DEFECTOS DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL Los pacientes también pueden presentar: Algunos falsos positivos pueden ser 2% sanos, 13%
Algunos falsos positivos pueden ser 2% sanos, 13% obesos y 23% de
Las suprarrenales están reguladas por el eje hipotálamo-hipófisis-
adrenal. La serie de hormonas son la CRH (hipotalámica) → ACTH
(hipófisis) → Cortisol (suprarrenal) con retroalimentación negativa.
Cortisol
El cortisol y la ACTH tienen un ritmo circadiano propio. El cortisol es
más alto en la mañana (6am; 8am) y que disminuye a las 4pm para
tener su mínimo punto a las 11pm aproximadamente.
Lo normal es producir 5 a 7.5mg/m2 de hidrocortisona al día, esto
aumenta en condiciones estresantes (orgánicas o psicológicas). En
casos de enfermedad grave, cirugías o agudizaciones de patologías
endocrinas (como crisis tirotóxica) el cortisol aumenta
considerablemente para mantener vivo al paciente.
Recordemos estas equivalencias:
20mg HIDROCORTISONA = 5mg PREDNISOLONA =
0.75mgDEXAMETASONA = 4mg METILPREDNISOLONA =
0.8mgBETAMETASONA
SINDROME DE CUSHING
El Sx Cushing se produce por aumento excesivo de cortisol,
generalmente por una hiperfunción de la glándula suprarrenal
(produce mucho cortisol).
Sus causas pueden ser 4:
▪ Por uso de corticoides: Por consumo de fármacos (iatrogenia)
▪ Por tumor hipofisiario productor de ACTH: Se conoce como
Enfermedad de Cushing. La ACTH estimulará a la suprarrenal.
▪ Tumor suprarrenal: La suprarrenal solita secreta mucho cortisol
▪ ACTH ectópico: Un tumor de un lugar X que produce ACTH.
Fenotipo Clínico del Cushing
Se asemeja a un Sx Metabólico (Obesidad central, Diabetes
Mellitus o resistencia a insulina, Dislipidemia e HTA). Los
pacientes también tienen facie de luna llena (plétora), atrofia
muscular y de la piel (por efectos de cortisol en tejido conectivo y piel),
hematomas frecuentes y estrías violáceas recientes.
▪ Hirsutismo, Hipernatremia, Hipokalemia
▪ Debilidad muscular
▪ Disfunción cognitiva
▪ Alteraciones del comportamiento: Depresión
▪ Compromiso cardiovascular al no tratarse
Recordemos que al ser similar al Sx Metabólico, el Dx será difícil en
pacientes que ya sufren por años el Sx Metabólico y tienen, además,
Cushing.
Recomendaciones para el Dx clínico la patología:
✓ Síntomas múltiples y progresivos: Px que tengan la clínica del Sx
Cushing y se acentúen rápidamente.
✓ Síntomas inusuales para su edad: Joven con osteoporosis, HTA
✓ Hallazgo de indicentalomas (hallazgos incidentales en
suprarrenal) que cause HTA y signos de Cushing
✓ Menor talla y más peso con obesidad central en niños
✓ Sospecha en poblaciones de riesgo: Diabéticos no controlados,
pacientes con osteoporosis y obesos.
DIAGNÓSTICO.
Pruebas de laboratorio
Confirmar el Cushing: Niveles altos de cortisol. Se hace la prueba
Test de Supresión (corto o largo) o la de nivel de cortisol libre en orina.
En casos de Cushing iatrogénico el cortisol de la mañana estará
suprimido. Por acción del Feedback negativo en respuesta a mucho
cortisol (exógeno) que inhibe a la suprarrenal (no habrá cortisol
endógeno)
Test de Primera línea
Niveles de Cortisol libre en orina: En pacientes sanos el valor debe
ser <280 nmol/L. Si esta cifra está elevada, hay Cushing.
Test corto de supresión de 1mg de Dexametasona: Al px se le da
1mg de Dexametasona a las 12 de la noche y se analiza si hubo
supresión a las 8am. Normalmente, las personas sanas suprimen el
cortisol a <1.8ug/dL (o <50nmol/L). En caso de que los niveles sean
mayores, se confirma el Dx de Cushing.
pacientes hospitalizados. Una condición llamada Pseudo-Cushing
(similar al Cushing) se observa en obesidad, depresión, abuso de
alcohol y fármacos que inducen enzimas hepáticas.
Test de 2da línea
Test largo de supresión de 48h de Dexametasona: Al paciente se
le da 0.6mg de Dexametasona cada 6h y se mide tanto al inicio y al
final de la prueba para verificar si hay supresión o no.
Test largo de supresión de 48h de Dexametasona a alta dosis: Al
paciente se le da 2mg de Dexametasona cada 6h. Esta prueba puede
ayudar al Dx diferencial entre enfermedad y síndrome de Cushing. En
casos de daño hipofisiario puede que haya leve supresión, en casos
de Cushing por problemas adrenales o ACTH ectópico no suprime.
Cortisol en saliva en medianoche: Debe arrojar niveles altos. Es de
poca utilidad.
Prueba de localización (¿Dónde está la lesión?)
Una vez que cualquiera de las pruebas anteriores fue confirmada y
hay Cushing, debemos saber si la lesión es suprarrenal, algún tumor
ectópico o por un adenoma hipofisiario. Para lo cual se mide el ACTH.
Medición de ACTH en plasma:
▪ ACTH baja: Estamos frente a un Cushing por tumor adrenal. Se
realiza TAC y RM a las glándulas suprarrenales; si no
encontramos nada, se realiza una muestra venosa suprarrenal.
▪ ACTH alta: Debemos de hacer el Dx diferencial entre tumor de
hipófisis o tumor ACTH ectópico. La prueba más usada es la
Test largo de supresión de 48h de Dexametasona a dosis
alta o la Prueba de CRH. La Prueba de CRH consiste en
administrar 100ug de CRH humana u ovina EV y medir el cortisol
tras 120 minutos; en caso de ser tumor hipofisiario, el cortisol se
eleva; si es tumor ectópico de ACTH, no se elevará el cortisol.
Los tumores de ACTH ectópicos generalmente son de células
pequeñas pulmonares o tumores carcinoides, se detecta con TAC o
RM de tórax. Usualmente pacientes con bajo peso + Cushing.
TRATAMIENTO
Enfermedad de Cushing: Adenomectomía Transesfenoidal (extirpar
el adenoma) por un neurocirujano. En caso de persistencia, se hace
radioterapia, terapia médica o adrenalectomía bilateral.
La adrenalectomía bilateral tiene una complicación llamada Sx de
Nelson (hiperpigmentación de la piel por ↑↑ ACTH).
Cushing iatrogénico: Dejar medicación causante, si es posible.
Tumor adrenal: Adrenalectomía + Radioterapia y/o Quimioterapia
Tumor ectópico ACTH: Cirugía si el tumor es visible. Algunos
fármacos se administran para ↓ cortisol en el preoperatorio.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Es lo contrario al Cushing, habrá poca producción de glucocorticoides
por la glándula adrenal. A menudo se diagnostica tarde y muchas
veces por una crisis suprarrenal.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA (ENF. ADDISON)
Es rara y muchas veces autoinmune o por infección con TB. Al haber
destrucción de corteza suprarrenal, hay ↓ Cortisol y ↓ Aldosterona, ya
que se alteran glucocorticoides y mineralocorticoides.
Los pacientes tienen riesgo de osteopenia, osteoporosis y fracturas,
los niveles bajos de cortisol alteran a los músculos y al sistema
inmune. Muchas veces, estos px tienen otra condición autoinmune
conocido como Sx Poliglandular autoinmune.
Habrá ↑ ACTH por el Feedback negativo.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA
Muchas veces se debe a que el paciente está usando esteroides
exógenos (suprime el eje suprarrenal) y deja el tratamiento
bruscamente. El uso de dosis igual o mayor a 7.5 mg/día de
Prednisona por más de 15 días es suficiente para suprimir el cortisol
endógeno (supresión del eje).
Otras causas raras son disminución de la ACTH por problemas de la
hipófisis, en estos casos el cuadro se caracteriza por desbalance
hidroelectrolítico solamente, ya que no hay hiperpigmentación (por ↓
ACTH).
Recordemos que en Insuficiencia Adrenal Secundaria no hay
alteración de mineralocorticoides, ya que es independiente al eje.
Clínica
El cuadro se caracteriza por: Debilidad, fatiga, pulso débil,
dolor abdominal, hiperpigmentación de la piel.
Diagnóstico por laboratorio
▪ Cortisol basal 8am < 5ug/dL
▪ Cortisol en cualquier momento < 15ug/dL nos da sospecha.
▪ ACTH > 100pg/ml + Cortisol bajo: Insuficiencia Adrenal Primaria
Test de análogo de ACTH (Tetracosactida, conocida como
Synacthen®) para estimular a la glándula suprarrenal. Es el Gold
Standard. Se mide el basal y se mide luego de 30-60 minutos de dar
Synacthen® IM.
En adultos y niños mayores a 2 años se da 250ug y 125ug en menores
de 2 años. Se confirma la Insuficiencia Adrenal Primaria si los niveles
de cortisol <500nmol/L (o <18ug/dL) tras 30-60 minutos.
Si el cortisol matutino es de 5 a 15ug/dL es indeterminado y se
requiere el test de ACTH (Synacthen®) para confirmar. En caso de
ser >15ug/dL se excluye el Dx de Insuficiencia Suprarrenal.
ETIOLOGÍA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
▪ Autoinmune: Por células T y B autoinmunes contra células
adrenocorticales. Primera causa en el 1er mundo.
▪ Infecciones: TB (principal causa en Perú), hongos como el
Pneumocystis y bacterias como el Neisseria Meningitidis; virus
como VIH, Herpes y Citomegalovirus.
▪ Hemorragia: Por CID, Sx Antifosfolipídico o tratamiento
anticoagulante.
▪ Genética: Puede ser por hiperplasia adrenal congénita,
adrenoleucodistrofia, hipogonadismo hipogonadotrófico, déficit
familiar de Glucocorticoides,
▪ Síndromes raros: Sx Simth-Lemli-Optiz y Kearns-Sayre.
▪ Quirúrgica: Adrenalectomía por Cushing recurrente.
▪ Enfermedad infiltrativa: Como metástasis en suprarrenal,
hemocromatosis, xantogranulomatosis, linfoma o amiloidosis
que dañen a la suprarrenal.
▪ Fármacos: Mitotane, Metopirona, Etidomato.
Exámenes de laboratorio
Hiponatremia (↑Na+), Hiperkalemia (↑K+) por ↓ de Mineralocorticoides
(↓Aldosterona), ↓glucosa por ↓cortisol. Los pacientes también
presentan Hipercalcemia (↑Ca++), anemia y eosinofilia.
SX POLIGLANDULAR AUTOINMUNE
Es una condición donde se alteran muchas glándulas endocrinas por
enfermedad autoinmune y siempre hay Addison. Son dos tipos:
Sx Poliglandular Autoinmune Tipo 1: Addison + Candidiasis
mucocutánea crónica + Hipoparatiroidismo (↓Ca++). Típicamente se
presenta en la infancia, pero puede no ser reconocida hasta edad
adulta cuando el fenotipo es leve.
Sx Poliglandular Autoinmune Tipo 2: Addison + hipotiroidismo
autoinmune + Diabetes tipo 1. En algunos casos con galactorrea.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ADDISON (CRÓNICO)
Remplazo de Corticoides: 15-25mg de Hidrocortisona diario en 2 a
3 dosis. Evitar darlo muy tarde por riesgo de insomnio.
Electrolitos: Fludrocortisona para mejorar la hipotensión postural,
para corregir la Hiperkalemia y la Hiponatremia.
CRISIS SUPRARRENAL (INSUFICIENCIA ADRENAL AGUDA)
Puede que haya una insuficiencia suprarrenal de fondo que se
agudice. Se caracteriza por dolor abdominal (similar a abdomen
agudo), fiebre, taquicardia, náusea, vómito, diarreas, hipotensión y
shock. Además, hay confusión, desorientación y coma si la crisis
adrenal es muy severa.
ETIOLOGÍA DE CRISIS SUPRARRENAL
El paciente de por sí debe tener enfermedad de Addison que se
agudiza por:
• Deshidratación severa o depleción de volumen con estrés severo
• Post operados
• Hemorragia adrenal por tratamiento con heparina
• Hemorragia adrenal por Sepsis a meningococo (Sx de
Waterhouse Friedrichsen)
• Pérdidas inusuales de sal sin compensación
• Ejercicio severo
• Exposición al calor, quemaduras, trauma, infecciones o
anestesia
En la Insuficiencia renal crónica o aguda (crisis) puede haber una
marcada Hiperkalemia, generalmente debido a:
Fármacos como Cloruro de Potasio, Digoxina, Heparina Sódica,
IECA, Diuréticos ahorradores de Potasio, Beta-bloqueadores
(Propranolol).
También por enfermedades como Insuficiencia renal, Diabetes
mellitus, acidosis metabólica y pacientes adultos mayores.
Sospecha de crisis adrenal: Px con hipotensión, K+ elevado,
hiponatremia, insuficiencia prerrenal con acidosis metabólica,
hipoglicemia, cetoacidosis y eosinofilia con linfocitosis.
Diagnóstico:
Ante sospecha y emergencia debemos de iniciar tratamiento. Así
como solicitar cortisol plasmático (estará ↓↓↓), electrolitos
(Hiperkalemia con Hiponatremia), urea y creatinina (pueden estar
alterados por probable falla renal) y niveles de glucosa (puede estar
hipoglucémico).
Muerte por Hiperkalemia: Puede ocurrir cuando hay K+ > 5.3mmol/L
con onda T prominente. Ocurre muerte súbita. La condición puede ser
agravada por insuficiencia renal o fármacos y el px muere.
TRATAMIENTO DE CRISIS ADRENAL (EN UCI)
Volemia: NaCl 0.9% + Glucosa al 5% por PVC de 500ml a 3L en 2h.
Corregir cortisol: Hidrocortisona EV 100mg c/6h en primeras 24h.
Monitorear glucosa y electrolitos los siguientes días. Así como el
EKG del paciente por arritmias de K+. Evaluar riesgo de infecciones
con cultivos de salvia, orina y sangre.
DEFECTOS ENZIMÁTICOS
La alteración enzimática está en la conversión de colesterol, que
puede convertirse (potencialemente) en mineralocorticoides,
glucocorticoides y andrógenos. Dependiendo del sitio del error
enzimático habrá defectos en ciertas hormonas.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Es una condición autosómica recesiva donde hay un exceso de
producción de andrógenos con bloqueo de producción de
glucocorticoides y/o mineralocorticoides o ninguno. Por ejemplo, la
deficiencia de 21 hidroxilasa se caracteriza por virilización sin déficit
de otras hormonas, siendo una condición notoria en niñas y
desapercibida en niños.
El fenotipo es variable según la gravedad. El déficit de 21 hidroxilasa
se divide en 3 subtipos:
1. Virilización simple
2. Depleción de sal (con hiponatremia)
3. No clásica leve tardía (sin déficit de cortisol)
Clínica en general
Los pacientes tienen pubarquia precoz, hirsutismo (en mujeres) o
aumento de vello facial, oligo-amenorrea, ovario poliquístico y acné.
Algunas mujeres no tienen signos clínicos relevantes y los varones
aparentemente son asintomáticos en la mayoría de los casos.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DÉFICIT DE 21
HIDROXILASA
Es el más común y producido por una mutación en CYP21A2.
Niñas virilizadas al nacimiento, ya que desde la 7ma semana de
gestación son expuestos a la actividad de la suprarrenal. El grado de
virilización se extiende en los 5 estadios de Prader que pueden ir
desde clitoromegalia hasta un clítoris que semeja un pene y los labios
semejan un escroto (fusión de labios completa).
Además, las niñas tendrán pubarquia
prematura (por andrógenos suprarrenales),
exceso de crecimiento durante la niñez,
pero talla baja por cierre precoz de
cartílagos de osificación. Algunas pueden
tener problemas de comportamiento de rol
de género, no asumir ser mujer. La
depleción de sal puede ocurrir en >75%.
Los varones con déficit de 21 hidroxilasa desarrollan normal durante
la pubertad, algunos pueden tener testículos pequeños o azoospermia
u oligospermia (poca o nula producción de espermatozoides). Ciertos
varones son subfértiles o infértiles por tumor de restos adrenales en
testículo.
Ciertos pacientes tienen crisis adrenal entre la 1 y 4ta semana de vida.
DÉFICIT DE 21 HIDROXILASA NO CLÁSICA
Es la alteración más común. En judíos tiene incidencia de 1:27. No
hay virilización al nacer y habrá grados variables de
hiperandrogenismo postnatal. Muchas veces se asocia a ovario
poliquístico en mujeres y subfertilidad en varones.
Más del 80% de los pacientes tienen incidentalomas.
El Dx es por respuesta al Synacthen® de 17 hidroxiprogesterona.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DÉFICIT DE 11
BETA HIDROXILASA
Hay mutación del CYP11B1.
Virilización femenina ligera con HTA con Renina baja. La HTA se debe
por sobreproducción de Deoxicorticosterona que genera retención de
sal. Los px tienen Hipokalemia variable y niveles bajos de Renina y
Aldosterona. La HTA aparece en la infancia tardía, generalmente.
Los varones pueden tener un pene más grande de lo usual, las
mujeres clítoris grande o leve fusión de labios.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DÉFICIT DE 3
BETA HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA
Es un defecto en HSD3B2
Además de virilización hay déficit de cortisol y aldosterona. La síntesis
de andrógenos se detiene en Dehidroepiandrosterona que es un
andrógeno leve.
Al haber solo dehidroepiandrosterona (DEHA), hay una ligera
virilización de mujer, ausencia de virilización en el varón.
Es la segunda causa más frecuente de síndrome perdedor de sal.
Pueden existir formas de inicio tardío que cusan con virilización y
trastornos menstruales. Los varones con déficit de 11 beta hidroxilasa
pueden presentar ginecomastia.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DÉFICIT DE 17
ALFA HIDROXILASA 17,20 LIASA
Representa el 1% de casos de hiperplasia adrenal congénita. Afecta
a síntesis de esteroides en gónadas y suprarrenales. Existe exceso
de deoxicorticosterona que dará hipertensión con renina baja. Las
mujeres nacen con genitales externos normales y no desarrollan
caracteres sexuales secundarios.
Los varones son subvirilizados por defecto de producción de
testosterona gonadal.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA POR HIPERPLASIA
LIPOIDE
Hay falla de conversión de colesterol a pregnenolona. No se
producirán esteroides adrenales ni gonadales por una anormalidad en
la proteína STAR
Los varones no se virilizan (no desarrollan) y las mujeres parecen
normales, pero no desarrollan al llegar a la pubertad.
La condición es letal si no se trata rápido y puede dar severa depleción
de sal e hipoadrenalismo al nacer.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL POR DÉFICIT DE P450
Déficit de P450 (enzima que corta cadena lateral de colesterol
oxidorreductasa). Es una causa rara que tiene fenotipos variables. Se
caracteriza por déficit de 17 alfa hidroxilasa y 21 hidroxilasa. Los niños
tienen genitales atípicos con déficit de andrógenos en niños o exceso
de andrógenos en niñas. Hay un grado leve de déficit de
glucocorticoides y mineralocorticoides.
Epidemiología: Es una condición rara. Pocos centros saben tratar la
subfertilidad en estos casos. Según el estudio UK Cohort dio a
conocer que el 69% de mujeres tuvieron reconstrucción genital. Luego
de ello, según el estudio CAHASE se concluyó que muchas mujeres
perdieron su lubricación vaginal, pero 35% pudieron embarazarse.
TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA ADRENAL: Se dan
glucocorticoides de larga acción a baja dosis para no alterar el eje
adrenal
Complicaciones de la Hiperplasia Adrenal Congénita
Más obesidad, tendencia a osteoporosis, daño en la calidad de vida
(aspecto social), compromiso de fertilidad. La subfertilidad es común
en ambos sexos por pobre control de andrógenos.
La subfertilidad en hombres se evidencia por recuento bajo de
espermatozoides y en mujeres por anomalías estructurales genitales.
Algunos tumores con restos adrenales pueden aparecer en los
testículos de los varones. Esto se identifica por ecografía y es más
frecuente en los casos de CYP21 (déficit de 21 hidroxilasa). Estos
tumores se tratan con glucocorticoides de larga acción ya que la
cirugía de testículos no es muy útil.