UNIVERSIDAD DE ESPECIALIDADES ESPÍRITU SANTO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “DR. ENRIQUE ORTEGA

MOREIRA”
FALLAS EN LA MIGRACION NEURONAL COMO POSIBLE CAUSA DE
LA ESQUIZOFRENIA.

Autor: Daniela Romina Riera Lascano

Guayaquil, agosto 2021.
 TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN .................................................................................................................... 3
INTRODUCCION ........................................................................................................ 4
DESARROLLO……………………………………………………………………….5
Glycogen Synthase Kinase 3β (GSK-3β) .................................................................. 5
Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) ..................................................................... 5
La neuritina 1 (Nrn1) ................................................................................................. 5
Interneuronas GABAérgicas, migración tangencial y radial. ................................... 6
Migración neuronal postnatal. ................................................................................... 7
Hipocampo ............................................................................................................... 8
Genes asociados a la esquizofrenia. .......................................................................... 8
El gen 7 de detención del crecimiento (GAS7).. ....................................................... 9
Alteraciones en el microARN-223 (miARN-223)................................................... 10
CONCLUSION ........................................................................................................... 11
BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………….12
FALLAS EN LA MIGRACION NEURONAL COMO POSIBLE CAUSA DE LA
ESQUIZOFRENIA.

RESUMEN

La esquizofrenia es una enfermedad de tipo mental que provoca en quien la padece

una distorsión de la realidad que puede llegar incluso a incapacitarlo, su origen se lo
asocia a diversas causas entre ellas defectos en las diferentes etapas de la migración
neuronal. Varios tipos de neuronas atraviesan por la migración neuronal para llegar
desde su lugar de origen hasta su sitio definitivo. Se le atribuye culpa a diversas
moléculas y genes que se expresan en el mencionado proceso, pero principalmente se
vincula a las neuronas GABAérgicas y los defectos en su migración como aparente
causa de la esquizofrenia.
INTRODUCCIÓN

En la presente investigación se hablará sobre como ciertas fallas a nivel de

moléculas y genes importantes en la regulación del proceso de migración neuronal
podrían estar relacionadas con el desarrollo de la esquizofrenia. Hace varios años se ha
planteado la hipótesis del neurodesarrollo la cual postula que la esquizofrenia es
producto de una alteración cerebral primaria, causada por un defecto estructural que
ocurre durante la vida intrauterina. A su vez se cree que aquel defecto interactúa con
los procesos del desarrollo del sistema nervioso central produciendo deficiencias que,
junto con factores como el estrés, llevan a la aparición de ciertos síntomas propios de
la enfermedad que se pueden observar durante la adolescencia y la edad adulta de los
pacientes. Son varios los descubrimientos que han llevado a que esta hipótesis tome
más fuerza.

Para entrar en contexto, la esquizofrenia es una patología mental, que se caracteriza

por crear en el paciente una distorsión de la realidad, suele aparecer entre los 15 y 30
años, siendo la edad de mayor frecuencia de aparición los 25 años, aqueja al uno por
ciento de la población mundial, predomina en el sexo masculino y puede ser causante
de la incapacidad mental en los pacientes que la padecen.

Por otro lado, la migración neuronal es un proceso que ocurre desde la etapa
embrionaria, las neuronas viajan desde su lugar de nacimiento hasta su lugar
permanente en el cerebro, donde desarrollaran su función específica al alcanzar la
madurez. La migración neuronal está dada por tres etapas, la elongación axonal, la
movilización del núcleo en la misma dirección o nucleokinesis y la retracción del resto
del cuerpo neuronal, siendo la primera la más relacionada con la patología como se
explicará a continuación.

Muchas de las moléculas reguladoras de la migración de las interneuronas

GABAérgicas desde las eminencias ganglionares desde el cerebro fetal hacia la corteza,
están relacionadas con la esquizofrenia, se ha descubierto que hay un déficit de estas
interneuronas en la corteza prefrontal de los pacientes que padecen la enfermedad.
DESARROLLO

Como se mencionó anteriormente la etapa de la migración neuronal más vinculada

con la esquizofrenia es la elongación axonal. En el extremo distal de la secuencia de
microtúbulos presente en el axón se encuentra unida la Adenomatous polysis coli
(APC), que se encarga de la estabilización de estos microtúbulos aumentando la
prolongación de la elongación axonal, también en la porción terminal se une la
Collapsin Response Mediator Protein 2 (CRMP2) que se encarga del aumento de la
tasa de crecimiento axonal, ciertos de los polimorfismo del gen de esta proteína se han
relacionado con la enfermedad.

Glycogen Synthase Kinase 3β (GSK-3β)

Cuando esta enzima se activa se va a unir a la APC e impedir la elongación axonal,

inactivara a la CRMP2. Esta enzima presenta su gen en el cromosoma 3q 13.33, este
se activa por la Semaforina 3A, a estos dos se los relaciona ampliamente con el
desarrollo de la enfermedad puesto que pacientes con esta patología presentan un
incremento de la Semaforina 3A, finalmente otra razón más que relaciona a esta es que
activa a la Ciclin Depend Kinase 5 (Cdk5) cuya acción es muy parecida a la de la GSK-
3β.

Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1)

Esta subunidad del centrosoma, el cual es fundamental en la nucleokinesis ya que

se encarga de jalar el núcleo neuronal en favor a la migración neuronal, se vincula con
las alteraciones de la memoria de trabajo y cognición, ciertos polimorfismos del gen de
esta son considerados como factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de inicio
precoz en las mujeres.

La neuritina 1 (Nrn1)

La Nrn1 está implicada en el neurodesarrollo, participa en los procesos de migración

neural, en la línea celular GN11 existe una alta expresión de Nrn1, se ha evaluado en
rodajas de córtex de ratones a E1626 que la sobreexpresión de Nrn1 también aumenta
la capacidad migratoria de las interneuronas. En muestras post-mortem de pacientes
esquizofrénicos que no han recibido tratamiento se ha evidenciado elevación de la
expresión de neuritina por lo que se la ha vinculado con la patología.

Interneuronas GABAérgicas, migración tangencial y radial.

Las interneuronas que contienen parvalbumina en su citoplasma son las que están
vinculadas con la esquizofrenia, las interneuronas GABAérgicas que tienen como
fuente de origen las eminencias ganglionares media y caudal, realizan en primera
instancia la migración tangencial, que es básicamente su salida de las eminencias
ganglionares hasta su inclusión en la corteza por medio de la zona marginal y
subventricular. La eminencia ganglionar media expresa al factor de transcripción
tiroidea 1 (Nkx2.1) que a su vez promueve la aparición del factor de transcripción
LIM/Homeobox (Lhx6) que fomenta la expresión genética por tanto favorece la
migración hasta su localización final.

La semaforina 3A se interpone en este proceso ubicándose en el estriatum y tiene

un efecto repulsivo. La neuregulina 1 (Nrg1) es un factor de crecimiento extracelular
que requiere de un receptor ErbB en la membrana de las interneuronas, si ocurre una
falla en el gen de la Nrg1 o del receptor induce a la reducción de interneuronas en
corteza prefrontal, algo que se ha observados en pacientes con esquizofrenia, además
de esto la Nrg1 actúa paralelamente con el Glial derived neurotrophic factor (GDNF)
en el que una mutación en su receptor GFRα 1 ocasiona una pérdida de dirección en la
migración, otra causa de la reducción de las interneuronas en la corteza prefrontal.

Recientemente se descubrió que la mutación del gen Nrg1 que cambia a la valina
por leucina se encuentra asociado a un incremento de TNF-α, IL-1β e IL-6, citosinas
proinflamatorias, lo que induce a pensar que esta mutación desempeña un papel
importante en la desregulación inmune que se presenta en la esquizofrenia.

Luego de la migración tangencial, las interneuronas GABAérgicas pasan por otro

proceso, la migración radial, por medio de la cual llegan al plano cortical donde se unen
a circuitos cerebrales específicos donde realizaran su función neurofisiológica. El
sistema endocannabinoide interviene a través del receptor cannabinoide 1 (CBR1) que
al agonizar recluta a segundos mensajeros que comparte con receptores Erk1/2 y
PI3K/Akt que están vinculados con la esquizofrenia, además interactúa con
neurotrofinas, factores de crecimiento y citoquina inflamatorias también vinculadas.

La reelina es una glicoproteina que promueve la migración radial y en cerebros de

pacientes esquizofrénicos se ha evidenciado una reducción de esta, también se le
atribuye el deterioro cognitivo.

Se cree que las alteraciones glutamatérgicas y dopaminérgicas estarían asociadas a

las fallas del sistema GABAérgico y que estas son propias de la esquizofrenia, las
interneuronas parvalbumina de la corteza prefrontal se encuentran inervadas por
proyecciones dopaminérgicas y estas se encuentran reducidas en los pacientes que
presentan la patología, por lo que se cree que no solo fallos en la migración neuronal
sino también posteriores a esta relacionados con el sistema GABAérgico podrían estar
estrechamente involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

Migración neuronal postnatal.

En el cerebro adulto también ocurre la migración neuronal claro que limitada a zonas
específicas, la zona subventricular genera neuronas que realizan migración tangencial
desde los ventrículos laterales hasta el bulbo olfatorio y el girus dentado de la
formación hipocampal del cual sus progenitores neuronales realizan la migración radial
localmente a la lámina de células granulares donde se van a diferenciar en neuronas
granulares y establecerán conexiones sinápticas favorables para la plasticidad
hipocampal, ambas áreas mencionadas muestran anormalidades en pacientes con
esquizofrenia.

En la zona subventricular, las porciones laterales de los ventrículos laterales sufren

alargamiento propio de la patología, en la porción tangencial participa la
ErbB4/Neuregulin que está vinculada a la esquizofrenia y la proteína de adhesión
celular NCAM cuyas variantes polimórficas han sido relacionas con las alteraciones
neurocognitivas de pacientes esquizofrénicos.
 La neurotrofina brain-derived neurotrophic factor (BDNF) que también se vincula
con la esquizofrenia, favorecen a la neurogénesis de esta región, además utilizan
cascadas de segundos mensajeros, MAP kinasa, que también es objetivo de la NCAM
mencionada previamente.

En la migración radial corta que ocurre en el girus dentado es de importancia la vía

de señalización Wnt3, que a su vez fosforila al GSK-3β y la inhibe, esta molécula como
se mencionó anteriormente también está estrechamente relacionada con la
esquizofrenia. Otra molécula asociada con la patología que también forma parte de la
neurogénesis hipocampal es la Presenilin-1. La reelina que también está vinculada a la
enfermedad contribuye a la reorganización del citoesqueleto neuronal.

Hipocampo

En pacientes esquizofrénicos se ha evidenciado una anormal distribución laminar

de neuronas, así como disminución en el tamaño y número de estas, estos defectos son
atribuidos a las alteraciones en proceso de migración neuronal que luego se verán
reflejados en etapas como la preadolescencia. Este lugar afectado refleja un aumento
en la isoforma 115KDa de la Neural cell adhesión molecule o NCAM, necesaria para
la maduración sináptica, aunque cuando no está controlada se convierte en una
neurotoxina que afecta a la plasticidad sináptica, por esta razón se la asocia con el
desarrollo de la enfermedad. En el hipocampo de las personas con esquizofrenia hay
disminución de las formas más activas (policialadas) de las NCAM.

Genes asociados a la esquizofrenia.

Se han asociado a diversos genes que se relacionan con la migración neuronal y

otros que codifican para receptores de ciertos neurotransmisores como por ejemplo la
dopamina y que se ubican en regiones cromosómicas que se vinculan a la enfermedad.
A este grupo pertenecen dos genes antes mencionados, el gen DISC 1 que se ubica
sobre la región 1q42 y el gen ERBB4 ubicado sobre la región 2q33.3q34 que se encarga
junto con la Neuregulina-1 de aumentar la expulsión de ácido gamma-aminobutírico o
(GABA) ya que inhiben los sitios de sinapsis cerebral afectando a la migración
neuronal por una alteración de la conectividad cortical, y a estos se les suma el gen
GAS7.

El gen 7 de detención del crecimiento (GAS7).

La sobreexpresión del GAS7 detiene la migración neuronal, esto aumenta la

ramificación del proceso principal y la supresión de GAS7 está relacionado a la
inhibición de la migración neuronal.

En un estudio realizado en ratones se comprobó que la sobreexpresión del GAS7

inhibe la migración radial, reduciendo gravemente la cantidad de neuronas que migran
a la placa cortical, además se notó un excesivo aumento en la ramificación del proceso
principal. Por otro lado, al reducir la expresión del GAS7 desacelera la migración radial
extendiendo el proceso principal.

Otros genes de importancia a pesar de no estar relacionados a grandes rasgos con la

migración neuronal son el gen DRD1 ubicado sobre la región 5q34.1 fundamental en
la actividad del receptor dopaminérgico D1 y el gen DTNBP1 que se encuentra en la
región 6p24 implicado en anomalías en la regulación de la neurotransmisión
glutamatérgica que es altamente considerada en el estudio de la esquizofrenia, pues en
estos pacientes se presenta reducción de este gen en ciertas áreas del cerebro.

Al asociarse a fallas genéticas, el riesgo a padecer esquizofrenia aumenta cuando un

miembro de la familia con el padecimiento tiene mayor grado de afinidad. También la
probabilidad de desarrollar esquizofrenia es muy alta en gemelos univitelinos e
incrementa más el riesgo de heredar la enfermedad a los hijos cuando ambos
progenitores la padecen.

El desarrollo de la tecnología, técnicas de neuroimagen e histopatológicas como la

resonancia nuclear magnética y la tomografía de emisión de positrones han permitido
detectar las irregularidades en ciertas áreas del cerebro de las personas con
esquizofrenia asociadas a posibles fallas en el neurodesarrollo lo que ha llevado a
afianzar la teoría que la enfermedad se origina producto de defectos en la migración
neuronal ocurrida en la vida intrauterina.
Alteraciones en el microARN-223 (miARN-223).

Debido a que se cree que los microARN desempeñan un papel importante en el

neurodesarrollo también se estima que pueden tener una activa participación en el
desarrollo de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y esta teoría se ha visto
reforzada pues en estudios realizados a cerebros de pacientes esquizofrénicos se ha
reflejado alteraciones en los niveles de ciertos microARN.

En un análisis de plasma de sangre periférica de pacientes con una primera

manifestación de la patología se reflejó incremento de miARN-223 por lo que se lo
relaciona con la fisiopatología, se asocia a este con el desarrollo neuronal y la
migración neuronal por medio de la regulación descendente de genes lo que lo hace
más susceptible a relacionarse con la enfermedad, pues un estudio evidencio que
cuando se incrementa la expresión de miARB-223 cuatro genes, INPP5B, RHOB,
SKIL y SYNET asociados con la regulación de la migración neuronal y anomalías
relacionadas a la enfermedad disminuyeron su expresión.
CONCLUSION

Si bien es cierto, la esquizofrenia aún no tiene una causa exacta, si se la ha podido

asociar a diversos posibles factores que podrían desencadenarla, como por ejemplo las
alteraciones dopaminérgicas, glutamatérgicas y la mencionada en esta investigación,
problemas o fallos durante la migración neuronal, esta al ser un proceso crucial en el
desarrollo y maduración de las neuronas que no solo se lleva a cabo durante la vida
prenatal sino también después de esta, es muy susceptible a ser responsabilizada como
posible culpable cuando se presentan complicaciones dentro de ella.

En el proceso de migración neuronal, las neuronas GABAérgicas son las que se

encuentran más señaladas y relacionadas con el desarrollo de la enfermedad pues se
asocia con múltiples genes y moléculas que a su vez se ligan a la esquizofrenia
fomentando la teoría de que es durante este acontecimiento que se desencadenan las
complicaciones que conllevan a generar la fisiopatología.

A la expresión fallida de algunos genes también se le atribuye la culpa de la

enfermedad y suena muy lógico vincularlos puesto que hay demasiadas evidencias y
relaciones entre rastros de estas fallas y la esquizofrenia, a esto teoría se le suma la
creencia de que la enfermedad se la hereda de los familiares, hecho que es bastante
evidente puesto que han existido infinidad de casos que ponen a analizar y profundizar
más en la comprobación de esta teoría.

Es crucial seguir con las investigaciones para hallar cual es la causa de la

esquizofrenia, pues esta es sin duda una de las enfermedades mentales más peligrosas
que aqueja a la población e incluso puede llegar a causar la incapacidad y muerte en
quien la padece, por lo tanto, poder encontrar donde se localiza el o los errores que la
desencadenan podrían brindar herramientas a la humanidad para detectarla o quizás en
un futuro poder prevenirla.
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