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DIAZEPAM

El diazepam es una benzodiazepina oral y parenteral de accin prolongada. El diazepam es similar al clordiazepxido y
clorazepato en que los tres generan el mismo metabolito activo. El diazepam se usa por va oral para el tratamiento a
corto plazo de los trastornos de ansiedad y abstinencia aguda de alcohol, y como relajante del msculo esqueltico. Por
va parenteral est indicado como un agente contra la ansiedad, como anticonvulsivo, sedante, inductor de una
anestesia complementaria, como tratamiento para la abstinencia de alcohol. Adicionalmente, ha demostrado ser eficaz
en la prevencin de la recurrencia de las convulsiones febriles. Aunque el diazepam ha sido la benzodiazepina de
eleccin para el estado de mal epilptico, la evidencia reciente indica que el lorazepam puede ser ms beneficioso, ya
que proporciona un control ms duradero de las convulsiones y produce menos depresin cardiorrespiratoria.

Mecanismo de accin: las benzodiazepinas actan a nivel de las regiones lmbicas, tlamo, hipotlamo del sistema
nervioso central y puede producir todo tipo de depresin del SNC incluyendo la sedacin y la hipnosis, as como la
relajacin del msculo esqueltico, y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas
ejercen sus efectos a travs de la fijacin del cido gamma-aminobutrico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina.
El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores especficos denominados
GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de
ansiolticos y sedantes. Otros subtipos especficos del receptor de benzodiazepina estn acoplados a los receptores de
GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 estn situados en el
cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la mdula espinal, y los receptores BNZ3 en
los tejidos perifricos. La activacin del receptor BNZ1 es un mediador del sueo mientras que el receptor de BNZ2
afecta a la relajacin muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinacin motora, y la memoria. Las
benzodiazepinas se unen inespecficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en ltima instancia, modulan los efectos de GABA. A
diferencia de los barbitricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongacin del tiempo en el que los
canales de cloruro estn abiertos, benzodiazepinas aumenran los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad
del GABA para el receptor de GABA. La unin de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana
celular hiperpolarizada que impide an ms la excitacin de la clula.

La accin ansioltica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitacin cortical y
lmbica despus de la estimulacin de las vas reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares estn
mediadas por la inhibicin de las vas mono-y polisinpticas. Las benzodiacepinas tambin pueden deprimir la funcin
muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la inhibicin
presinptica de las neuronas, limitando de este modo la propagacin de la actividad elctrica, a pesar de que no inhiben
la descarga del foco anormal.

Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminucin de la latencia de sueo y el aumento de la continuidad
del mismo y el tiempo total de sueo a travs de sus efectos sobre el GABA.

Las benzodiazepinas tambin pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam ha demostrado contrarrestar la
toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que el diazepam aumenta el aclaramiento urinario de cloroquina
mediante la mejora de la funcin electrocardiogrfica y hemodinmica.

Farmacocintica: El diazepam se administra por va oral, rectal y parenteral. El diazepam es la benzodiazepina de


absorcin ms rpida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorcin despus de una inyeccin IM es lenta y errtica.
El diazepam administrado por va rectal se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90%
con respecto a la inyeccin intramuscular. Los efectos relajantes del msculo esqueltico, anticonvulsivos y ansiolticos
suelen ser evidentes despus de la primera dosis. El comienzo de la accin despus de una dosis IV es 1-5 minutos. La
duracin de algunos efectos clnicos (por ejemplo, sedacin, actividad anticonvulsivante) es mucho ms corta de lo que
cabra esperar teniendo en cuenta la semi-vida muy larga, tanto del diazepam como de su metabolito,
desmetildiazepam.
El diazepam se distribuye ampliamente, con los niveles de LCR similares a los niveles plasmticos. Esta benzodiacepina
cruza la placenta y distribuye a la leche materna.

La disparidad entre la vida media de eliminacin y la duracin de la accin en algunas condiciones puede explicarse en
parte por los cambios rpidos en la distribucin de diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam se une en 99% a las
protenas, las interacciones basadas en la unin de protenas no son clnicamente significativos.

El metabolismo del diazepam es principalmente heptico e implica la desmetilacin (que implica principalmente a
CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilacin (que implica principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza
ampliamente al metabolito desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3-hidroxidiazepam) y
oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12 horas, y 5 -15 horas, respectivamente.
En dosis teraputicas, desmetildiazepam se encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam.
Las concentraciones plasmticas del oxazepam y del temazepam son generalmente indetectables. La semi-vida del
diazepam es de 30-60 horas. Todos los metabolitos son posteriormente conjugados por glucuronidacin y excretados en
la orina.
INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la ansiedad:
Administracin oral (solucin oral o comprimidos estndar):
Adultos y adolescentes: 2-10 mg por va oral dos a tres veces por da.
Ancianos: 2-2,5 mg PO una a dos veces por da, aumentando la dosis segn la respuesta y la tolerabilidad del paciente.
Nios y bebs > 6 meses: 1-2.5 mg PO tres a cuatro veces por da. Se puede aumentar la dosis segn sea necesario y sea
tolerado. Alternativamente, se puede usar una dosis de 0,12 a 0,8 mg/kg/da PO en dosis divididas cada 6-8 horas.
Tratamiento del espasmo muscular debido a locales patologa como el msculo o inflamacin o traumatismo
articular; atetosis, sndrome del hombre rgido, el ttanos, o la espasticidad debida a enfermedades de las neuronas
motoras superiores como la parlisis cerebral:
Administracin oral (solucin oral o comprimidos estndar):
Adultos y adolescentes: 2-10 mg PO tres a cuatro veces por da.
Ancianos: 2-2,5 mg PO una a dos veces por da, el aumento de la dosis segn la respuesta y la tolerabilidad del paciente
Nios y bebs > meses: 1-2.5 mg PO tres a cuatro veces por da. Se puede aumentar la dosis segn sea necesario y
tolerado. Alternativamente, se puede usar una dosis de 0,12 a 0,8 mg/kg/da PO en dosis divididas cada 6-8 horas.
Dosificacin parenteral: Adultos y adolescentes: 5-10 mg IM o IV inicialmente, repetir cada 3-4 horas segn sea
necesario. Para el ttanos, pueden ser necesarias dosis ms grandes.
Nios > 5 aos: 5 a 10 mg IM o IV caday 3-4 horas segn sea necesario.
Nios y bebs 1 meses-5 aos: 1-2 mg IM o IV 3-4 horas segn sea necesario.
Para el tratamiento del estado epilptico o para el tratamiento de las convulsiones inducidas por drogas:

NOTA: Muchos mdicos prefieren ahora lorazepam IV sobre diazepam IV para el tratamiento agudo de los ataques.

Tratamiento adyuvante de las crisis no sean estado epilptico en pacientes refractarios seleccionados, con crisis
parciales o convulsiones tnico-clnicas generalizadas, que requieren el uso intermitente de diazepam para controlar
episodios de aumento de la actividad convulsiva:
Administracin oral (solucin oral o comprimidos estndar):
Adultos y adolescentes: 2-10 mg por va oral dos a cuatro veces por da. El fabricante, sin embargo, seala que el
diazepam no es til como terapia nica, y no puede ser eficaz como tratamiento adyuvante durante ms de 4 meses.
Ancianos: 2-2,5 mg PO una a dos veces por da, el aumento de la dosis segn la respuesta y la tolerabilidad del paciente.
Nios y bebs > 6 meses: 1-2.5 mg PO tres a cuatro veces por da. Se puede aumentar la dosis segn sea necesario y
tolerado.
Administracin rectal:
Adultos y adolescentes: 0,2 mg/kg por va rectal. Las dosis deben ser redondeadas hacia arriba hasta la prxima dosis
disponible. La segunda dosis se puede administrar 4-12 horas despus de la primera dosis.
Los pacientes ancianos y debilitados: 0,2 mg/kg. Las dosis deben ser redondeadas hacia abajo para reducir la
probabilidad de la ataxia o sedacin excesiva. La segunda dosis se puede administrar 4-12 horas despus de la primera
dosis.
Nios: 0,5 mg/kg, despus 0,25 mg / kg en 10 minutos si es necesario.
NOTA: Se recomienda que el diazepam rectal no se use para tratar ms de cinco episodios por mes ni ms de un
episodio cada cinco das.
Para la induccin de la amnesia o sedacin previa al procedimiento de induccin:
Administracin intravenosa:
Adultos (antes de la cardioversin): 5-15 mg IV cinco a diez minutos antes del procedimiento.
Adultos (antes de la endoscopia): 5-15 mg IV cinco a diez minutos antes del procedimiento. Estas dosis puede
aumentarse hasta 20 mg IV, dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad del paciente.
Adolescentes: 5 mg IV cinco a diez minutos antes del procedimiento. Repitir con 2,5 mg IV si fuese necesario.
Administracin oral:
Adultos y adolescentes: 10 mg por va oral 45-60 minutos antes del procedimiento.
Nios: 0,2 a 0,3 mg/kg por va oral 45-60 minutos antes del procedimiento. La dosis mxima es de 10 mg por va oral.
Para el tratamiento de la agitacin en pacientes en cuidados intensivos:
Administracin intravenosa u oral
Adultos: se han recomendado dosis nicas de 5.2 mg IV o PO. Las dosis repetidas deben basarse en la respuesta clnica.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El diazepam puede causar dependencia fsica y psicolgica, y se debe utilizar con extrema precaucin en pacientes con
un historial conocido de abuso de sustancias. La interrupcin brusca de diazepam despus de su uso prolongado puede
causar convulsiones en pacientes susceptibles. La abstinencia a benzodiacepinas provoca irritabilidad, nerviosismo e
insomnio. Es ms probable que ocurra la abstinencia a benzodiacepinas despus de la interrupcin brusca despus de
dosis excesivas o prolongadas, pero puede ocurrir despus de la interrupcin de las dosis teraputicas administradas
para tan solo 1-2 semanas. La abstinencia a benzodiacepinas tambin es ms grave si el agente implicado tiene una
duracin de accin ms corta. Las benzodiazepinas deben retirarse con cuidado y poco a poco, con una pauta de
disminucin de la dosificacin muy gradual.

El diazepam y otras benzodiazepinas se deben administrar con precaucin a los pacientes con depresin del SNC. Existe
un potencial de efectos depresores sinrgicos del SNC, si se administran benzodiacepinas concomitantemente con
alcohol u otros depresores del SNC. El diazepam no debe administrarse por va parenteral a pacientes con intoxicacin
aguda de etanol, shock o coma ya que el medicamento puede empeorar la depresin del SNC.

Se ha observado la depresin prolongada del SNC en recin nacidos tratados con diazepam y, por lo tanto, diazepam no
est recomendado en nios menores de 6 meses de edad. Adems, la respuesta de los nios a la terapia
benzodiazepnica puede ser impredecible. En general, la poblacin peditrica es ms sensible a los efectos de las
benzodiazepinas. Inicialmente, los nios deben recibir la dosis ms baja de diazepam, con incrementos realizados de
acuerdo a la respuesta.
El diazepam est contraindicado en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado. El diazepam puede utilizarse en
pacientes con glaucoma de ngulo abierto que estn recibiendo el tratamiento adecuado.
El diazepam se debe utilizar con extrema precaucin en pacientes con depresin respiratoria, enfermedad pulmonar,
como EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica) grave o apnea del sueo ya que el medicamento puede
exacerbar la insuficiencia respiratoria.
El diazepam se debe utilizar con extrema precaucin en pacientes con miastenia gravis ya que el medicamento puede
exacerbar esta condicin.
El diazepam es a veces beneficioso para los pacientes con depresin mayor o psicosis. El frmaco debe administrarse
con precaucin a pacientes con ideacin suicida.
Clasificacin de la FDA de riesgo en el embarazo
El diazepam se clasifica dentro de la categora D de riesgo en el embarazo porque puede causar dao al feto si se
administra a mujeres embarazadas. Aunque hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, el beneficio potencial para la
madre puede ser mayor que los riesgos potenciales para el feto.
El diazepam se distribuye a la leche materna y puede causar sedacin, dificultades en la alimentacin, y la prdida de
peso en el lactante. Generalmente no se recomienda el uso de diazepam durante la lactancia.
El diazepam se debe administrar con precaucin a pacientes con enfermedad heptica grave, ya que su semi-vida de
eliminacin puede prolongarse con riesgo de toxicidad. El diazepam se metaboliza a un metabolito activo, y los
pacientes con enfermedad heptica tienen mayor probabilidad de experimentar reacciones adversas del SNC y deben
recibir las dosis iniciales reducidas.
Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento prolongado con
benzodiacepinas para evitar las reacciones adversas que se producen por su acumulacin.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson en estado tardo pueden experimentar empeoramiento de la psicosis o del
deterioro cognitivo con la administracin de benzodiazepinas. Las benzodiazepinas tambin pueden causar falta de
coordinacin o reacciones paradjicas que pueden empeorar los sntomas de la enfermedad de Parkinson.
El aclaramiento y la eliminacin de muchos frmacos se reducen en los ancianos. La eliminacin retardada puede
intensificar o prolongar las acciones de las reacciones adversas del frmaco. Las benzodiazepinas se han asociado con un
aumento de las cadas en los ancianos. El deterioro de la funcin cognitiva y motora puede ser ms marcada en este
grupo de pacientes, por lo que se recomienda una dosis inicial menor junto con una vigilancia estrecha.

INTERACCIONES
El diazepam es metabolizado por metabolismo oxidativo, en concreto, por las isoenzimas hepticas CYP2C19 y CYP3A4.
Como resultado, el diazepam es susceptible a las interacciones con frmacos que inhiben estas enzimas hepticas.
La fluoxetina inhibe ambas vas metablicas del diazepam: sin embargo, el efecto farmacodinmico sobre el diazepam
no est claro. Otros frmacos que han demostrado inhibir el aclaramiento del diazepam incluyen cimetidina,
dalfopristina; quinupristina, disulfiram, eritromicina, fluvoxamina, o itraconazol al disminuir el metabolismo heptico del
diazepam si se administran concomitantemente. El itraconazol afecta la farmacocintica del diazepam, pero no sus
efectos La ciprofloxacina tambin inhibe el aclaramiento diazepam aunque no afecta sus efectos.
El probenecid tambin debe inhibir el metabolismo heptico de diazepam aunque esta interaccin ha sido documentada
con otras benzodiazepinas y no para el diazepam per se.
El omeprazol inhibe tanto la CYP2C19 y CYP3A4, aunque su efecto sobre la farmacodinmica del diazepam no est claro.
El rabeprazol no tiene ningn efecto sobre la farmacocintica de diazepam en los metabolizadores pobres; el AUC de
desmetildiazepam se incrementa durante la administracin concurrente de rabeprazol, pero este cambio no es
clnicamente significativo. El tratamiento a largo plazo con lansoprazol en conjuncin con diazepam no afecta la semi-
vida de eliminacin, el aclaramiento y volumen de distribucin del diazepam.
La administracin concomitante de diazepam con frmacos depresores del SNC, incluyendo los agonistas opiceos,
butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazinas, barbitricos , etanol, algunos H1-bloqueadores (por ejemplo,
bromfeniraminae, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato,
difenhidramina, doxilamina, prometazina, trimeprazina), entacapona, anestsicos generales, tramadol, antidepresivos
tricclicos u otros ansiolticos, sedantes e hipnticos pueden potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central (por
ejemplo, aumento de la sedacin o depresin respiratoria) de cualquiera de los agentes.
El uso concomitante de isoniazida y diazepam puede aumentar las concentraciones sricas del diazepam debido a
alteraciones en su semi-vida y aclaramiento de diazepam. Los pacientes deben ser observados para detectar signos de
efectos alterados del diazepam si se inicia o se suspende el tratamiento con isoniazida.
Una interaccin entre digoxina, cuando se administra concomitantemente con alprazolam o diazepam, ha sido
reportada. Se ha producido toxicidad por digoxina en un paciente tratado con alprazolam y digoxina. Esta interaccin
puede ser el resultado de una mayor unin a protenas plasmticas de la digoxina y/o de efecto de la benzodiazepina en
los tbulos renales que se traduce en disminucin de la eliminacin de digoxina.
Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de diazepam, ya que inhiben el metabolismo oxidativo, lo que
aumenta las concentraciones sricas de benzodiazepinas administradas concomitantemente. Los pacientes bajo
tratamiento anticonceptivo oral deben ser vigilados cuidadosamente para detectar un aumento de la respuesta a
diazepam.
La administracin de cido valproico a los pacientes tratados con diazepam puede causar un aumento en las
concentraciones sricas de diazepam y un aumento simultneo de las crisis de ausencia. Si las crisis de ausencia
aumentan en los pacientes que reciben estos medicamentos, debe prescribirse un anticonvul-sivante alternativo.
La rifampicina es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4 heptica, una de las vas responsables del metabolismo
heptico de diazepam. Los pacientes tratados con rifampicina podrian requerir dosis ms altas de diazepam para lograr
el efecto clnico deseado. Adems, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de
reduccin de los efectos de diazepam si se aade rifampicina. La rifabutina puede ejercer efectos similares sobre el
aclaramiento de diazepam, aunque no en el grado que lo hace la rifampicina. El flumazenil y las benzodiazepinas poseen
efectos farmacolgicos opuestos. El flumazenil se utiliza especficamente para revertir las acciones de las
benzodiazepinas. Los mdicos deben tener en cuenta que la duracin de la accin de algunas benzodiazepinas puede ser
mucho ms larga que la de flumazenil y que puede ser necesario repetir las dosis de flumazenil. Parece prudente
recomendar precaucin si se prescribe el diazepam en combinacin con la melatonina. En estudios en animales, se ha
demostrado que la melatonina que aumenta la unin de las benzodiazepinas a sus receptores, lo que puede causar
interacciones clnicamente significativas. Se han descrito casos de letargo, amnesia y efectos pronlogados de las
benzodiazepinas prolongado cuando se combinan con melatonina. Estas interacciones aparentes podran haber sido el
resultado de una potenciacin farmacocintica o farmacodinmica de la actividad de las benzodiazepinas por la
melatonina. Se ha reportado una interaccin del kava kava, Piper methysticum con las benzodiazepinas. Los pacientes
que estn en tratamiento con diazepam para evitar la administracin concomitante de kava kava.
Las sustancias que actan sobre el SNC, incluyendo los barbitricos y agentes psicofarmacolgicos, pueden interactuar
con la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinmica, o como
resultado de mecanismos de accin aditivos. La posibilidad de interacciones farmacodinmicas de ansiolticos, sedantes,
hipnticos con la valeriana aconsejan evitar el uso de esta planta.

REACCIONES ADVERSAS
La mayora de los efectos adversos asociados con el diazepam son dosis-dependientes y relacionadas con el SNC
incluyendo dolor de cabeza, somnolencia, ataxia, mareos, confusin, depresin, sncope, fatiga, temblores y vrtigo.
Puede desarrollar tolerancia a estos efectos.
Se han reportado apnea, hipotensin y paro cardiaco despus de la administracin parenteral de benzodiacepinas a
ancianos, los pacientes gravemente enfermos o pacientes con la funcin respiratoria comprometida, en ocasiones con
resultado de muerte. La interrupcin brusca de diazepam despus de su uso prolongado puede causar convulsiones en
pacientes susceptibles. La abstinencia a benzodiacepinas provoca irritabilidad, nerviosismo e insomnio. La abstinencia a
las benzodiacepinas es ms probable que ocurra despus de la interrupcin brusca de dosis excesivas o prolongadas,
pero puede ocurrir despus de la interrupcin de las dosis teraputicas administradas solo durante 1-2 semanas. La
abstinencia a benzodiacepinas tambin es ms grave si el agente implicado tiene una duracin relativa de accin ms
corta. Durante el sndrome de abstinencia se producen calambres abdominales, confusin, depresin, alteraciones
perceptuales, sudoracin, nuseas, vmitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblores. Tambin
pueden ocurrir convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia. Se ha comunicado disfuncin sexual con el diazepam con
disminucin de la libido, impotencia, disfuncin de la eyaculacin (eyaculacin retardada), y disfuncin del orgasmo
(retraso o ausencia de orgasmo).
CITALOPRAM
El citalopram es un inhibidor selectivo de la recaptacin de la serotonina que se utiliza para el tratamiento de la
depresin. En este sentido, el citalopram es similar a la fluoxetina, sertralina y paroxetina aunque su estructura qumica
es diferente de la de los anteriores antidepresivos, de la de los antidepresivos tricclicos y de los inhibidores de la
monoaminooxidasa. El citalopram es un inhibidor relativamente dbil del sistema enzimtico heptico CYP2D6 por lo
que probablemente interferir en menor grado en el metabolismo de otros frmacos que la fluoxetina y que otros
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina que son potentes inhibidores de esta enzima heptica.
Clnicamente, el citalopram es tan efectivo como la sertralina o la fluoxetina pero, en algunos estudios clnicos
comparativos, ha sido mejor tolerado que la fluoxetina.

Mecanismo de accin: el citalopram potencia los efectos farmacolgicos de la serotonina en el sistema nervioso
central. Como otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, el citalopram no afecta o afecta muy poco
otros neurotransmisores. Aunque el mecanismo completo del citalopram no ha sido dilucidado, se cree que el frmaco
inhibe la recaptacin de la serotonina en la membrana de la neurona. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de la
serotonina son menos sedantes, anticolinrgicos y tienen menos efectos cardiovasculares que los antidepresivos
tricclicos debido a su nula o muy pequea actividad sobre los receptores histamnicos, colinrgicos y adrenrgicos.
Tampoco tiene el citalopram ningn efecto sobre la monoaminooxidasa.

Farmacocintica: el citalopram se administra por va oral absorbindose bastante bien en el tracto digestivo con una
biodisponibilidad absoluta de un 80% despus de una dosis nica. La absorcin del citalopram no es afectada por la
presencia de alimento. Las mximas concentraciones plasmticas se alcanzan a las 4 horas de la administracin y se
consigue una situacin de equilibrio ("steady state") al cabo de una semana, siendo entonces las concentraciones
plasmticas unas 2.5 veces las observadas despus de dosis nicas. En el rango de dosis teraputicas, el citalopram
muestra una farmacocintica lineal, siendo las concentraciones proporcionales a las dosis. El citalopram y sus
metabolitos se unen a las protenas del plasma en un 80% aproximadamente.
El citalopram se metaboliza por N-desmetilacin sobre todo por las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C19,
aunque el citalopram nativo es el producto que predomina en el plasma. Los estudios farmacolgicos han demostrado
que el citalopram es entre 8 y 10 veces ms potente que sus metabolitos como inhibidor de la recaptacin de
serotonina. Aproximadamente el 30% del citalopram se excreta por va renal, siendo la semi-vida de eliminacin en los
individuos normales de unas 35 horas.
Los parmetros farmacocinticos individuales pueden variar significativamente entre los ancianos y los pacientes con
insuficiencia renal o heptica. En los pacientes mayores de 65 aos, el rea bajo la curva y la semi-vida de eliminacin
son un 23% y 30% ms elevados que en los pacientes de menor edad. En los pacientes con insuficiencia renal, el
aclaramiento del frmaco se reduce en un 37% y la semi-vida se dobla, si bien no hay una correlacin entre el estado de
la funcin heptica segn la clasificacin de Child-Pugh y la reduccin en el aclaramiento. En los pacientes con una
disfuncin renal moderada, el aclaramiento renal del citalopram se reduce en un 17%. No hay datos en pacientes con
disfuncin renal grave (ClCr < 20 ml/min). Es poco probable que el citalopram sea eliminado en la dilisis.
En todos estos pacientes, debido a la variabilidad de los parmetros farmacocinticos, las dosis deben ser ajustadas
individualmente.

INDICACIONES Y POSOLOGA
Para el tratamiento de la depresin:
Administracin oral:
Adultos: Inicialmente, 20 mg una vez al da, aumentando posteriormente la dosis a 40 mg de una vez. Los aumentos en
las dosis, de 20 mg cada vez, se deben hacer a intervalos de al menos una semana, hasta un mximo de 60 mg una vez al
da. Sin embargo, como regla general, no se recomiendan ms de 40 mg por da
Ancianos: la dosis recomendada para la mayor parte de estos pacientes es de 20 mg una vez la da. En aquellos pacientes
que no respondan las dosis se pueden aumentar hasta los 40 mg al cabo de una semana.
Adolescentes y nios de > 9 aos: no hay muchos estudios controlados en esta poblacin. Sin embargo, algunas
evidencias indican que las dosis entre 10-40 mg/da pueden ser adecuadas.
Nios de < 9 aos: no se han establecido la eficacia y seguridad de este frmaco
Tratamiento de los desrdenes compulsivos-obsesivos:
Adultos: inicialmente 20 mg una vez al da, siendo posible aumentar al cabo de una semana la dosis a 40 mg/da y, si
estos no fueran suficientes hasta los 60 mg/da al cabo de otra semana. Sin embargo, no se recomiendan dosis mayores
de los 40 mg. Ancianos: en la mayor parte de estos pacientes las dosis de 20 mg son las recomendadas aunque pueden
aumentarse a 40 mg en aquellos pacientes que no respondan
Adolescentes y nios de ms de 9 aos: aunque los datos son limitados en un estudio abierto en 23 pacientes las dosis
de 10-40 mg/da fueron eficaces. Se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis ms bajas posibles
Nios de < 9 aos: no se han establecido la eficacia y seguridad de este frmaco
Tratamiento del pnico:
Administracin oral:
Adultos: dosis de 2030 mg una vez al da han demostrado ser ms eficaces que el placebo en el control de ataques de
pnico en pacientes con pnico con o sin agarofobia. Las dosis ms elevadas (40-60 mg/da) no parecen ser ms
efectivas que las ms bajas Ancianos: para la mayor parte de los pacientes de la tercera edad, las dosis recomendadas
son de 20 mg al da. Estas dosis pueden aumentarse hasta un mximo de 40 mg/da despus de una semana en los
pacientes que no respondan
Tratamiento adyuvante de la esquizofrenia crnica
Administracin oral:
Adultos: en un estudio clnico controlado por placebo, el citalopram en dosis de 20 mg una vez al da durante una
semana, seguida de 40 mg una vez al da fue administrado a pacientes con esquizofrenia crnica bajo un tratamiento
estable con medicacin neurolptica. Aunque al cabo de 12 semanas no se observaron diferencias significativas en los
sntomas psicopatolgicos entre los sujetos tratados con citalopram y los tratados con placebo, los pacientes tratados
con citalopram mostraron un mejor estado clnico general y un mayor bienestar subjetivo. Ancianos: la dosis
recomendada es de 20 mg una vez al da que pueden incrementarse hasta 40 mg/da a intervalos de una semana
Tratamiento de la demencia:
Administracin oral:
Ancianos: inicialmente una dosis de 20 mg una vez al da. Despus de dos semanas de tratamiento, las dosis se deben
ajustar de acuerdo con las respuestas. Si esta no fuera satisfactoria y el tratamiento es bien tolerado se pueden
aumentar las dosis a 30 mg una vez al da. Por el contrario, si el paciente no tolera las dosis de 20 mg/da, estas se deben
reducir a 10 mg/da.
Pacientes con insuficiencia heptica: la dosis recomendada para la mayor parte de los pacientes con disfuncin heptica
es de 20 mg una vez al da, aumentando hasta 40 mg/da si la respuesta no es satisfactoria. La clasificacin de Child-Pugh
no es un buen predictor de la insuficiencia heptica para el ajuste de las dosis de citalopram. Las dosis se deben ajustar
individualmente en funcin de la tolerancia y la respuesta clnica.
Pacientes con insuficiencia renal: si el aclaramiento de creatinina es de 20-70 ml/min, no se requieren reajustes en las
dosis. Si el CrCl < 20 ml. el fabricante recomienda reducir la dosis pero no facilita pautas especficas de tratamiento.
Pacientes bajo hemodilisis intermitente: el fabricante recomienda precaucin pero no facilita pautas especficas de
tratamiento. Es poco probable que el citalopram sea eliminado por hemodilisis debido a su gran volumen de
distribucin.

CONTRAINDICACIONES
El citalopram est contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al frmaco o a cualquier componente de la
formulacin. Se debe evitar la discontinuacin abrupta del citalopram para prevenir el desarrollo de un sndrome de
retirada.
La posibilidad de un suicidio o intento de suicidio es inherente a todos los pacientes con depresin, ya sea esta una
depresin primaria, ya sea una depresin asociada a otro desorden primario como un desorden obsesivo-compulsivo.
Los pacientes con historia de intento de suicidio deben ser cuidadosamente vigilados al comenzar un tratamiento con
citalopram. Adems, las dosis de este frmaco deben ser las ms pequeas posibles con objeto de evitar una sobredosis
del mismo. El citalopram est absolutamente contraindicado en los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).Terapia electroconvulsiva, No se han evaluado los efectos del citalopram
durante la terapia electroconvulsiva. Todos los antidepresivos eficaces pueden transformar una depresin en mana o
hipomana en algunos pacientes predispuestos. Si un paciente desarrolla sntomas que sugieran mana, se debe
discontinuar el citalopram e instaurar un tratamiento adecuado de los sntomas manacos.
El citalopram ha demostrado efectos anticonvulsivos en los estudios farmacolgicos en animales, pero no ha sido
sistemticamente evaluado en pacientes con historia de enfermedades convulsivas. Se recomienda por tanto utilizar
este frmaco con precaucin en pacientes epilpticos o con otros desrdenes convulsivos. En los estudios clnicos, la
administracin de citalopram estuvo asociada a convulsiones en un 0.3% de los los pacientes frente al 0.5% en los
pacientes tratados con placebo.
Aunque no se observado en los estudios clnicos realizados con el citalopram anormalidades significativas en los
electrocardiogramas, este frmaco no ha sido sistemticamente estudiado en pacientes con historia reciente de infarto
de miocardio o de enfermedad cardaca inestable.
El citalopram sin metabolizar se excreta en la orina solo en pequeas cantidades. Sin embargo, se debe utilizar con
precaucin en pacientes con grave disfuncin renal (p.ej. CrCl < 20 ml/min) hasta que se disponga de ms datos sobre
este tipo de pacientes. No se dispone de informacin acerca del uso del citalopram en pacientes con insuficiencia renal
crnica que reciban hemodilisis.
El citalopram se debe administrar con precaucin en pacientes con enfermedades hepticas dado que este frmaco es
extensamente metabolizado en el hgado. En estos pacientes se recomienda una reduccin de las dosis.
En raras ocasiones, el citalopram puede precipitar un sndrome de secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica
(SIADH) que se presenta como hiposmolalidad del suero e hiponatremia. La incidencia de este sndrome en el caso de
pacientes tratados con otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina es mayor en los ancianos, los
pacientes tratados con diurticos o los pacientes con una deshidratacin significativa. Se recomienda precaucin en
estos pacientes si se tratan con citalopram.
No se han establecido la seguridad y la eficacia del citalopram en nios y los datos del citalopram en los adolescentes
son limitados.
El citalopram se debe utilizar con precaucin durante la lactancia. El fabricante ha observado algunos casos de
somnolencia, falta de apetito y prdida de peso en lactantes cuyas madres se encontraban bajo tratamiento con
citalopram. Tambin se ha publicado un caso de un lactante con alteraciones del sueo. Las concentraciones del
frmaco en la leche eran comparables a las presentadas en el plasma de la madre, y tambin se llegaron a cuantificar
niveles plasmticos en el nio. Los problemas del sueo subsistieron al repartir las dosis de la madre en dos tomas,y
sustituir por biberones dos de las tomas del lactante. La Academia Americana de Pediatra sugiere que la administracin
de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina podran ser peligrosos durante la lactancia. Si el citalopram es
imprescindible para la madre, se procurar dar el pecho a partir de las 4 horas de la administracin del frmaco con
objeto de evitar las mximas concentraciones plasmticas. Otra posibilidad es cambiar la alimentacin del nio pasando
a lactancia artificial.

Clasificacin de la FDA del riesgo en el embarazo


El citalopram se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. En los estudios en animales, el citalopram
produjo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario y fetal y el desarrollo post-natal cuando fue administrado a las
dosis ms elevadas que se usan en clnica. En general, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, reducen
los receptores serotoninrgicos en la corteza fetal y estos cambios se mantienen durante un cierto tiempo despus del
nacimiento. Algunos estudios epidemiolgicos realizados en el hombre en el caso de la fluoxetina sugieren que el
desarrollo cognitivo de los nios expuestos prenatalmente a los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
no difieren de los controles. En 267 mujeres que fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina el nmero de abortos espontneos o elegidos y el nmero de malformaciones en los
neonatos fueron similares a los controles. Tambin fueron idnticos el peso al nacer y la edad gestacional. Sin embargo,
ninguna de estas mujeres fue tratada con citalopram y tampoco se han realizado estudios controlados con este frmaco.
Por este motivo, slo se administrar el citalopram durante el embarazo si los beneficios para la madre superan los
posibles riesgos para el feto. Se desconocen los efectos del citalopram sobre el trabajo del parto y el parto.
El citalopram no ha mostrado deteriorar la funcin intelectual ni la actividad psicomotora en los estudios realizados en
voluntarios. Sin embargo, no deja de ser un psicofrmaco y, por lo tanto, ocasionalmente podra alterar las funciones
intelectuales o psicomotoras, por lo que los pacientes tratados con este frmaco debern ser advertidos, en particular si
conducen o manejan maquinaria pesada.
INTERACCIONES
El citalopram inhibe la isoenzima CYP2D6 del sistema enzimtico CYP450, afectando al metabolismo de un cierto
nmero de frmacos. En consecuencia, pueden aumentar los niveles plasmticos de estos y por tanto su toxicidad.
Ningn otro sistema enzimtico parece ser afectado, al menos in vitro, por el citalopram.
El citalopram potencia la serotonina al inhibir su recaptacin neuronal. Como la serotonina es desaminada por una
monoaminooxidasa de tipo A, la administracin de frmacos que inhiben esta enzima concomitantemente con un
inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina puede dar lugar al sndrome de la serotonina. Este sndrome de
caracteriza por confusin, convulsiones y grave hipertensin. La mayor parte de los inhibidores de la monoaminooxidasa
(p.ej. la furazolidona, el linezolid, la procarbazina y la tranilcipromina) son inhibidores inespecficos de esta enzima y, por
lo tanto, no se deben usar al mismo tiempo que los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina como el
citalopram. Como regla general no se debe administrar el citalopram con IMAOs. Una notable excepcin es la seleginina,
que administrada con el citalopram no ha mostrado interacciones farmacodinmicas o farmacocinticas significativas.
La isoniazida tambin posee una cierta actividad IMAO y no se recomienda su administracin conjuntamente con el
citalopram. Adems, se recomienda dejar pasar al menos 2 semanas entre la discontinuacin de un tratamiento y el
comienzo del otro.
Pueden producirse interacciones farmacocinticas entre el citalopram y los antidepresivos tricclicos. Los estudios in
vitro sugieren que el citalopram es un inhibidor relativamente dbil de las isoenzimas del citocromo P450 CYP2D6 y/o
CYP3A4 que son las responsables del metabolismo de muchos de los antidepresivos tricclicos. La coadministracin del
citalopram y de la imipramina no afect de forma significativa las concentraciones plasmticas de ninguno de los dos
frmacos. Sin embargo, la concentracin de la desimipramina, el metabolito ms importante de la imipramina aument
en un 50%. Se desconoce la significancia clnica de este aumento.
Se han comunicado sntomas de toxicidad cuando se han utilizado conjuntamente citalopram con otros antidepresivos
tricclicos por lo que se deben reducir las dosis del antidepresivo tricclico o evitar su administracin concomitante.
Puede producirse una interaccin entre el citalopram y la fenfluramina o la dexfenfluramina. Estos frmacos estimulan
la liberacin de serotonina e inhiben su recaptacin y, por otra parte, son metabolizados por la isoenzima CYP2D6 que es
inhibida por el citalopram. De esta manera, la administracin concomitante de ambos frmacos ocasiona un aumento de
la serotonina que puede traducirse en un sndrome serotoninrgico.
Estos mismos efectos pueden ser producidos por otros frmacos que tienen propiedades serotoninrgicas como la
buspirona, cocana, litio, nefazodona y trazodona, venlafaxina, sibutramina, triptfano y 5-HTP.
Aunque el fabricante no ha comunicado ninguna interaccin entre el citalopram y el litio, los pacientes deben ser
advertidos de que la combinacin de ambos frmacos puede ocasionar un aumento excesivo de las reacciones adversas
A las dosis teraputicas, el citalopram afecta el funcionalismo de la enzima CYP2D6, ocasionando aumentos de las
concentraciones de los frmacos que utilizan la misma va metablica incluyendo algunos agonistas opiceos (p. ej. la
meperidina, la metadona, la morfina y la oxicodona). Adems se reduce la conversin de la codena e hidrocodona a sus
formas activas respectivas, disminuyendo su eficacia analgsica.
Se desconoce el efecto de citalopram sobre el metabolismo de las benzodiazepinas. Sin embargo, la coadministracin de
citalopram con benzodiazepinas como el alprazolam o el diazepam puede ocasionar efectos aditivos en el sistema
nervioso central. Por la misma razn, el citalopram puede aumentar las concentraciones plasmticas de algunos
antiarrtmicos (encainida, flecainida, mexiletina y propafenona). Otros frmacos que aumentan sus concentraciones
plasmticas en presencia de citalopram son algunos antipsicticos como la clozapina, el haloperidol, las fenotiazinas, la
risperidona y el tiotixeno
El citalopram es metabolizado por la CYP2C19 y la CYP3A4. Varios frmacos son capaces de inducir estos isoenzimas,
aumentando el metabolismo de citalopram. Es tericamente posible que sea necesario aumentar las dosis de este
ltimo en los pacientes tratados crnicamente con frmacos inductores enzimticos tales como los barbitricos, la
carbamazepina, la dexametasona, la fenitona, la primidona, la rifabutina, la rifampina y la troglitazona. Sin embargo no
hay evidencias clnicas que soporten estas interacciones tericas.
En un estudio, la administracin combinada de citalopram y carbamazepina no afect de forma significativa la
farmacocintica de ninguno de los dos frmacos
Por el contrario los frmacos que inhiben las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C19 pueden aumentar tericamente los niveles
plasmticos de citalopram y en consecuencia las reacciones adversas y la toxicidad asociadas a altas concentraciones
plasmticas de este frmaco. Los siguientes frmacos pueden alterar el metabolismo del citalopram si se administran
concomitantemente: inhibidores de la proteasa anti-retrovrica, antagonistas del calcio, canabinoides, cimetidina,
claritromicina, clotrimazol, eritromicina, etinilestradiol, fluconazol, fluvastatina, isoniacida, itraconazol, ketoconazol,
metil-prednisolona, metronidazol, modafinil, nefazodona, norfloxacina, omeprazol, prednisona, quinina, topiramato y
zafirlukast. As, la administracin combinada de cimetidina y citalopram durante ocho das ocasion un aumento de la
AUC y de la Cmax del citalopram en un 43% y 39%, respectivamente. La relevancia clnica de estos hallazgos es
desconocida ya que la combinacin de ambos frmacos no mostr efectos secundarios significativos
La ciproheptadina es un antagonista de la serotonina en el sistema nervioso central siendo su accin farmacolgica la
contraria de la de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina. Adems la ciproheptadina es metabolizada
mediante la enzima CYP2D6, enzima dbilmente inhibida por el citalopram. Probablemente se debe evitar la
combinacin de ciproheptadina y citalopram. De igual forma el granisetron, el ondasetron y la metisergida antagonizan
los receptores de la serotonina aunque no se han comunicado interacciones entre estos frmacos y citalopram.
La combinacin de warfarina y citalopram produjo un pequeo aumento del tiempo de protrombina sin importancia
clnica.
La combinacin del tramadol con los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ha estado asociada al
desarrollo de un sndrome serotoninrgico. Algunas publicaciones han reportado casos de convulsiones durante el uso
concomitante de tramadol e inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina. Tambin se han comunicado casos
de sndrome serotoninrgico cuando el tramadol fue administrado con la paroxetina y la sertralina.
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina inhiben la formacin del metabolito activo M1 del tramadol al
inhibir el sistema enzimtico del citocromo P450 A2D6. Aunque el citalopram es un dbil inhibidor de este sistema
enzimtico, su administracin puede disminuir la eficacia analgsica del tramadol, y aumentar los niveles plasmticos
del frmaco nativo que es ms serotoninrgico que su metabolito activo.
La amfetamina y dexamfetamina estimulan la secrecin de serotonina en el sistema nervioso central y pueden
interaccionar con otros frmacos serotoninrgicos como los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, la
venlafaxina o la nefazodona. Estas interacciones pueden resultar en un exceso de serotonina y potencialmente en el
sndrome de la serotonina. Si se sospecha un sndrome serotoninrgico se deben retirar inmediatamente los frmacos
sospechosos. Adicionalmente, la actividad inhibidora de la monoaminooxidasa de las amfetaminas puede ser peligrosa
cuando estas son administradas conjuntamente con el citalopram.
La cevimelina es metabolizada por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 por lo que su administracin concomitante con el
citalopram puede aumentar sus concentraciones plasmticas. Sin embargo hasta momento no se han documentado
interacciones clnicas.

REACCIONES ADVERSAS
Se ha observado una relacin dosis-dependiente entre las dosis de citalopram de 10, 20, 40 y 60 mg en los siguientes
efectos secundarios: diaforesis, somnolencia, fatiga, impotencia e insomnio. En un total de 1063 pacientes con
depresin que fueron tratados con citalopram en dosis de 10 a 80 mg/da en una serie de estudios clnicos controlados
por placebo durante 6 semanas, el 16% tuvo que ser retirado del tratamiento debido a los efectos secundarios en
comparacin con el 8% de los que recibieron el placebo.

Las siguientes reacciones adversas ocasionaron la discontinuacin del tratamiento con citalopram en una proporcin
doble de la del tratamiento con placebo, afectando al 1-4% de los pacientes: agitacin, astenia, mareos, somnolencia,
insomnio, nusea/vmitos y xerostoma.
Aunque la disfuncin sexual forma parte a menudo de la depresin y de otros desrdenes psiquitricos, existen una
evidencia creciente de que los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina inducen efectos secundarios de
tipo sexual. Segn el fabricante, una vez comercializado el citalopram la incidencia de efectos adversos de ndole sexual
es mayor que el que se apreci en los estudios clnicos y, de hecho, muchos clnicos sugieren que pueden ser afectados
por estos sntomas hasta el 90% de los pacientes. Se recomienda que se discutan e investiguen estos efectos con los
pacientes.
Aunque el citalopram es un frmaco de larga duracin puede producirse un sndrome de retirada si la medicacin se
discontinua de forma abrupta, pudiendo aparecer sntomas como fatiga, dolor abdominal, nusea, temblores y
escalofros, diaforesis e incoordinacin. Los sntomas de la retirada del citalopram aparecen a los 1-3 das y remiten al
cabo de 1 a 2 semanas. Aunque este sndrome es bastante infrecuente (se han comunicado slo 3 casos entre ms de 8
millones de pacientes tratados con citalopram) se recomienda que las dosis se vayan reduciendo progresivamente hasta
la total discontinuacin del frmaco.