Diabetes mellitus

La frutilla reposada en azúcar cambia su sabor, no es lo mismo comer frutilla con azúcar que frutilla
reposada en azúcar. Este cambio de sabor ocurre ya que la glucosa y fructosa se combinan
espontáneamente con el grupo amino de las proteínas de manera no enzimática, cambiando su
composición. Esta combinación y cambio protéico ocurre también en los humanos. Nosotros
necesitamos 95 mg/dL de glicemia para mantener a las neuronas en manera óptima.

Diabetes mellitus: Glicosuria, orina dulce. Era como se conocía la enfermedad antes.

Un poquito de historia
A fines del 1800, los niños con síndrome metabólico de 5-10 años caracterizado por orina dulce que causaba
mortalidad alta en niños. Se aísla proteína desde los islotes pancreáticos, extrayendo la insulina.

Al inicio de 1900, Frederick Banting y Charles Best definen el concepto de la insulina y describen los islotes
pancreáticos. Ellos logran extraer insulina del páncreas de otros animales, la cual se administraba en niños,
logrando así suprimir la mayor parte del síndrome metabólico y salvarlos. Esto los hace ganar un premio
nobel en 1923

Repaso fisiología
El 98% de páncreas es conformado por el acino pancreático, un tejido que fabrica enzimas pancreáticas.

2% del páncreas es conformado por islotes pancreáticos que generan diversas hormonas

• Células Alfa: Generan glucagón, proteína que antagoniza efectos de insulina

• Células Beta: Producen insulina.
• Células Delta: Producen somatostatina que inhiben el efecto glucagón e insulina. Participa al final de la digestión,
frenando el proceso de absorción de nutrientes.

Las células beta fabricadoras de insulina poseen un

transportador glucosa siempre presente llamado GLUT 2 con
afinidad baja a la glucosa, que no se satura y que permite
transportar glucosa. Esta célula es altamente oxidativa de
glucosa, realiza glicólisis y a cadena transportadora de
electrones. Su concentración de ATP está directamente
relacionada con el ingreso de glucosa. % glucosa = % ATP

El ATP inhibe a canales potasio dependientes de ATP (K ATP).

A mayores concentraciones de glicemia, se producen
mayores cantidades de ATP y por ende se genera una
inhibición de los KATP, despolarizando la célula al generar
potencial negativo, permitiendo ingreso de calcio a través de
los canales de calcio voltaje dependientes y permitiendo un
proceso de exocitosis de insulina.

La célula beta cuenta con receptores de insulina que le hace

sensar la cantidad de insulina que debe fabricar
 La insulina viene de un gen, se genera una pre-pro-insulina con maduración
entre a 5-10 min, al llegar al Golgi se convierte en pro-insulina y luego se
convierte en insulina con péptido en aproximadamente 40 min para generar
una proteína recién traducida. Cada vez que se estimula una célula beta con
glucosa se producen peak de liberación de insulina, tienen un patrón de glucosa.

Imagen ideal de célula beta sin sobre exigencia de trabajo (atletas con mucho
musculo y bajo % de grasa)

1ra fase de liberación rápida con peak

a los 10 min
Hay una parte de la insulina que se está
traduciendo como en la zona izquierda, pero
también existen otra parte que está almacenada
en gránulos maduros, listos para actuar apenas sea
necesario.

Ese peak está asociado a que cuando una célula

beta no está sobre exigida, posee un peak marcado. Cuando la célula beta está
sobre exigida como en resistencia a la insulina, no posee un peak.

2da fase de liberación de insulina

Es bastante más tardía, siendo variable según la sensibilidad a la insulina. Esta fase explica que los distintos estadios de la
insulina deben madurar.

Recordando que está la insulina + péptido C, es la insulina no madura que debe

ser cortada dentro del Golgi en la vesícula. Este dato es importante, ya que un
pcte. que se inyecta insulina no va a tener una prueba fidedigna de su
producción insulina si sólo la medimos en general, es mejor solicitar un examen
para la medición de peptido C para saber la producción de insulina endógena
del pcte., y así poder evaluar la presencia de células beta.

Dentro de las vesículas está la insulina, el peptido C y el polipéptido amiloide

pancreático. La insulina y el peptido C están a una relación 1:1 en
concentraciones equimolares (si hay 4 insulinas = hay 4 péptidos C)

El objetivo / target de la insulina es el músculo y el tejido adiposo

e hígado. El músculo y el tejido adiposo reaccionan de similar
manera a la insulina, a través de receptores tirosina quinasa. El
tejido muscular estriado y adiposo frente a insulina se transportan
trasportadores de glucosa GLUT 4, metabolizan la glucosa rápido
haciendo glicólisis y hay fabricación de ácidos grasos y triglicéridos
en el tejido adiposo. La insulina induce la captación de glucosa

El hígado no tiene GLUT 4, no necesita de un transportador de

glucosa para captar insulina, ya que tiene hexoquinasa que
produce glucosa 6 fosfato para captar insulina y almacenar
glicógeno para situaciones de ayuno. (Lo que vimos de la
formación de glicógeno)
 Tipos de transportadores de glucosa
Se debe destacar que para los demás tejidos no es necesaria la utilización de insulina para
captar glucosa en las células.

Tipos de diabetes mellitus:

• Diabetes tipo 1
• Diabetes tipo 2

Diabetes mellitus Tipo 1

Falta primariamente, es en donde “se acaba la insulina”. Hay una falta de fabricación de insulina desde un inicio. Es causada
por cualquier cosa que destruya las células beta.

Tipos DM tipo 1
Abiotrofia / aplasia de células beta congénita: Un RN puede venir con
esta enfermedad, es poco frecuente. No hay diferenciación de células
beta normales que secreten insulina. Nacen con déficit de insulina desde
el nacimiento, ya que reciben la insulina desde la madre.

“Páncreas se come” Contenido pancreático del páncreas digiere al

páncreas, siendo una pancreatitis severa hemorrágica que a veces
pueden dejar como secuela la destrucción de los islotes pancreáticos.

DM autoinmune tipo 1: La típica en donde el sistema inmune

ataca a los islotes pancreáticos, que progresivamente inflama
al islote produciendo insulitis, inflamacion linfocitico de los
islotes pancreaticos, destruyendolos y causando deficit de
insulina en niños alrededor de los 5 años. Es la segunda causa
más frecuente de diabetes, con causa desconocida.
Normalmente, son asintomáticos y generan polidipsia,
poliurea, ITU y glicosurea. (Mucha sed, mean harto y dulce,
más encima con infección) Tienden a tener perdida de peso y
masa muscular, estancamiento del crecimiento.

Cuando hay déficit total en un estadío avanzado, se produce problema de hiperosmolaridad y acidosis metabólica.
 Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes tipo 2 / resistente a la insulina: Hay una falta de sensibilidad de insulina en donde no realiza la pega que debería.
Hay un exceso de insulina y un exceso de trabajo de célula beta. Lo habitual es que se inicie con exceso de insulina, pero
luego con el pasar de los años se deja de producir insulina y desciende drásticamente también.

Consecuencias de la diabetes mellitus

Una persona sin insulina puede tener consecuencias severas, ya que la falta de insulina es que la glicemia aumenta,
causando una hiperosmolaridad del plasma a base de glucosa. El hígado empieza a producir cuerpos cetónicos, los cuales
son cetoácidos que causan acidosis metabólica en síndrome hiperosmolar.

Un buen tratamiento es ocupar bombas de parchesito que registren la glicemia y generen micro inyecciones de insulina
cuando esta sea necesaria.

La DM está asociada a mala acción o disminución de acción hormonas

• Consumo grasas saturadas

• Sedentarismo
• Obesidad mórbida (Síndrome metabólico: En donde hay una resistencia a la insulina, HTA, dislipidemia y
ateroesclerosis)

Prueba de la PTGO y resistencia a la insulina

Experimento en donde al individuo A (sano) y B (dudoso) se les da las mismas cantidades de glicemia, haciendo que en
torno a los 100-120 min deba normalizarse. La PTGO busca si hay resistencia a la acción de la insulina, examen bueno
bonito barato, pero hace que no todos los pctes con resistencia a la insulina reaccionen igual a esta prueba. El pcte B no
logra normalizar a los 120 min, haciendo que sea resistente a la glucosa. Lo que no se ve es lo que realmente pasa con la
insulina.
 Experimento insulina
• El pcte “lean” es el deportista, en donde sigue la curva
del libro (pero no es perfecta tampoco para que ser
tan idealistas). Se ve marcado el primer peak y vuelve
bien

• El pcte “normal GT” es daaah normal, pero con un

peak disminuido teniendo ya que tienen mayor
exigencia de la célula beta y tiene un leve grado de
resistencia a la insulina

Pcte lean y pcte normal GT aparecerían bien en la

PTGO ambos, pero igual uno está peor que el otro.

• El “all obese” es obeso con PTGO normal. Tiene un primer peak de insulina y un gran peak segundo. Tiene
insulinemia mayor, haciendo que sus cel. beta trabajen aún más.

• El pcte IGT es resistente a la insulina. No tiene un primer peak, y su segundo peak es grande, además que su
glucosa en el min 120 se mantiene elevada y alta.

Regla general: Mientras mayor resistencia la insulina

tienes, mayor exigencia hay de las células beta que
produce glicemia, menor es el primer peak. Es la forma
más precoz de darse cuenta de la predisposición a la
resistencia de insulina por la desaparición del primer peak
de insulina.

Diagnóstico
Se usa la PTGO para diagnosticar y se mide la glicemia.

Ayuna: bajo 95 mg dl, Si está algo alto, se debe pedir

prueba tolerancia a la glucosa en especial a embarazadas

• Bajo 100 normal

• 101-126 se indica PTGO
• Sobre 126 es diabético; se pide tolerancia glucosa,
para saber si es prediabetes o diabetes.

Relación resist. a la insulina / funcionalidad cel. beta

Es similar a la insuficiencia cardiaca, ya que mientras más trabajan las células
beta, mayor pérdida de función hay además de muerte celular. La gráfica indica
que un individuo normal a mayor sensibilidad de insulina menor trabajo hay de
la célula beta, cuando se va a peor la curva se mueve a la izquierda, mostrando
menor sensibilidad y mayor trabajo de la célula.
 Diabetes mellitus secundaria a otras endocrinopatías
La diabetes se produce por una enfermedad preexistente o condición externa

• Síndrome de Cushing: Hiperadrenocorticismos en donde hormonas glucocorticoides que inducen a resistencia a

la insulina.
• Aumento de hormona de crecimiento (GH) como acromegalia
• Uso de glucocorticoides en altas dosis
• Diabetes gestacional, por la acción de los progestágenos que inducen la reacción de la insulina

La gestación aumenta generalmente la resistencia a la acción

de la insulina. Existe test de Sullivan para saber si una pcte
se puede volver peligrosamente resistente y desarrollar
diabetes.

Hormonas en la gestación que inducen la resistencia a la

insulina

• Cortisol
• Prolactina
• Estrógenos
• lactógeno placentario
• Progestágenos

Toda pcte que esté gestando va a presentar un aumento en su resistencia a la insulina en comparación al periodo en
donde no estaba gestando. Luego de terminar la gestación, puede recuperarse de la resistencia o encaminarse a la DM.

DM tipo 2
Lo que la inicia son varios motivos, donde hay serie de características clínicas. Mientras mayor sea la obesidad peor. Están
adaptados a la acidosis metabólica compensada, son resistentes. Cuando la enfermedad esta avanzada, la insulina en
ayunas es indetectable, y puede aumentar muy poco en el día.

La primera fase de secreción de insulina desaparece, y la segunda fase está aumentada, fase que progresivamente
desaparece por el deterioro de las células beta. No es reversible por el mismo deterioro de las células

Principalmente se genera por:

• Obesidad
• Genética

Amiloidosis insular: El pcte con prediabetes en la imagen del lado derecho, se tiñe con
anticuerpos y se detecta polipéptido amiloide pancreático. Con hiper funcionalidad de cel.
beta, este se deposita en forma de polímero. Cada vez que se libere insulina, se libera PAP
(polipéptido amiloide pancreático) junto con peptido C.

El PAP se polimeriza y causa efecto tóxico que afecta a la disminución de

la función y por ende a la muerte. (Sin certeza, hay hipótesis) Amiloidosis,
hay sustancia amorfa en donde debería estar un islote. En biopsia
pancreática de pcte con DM establecida, se quedan x aquí algunos
pedacitos del islote, células beta, alfa y delta y sustancia amorfa del PAP
polarizado. La DM establecida no es una enfermedad reversible
 1er paso resistencia acción insulina, sobretrabajo de cel. beta, se acumula
amiloide causando disfunción de célula beta, entrando en un espiral
generando finalmente célula beta disfuncional, que luego genera
desaparición de esta. Es una enfermedad que solo puede ser prevenida,
pero establecida no hay vuelta atrás.

Efectos de síndrome metabólico según la hiperglicemia

La hiperglicemia se produce porque el hígado genera glucosa y aumenta la
glicemia (gluconeogénesis, también el riñón en TP). Contribuye a elevación
de la glicemia, haciendo que la glucosa se fabrique a partir de aa,
destruyendo proteínas cuando no hay insulina.

Hay un aumento de glicogenolisis, teniendo poca concentración de

glicógeno en higado y si es que no comen en periodos regularizados
pueden hacer crisis de hipoglicemia (en especial al inicio).

La glicólisis hepática está disminuida, junto con la captación de glucosa en

tejidos a través GLUT 4, además de lipemia (ácidos grasos libres altos en
sangre liberados por el tejido adiposo). La lipasa sensible a hormona es
frenada por la insulina, haciendo que cuando haya ausencia de insulina
esta se active y libere ácidos grasos, haciendo que en DM haya aumento
de ácidos grasos libres que se dirigen a hígado y los convierte en
triglicéridos y cuerpos cetónicos.

El hígado es el principal productor de cuerpos cetónicos que contribuyen a

acidosis metabólica, siendo captados por músculos como fuente de
energía. Se caracteriza por un gran catabolismo muscular acelerado al dar
aporte de aa gluconeogénicos

Consecuencias de DM
• Microangiopatía diabética acompañada de neuropatía periférica
• Nefropatía diabética (DM factor de riesgo IRA)
• Retinopatía
• Cataratas y uveítis
• Cetoacidosis (acidosis metabólica por la diabetes, peligrosa en DM tipo 1)
• Coma hiperosmolar por glicemia muy alta (DM tipo 2 principalmente)

Fisiopatología: Glicación protéica espontánea

¡FRUTILLA! Reacción química entre glucosa y proteína llamada
glicación espontánea por reacción de Maillard por la glicación de
los grupos aminos en las proteínas, reversible. Produce base de
Schiff. Mientras mayor sea la glicemia, mayor base de Schiff.
Cuando está muy aumentada esta reacción (normalmente
apaleada por diversos mecanismos en una persona sin glicemia
tan alta) la base de schiff puede convertirse en un producto de
Amadori, generando una reacción poco reversible, haciendo una
acumulación en la célula de proteínas glicadas no funcionales. El
peor lugar para la acumulación es la extracelular por proteínas con
modificaciones, que luego de semanas a meses empiezan a hacer múltiples compuestos llamados “productos de glicación
avanzada” acumulado en MEC en la membrana basal de vasos sanguíneos, en los capilares de todos lados.

Fisiopatología: Vía de los polioles

Hay varios compartimentos del organismo en donde esta
reacción ocurre con más frecuencia, en específico dentro del
cristalino. En el cristalino, hay transportadores de glucosa para
nutrir a la célula, además de poseer la enzima aldosa reductasa
que produce sorbitol. En hiperglicemia se sintetiza sorbitol en
exceso que se acumula, comportándose como osmolito y
atrayendo y acumulando agua. La sorbitol deshidrogenasa
genera fructosa a partir del sorbitol, haciendo que la fructosa
no pueda salir del cristalino y que se acumule, perdiendo la
transparencia en exceso y generando catarata diabética.

Microangiopatía diabética
Peor combinación, ya que afecta a todos los capilares del
organismo. En A hay un pcte normal, en B hay un pcte con
microangiopatía diabética en donde hay engrosamiento por los
productos de glicación avanzada en la membrana basal, haciendo
que se disminuya la capacidad de difusión de oxígeno, llevando a
que estos tejidos estén al borde de la hipoxia, causando baja
cicatrización, mala respuesta a infecciones, etc. Una pequeña
parte del pie diabético se explica por esto, la otra parte es por
perdida de sensibilidad.

Neuropatía periférica diabética

Las neuropatías periféricas son complicaciones crónicas
frecuentes en pctes con diabetes. Se caracterizan clínicamente por
la pérdida de sensibilidad en las extremidades y una debilidad de
extremidades inferiores, que se manifiesta como pie diabético.
No sienten dolor por isquemia, causando que en biopsias de
nervio en animales con DM tengan perdida de la vaina de mielina
(imagen de la derecha). Es causada por la glicación de proteínas de
la mielina además del estrés oxidativo. Además de
desmielinización, puede haber axonopatía. Se ponen zapatos
apretados, no se dan cuenta por que no sienten dolor, se genera
necrosis y F. Se saca tejido necrótico pero igual se necesita buena
recuperación

Igual es medio raro porque pctes diabeticos no tienen problemas

musculares a pesar de que esas neuronas sean mielínicas, weird.
Pero en realidad es que sí tienen una pérdida de mielina, el tema
es que es muy poco significativa y no alcanza a manifestar algun
signo o síntoma, ya que cada fibra está conectada a una
motoneurona individual. En una biopsia de músculo, las cel.
musculares tienen similar tamaño y forma en izquierda, en
derecha hay atrofia de fibras musculares.
 Nefropatía diabética
El riñón sufre apenas empieza a subir la glicemia por el glomérulo
(capilar) y por la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal a través
de SGLT 2 y SGLT 1, mientras mayor sea la glicemia, más sodio se
reabsorbe a nivel proximal, detectado por la macula densa que hace
feedback túbulo glomerular en condiciones hiponatrémicas (bajo
sodio), causando una relajación de la arteriola aferente y causando
hipertensión del capilar glomerular crónica, aumentando la tasa de
filtración glomerular más de lo weno (TFG) , filtrando proteína y
causando proteinuria. Dentro del glomérulo hay células del mesangio
intraglomerulares que detectan la presión hidrostática intraglomerular
que reaccionan inflamando al glomérulo. FOTO, El mesangio
intraglomerular está proliferado por el estímulo, dañando a los riñones
sí o sí. Además, ataca a los pedicelos de los podocitos :c los Inter
digitados, perdiendo superficie de filtración, haciendo una disminución
de la tasa de filtración glomerular irreversible por la glicación de
proteínas claves en pedicelos causando daños a los podocitos, además
de inflamación por la señales inflamatorias, haciendo una deterioro renal
acelerado.

• Esta condición predispone a insuficiencia renal crónica IRC

• Albuminuria: Marcador de daño glomerular o de presión
hidrostática del capilar glomerular. En nefropatía diabética, pasan ambas
y por ende se presenta siosi.

Retinopatía diabética
La diabetes produce daño vascular capilar en retina, causando hemorragias a nivel
microvascular. Se daña la membrana basal, el endotelio y causando degeneración
retiniana. ¡Es con el pasar de los años! Se ve en fondo de ojo

Catarata diabética
El cristalino pierda la transparencia. Es progresiva

Vía de los polioles: Acumulo de sorbitol y fructosa por falta de transportadores para
sacar la fructosa. Queda atrapada, produciendo glicación y catarata a causa del
aumento contenido agua de sorbitol y fructosa, alteración de proteínas
estructurales, que ocasionan la pérdida de transparencia. Se deja gotitas en pctes
para que los antígenos del sist inmune no generen reacción autoinmune en el pcte.
 Uveítis diabética
Hay una inflamación de la úvea (las estructuras vasculares del ojo) por
inflamación en el cristalino en donde se producen antígenos cristalineanos
que rompen capsula de cristalino y generan reacción autoinmune contra
antígenos del cristalino y sus estructuras. Llegan a la uvetis, generando una
inflamación difícil de tratar y haciendo que las estructuras del borde cambien
la coloración a blanco, causando hipoplion (pus blanquecina en ojo por
leucocitos en el ángulo esclerocorneal donde drena el humor acuoso). Ocurre
en algunos pctes, se debe desinflamar como sea ya que puede hacer que el
borde en donde drena el humor acuoso se genere un glaucoma secundario y
catarata.

Cetoacidosis diabética
Acidosis metabólica por cuerpos cetónicos por déficit de insulina. Los pctes
que desarrollan diabetes tipo dos son resistentes a esta y la compensan
bastante bien (con crisis ocasionales especialmente en diabéticos , es grave
en pctes tipo 1 niños :/ que los llevan a urgencia- puede ser mortal  Esto
genera pH ácido por la desnaturalización de las proteínas. El pcte entra en
coma, apnea, además que las neuronas no funcionan.

Una mujer diabética podría ser no diabética antes del embarazo, durante el
embarazo desarrollar diabetes gestacional. Si sus células beta fallan, puede
quedar después de la gestación como diabética tipo 2. Aunque las células beta
fallan, pueden quedar después de la gestación como diabética tipo 2