esta se une al elemento TAR del ARN en el comienzo de la
transcripción, incrementándola en gran medida. Por todo lo expuesto, el promotor
completo activado del VIH es uno de los más potentes conocidos en células
humanas.

Figura 1.2
Estructura genómica del VIH.
(recuperado de Ameli, M. y et
al. (2007). Infección por VIH-1
en pacientes no progresores
a largo tiempo.)

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Etiopatogenia
La envoltura del VIH contiene una gran de concentración de gp´s, en especial las
gp120 que se une a los linfocitos T-CD4 en los linfocitos T cooperadores. Ello
conduce a la formación del complejo CD4-gp120, el cual extrae la proteína de su
envoltura para permitir que la gp41 quede expuesta en la superficie del virus. Esta
interactua con el L-T cooperador fijando el virus a la membrana celular, con el
receptor CXCR4. La gp 120 interactua con el receptor CCR5. En este momento se
da la fusión que inyecta el contenido genético del virus a la célula, donde entra en
juego la transcriptasa inversa, que produce una copia bicatenaria, misma que
después se incorpora en el genoma celular, dándose el nombre de provirus. Este
proceso ocurre con millones de CD4 al día.

Ciclo vital del VIH

La unión del virus a la célula se divide en 7 etapas (figura 1.3). El fin de estas es la
reproducción acelerada de nuevos viriones usando la maquinaria celular de la célula
huésped. Los viriones, una vez hechos, son liberados hacia el LEC donde buscarán
otros linfocitos T-CD4 para infectar y repetir el proceso varias veces al día durante
años. El objetivo de los medicamentos es bloquear alguno de estos procesos,
aunque eventualmente, la eficacia se verá mermada ante la carga viral. Las etapas
son las siguientes.
1. Unión
2. Fusión
3. Retrotranscripción
4. Integración
5. Replicación
6. Ensamblaje
7. Brotación

Unión o enlace: las gp41 y gp120 se pegan a los receptores en la superficie celular
(CXCR4 y CCR5, respectivamente).
Fusión: una vez acoplados los receptores, la membrana viral se fusiona con la
célula huésped.
Retrotranscripción: una vez dentro de la célula, el cono trunco -que contiene el
material genético- se degrada, liberando al citoplasma celularel RNA viral.
Integración: la integrasa del virus entra en acción. Une la cadena de RNA
monocatenario hacia la secuencia genómica de DNA del CD4.
Replicación: una vez acoplado al gen, el virus interviene la maquinaria celular y
comienza a crear más copias de si mismo, usando a la proteasa.
Ensamblaje: conforme los nuevos virus van madurando, se acercan a la membrana
celular. Es un proceso conocido como “monoinfeccioso”.
Brotación o gemación: los virus maduros están listos para salir de la membrana
de la célula huésped y proceder a infectar a otras células.

Este proceso de replicación dura en promedio de 1 a 2 días para generar nuevas

copias a partir de una célula huésped. De ahí radica la importancia de seguir al pie
de la letra el tratamiento antiretroviral.

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 Figura 1.3
Ciclo vital del Virus de la
Inmunodeficiencia Humana.
(recuperado de la Oficina de
Investigación del SIDA del
NIH.)

Expresión en los niveles de coreceptores y apoptosis de la célula.

En una persona que no esté combatiendo una infección, el conteo de linfocitos por
microlitro de sangre es de 1000 a 4800; en el caso del VIH, el número se reduce y
eventualmente, se habla de SIDA, pues es notoria su aparición cuando por cada
microlitro de sangre, hay menos de 250 copias.

En la infección por VIH los linfocitos T-CD4 son el principal objetivo. Sin embargo,
las células B y las T-CD8 -todas del sistema inmune- también se ven afectadas
debido a la imposibilidad de respuesta de las CD4. Esto genera una alteración en la
homeostasis, pues la apoptosis celular se incrementa; propiamente de habla de una
piroptosis, que genera una respuesta inflamatoria activada por la caspasa 1 que
activa a las citocinas IL 1 y 18. Se ha demostrado que la muerte celular asociada a
TNF y TNF-R se activa en pacientes infectados.
De acuerdo a varianzas genéticas y morfológicas de cada persona, la expresión de
CCR5 puede ser alta o baja, lo que repercute en la efectividad de la unión y fusión:
si el virus no puede entrar tan fácil a la célula, la infección se prolonga. Sin embargo,
y a modo de curiosidad, el VIH hace uso de otros mecanismo, en este caso, de las
proteínas accesorias, más en específico la env, que crea canales de entrada al virus
cuando la puerta principal es bloqueada; por ello se mencionó anteriormente que
los medicamentos eventualmente bajarían su eficacia, pues el virus busca maneras
de poder entrar a la célula, pues el ambiente en el LEC es altamente tóxico para
este.

La gp41 juega otro papel importante, pues de alguna manera, se ha podido bloquear
a esta glucoproteína y evitar la unión de millones de viriones al día. Las biopsias de
tejido linfoide (en este caso, timo) han demostrado que las infecciones por VIH-1
activan a las células T, que se caracteriza por células CD25 que facilitan la
replicación del virus. La glucosilación del virus impide el desarrollo de medicamentos
que puedan atacar a este desde el LEC.

7
Historia natural del Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Cuando entra al cuerpo, sea por vía sexual, sanguínea o vertical, el VIH viaja a los
ganglios linfáticos, en especial los adenoides, axilares y pélvicos, esto provoca una
respuesta de los CD4 para hacerle frente a la infección, pero estos son el objetivo
del virus. Cuando el virus encuentra un T-CD4, las glucoproteínas de la superficie
viral se adhieren a la membrana de la célula, donde se dan las procesos a priori
descritos.
Al cabo de unas dos semanas después de la infección, comienza la primera
sintamotología que muchas veces es confundida con una gripe o catarro, pues
aparecen dolores de garganta, fiebre e inflamación de ganglios linfáticos. El sistema
inmune le hace frente a la infección, pero conforme pasa el tiempo, el virus
encuentra nuevas formas de evadir a los CD8 y a los NK.

La infección se divide en tres: aguda, crónica y SIDA. La aguda se caracteriza por

tener una alta carga viral al inicio de la infección, pero después es controlada. La
crónica comienza con poca carga viral pero con el paso de los años, los viriones
vuelven a superar a los linfocitos en sangre para posteriormente aparecer el SIDA
y con un sistema inmune débil, cualquier microorganismo puede matar a la persona
(figura 1.4).

Figura 1.4
Historia natural de la infección
por VIH.
(recuperado de Ministerio de
Salud de El Salvador.)

La transmisión sexual sigue siendo la vía más común de contagio, pues se producen
laceraciones a nivel de los epitelios, en especial las relaciones anales. En Estados
Unidos han aumentado los casos positivos por transmisión sanguínea por el uso de
drogas compartidas.
Las personas que llegaron a la fase del SIDA presentan en su mayoría los siguientes
síntomas (figura 1.5)en base a la infección oportunista que los haya atacado:
- Candidiasis - Sarcoma de Kaposi
- Carcinoma cervical - Linfoma
- Citomegalovirus - Neumonía
- Toxoplasmosis - Síndrome consuntivo del VIH
- VHS

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En las dos primeras fases de la infección por VIH, la sintomatología no es
característica de la enfermedad, confundiéndose muchas veces con un catarro o
gripe, por ello se recomienda que después de cualquier exposición de riesgo se
realice la prueba de ELISA lo más pronto posible. Lo que sí es notorio desde el inicio
de la infección son los siguientes síntomas:
- Cefalea
- Diarrea
- Irritabilidad
- Sudores nocturnos
- Tos
- Debilidad
- Inflamación de ganglios linfáticos

Figura 1.5
Sarcoma de Kaposi
(izquierda) y Candidiasis
oral (derecha).
(recuperado de NIH)

Diagnóstico
ELISA
Para realizar el Dx se recurre a diversas pruebas. Consisten en encontar
anticuerpos para VIH después de tres semanas que son detectados por
enzimoinmunoanálisis, PCR e inmunofloresencia. La técnica de ELISA es la
conocida; también se llama enzimoinmunoanálsis; se basa en usar anticuerpos
ligados a enzimas (en este caso otros CD4, CD8 e inmunoglobulinas) recurriendo a
una superficie sólida donde los anticuerpos se adhieren. Los anticuerpos presentan
respuesta contra las subproteínas.
Cuando se acerca al resultado final, la coloración de esta superficie cambia y el
resultado es positivo.

TESTEO DE ÁCIDO NUCLEICO (NAT)

En los últimos años se han usado otras técnicas más efectivas, una de ellas es la
NAT, que se basa en la obtención del genoma viral que es detectado por sondas y
enzimas específicas. Esta prueba es conocida también como la de PCR.

Tabla 1.1. Pruebas contra anticuerpos para VIH.

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Tratamiento
Cuando el resultado es positivo, se debe cambiar el estilo de vida por una más sano,
donde esté presente una buena alimentación y dieta balanceada. Por el lado
farmacológico, los medicamentos se basan en bloquear algunas de las 7 fases del
ciclo vital, esta terapia es conocida como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad,
o TARGA.

En la siguiente tabla se hace un resumen de los medicamentos usados, grupo al

que pertenecen y acción.

Grupo Medicamento Sigla Acción

Inhibidores de la Tenofovir, TDF, ABC, AZT y Bloquear la
Transcriptasa Abacavir, FTC. Transcriptasa
Inversa no Zidovudina y Inversa.
nucleósidos Emtricitabina.
Inhibidores de la Efavirenz, EFV, NVP y DOR. Alterar la
Transcriptasa Nevirapina, Transcriptasa
Inversa Doravirina. inversa en su
nucleósidos componente
estructura y
ribosomal.
Inhibidores de la Lopinavir y LPV y RTV. Bloquear la
Proteasa Ritonavir. Proteasa.
Inhibidores de la Cabotegravir, CAB, DTG y RAL. Bloquear la
Integrasa Dolutegravir y Integrasa.
Raltegravir.
Antagonistas de Maraviroc. MVC. Bloquear los
CCR5 correceptores
CCR5 de los
linfocitos CD4.
Inhibidores de la Enfuvirtida. T-20. Impide que el VIH
fusión entre en los
linfocitos T-CD4.
Tabla 1.2. Principales medicamentos usados en la TARGA.

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 Referencias

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- Tipos de pruebas del VIH | Prueba del VIH | Información básica | VIH/SIDA |
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