Síndrome de Cushing

Dr. Johnayro Gutierrez

Enfermedad poco común

Incidencia de 2-3/millón/año
5-25 casos/millón de habitantes/año
10% de los incidentalomas adrenales tienen hipercortisolismo
Más frecuente en mujeres M:H/3:1, más en 40-60 años, pero puede dar en cualquier
momento de la vida.
Tumor hipofisiario (70% de los casos), ectopia (ACTH dependiente).
Adrenal (ACTH independiente).
Fisiopatología
- EJE NORMAL: El cortisol tiene ciclo circadiano, 2 picos  8 am y
4pmconcentración mínima a las 11 pmempieza liberación de CRH que estimula
ACTH para empezar la producción de cortisol.
ACTH dependintes.
- EJE CON TUMOR HIPOFISIARIO: la hipófisis va a liberar más ACTH de lo normal,
lo que a su vez estimula más liberación de cortisol y no es suficiente para suprimir
CRH, entonces, lo que se tendrá como resultado es un estado de mayor
hipercortisolismo.
- SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICO: un tumor productor de grandes concentraciones
de ACTHestimula adrenaleslibera mucho cortisolinhibe liberación de ACTH
hipofisiaria y de la CRH hipotalámica.
- SÍNDROME DE CRH ECTÓPICO: casos más raros. Tumor ectópico productos de
CRH estimula liberación de ACTH hipofisiario libera más cortisolinhibe CRH
hipotalámica
ACTH independiente.
- Adenoma, carcinoma, hiperplasia uni o bilateral de las adrenaleslibera gran
cantidad de cortisol inhibe la hipófisisno se libera ACTH
Clínica:
En niños: sobrepeso marcado, baja talla, pueden tener alteraciones en el
metabolismo de los CHO, cambios de comportamiento como irritabilidad.
Signos más importantes para predecir la probabilidad del sx de Cushing: lesiones
con facilidad en la piel, plétora facial, miopatía proximal (debilidad muscular),
estrías (especialmente si son moradas y >1cm)
En tumores ectópicos productores de ACTHlos niveles son tan
elevadosasociado a estos la molecula de propiomelanocortinalibera
sustancias que son capaces de estimular a los melanocitos para
proliferarpigmentación cutánea.
Obesidad central: Los glucocorticoides actúan en SNC estimulando la ingesta de
alimentos hipercalóricosbalance energético positivo y acumulación de tejido
adiposoen tejido adiposo estimula producción de lípidos, diferenciación del
tejido, producción de citoquinas proinflamatorias e hipertrofia adiposa a nivel
visceral y a nivel subcutáneoen grasa periférica aumenta la movilización de AG
a expensas de lipolisis puede causar toxicidad directa a hígado o páncreas y
causa dislipidemia en grasa magra hay disminución de producción de energía y
disminución de actividad mitocondrialmantiene balance energético positivo.
Diabetes: los glucocorticoides en el HÍGADO actúan como hormonas
contrarreguladorasaumenta producción y liberación de glucosa hepática,
también aumento en la gluconeogénesis a partir de AG y proteínasresistencia a
la insulina. A nivel MUSCULAR hay menor captación de glucosaaumento de
glucemia plasmática y disminución de la producción de glicógeno en tejido
muscular. A nivel PANCREATICO inhiben directamente la producción de insulina.
Dislipidemia:
Hipertensión: el mecanismo más importante es por exceso de cortisol que puede
actuar sobre los rc de mineralocorticoides remedando un hiperaldosteronismo
primario. Otros a nivel de SNC, disminución de producción de óxido nítrico que
es principal vasodilatador sistémico. A nivel de MÚSCULO y ENDOTELIO
VASCULAR hay disminución en NO al reducir la oxidonitrico sintasa, aumento de
rc para angiotensina y aumento de sustancias vasoconstrictorias como endotelina
y aumento de flujo de calcio vasoconstricción y aumento de resistencia. En
RIÑON inhibe la expresión de proteínas que causan natriuresis (WNK1, aENaC,
sgk-1) y aumento de otras proteínas que aumentan la reabsorción de sodio en el
túbulo contorneado proximal (WNK4)expansión de la volemia. En HÍGADO
aumenta expresión de 11b-HSD1 que es la enzima que activa los
corticoesteroides circulantes.
Efecto en hueso
 Disminuyen la absorción porque actúan en el riñon frenando la a-1hidroxilasa que
es la que activa la vit d, y si no hay vit d no se puede absorber calcio intestinal
Como no se absorbe calcio y se excreta muchohiperparatiroidismo secundario
Esteroides a dosis altasfrenan GRHno libera Lh ni FSHhipogonadismo
secundario que a su vez genera deterioro en la masa ósea
El aumento de PPAR y RANKL aumenta acción de los osteoclastosaumenta la
resorción y disminuye OPG y VEGF que son inhibidores de osteoclastos y menos
vascularización en hueso.
Complicaciones:
- Mortalidad 2 veces mayor que población controlcausas más importantes
enfermedad CV y sepsis de múltiples orígenes asociados a supresión inmune de
base.
- Principales factores de riesgo: HTA, diabetes, enf persistente.
- Mortalidad de 4.8
- Enf vascular de 13.8

Diagnóstico:

Diferenciar entre cushin endógeno y Cushing exógeno (secundario a consumo alto

o prolongado de diferentes glucocorticoides por diferentes vías)
También hacer dx diferencial de Cushing y pseudocushing: exceso de cortisol (no
autónomo, sino como respuesta fisiológica al estrés crónico)que se asocian a
 distintas patologías de estrés crónico como obesos, alcohólicos deprimidos,
SOAP.
Causas de psudocushing: Embarazo: por aumento de la hormona trasortadora de
corticoesteroides. Depresión y otros trastornos psiquiátricos, dependencia de
alcohol, resistencia a glucocorticoides, obesidad mórbida, diabetes mellitus
pobremente controlada, eventos agudos (hospitalización, cirugía, dolor).
Malnutrición, anorexia nerviosa, ejercicio intenso crónico, amenorrea hipotalámica,
exceso de globulina transportadora de esteroides sexuales (inducida por ACO, si
se piensa en Cushing en mujer con ACO, suspender por 6 semanas para medir
cortisol en sangre o medir en orina)

Evaluar Cushing en: enf poco frecuentes para la edad  osteoporosis, HTA, niños
con baja talla y sobrepeso, incidentalomas adrenales. Ptes con multiples hallazgos
y progresivos que sugieran Cushing.

Cushing iatrogénico:

Entre más potente sea el

glucocorticoide, más
posibilidad de causar Cushing
iatrogénico.

Los resaltados en negro, son

los tópicos más asociados a
Cushing iatrogénico.

Se han descritos algunos

casos con corticoesteroides
inhalados, pero no es nada
común.

Pruebas de tamización:
- Medir CUL (cortisol urinario
libre en 24 h) 2 o más
mediciones mayores o iguales
a 3-4 veces el valor normal
- Cortisol post dexametasona a
dosis bajas (1-1,5
mg)Valos mayor o igual a
1,8 ug/dl (50 nmol/L), mayor
igual a 10 ug/orina en 24 h.
- Cortisol salivar a las 11pm: >2 mediciones por encima del valor de referencia. Las
concentraciones de cortisol salivar son muy parecidas al cortisol en sangre. Si sale
positiva se debe hacer prueba confirmatoria
- Cortisol a las 11pm: sangrar al paciente a esa hora que lo normal sería que cortisol
esté por debajo de 1,8 ug/dl

Lo que recomienda la guía es hacer 2 pruebas distintas, sin embargo si es pte con
alta sospecha, se puede hacer solo una.

Para la prueba con dexametasona tener en cuenta que muchos medicamentos y

patologías interfieren con su metabolismo, entonces si aumentan su metabolismo
van a ser falsamente positivos los resultados.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO
 Si ya se confirma pro laboratorio el hipercortisolismo debe hacerse difereciación
de las 3 formas de sx de Cushing, se hace midiendo ACHT:
- ACTH </= 5pg/ml  adrenal (ACTH independiente, 15-20% de los casos)
- ACTH 5-20 pg/mlDudoso, requiere test dinámico.
- ACTH >/= 20 pg/ml Hipofisiario (60-80% de los casos) vs ectópico, ACTH
dependiente. Hacer test dinámico.
- La localización más frecuente de los tumores ectópicos es el toráx, abdomen o
cuello.

Tests dinámicos:
- Test de supresión con dosis altas de dexametasona suprimen secreción en
tumores hipofisiarios en ectópicos no hay supresión- DX DIFERENCIAL.
Se hace dando 2 mg VO c/6h por 8 dosis, o 8mg VO a las 11 pm (alternativa 4-7 mg
IV 11pm)
Se hace medición de cortisol basal, se da la dosis nocturna y al otro día se vuelve a
medir cortisol, lo que se espera es que caiga más o igual que la mitad de la
medición basal. Sugire Cushing hipofisiario.
- 10-15% de los ectópicos se dejan suprimir entonces se puede hacer otro test.
- Test de estímulo con CRH: Se da CRH sintética humana u ovina IV.
oCHR 1 ug/kg 9am. Mediciones: -15,-10,-1,5,15,30,45,60’
hCRH 100 ug IV. Mediciones: -15,0,15,30,45,60,90,120’
Aumenta ACTH a los 15, 30 min de 35-50% (S:93%, ·E: 100%)
Aumenta el cortisol de 30 -45 min de 14-20% (S: 91%, E: 88%)
Positiva adenoma hipofisiario.

Lo otro que se debe hace es una RM, si se piensa en tumor o adenoma hipofisiario.
Se considera significativo si el adenoma es mayor de 5mm, si es menor podría ser
un incidentaloma entonces se deben hacer otros estudios (cateterismo del seno
petroso).
 Tratamiento: en el 80% de los casos cx, con remisión completa en el 77,8% de
pacientes. Si queda hipercolesterolismo persistente o residuos del tumorla primera
opción es repetir la cx o manejo con medicamentos que inhiban la pdx de cortisol,
otro es cx adrenal (adrenelectomía) o tto con radioterapia.
Medicamentos
- Cabergolina: agonista doppa, puede disminuir la concentración de ACTH
- Pasireotide: análogo de somatostanina: rc 5, disminuye la dx de ACTH y cortisol
- MIfeprestona: inhibe los rc de corticoesteroides el cortisol no se va a unir al rc y no
va a generar el cuadro de hipercolisteronismo. Buena rta en pacientes con sx de
Cushing y diabetes mal controlada.
- Ketokonazol y mitotane: inhiben la producción de cortisol en la glándula suprarrenal.