Astrocito y Gaba

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MINI REVISIÓN
publicado: 10 de junio de 2022
doi: 10.3389/fncel.2022.892497
Astrocitos: GABAceptivos y
Células GABAérgicas en el Cerebro
Jianhui Liu1† , Xuanran Feng1† , Yi Wang2 , Xiaohuan Xia1,3,4,5* y Jialin C. Zheng1,3,4,5,6 *
1Departamento de Anestesiología, Hospital Tongji afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad Tongji, Shanghái, China,
2Centro de Investigación Traslacional, Hospital de Rehabilitación Yangzhi de Shanghai afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad de Tongji,
Shanghai, China, 3Centro de Neurodegeneración Traslacional y Terapia Regenerativa, Hospital Tongji afiliado a Tongji
Escuela Universitaria de Medicina, Shanghái, China, 4Centro de Ciencias de Medicina Nanocatalítica de las Fronteras de Shanghái, Shanghái,
China, 5Instituto de Investigación Traslacional del Cerebro y la Inteligencia Similar al Cerebro, Cuarto Hospital Popular de Shanghái afiliado a
Facultad de Medicina de la Universidad de Tongji, Shanghái, China, 6Centro de Innovación Colaborativa para la Ciencia del Cerebro, Universidad de Tongji,
Shanghai, China
Editado por:
Leonora Palma,
Universidad Sapienza de Roma, Italia Los astrocitos, las células gliales más numerosas del cerebro, desempeñan un papel importante en la
Revisado por: preservación de las funciones neuronales normales y en la mediación de la patogenia de los trastornos neurológicos.
Agenor Limón,
Estudios recientes han demostrado que los astrocitos son GABAceptivos y los astrocitos GABAérgicos
Rama médica de la Universidad de Texas en
Galveston, Estados Unidos expresan receptores GABAA, receptores GABAB y proteínas transportadoras de GABA para capturar e
Atsuo Fukuda, internalizar GABA. Los astrocitos receptores de GABA influyen así en la neurotransmisión inhibidora y
Escuela de la Universidad de Hamamatsu
Medicina, Japón
excitatoria al controlar los niveles de GABA extracelular. Además, los astrocitos sintetizan y liberan GABA
para regular directamente las funciones cerebrales. En esta revisión, destacamos los avances de investigación
*Correspondencia: Jialin
C. Zheng recientes que respaldan a los astrocitos como células GABAceptivas y GABAérgicas. También resumimos
jialinzheng@tongji.edu.cn
las funciones de los astrocitos GABAceptivos y GABAérgicos que sirven como un nódulo inhibidor en la
Xiaohuan Xia
xiaohuan_xia1@163.com comunicación intercelular en el cerebro. Además, discutimos las direcciones futuras para ampliar aún más
nuestro conocimiento sobre la señalización de astrocitos GABAceptivos y GABAérgicos.
†Estos autores han contribuido
igualmente a este trabajo
Sección de especialidades:
Palabras clave: astrocito, GABA, cerebro, neurona, microglía, gliotransmisor
Este artículo fue enviado a
Neuropatología celular, una
sección de la revista
Fronteras en la neurociencia celular
Abreviaturas: 2DG, 2desoxiDglucosa; 7TM, transmembrana heptahelicoidal; AC, adenilil ciclasa; ACBP, proteína de unión
a acilCoA; AgRP, proteína relacionada con Agouti; Aldh1a1, aldehído deshidrogenasa 1 familia A1; ATP, trifosfato de
Recibido: 09 marzo 2022 adenosina; BBB, barrera hematoencefálica; BF, prosencéfalo basal; BGT1, transportador BetaínaGABA; BZR, receptor de
Aceptado: 17 de mayo de 2022 benzodiacepinas; CAO, amina oxidasa de cobre; SNC, Sistema nervioso central; CRD, dominio rico en cisteína; CTR1,
Publicado: 10 junio 2022 transportador de cobre; Cx43, Conexina 43; DA, dopamina; DAO, Diamino oxidasa; DBI, inhibidor de unión a diazepam;
EAAT, transportador de glutamato; EV, vesículas extracelulares; GABA, ácido gammaaminobutírico; GABAAR, receptores
Citación:
GABAA ; GABABR, receptores GABAB ; GAD, ácido glutámico descarboxilasa; GAT, proteína transportadora GABA; GFAP,
Liu J, Feng X, Wang Y, Xia X y Zheng JC proteína ácida fibrilar glial; GPCR, receptores acoplados a proteína G; IFNγ, Interferóngamma; KCC2, cotransportador de
(2022) Astrocitos: células cloruro de potasio 2; LPS, lipopolisacárido; MAOB, Monoaminooxidasa B; mGluR, receptor de glutamato metabotrópico;
GABAceptivas y GABAérgicas en el cerebro. mPFC, corteza prefrontal medial; nRT, núcleo reticular talámico; ODN, octadecaneuropepéptido; PDH, piruvato
deshidrogenasa; Pfkfb3, 6fosfofructo2quinasa/fructosa2, 6bifosfatasa 3; PGE2, Prostaglandina E2; PV, Parvalbúmina;
Frente. Celúla. Neurosci. 16:892497. SOC, corrientes de salida lentas; SOMINs, interneuronas que expresan somatostatina; TSPO, proteína translocadora; TTN,
doi: 10.3389/fncel.2022.892497 Triakontatetraneuropeptide; VFT, Venus atrapamoscas; VGCC, canales de calcio dependientes de voltaje.
Fronteras en Neurociencia Celular | www.frontiersin.org 1 junio 2022 | Volumen 16 | Artículo 892497
Liu et al. Astroglia GABAceptiva y GABAérgica
INTRODUCCIÓN Se han identificado 20 GABAAR nativos ampliamente presentes ,
siendo las principales combinaciones α1β2/3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2
Los astrocitos, las células gliales más abundantes en el sistema (Barnard et al., 1998; Mohler, 2006). La diversidad estructural confiere
nervioso central (SNC), representan alrededor del 20% de las células a los GABAAR una topología, una cinética de canales, una afinidad
gliales en la neocorteza del cerebro humano (Pelvig et al., 2008). por el GABA, una tasa de desensibilización y una capacidad de
Forman conexiones complejas con las neuronas, los vasos sanguíneos modificación química transitoria distintas, como la fosforilación
y otras células gliales, y desempeñan un papel importante en la (Mohler, 2006). Aunque los tipos exactos de GABAAR astrogliales en
preservación de las funciones cerebrales normales al proporcionar el cerebro no se han distinguido claramente, se han encontrado
energía y apoyo nutricional a las neuronas, mantener la homeostasis GABAAR funcionales en astrocitos (Fraser et al., 1995).
metabólica del SNC y regular el flujo sanguíneo cerebral (Anderson y Los ARNm de muchas subunidades de GABAAR, incluidas α1–5, β1–
Nedergaard, 2003; Bélanger et al., 2011; Scheiber y Dringen, 2013) . 3, γ1–3 y δ, se han detectado en astrocitos primarios cultivados
Un solo astrocito puede tocar más de 100 000 sinapsis en la aislados del cerebelo de roedores (Bovolin et al., 1992; Zheng et al.,
corteza del ratón a través de una sinapsis tripartita, una estructura 1993). Un estudio reciente en cerebros humanos informó expresiones
que el astrocito asocia con las áreas de pre y post sinapsis de las de genes que codifican subunidades α2, β1 y γ1 en astrocitos, lo que
neuronas (Bushong et al., 2002). Los astrocitos inducen la formación indica la existencia de receptores astrogliales α2β1γ1 funcionales en
sináptica, regulan la liberación y la captación de neurotransmisores humanos (Sequeira et al., 2019). El GABA extracelular puede activar
sinápticos y mantienen la homeostasis del transmisor de la hendidura los GABAAR astrogliales para abrir canales de Cl en astrocitos en
sináptica (Allen, 2014). Más importante aún, los astrocitos regulan cultivos celulares primarios y cortes de hipocampo de roedores
directamente la plasticidad sináptica y la transmisión sináptica al (Kettenmann et al., 1987; MacVicar et al., 1989). La despolarización
liberar gliotransmisores como glutamato, trifosfato de adenosina mediada por Cl da como resultado una entrada de Ca2+ desde el
(ATP), taurina, glicina y Dserina (Barakat y Bordey, 2002; Hussy, espacio extracelular a través de canales de calcio dependientes de
2002; Henneberger et al., 2010; Bernardinelli et al., 2014; Mederos y voltaje d e tipo L y T (VGCC; Young et al., 2010). GABA también
Perea, 2019) . En la última década, el ácido gammaaminobutírico activa GABABR astrogliales. A diferencia de los GABAAR, los
(GABA) ha surgido como un nuevo gliotransmisor (Yoon y Lee, 2014). GABABR, que pertenecen a la clase C de los receptores acoplados a
Los astrocitos expresan receptores GABA para interactuar con un proteína G (GPCR), median la señalización inhibidora lenta y
GABA extracelular, lo que sugiere que los astrocitos son células prolongada en el cerebro a través de la activación de proteínas G de
receptivas a GABA (Le Meur et al., 2012; Yoon et al., 2012). Los tipo Gi/o, lo que conduce a la inhibición de la adenilil ciclasa (AC;
astrocitos también contienen una cantidad considerable de GABA Munk et al., 2016) . Los GABABR son heterodímeros obligados
que puede liberarse para modular las actividades de las células que compuestos por subunidades GABAB1 y GABAB2 (Evenseth et al.,
expresan los receptores GABA, lo que indica un papel GABAérgico 2020). Cada subunidad consta de un dominio extracelular Venus
de los astrocitos (Le Meur et al., 2012; Yoon et al., 2012). atrapamoscas (VFT) y un dominio transmembrana heptahelicoidal
(7TM) (Chun et al., 2012). El VFT está conectado al 7TM por un
enlazador sin el dominio rico en cisteína (CRD; Chun et al., 2012).
LOS ASTROCITOS SON CÉLULAS GABAceptivas Existen múltiples isoformas de la subunidad GABAB1, pero las más
abundantes son GABAB1a y GABAB1b, codificadas por el mismo
Los astrocitos internalizan GABA a través de receptores y gen, GABBR1 (Kaupmann et al., 1997). Las subunidades de los
transportadores de GABA El GABA es el receptores GABAB1a, GABAB1b y GABAB2 se expresan en astrocitos
principal transmisor inhibitorio en adultos, que se une a los receptores (Charles et al., 2003). La activación de los GABABR astrogliales
GABA ( receptores GABAA ionotrópicos, GABAAR y receptores aumenta el Ca2+ intracelular, lo que desencadena la liberación de
GABAB metabotrópicos, GABABR) en las neuronas e inhibe las Ca2+ de las reservas de Ca2+ intracelulares sensibles a IP3 (Lee et
actividades neuronales mediante la reducción de la exocitosis, la al., 2011; VélezFort et al., 2012; Mariotti et al., 2016). El ácido
hiperpolarización de las membranas y la despolarización de derivación. gamma hidroxibutírico, un metabolito de GABA, también activa
Los astrocitos también tienen capacidad de captación de GABA, lo GABABR, que a su vez estimula a los astrocitos (Gould et al., 2014).
que requiere al menos dos iones de sodio por molécula de GABA El GABA se está despolarizando en los astrocitos ya que su potencial
transportable (Figura 1; Larsson et al., 1980). Los astrocitos expresan de equilibrio de cloruro está más despolarizado que su potencial de
tanto GABAAR como GABABR en el soma, los procesos que rodean membrana en reposo debido a la falta del transportador de extrusión
la sinapsis y las puntas de los pies que contactan con los vasos de cloruro, el cotransportador de cloruro de potasio 2 (KCC2; Kolta,
cerebrales (Nilsson et al., 1993; Charles et al., 2003; Meier et al., 2018). La expresión de los receptores GABA en los astrocitos se ve
2008). Los GABAAR consisten en cinco subunidades de proteínas afectada por muchos factores. Por ejemplo, los GABAAR en los
dispuestas alrededor de un poro central que constituye el canal iónico. astrocitos disminuyen con el envejecimiento in vitro y la isquemia
Cada subunidad tiene un gran dominio Nterminal extracelular, tres cerebral, posiblemente debido a la sobreproducción de S100B en los
dominios que abarcan la membrana (M13), un bucle intracelular de astrocitos activados (Tateishi et al., 2006).
longitud variable y un cuarto dominio que abarca la membrana (M4) Además, los astrocitos expresan múltiples proteínas transportadoras
con un extremo Cterminal extracelular. La familia GABAAR de GABA (GAT), incluidas GAT1, GAT3 y transportador de betaína
comprende 19 subunidades descubiertas: α1–6, β1–3, γ1–3, ρ1–3, δ, GABA (BGT1; Schousboe et al., 2017 ). Aunque GAT1 se expresa
ε, π y θ, y las combinaciones de subunidades conducen a una gran predominantemente en las neuronas GABAérgicas para el reciclaje
de GDABA
diversidad de GABAAR (Olsen y Sieghart, 2008, 2009; Sequeira et al., 2019). en la spobre
e hecho, resinapsis (Conti et al., 2004), el
FIGURA 1 | Los astrocitos son células GABAceptivas. Los astrocitos expresan receptores GABAA (GABAAR), receptores GABAB (GABABR) y proteínas transportadoras GABA (GAT). La
activación de los GAGAAR en los astrocitos abre los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC), lo que conduce a la entrada de Ca2+ extracelular en la célula (flecha azul).
La activación de GAGABR induce la liberación de Ca2+ del grupo de Ca2+ intracelular sensible a IP3 (flecha roja). Las oscilaciones de Ca2+ en los astrocitos afectan la liberación de glutamato y
la expresión de GAT. Los GAT transportan directamente GABA extracelular a los astrocitos.
El subtipo GAT1 se encuentra en los astrocitos como responsable 2013) y la señalización de Ca2+ intracelular de astrocitos (Doengi et
del transporte de GABA glial (Radian et al., 1990; Schousboe et al., al., 2009; Matos et al., 2018), aunque BGT1 también puede
2017). A diferencia de GAT1, GAT3 se expresa exclusivamente en desempeñar un papel (Schousboe et al., 2017). Curiosamente, los
los astrocitos y se localiza principalmente en los procesos astrogliales niveles de señalización de Ca2+ influyen en la expresión de GAT, ya
para modular las corrientes inhibitorias tónicas en las células que la extrusión mejorada de Ca2+ citosólico a través de la bomba
postsinápticas ( Durkin et al., 1995; Minelli et al., 1996; Kersante et PMCA2 de Ca2+ de la membrana plasmática regula al alza la
al., 2013; Melone et al., 2015). Las actividades de GAT3 influyen en expresión de GAT en los astrocitos (Yu et al., 2018). Por lo tanto, la
varias funciones astrogliales, incluida la proximidad sináptica de los literatura antes mencionada indica que los GAT astrogliales actúan
astrocitos, la regulación de la eficacia de la sinapsis inhibitoria, la en concierto con los receptores GABA para regular los niveles
modulación de la neurotransmisión excitatoria y la búsqueda de extracelulares de GABA en el cerebro.
heroína, lo que indica que GAT3 es un transporte clave de GABA
glial (Shigetomi et al., 2011; Boddum et al., 2016; Kruyer et al., 2021) . El GABA regula la diferenciación, el metabolismo y las
Los estudios han informado resultados contradictorios con respecto funciones de los astrocitos El GABA juega un papel importante en
a la expresión de BGT1 en astrocitos (Bitoun y Tappaz, 2000; Olsen la diferenciación, maduración y morfología de los astrocitos. El
et al., 2005; Zhou et al., 2012; Schousboe et al., 2017). tratamiento con GABA promueve significativamente la diferenciación
La expresión de BGT1 se puede detectar en astrocitos cultivados morfológica de astrocitos neonatales y adultos in vitro e in vivo
(Olsen et al., 2005); sin embargo, la expresión de BGT1 en astrocitos (Matsutani y Yamamoto, 1997; Mong et al., 2002; Runquist y Alonso,
in vivo puede ser muy baja (Bitoun y Tappaz, 2000; Zhou et al., 2012; 2003). Los efectos pueden ser bloqueados por el antagonista de
Schousboe et al., 2017). Por lo tanto, GAT1 y GAT3 parecen ser los GABAA, lo que sugiere la participación de GABAAR en la
dos transportadores de GABA que son los principales responsables diferenciación de astrocitos neonatales inducida por GABA (Matsutani
de la captación de GABA (Kersante et al., y Yamamoto, 1997).
GABA también influye en el metabolismo de los astrocitos. El GABA GABA modula la función astroglial en condiciones fisiológicas y patológicas
liberado por las neuronas de la proteína relacionada con agutí (AgRP) mediante la inducción de la secreción de endozepinas.
activada por inanición o tratamiento con grelina puede reemplazar al Además, el GABA también regula la liberación de ATP y adenosina de
glutamato como fuente de energía y afectar el destino metabólico del los astrocitos, lo que modula la función neuronal (Orellana y Stehberg, 2014;
glutamato y la glucosa en los astrocitos, induciendo así la despolarización Matos et al., 2018). El ATP astroglial actúa sobre los receptores P2X
de los astrocitos, la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y la presinápticos para desencadenar un aumento prolongado de la liberación
fisión mitocondrial (McKenna y Sonnewald, 2005; Varela et al., 2021) . El de GABA, lo que cambia la plasticidad de las sinapsis de GABA en el
metabolismo del GABA en los astrocitos se ve perturbado en los trastornos hipotálamo dorsomedial (Crosby et al., 2018). La liberación de adenosina
neurológicos. Se ha encontrado que el metabolismo de GABA está regulado astroglial impulsada por GABA actúa sobre los receptores presinápticos A1
a la baja en astrocitos con mutaciones en APP o PSEN1, lo que se asoció para mediar la depresión heterosináptica y la propagación de la activación
con la disminución de la expresión de GAT3 y la captación de GABA glial (Newman, 2003; Serrano et al., 2006), regulando así los procesos
(Salcedo et al., 2021). En los astrocitos corticales, tanto el esqueleto de mnemotécnicos (Vogt y Nicoll, 1999; Guetg et al., 2009) y la patogenia de
nitrógeno como el de carbono de GABA se pueden utilizar para la síntesis varios trastornos neurológicos, incluida la epilepsia (Maitre et al., 1 974;
de glutamina (Andersen et al., 2020). Heja, 2014).
Aunque es posible que el GABA exógeno no estimule directamente la
glucólisis o el metabolismo oxidativo en los astrocitos, se usa como sustrato
adicional para la respiración desacoplada para mejorar esta reacción. Los astrocitos GABAceptivos ajustan con precisión la diafonía
Las funciones de los astrocitos también están bajo la regulación de entre astrocito y neurona La capacidad de
GABA. Los astrocitos son una unidad importante de la barrera captación de GABA confiere a los astrocitos un papel esencial en la
hematoencefálica (BBB) a través de la interacción de las células endoteliales regulación de las redes inhibitorias en el cerebro (Figura 2).
(Abbott et al., 2006). El GABA liberado por las interneuronas en el El GABA derivado de interneuronas aumenta la actividad de GAT1 y GAT3
prosencéfalo basal (BF) activa los GABAAR en los astrocitos que se en los astrocitos, lo que modula las actividades sinápticas de las neuronas
adhieren a los microvasos o paredes vasculares, induciendo así la dilatación talamocorticales y las neuronas de salida del estriado, manteniendo así la
vascular mediada por los astrocitos (Kaupmann et al., 1997). De manera inhibición tónica en el tálamo y el cuerpo estriado, respectivamente (Pirttimaki
similar, la captación de GABA por los astrocitos desencadena la et al., 2013; Wójtowicz et al., 2013; Boddum et al., 2016) . Las actividades
vasoconstricción en el desarrollo del bulbo olfatorio (VélezFort et al., 2012). de GAT1 y GAT3 también influyen en la transmisión inhibidora mediada
A excepción de la regulación BBB, GABA también influye en la capacidad por GABAAR (Moldavan et al., 2017). La inhibición o eliminación de GAT
de liberación de moléculas de los astrocitos. GABA inhibió la liberación de induce la acumulación de GABA extracelular en el cerebro, lo que lleva a la
endozepina en astrocitos de rata cultivados (Patte et al., 1999). Las activación de GABAAR extrasinápticos y a la inducción de corriente tónica
endozepinas son una familia de proteínas secretadas por la astroglía, a mediada por GABAAR (Chiu et al., 2005; Song et al., 2013). Además, los
saber, inhibidor de unión a diazepam/proteína de unión a acilCoA (DBI/ astrocitos de la corteza somatosensorial y el hipocampo pueden detectar el
ACBP) y sus fragmentos de procesamiento, triakontatetraneuropeptide GABA liberado por las interneuronas que expresan parvalbúmina (PV) a
(TTN) y octadecaneuropeptide (ODN; Guidotti et al., 1983; Knudsen et al., través de GABABR, lo que influye en la potenciación de la corriente
1989; Rothstein et al., 1992; Farzampour et al., 2015). ; MasmoudiKouki et postsináptica inhibidora en los circuitos de la corteza prefrontal medial
al., 2018; Lebrun et al., 2021) . Aunque el término endozepinas tiene (mPFC) (Perea et al., 2016; Covelo y Araque, 2018; Mariotti et al., 2018;
alrededor de 40 años, las endozepinas siguen siendo un tema controvertido Mederos et al., 2021).
debido a la falta de claridad de las funciones exactas de las endozepinas
propuestas en el cerebro (Tonon et al., 2020). Las endozepinas se han La coordinación mediada por GABABR del equilibrio de excitacióninhibición
aislado y caracterizado originalmente como ligandos naturales del receptor y las oscilaciones gamma juega un papel importante en los comportamientos
de benzodiazepina de tipo central (BZR), ubicado en el complejo del receptor dirigidos a objetivos (Mederos et al., 2021). La respuesta de los astrocitos a
GABAA (Guidotti et al., 1983). Estudios posteriores informaron que las las señales de GABA depende del tipo de interneuronas involucradas. Los
endozepinas interactúan con otro BZR, la proteína translocadora mitocondrial astrocitos del hipocampo pueden detectar las actividades sinápticas de las
(TSPO; Slobodyansky et al., 1989) y GPCR acoplado a las vías PLC/PKC y/ interneuronas que expresan somatostatina (SOMIN) a través de los
o AC/PKA (Patte et al., 1995; Marino et al., 2003). Posteriormente, la mecanismos de señalización de Ca2+ dependientes de GABABR y GAT3 ,
evidencia creciente ha sugerido fuertemente que las endozepinas actúan lo que lleva a la liberación de ATP y la producción de adenosina para activar
como reguladores endógenos de los comportamientos relacionados con la la inhibición sináptica de SOMIN de las células piramidales (Mariotti et al.,
ansiedad (Guidotti et al., 1983; De MateosVerchere et al., 1998), el equilibrio 2016; Matos et al., 2018; Losi et al., 2021).
energético (Guillebaud et al., 2017; Lebrun et al., 2021), la neuroprotección Los astrocitos estimulados por GABA también liberan prostaglandina E2
(Ghouili et al., 2018; MasmoudiKouki et al., 2018), neurogénesis, (PGE2) para activar las neuronas que expresan AgRP a través del receptor
tumorigénesis (Dumitru et al., 2017; Duman et al., 2019) y secreciones EP2 (Varela et al., 2021). Los astrocitos también regulan la neurotransmisión
hormonales (Yoshida et al., 1999; Tonon et al., 2020). dopaminérgica al controlar la captación extracelular de GABA (Roberts et
al., 2020). En circunstancias normales, el GABA liberado por las neuronas
GABAérgicas del cuerpo estriado actúa sobre los receptores GABA ubicados
También vale la pena señalar que la identificación de endozepinas es en los axones de dopamina (DA), lo que inhibe la liberación conjunta de DA
todavía un trabajo en curso. Hay otras endozepinas como la endozepina2 y GABA en los axones DA. Este proceso está controlado por la actividad de
y la endozepina4 que pueden estar asociadas con la patogenia del estupor los GAT de los astrocitos que internalizan el GABA del espacio extracelular.
(Rothstein et al., 1992). Por eso,
FIGURA 2 | Los astrocitos GABAceptivos afinan la diafonía astrocitoneurona. (A) El GABA liberado por las interneuronas, por un lado, inhibe la liberación de glutamato de las neuronas
presinápticas al actuar sobre los receptores GABAA (GABAAR) en las neuronas presinápticas; por otro lado, el GABA actúa sobre los receptores GABAB (GABABR), los receptores
metabotrópicos de glutamato (mGluR) y las proteínas transportadoras de GABA (GAT) en los astrocitos, provocando oscilaciones de Ca2+ en los astrocitos. Las oscilaciones de Ca2+ regulan la
liberación de glutamato y ATP/adenosina. El glutamato derivado de los astrocitos actúa sobre mGluR en las neuronas presinápticas, promoviendo así la liberación de glutamato desde las neuronas
presinápticas hacia la hendidura sináptica. Además, el glutamato derivado de astrocitos también actúa directamente sobre las neuronas postsinápticas para contrarrestar parcialmente el efecto
inhibitorio de GABA. Además, el ATP/adenosina derivado de astrocitos inhibe la liberación de glutamato de las neuronas presinápticas mediante la activación de los receptores de adenosina
presinápticos (líneas discontinuas). (B) El GABA liberado por las neuronas GABAérgicas del cuerpo estriado actúa sobre los axones de dopamina (DA) e inhibe la liberación conjunta de GABA y
dopamina, que está modulada por los GAT en los astrocitos (líneas azules). (C) El GABA liberado por las neuronas de la proteína relacionada con agutí (AgRP) actúa sobre los astrocitos, lo que hace
que los astrocitos liberen prostaglandina E2 (PGE2) para activar las neuronas AgRP (líneas rojas).
Curiosamente, la activación de los astrocitos GABAceptivos también (Li et al., 2020). Los resultados muestran que el aumento de la
tiene efectos sobre la neurotransmisión excitatoria. La regulación concentración de GABA no solo reduce los picos neuronales, sino que
mediada por astrocitos GAT3 de GABA extracelular en el hipocampo también facilita la liberación de glutamato de los astrocitos al inducir
juega un papel importante en el control de la excitabilidad de las células oscilaciones de Ca2+ , lo que lleva a la liberación presináptica mediada
del hipocampo en respuesta al aumento de la actividad de la red por los astrocitos y a una corriente de entrada lenta postsináptica
(Kersante et al., 2013). La activación de GABABR inducida por GABA mejorada (es decir, corrientes despolarizantes). Así, los astrocitos
da como resultado la liberación de glutamato de los astrocitos y la activados por GABA inducen una excitación neuronal que contrarresta
activación de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I parcialmente la inhibición de GABA.
presináptico (mGluR), que persiste en las ráfagas del potencial de Además, los astrocitos estimulados por GABA pueden afectar la
acción siete de las interneuronas durante el estado inactivo de las diferenciación y maduración de las neuronas. Durante el desarrollo
interneuronas, lo que conduce a una mejora de la neurotransmisión temprano, los astrocitos internalizan el GABA derivado de precursores
excitatoria (Perea et al., 2016) . Además, el modelado computacional neuronales para crear un microambiente que regula estrictamente el
se ha utilizado recientemente para investigar los efectos de la exposición nivel de GABA y la activación de GABAAR, lo que favorece el control
de los astrocitos a diferentes concentraciones de GABA exógeno en las de la tasa de migración de los precursores neuronales durante el
terminaciones presinápticas y postsinápticas excitatorias. desarrollo (Bolteus y Bordey, 2004).
Los astrocitos estimulados por GABA contribuyen a los trastornos GABA bajo la catálisis de cobre amina oxidasas (CAOs; Szabó et al., 2021).
neurológicos Se han informado
trastornos de neurotransmisión por GABA en varias enfermedades Los astrocitos liberan GABA después de varias estimulaciones. Por
neurológicas. Por ejemplo, la disminución de la captación y el metabolismo ejemplo, los niveles de cobre intracelular afectan la cantidad de GABA
de GABA en los astrocitos con AD conduce a una reducción de la expresión acumulada en los astrocitos. Después de ser absorbido por el transportador
de GAT, lo que contribuye a las alteraciones de los neurotransmisores y al de cobre (CTR1), el cobre mejora las actividades de los CAO y la
deterioro cognitivo (Salcedo et al., 2021). En modelos de ratón de la producción de GABA, provocando la liberación de GABA y la inhibición
enfermedad de Parkinson temprana, la expresión de GAT regulada a la tónica (Szabó et al., 2021). El GABA de los astrocitos también puede
baja en el cuerpo estriado dorsal también reduce la liberación conjunta de liberarse en el espacio extrasináptico mediante la entrada de Na+ mediada
DA y GABA en los axones DA, lo que mejora la inhibición tónica de la por el transportador de glutamato (EAAT; Szabó et al., 2021). Además, la
liberación de DA y acelera la progresión de la enfermedad (Roberts et al., activación de los receptores adrenérgicos α2 también estimula la liberación
2020) . Además, la activación del astrocito GABABR por las neuronas de GABA por parte de los astrocitos a través de las vías de señalización
espinosas medianas del estriado da como resultado una hiperactividad asociadas a la subunidad Giβγ (Gaidin et al., 2020a). Por lo tanto, las
conductual aguda y una atención interrumpida, lo que revela la activación características GABAceptivas y GABAérgicas confieren funciones
esenciales de mantenimiento de la homeostasis de GABA a los astrocitos,
de los astrocitos GABAceptivos como un factor causal de la hiperactividad,
el déficit de atención y los trastornos psiquiátricos relacionados (Nagai et lo que hace que los astrocitos GABAérgicos sean nodos clave de las redes
al., 2019) . En la hiperamonemia, se ha informado que la activación de inhibitorias en el cerebro. Además, el GABA de los astrocitos se libera
astrocitos y la neuroinflamación participan en la alteración de la junto con el glutamato, la acetilcolina, la dopamina o la histamina en la
neurotransmisión GABA, lo que provoca disfunción cognitiva en la terminal presináptica, proporcionando señales temporales espaciales
encefalopatía hepática (Malaguarnera et al., 2019, 2021). El tratamiento precisas y regulando la plasticidad sináptica (Tritsch et al., 2016).
con bicuculina, antagonista de GABAAR, puede restaurar la
neurotransmisión GABA, lo que lleva a la recuperación del aprendizaje
Los astrocitos GABAérgicos contribuyen a la patogénesis de los
espacial y la reducción de la ansiedad (Malaguarnera et al., 2019, 2021).
Además, se requieren respuestas mejoradas de GABAAR de los astrocitos trastornos neurológicos Los astrocitos GABAérgicos desempeñan
para las acciones de las endozepinas en el núcleo reticular talámico (nRT), un papel en la patogénesis de muchas enfermedades, incluida la
que media los efectos antiepilépticos y promotores del sueño (Christian y enfermedad de Alzheimer (EA), los accidentes cerebrovasculares, la
Huguenard, 2013). Además, la disfunción de los astrocitos GABAceptivos epilepsia y otras enfermedades neurológicas.
altera la transmisión GABAérgica, contribuyendo así a la epilepsia. En ratones AD de mediana edad, el tamaño de los astrocitos aumenta
significativamente. El GABA astrocítico en la corteza y la circunvolución
dentada mostró una distribución aproximadamente normal con la edad de
En conjunto, los astrocitos expresan receptores y transportadores los animales. En ratones normales, solo se produjo un breve aumento en
GABA. La captación de GABA regula la diferenciación y la función de los los niveles de GABA en la mediana edad. Se encuentra un exceso de
astrocitos, por lo que influye en la neurotransmisión de GABA y contribuye GABA acumulado y liberado de los astrocitos incluso en ausencia de
a los trastornos neurológicos. amiloidosis en ratones con AD (Brawek et al., 2018). En la circunvolución
dentada de ratones con AD, el GABA derivado de astrocitos inhibe el
número de crestas de las células de la granulosa, lo que afecta las
LOS ASTROCITOS SON CÉLULAS GABAérgicas funciones cognitivas (Jo et al., 2014). El bloqueo de la producción y
liberación de GABA en los astrocitos reactivos restaura la memoria de los
Los astrocitos producen y liberan GABA Anteriormente se pensaba ratones con AD (Jo et al., 2014). También se observó una cantidad anormal
que GABA se producía y liberaba únicamente de las neuronas. Sin de GABA liberado por los astrocitos en muestras de pacientes con EA (Le
embargo, la evidencia emergente ha demostrado que, al igual que las Meur et al., 2012). Además, los astrocitos del hipocampo humano liberan
neuronas, los astrocitos son capaces de producir y liberar GABA, lo que GABA para inducir corrientes de salida lentas (SOC) de las neuronas, lo
sugiere que los astrocitos son células GABAérgicas (Figura 3; Le Meur et que lleva a la inhibición de la neurotransmisión.
al., 2012). Los astrocitos sintetizan GABA utilizando diversas enzimas
como la monoamino oxidasa B (MAOB) y la descarboxilasa del ácido Además de las enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de los
glutámico (GAD) en diferentes regiones del cerebro (Wu et al., 2014; Yoon astrocitos GABAérgicos está implicada en otros trastornos neurológicos.
et al., 2014). En el tálamo, la diamino oxidasa (DAO) y la aldehído En el accidente cerebrovascular, el infarto capsular interno induce la
deshidrogenasa 1 de la familia A1 (Aldh1a1) en los astrocitos convierten proliferación de astrocitos reactivos y la liberación de GABA en la corteza
la putrescina en GABA a través de dos pasos metabólicos y la liberación motora (Nam et al., 2020). El GABA derivado de astrocitos reactivos inhibe
de la bestrofina ( Kwak et al., 2020). En el cerebelo y el hipocampo, la el metabolismo de la glucosa neuronal, que se puede borrar al inhibir la
MAOB convierte la putrescina en GABA en los astrocitos (Yoon et al., GABA sintasa MAOB. Por lo tanto, el inhibidor de la MAOB combinado
2014; Park et al., 2019). Además, los astrocitos del hipocampo utilizan dos con la terapia de rehabilitación puede ser una nueva estrategia para
glutamato descarboxilasas (GAD65 y GAD67, isoformas de 65 y 67 kD, promover la recuperación funcional después del accidente cerebrovascular.
respectivamente) para convertir el glutamato en GABA (Kwak et al., 2020). En la epilepsia, se ha descubierto que el GABA se acumula progresivamente
La putrescina en los astrocitos puede catabolizarse a en los astrocitos reactivos (Müller et al., 2020). La sobreproducción de
GABA en los astrocitos reactivos está mediada tanto por la descarboxilación
del glutamato y la degradación de la putrescina como por la liberación excesiva de GABA
FIGURA 3 | Los astrocitos sintetizan y liberan GABA. La síntesis de GABA en los astrocitos tiene diferentes vías en diferentes regiones del cerebro. En el hipocampo, el
glutamato de los astrocitos se convierte en GABA bajo la acción de la glutamato ácido descarboxilasa (GAD). En el cerebelo y el hipocampo, la putrescina de los astrocitos se
convierte en GABA bajo la acción de la monoaminooxidasa B (MAOB). En el tálamo, la putrescina en los astrocitos genera GABA a través de una interacción de dos pasos
de diamino oxidasa (DAO) y aldehído deshidrogenasa 1 familia A1 (Aldh1a1). La transformación de putrescina en GABA se ve afectada por los niveles de iones de cobre
intracelulares que están regulados por el transportador de cobre (CTR). El GABA sintetizado por los astrocitos se puede convertir aún más en glutamina para entrar en el ciclo
glutaminaglutamato. El GABA se libera fuera de las células mediante proteínas transportadoras de GABA (GAT) bajo la acción del transportador de glutamato (EAAT) o a través
de la bestrofina (Best1). Los receptores adrenérgicos α2 también modulan la liberación de GABA a través de vías de señalización asociadas a la subunidad Giβγ.
preserva las corrientes inhibitorias tónicas en el cerebro epiléptico (Eid et ¿Son los exosomas capaces de mediar
al., 2013; Müller et al., 2020). En la depresión, el bloqueo de la síntesis
en la regulación dependiente de
de GABA en los astrocitos restaura la plasticidad prominente en la corteza
prefrontal en ratas deprimidas (Srivastava et al., 2020). Bajo
astrocitos GABAceptivos y GABAérgicos de
hiperamonemia aguda, la liberación de GABA de los astrocitos inducida las células neuronales?
Los exosomas, un subtipo de vesículas extracelulares (EV) de capa
por los agonistas de los receptores adrenérgicos α2 juega un papel
bilipídica pequeña, sirven como un regulador esencial de las funciones
neuroprotector (Gaidin et al., 2020b). Un posible mecanismo es que el
neuronales (Chivet et al., 2012, 2014). Recientemente propusimos un
GABA de los astrocitos actúe sobre la microglía GABAceptiva con
modelo en el que los exosomas podrían servir como nuevos
GABAAR y GABABR, lo que puede inhibir la activación microglial y aliviar
neurotransmisores (Xia et al., 2022). Dado eso, ha surgido como una
la neuroinflamación (Malaguarnera et al., 2021).
pregunta interesante si los exosomas median la regulación dependiente
de astrocitos GABAceptivos y GABAérgicos de las células neuronales.
Se ha informado que los exosomas derivados de células intestinales
DIRECCIONES FUTURAS PARA COMBINAR CON
tratadas con GABA o del suero de ratones tratados con GABA pueden
PUNTOS ACTUALES DE INVESTIGACIÓN
activar células neuronales in vitro al afectar la expresión de genes
relacionados con la memoria en el hipocampo (Inotsuka et al., 2021).
Aunque la creciente evidencia ha indicado funciones importantes de los
Además, aunque en ausencia de evidencia causal directa, la
astrocitos como células GABAceptivas y GABAérgicas en la regulación
hiperactivación de los receptores GABA y la liberación anormal de
de las funciones neuronales, aún quedan muchas preguntas por abordar.
exosomas se han relacionado estrechamente con trastornos neurológicos,
Aquí, resumimos los puntos críticos de investigación actuales y brindamos
incluida la epilepsia (Khalyfa y Sanz
nuestros pensamientos que pueden inspirar estudios futuros.
Rubio, 2019). Estos estudios implicaron una respuesta positiva a esta activación mediada por neuroesteroides de GABAAR extrasinápticos en
pregunta, que necesita ser examinada exhaustivamente en trabajos futuros. las células granulares del cerebro (Forte et al., 2016). Un fenómeno similar
también puede existir en los astrocitos. Además, se ha informado que la
integración entre la glucólisis y el ciclo glutamatoglutamina participa en la
¿Es el GABA capaz de regular las respuestas regulación de la activación astroglial (Hertz y Chen, 2017). Dado que el
inflamatorias de los astrocitos? GABA es el sustrato y el producto del ciclo glutamatoglutamina, es
Desde la primera publicación que propuso un modelo A1/A2 para astrocitos probable que el GABA intracelular module las tasas glucolíticas de los
reactivos en 2017, este campo se ha expandido explosivamente (Liddelow astrocitos mediante la modulación de la producción de glutamato (Cabrera
et al., 2017). Actualmente, se han identificado múltiples estímulos Pastor et al., 2019). Por lo tanto, la regulación recíproca potencial entre
neurotóxicos o inflamatorios para desencadenar fenotipos reactivos de GABA y la reprogramación metabólica puede manipular significativamente
astrocitos similares a A1 o A2 (Li et al., 2019; Peng et al., 2020). Sin las funciones de los astrocitos, especialmente en condiciones inflamatorias.
embargo, los roles que juega GABA en las respuestas inflamatorias de los
astrocitos siguen siendo controvertidos. Se ha informado que los receptores
GABA participan en la activación de los astrocitos después de la En resumen, existen lagunas de conocimiento en la comprensión actual
estimulación con lipopolisacáridos (LPS) e interferóngamma (IFNγ) (Lee de las funciones y regulaciones de los astrocitos GABAceptivos y
et al., 2011). Este estudio implicó al GABA como una molécula GABAérgicos. Se necesitan investigaciones más profundas y sistemáticas
antiinflamatoria que disminuye la activación astroglial e inhibe las vías para desenmascarar las incógnitas de los astrocitos GABAceptivos y
proinflamatorias. Por el contrario, otro estudio ha demostrado que el GABAérgicos en el futuro.
tratamiento con GABA y la subsiguiente activación de los GABAAR inducen
la activación de los astrocitos, comprobada por una mayor expresión de
GFAP (Runquist y Alonso, 2003). Estas observaciones contradictorias
CONCLUSIONES
indican que los astrocitos son una población muy heterogénea y que los
efectos del GABA sobre las respuestas inflamatorias de los astrocitos son Estudios recientes identificaron al GABA como un nuevo gliotransmisor en
muy dinámicos. Por lo tanto, se necesitan con urgencia investigaciones el SNC. Las actividades de los astrocitos GABAceptivos impulsadas por
más exhaustivas para ampliar nuestra comprensión en este campo. células inhibitorias regulan la neurotransmisión tanto inhibitoria como
excitatoria. Más importante aún, los propios astrocitos producen y liberan
GABA para influir directamente en la función cerebral. Las características
GABAceptivas y GABAérgicas hacen de los astrocitos un regulador clave
¿Es el GABA capaz de mediar en la
tanto en el mantenimiento de la función adecuada del SNC como en la
reprogramación metabólica de los astrocitos? patogénesis de varios trastornos neurológicos. Investigaciones más
La reprogramación metabólica es la alteración de los modos del completas revelarán los roles fisiológicos y patológicos de los astrocitos
metabolismo energético que se informó por primera vez en las células GABAceptivos y GABAérgicos aún por descubrir, y promoverán en gran
cancerosas. Las células cancerosas pueden cambiar su modo de medida el progreso de la neurociencia para arrojar luz sobre el desarrollo
metabolismo a uno glucolítico incluso en condiciones aeróbicas para generar energía rápidamente.
de nuevas estrategias terapéuticas dependientes de astrocitos en el
Este interruptor satisface las demandas bioenergéticas y biosintéticas de tratamiento de trastornos neurológicos.
las células cancerosas para respaldar su rápida proliferación (Ward y
Thompson, 2012). Por lo tanto, las células cancerosas obtienen energía a
través de un alto consumo de glucosa y su conversión en ácido láctico por
glucólisis principalmente, mientras que las células normales utilizan
principalmente la fosforilación oxidativa mitocondrial (Biswas, 2015).
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Estudios recientes revelan que las células normales activadas también
JL, XX y JZ concibieron el manuscrito. JL, XF y XX recopilaron referencias.
experimentan un cambio metabólico distinto que afecta significativamente
JL, XF, XX y YW escribieron el manuscrito.
sus funciones biológicas. En condiciones de reposo, los astrocitos en el
Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.
cerebro adulto utilizan casi exclusivamente el metabolismo oxidativo
completo de la glucosa para el suministro de energía (Hertz, 2011). Sin
embargo, en otras condiciones, los astrocitos tienen la capacidad de
cambiar a un modo con una tasa glucolítica alta y un metabolismo oxidativo FONDOS
más bajo, como lo demuestra la alta expresión de 6fosfofructo2quinasa/
fructosa2, 6bifosfatasa 3 (Pfkfb3), un modulador positivo clave de la Este trabajo fue apoyado en parte por becas de investigación de la
Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 91949204 y No.
glucólisis, y bajas actividades de piruvato deshidrogenasa (PDH), el
81830037 a JZ, No. 82171194 y No. 81974155 a JL, No. 81971145 y No.
complejo enzimático que genera el sustrato del ciclo TCA acetilCoA
81901333 a XX).
(Herrero Méndez et al., 2012). al., 2009; Halim et al., 2010) . Estas
observaciones revelan que los estados metabólicos de los astrocitos se
alteran con los cambios ambientales. Curiosamente, se ha informado que EXPRESIONES DE GRATITUD
la 2desoxiDglucosa (2DG), un análogo de la glucosa que inhibe las
enzimas glucolíticas, potencia la inhibición del tónico GABAérgico a través Agradecemos a Jie Zhu, Yanyan Zhang, los Dres. Ling Ye y Xinrui Qi por
de corregir el manuscrito.
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Yoon, BE, Woo, J., Chun, YE, Chun, H., Jo, S., Bae, JY, et al. (2014). bajo los términos de Creative Commons Attribution License (CC BY).
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J. Physiol. 592, 4951–4968. doi: 10.1113/jfisiol.2014.278754 autores originales y a los propietarios de los derechos de autor y se cite la publicación original en
Yoon, BE, Woo, J. y Lee, CJ (2012). Los astrocitos como células GABAérgicas y esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada.
GABAceptivas. neuroquímica Res. 37, 2474–2479. doi: 10.1007/s110640120808 No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.
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