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Bases bioqumicas

de la esquizofrenia

18 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010


El trastorno de la esquizofrenia resulta de una combinacin de factores genticos y ambientales.
Los heterodmeros de receptores para neurotransmisores acoplados a protenas G
abren una nueva va en el desarrollo de frmacos antipsicticos

JOSE L. MORENO, MIGUEL FRIBOURG Y JAVIER GONZALEZ MAESO

L a esquizofrenia es una enfermedad mental


que afecta aproximadamente al 1 % de la
poblacin mundial. Afecta por igual a ricos y
tos secundarios de frmacos originalmente
diseados para el tratamiento de un tipo de
enfermedades distinto.
pobres, cultos e iletrados, septentrionales o me- RESUMEN
ridionales. Y se numera entre las enfermedades Factores genticos
Receptores acopla-
con mayor gasto econmico, segn el Instituto de la esquizofrenia
dos a protenas G
Nacional de la Salud en los Estados Unidos. En la esquizofrenia convergen factores gen-
El concepto de enfermedades con sntomas
psicticos existe desde los orgenes de la huma-
nidad. Las culturas clsicas describen compor-
ticos y ambientales. Los factores hereditarios
desempean una funcin destacada, con cifras
de heredabilidad que varan del 70 % al 90 %,
1 Se ha descrito ms
de un millar de
subtipos de receptores
tamientos similares a algunos de los sntomas segn el tipo de estudio. acoplados a protenas G,
relacionados con la esquizofrenia. Sin embargo, Las microduplicaciones o microdesapari- tambin conocidos como
no sera hasta 1908 cuando Eugen Bleuler acu- ciones genmicas, denominadas tambin va- receptores de siete seg-
ara el trmino esquizofrenia. riantes estructurales o variantes en el nmero mentos transmembrana.
Los primeros sntomas en un paciente esqui- de copias (VNC), son la base molecular de nu-
zofrnico aparecen en la adolescencia o al co-
mienzo de la edad adulta. Se clasifican en snto-
mas positivos, sntomas negativos y problemas
merosas enfermedades; entre ellas, patologas
neurolgicas y del neurodesarrollo. Existen al-
teraciones en los VNC implicadas en el riesgo
2 Los receptores aco-
plados a protenas
G reconocen y se unen
cognitivos. Los positivos abarcan alucinaciones de padecer esquizofrenia. Los resultados han de forma especfica a un
y delirios. Las alucinaciones hacen que la per- abierto una nueva era en la investigacin de gran nmero de hormo-
sona oiga o vea cosas que no estn presentes o las alteraciones genticas relacionadas con la nas y neurotransmisores,
no existen. Los delirios son creencias falsas que enfermedad. Sugieren que ciertas mutaciones dando lugar a las diferen-
suelen implicar una mala interpretacin de las poco habituales, capaces de alterar genes rela- tes respuestas celulares.
percepciones o de las experiencias. cionados con vas del desarrollo embrionario
LAS DEMAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO SON CORTESIA DE LOS AUTORES / DIGITAL MEDIA CENTER, MONTE SINAI

Sntomas negativos son los que cursan con


pobreza afectiva y pobreza del lenguaje o alo-
gia, una mayor propensin al agotamiento fsi-
del sistema nervioso central, contribuyen al
origen de la esquizofrenia.
Importa tambin otro tipo de factores que
3 La mayora de los
frmacos terapu-
ticos, as como algunas
co y mental o abulia. Los trastornos cognitivos operan de forma independiente de la secuencia de las drogas de abuso,
remiten a alteraciones en la concentracin y del genoma: la concordancia observada de la tienen como principal
la atencin. enfermedad en hermanos gemelos homocigti- diana determinados
El avance en el desciframiento de las cau- cos. Un gemelo univitelino de un paciente con subtipos de receptores
sas de la esquizofrenia se vio frenado por la esquizofrenia tiene una probabilidad de alrede- acoplados a protenas G.
heterogeneidad de la enfermedad y la ausen- dor del 50 % de convertirse en esquizofrnico.
cia de lesiones patolgicas que, en otras en-
fermedades neurodegenerativas (alzheimer y
parkinson) sirven de referencia. De hecho, la
Puesto que dos hermanos gemelos son gen-
ticamente idnticos, eso significa que existen
factores ambientales capaces de transformar o
4 Los heterodmeros,
unidades estruc-
turales formadas por
mayora de los antipsicticos utilizados en no una determinada predisposicin gentica diferentes subtipos de
la actualidad fueron descubiertos como efec- en esquizofrenia. receptores acoplados a
protenas G, suponen
1. FISH SCHIZOPHRENE POR BRYAN CHARNLEY (1949-1991) un nuevo desafo en el
TERENCE JAMES CHARNLEY;

La imagen representa una metfora de las alteraciones sensoriales en pacientes con esquizofrenia. Bryan desarrollo de frmacos
Charnley, pintor ingls nacido en Stockton on Tees, fue diagnosticado con esquizofrenia en 1969. Su para el tratamiento de
conjunto de obras y autorretratos est expuesto en el Centro de Investigacin de Enfermedades Menta- las enfermedades neu-
les de Oxford. El autor muestra de forma grfica los sntomas de la enfermedad, as como algunas de las ropsiquitricas.
preguntas y desafos an por resolver en este campo de investigacin.

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Factores ambientales Antipsicticos
Caractersticas
de la esquizofrenia El primer frmaco antipsictico, la clorproma-
de la esquizofrenia
La investigacin epidemiolgica ha sacado a zina, fue descubierto en 1952 por Jean Delay
Sntomas positivos: la luz factores prenatales y perinatales que (1907-1987) en el curso de la bsqueda de fr-
Alucinaciones, delirios, tras-
aumentan el riesgo en la descendencia. Hay macos antiinflamatorios para el tratamiento
tornos del pensamiento.
elementos ambientales que ocurren durante del choque traumtico postoperatorio. Tam-
Sntomas negativos: el proceso de desarrollo del feto; pensemos en bin l acu el trmino neurolptico para
Pobreza afectiva, empo- infecciones vricas de la madre, hambruna, ex- designar frmacos capaces de mitigar los sn-
brecimiento del pensa- posicin de la madre a desastres ambientales tomas psicticos. Dos de los frmacos antipsi-
miento y la cognicin, o prdida de seres queridos, y complicaciones cticos ms utilizados, haloperidol y clozapina,
falta de energa, falta obsttricas o del parto. se encontraron asimismo en la bsqueda de
de inters por las activida- Cul es el mecanismo por el que el am- otro tipo de objetivos teraputicos. El halope-
des consideradas normal- biente prenatal y perinatal del feto aumenta ridol se estaba desarrollando como frmaco
mente placenteras. el riesgo de padecer la enfermedad? Existen analgsico; la clozapina fue descrita en 1958
diferentes mecanismos moleculares que lle- como frmaco antidepresivo con propiedades
Trastornos cognitivos:
van al desarrollo de la esquizofrenia? Hay neurolpticas.
Problemas en la concentra-
un mediador comn responsable que sea Nada de extraar, pues, que los antipsicti-
cin y en la atencin.
inducido por los diferentes tipos de factores cos presenten un perfil farmacolgico similar
Prevalencia: ambientales? al de la clozapina o el haloperidol. Compar-
0,5-1,5 % de la poblacin. A propsito del mediador se habla de las ci- ten una afinidad elevada por receptores para
Independiente de clase toquinas, un grupo de protenas producidas neurotransmisores monoaminrgicos, como
social, cultura o poder fundamentalmente por linfocitos y macrfa- la dopamina y la serotonina. Catalogamos de
adquisitivo. gos, as como por otras clulas del sistema in- primera generacin o tpicos a los similares al
Primeros sntomas gene- munitario. Les compete regular el mecanismo haloperidol y, de segunda generacin o atpi-
ralmente entre los 15 de inflamacin en respuesta a daos del tejido cos, a los similares a la clozapina. Todos tienen
y los 25 aos. e infecciones. Los tipos de citoquinas que pro- como objetivo el tratamiento de los sntomas
Una de las 10 principales mueven la inflamacin en el sistema inmunita- de la enfermedad, no a las causas.
causas de incapacidad en rio intervienen en el mecanismo de respuesta El tratamiento requiere una administracin
los pases desarrollados. a condiciones ambientales hostiles. crnica, persistente a lo largo de decenios. Mu-
El eje hipotalmico-hipofisario-adrenal, chos pacientes ni siquiera responden a la te-
Diabetes dependiente

parte esencial del sistema neuroendocrino, rapia. El uso de los frmacos antipsicticos se
Esclerosis mltiple

Distrofia muscular

controla la digestin, el sistema inmunitario halla, adems, limitado por efectos adversos
Esquizofrenia

y el metabolismo energtico. Asimismo, ese eje como parkinsonismo, distonas musculares,


de insulina
Alzheimer

responde a situaciones de estrs y condiciones ganancia de peso y disminucin de glbulos


ambientales desfavorables, contribuyendo a la blancos en la sangre (agranulocitosis).
liberacin y acumulacin de citoquinas. Las En los ltimos aos, las nuevas lneas de
citoquinas modulan tambin los procesos de investigacin abiertas han proporcionado un
migracin y posicin final de los diferentes mejor conocimiento de las causas neuroqumi-
tipos neuronales durante el desarrollo em- cas y moleculares. Y han aportado el descubri-
brionario. miento de una nueva generacin de frmacos
Estudios recientes en modelos animales antipsicticos: los antipsicticos del glutamato
sugieren que ciertos factores ambientales o glutamatrgicos. Cabe destacar, sin embar-
adversos inducen la expresin de determina- go, que tanto los antipsicticos de primera y
dos subtipos de citoquinas que, atravesando segunda generacin como los del glutamato
la barrera placentaria, alteraran el correcto tienen como principal diana molecular a di-
desarrollo embrionario del sistema nervioso ferentes miembros de la familia de receptores
central del feto. Un mejor entendimiento del conocida como acoplados a protenas G.
mecanismo molecular por el cual factores ge-
nticos, ambientales e inmunitarios alteran Receptores acoplados a protenas G
el desarrollo embrionario y predisponen a la La funcin de un organismo multicelular re-
aparicin de la esquizofrenia u otros estados quiere que sus tipos celulares cumplan funcio-
psicticos dara lugar al desarrollo de nuevos nes especializadas y respondan a los diferen-
frmacos destinados no slo a tratar los sn- tes estmulos para mantener la homeostasis
tomas de la enfermedad, sino dirigidos hacia fisiolgica. Entre los mediadores extracelulares
a su prevencin. que modulan y coordinan la actividad celu-

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Evolucin de los frmacos para el tratamiento de la esquizofrenia

Clasificacin Ejemplos Mecanismo Eficacia Efectos secundarios


Tpicos Clorpro- Bloqueo del receptor Sntomas positivos Sntomas
cincuenta
Aos

(primera mazina, de dopamina D2 Ausencia de eficacia extrapiramidales


generacin) Haloperidol en la reduccin de sntomas Parkinsonismo
negativos Distonia muscular
Atpicos Clozapina Bloqueo del receptor Sntomas positivos Menos parkinsonismo
noventa

(segunda de serotonina 5-HT 2A Algunos sntomas negativos Graves efectos


Aos

generacin) Menor bloqueo Es el frmaco ms eficaz secundarios en


del receptor en la esquizofrenia resistente algunos pacientes,
de dopamina D2 al tratamiento lo cual limita su uso
Nuevos Olanzapina, Similar a la clozapina Sntomas positivos Menos efectos
atpicos Risperidona, Algunos sntomas negativos secundarios
1995

Quetiapina Menor eficacia en pacientes


resistentes al tratamiento

Glutamatrgicos LY404039 Activacin del receptor Sntomas positivos Ausencia de efectos


2007

metabotrpico Algunos sntomas negativos secundarios


de glutamato mGlu2 conocidos

lar se citan hormonas, neurotransmisores, presentan un dominio extracelular con el ex-


pptidos, protenas, iones y lpidos, as como tremo amino, siete segmentos transmembrana
otros estmulos sensoriales (los fotones y los formados por hlices (los cuales forman el
Haloperidol
compuestos qumicos responsables del olor y ncleo transmembranal) y un dominio intra-
el sabor). celular con el extremo carboxilo. Cada uno de
Los receptores para neurotransmisores se los segmentos transmembrana consta de unos
clasifican segn su mecanismo de sealizacin 20-27 aminocidos. La longitud de los extre-
celular. Esta clasificacin funcional describe al mos amino y carboxilo, as como los bucles
menos tres tipos de receptores para neurotrans- que conectan los segmentos transmembrana,
misores: canales inicos, receptores asociados a varan de un subtipo de receptores a otro.
enzimas y receptores de siete segmentos trans- El anlisis de las propiedades hidrofbicas
membrana acoplados a protenas G. e hidroflicas de la secuencia de aminocidos
Conocidos por sus siglas en ingls GPCR, los en las familias de receptores acoplados a pro-
receptores citados en ltimo lugar deben su tenas G haba sugerido ya una estructura pro-
Clozapina
nombre al mecanismo de sealizacin celular teica integrada por siete dominios transmem-
mediado a travs de la interaccin directa con brana. Sin embargo, no se resolvi la primera
un grupo de protenas heterotrimricas que se estructura cristalina de un receptor acoplado
Quetiapina
unen a nucletidos de guanina (protenas G). a protena G hasta el ltimo decenio.
Para percatarnos de la utilidad de ese modelo La estructura de la rodopsina (receptor de
estructural, baste advertir su conservacin a lo los fotones de luz en la retina) fue publicada
largo de la evolucin de las especies. Encontra- recientemente, con una resolucin de 2,8 .
mos miembros de la familia de los receptores Representa un punto de inflexin en el estu-
acoplados a protenas G en hongos mucilagino- dio estructural de los receptores acoplados a
sos, levaduras, plantas vasculares, protozoos y protenas G y en el conocimiento de su meca-
metazoos. En vertebrados, esta clase de recep- nismo molecular de activacin. Sin olvidar que Olanzapina
tores forma una de las familias ms diversas. la rodopsina, un subtipo de receptor altamente
Representan alrededor del 3 % del genoma de especializado para la deteccin de la luz, exhi-
los mamferos, y entre el 1 % y 5 % del total de be caractersticas funcionales y bioqumicas
la protena celular. que la distinguen de los receptores acoplados
Los receptores acoplados a protenas G a protenas G para hormonas y neurotransmi-
constituyen la diana de ms de la mitad de los sores. Fue a partir de 2007 cuando un grupo de
LY404039
frmacos. Presentan todos el mismo tipo de laboratorios determinaron las estructuras cris-
estructura proteica. Consta de siete hlices talinas de los receptores de adrenalina 2 y 1,
que atraviesan la membrana plasmtica celu- de la opsina (forma de la rodopsina en ausencia
lar. As, los receptores acoplados a protenas G de ligando) y del receptor de adenosina A 2A .

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acoplan. La activacin del receptor por ligandos
endgenos (hormonas, neurotransmisores, etc-
Esquizofrenia: factores genticos y ambientales
tera) o por frmacos teraputicos dispara el pro-
ceso de transduccin de seales celulares, que
Las hiptesis ms establecidas en la actualidad describen la esquizo- comienza con la activacin de la protena G.
frenia como una enfermedad mental causada por la combinacin de Se han descrito varios mecanismos estruc-
alteraciones genticas y factores ambientales. Los estudios epidemio- turales por los cuales los receptores acoplados
lgicos han demostrado que la infeccin y los estados de estrs severo a protenas G reconocen de forma especfica a
de la madre durante el embarazo aumentan el riesgo de que su des- estos ligandos. Cabe citar la unin del ligando
cendencia desarrolle esquizofrenia en la edad adulta. Las citoquinas al ncleo integrado por los siete segmentos
y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la madre en transmembrana del receptor (receptores de
respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera placentaria serotonina, dopamina, noradrenalina, etc.), al
y, en combinacin con las alteraciones genticas del feto, afectan el dominio extracelular del receptor en el que se
desarrollo embrionario con riesgo de esquizofrenia. encuentra el extremo amino terminal (recepto-
res metabotrpicos de glutamato y receptores
Infeccin de la madre del cido -amino butrico o GABA) e incluso
(gripe, rubeola, ligandos que hidrolizan y cortan el dominio
poliomielitis...) extracelular del receptor para activarlo (recep-
tor de trombina).
Estrs materno severo La unin del ligando produce cambios con-
(hambruna, desastres formacionales que exponen al citoplasma los
ambientales...)
residuos y grupos de aminocidos alojados
en el segundo y tercer bucle intracelular. Los
aminocidos situados en el tercer bucle intra-
Citoquinas Alteraciones Esquizofrenia celular desempean la capacidad del receptor
y quemoquinas en el desarrollo
para activar a las protenas G, encargadas de
embrionario
transmitir la configuracin estructural activa
Genotipo vulnerable del receptor a las cadenas transduccin de se-
ales citoplasmticas.
En cambio, la selectividad de un determinado
subtipo de receptor por las diferentes familias
de protenas G (Gi, Gs, Gq y G12) viene determi-
nada por los residuos y aminocidos alojados
De acuerdo con esa investigacin, los siete en el segundo bucle intracelular del receptor.
segmentos transmembrana se hallan orien- La estructura de las familias de protenas G
tados en sentido horario, del dominio trans- consta de tres subunidades (, y ) agrupadas
membrana uno al siete, visto desde la super- en dos dominios: G y G . Estas subunidades
ficie intracelular. Se aprecia un cuarto bucle participan en la especificidad del acoplamiento
intracelular, que forma la octava hlice del con el receptor, siendo el extremo carboxilo de
receptor, colocada en paralelo a la cara citoplas- G y el dominio G las regiones implicadas en
mtica de la membrana celular. dicha especificidad.
Las estructuras de estos subtipos de recep- Hasta finales de los aos noventa, el mo-
tores acoplados a protenas G representan un delo estructural ms aceptado para entender
avance en el conocimiento del mecanismo por el mecanismo de interaccin entre el recep-
el cual un determinado subtipo de receptor re- tor y la protena G asuma que una molcula
conoce, de manera especfica, a su ligando y de receptor era capaz de acoplarse y activar a
transmite la seal a los grupos de protenas una molcula de protena G. Sin embargo, en
expresadas en el citoplasma. los ltimos aos, una serie de hallazgos han
Mediante la unin con su ligando, los recep- obligado a revisar ese modelo de acoplamiento
tores acoplados a protenas G transmiten al entre el receptor y la protena G.
interior de la clula la seal que reciben. Las Ciertos experimentos biofsicos en los que
protenas G operan, pues, a la manera de un fueron reconstituidos determinados subtipos
interruptor que se encuentra en dos estados de receptores en vesculas de bicapas fosfo-
diferentes (activo e inactivo), en razn de la lipdicas (similares a la membrana celular)
conformacin estructural del receptor al que se demostraron que se requiere la interaccin

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fsica entre receptor y subunidades G y G tipsicticos en cultivos celulares in vitro y en
de la protena G para que esta ltima adquiera modelos animales de laboratorio.
su conformacin estructural activa e inicie la
cadena de seales intracelulares. Este modelo Diana molecular
de activacin se ve apoyado por las estructuras de los frmacos antipsicticos
cristalinas de los receptores y las protenas G, La esquizofrenia es una enfermedad slo des-
as como por ensayos bioqumicos y biofsicos crita en humanos. Por eso, los ensayos expe-
con quimeras, creadas con diferentes fragmen- rimentales que se acometen para reproducir
tos de las subunidades G y G . algunos de sus sntomas sobre modelos anima-
les resultan de entrada cuestionables. Uno de
Dmeros, oligmeros los modelos ms aceptados es aquel que hace
y heterocomplejos una correlacin con el mecanismo por el cual
Cmo es posible que los receptores, aceptados actan ciertos frmacos que inducen un estado
durante dcadas como protenas monomricas, de psicosis similar al que sufren los pacientes
se acoplen y activen una protena G dando lugar con esquizofrenia.
a la seal celular de la que son responsables? La La psilocibina, la mescalina y la dietilamida
hiptesis de que el acoplamiento a las prote- del cido lisrgico (LSD), frmacos alucinge-
nas G requiere la formacin de dmeros o inclu- nos, se caracterizan por los efectos que inducen
so oligmeros de receptores ha recibido reciente en los procesos de percepcin, las alteraciones
respaldo experimental. Se han descrito ejemplos de los sentidos y de la cognicin, as como de
como el receptor GABAB, que necesita formar un
dmero para expresarse en la membrana celular
y dar lugar a un receptor funcional. As, aunque
Acoplamiento receptor-protena G
la subunidad GABAB-R1 reconozca al ligando
que lo activa, se requiere tambin la subunidad
GABAB-R2 para activar a la protena G. Tal ha- La figura muestra dos modelos computacionales del acoplamiento
llazgo abri una nueva lnea de investigacin en receptor-protena G. A la izquierda se muestra el modelo de la confor-
farmacologa molecular y bioqumica. macin activa del receptor expresado como monmero y acoplado a
En la actualidad se han descrito una gran la protena G. El modelo computacional del receptor est basado en la
variedad de receptores acoplados a protenas G, estructura cristalina de la rodopsina. Los residuos ubicados en el segundo
que forman dmeros (dos subunidades) y olig- y tercer bucle intracelular del receptor (naranja) son los encargados de
meros (ms de dos subunidades). Un paso ms reconocer y activar la protena G. El receptor expresado como monmero
en la complejidad del mecanismo de sealiza- ha de interactuar simultneamente con las subunidades G y G de la
cin mediada por receptores acoplados a pro- protena G para que esta ltima adquiera su conformacin estructural
tenas G es la formacin de heterocomplejos. activa e inicie las vas de sealizacin intracelular. Las subunidades G , G
Es decir, dmeros u oligmeros formados por y G de la protena G estn representadas en color rojo, azul y amarillo,
diferentes subtipos de receptor. respectivamente. A la derecha se muestra el modelo computacional del
Algunos ejemplos de heterocomplejos con receptor expresado como homodmero. Un dmero es la unidad mnima
implicaciones en ciertas enfermedades del sis- estructural del receptor necesaria para activar una protena G.
tema nervioso central son los formados por
los receptores opioide y adrenrgico 2A , los
receptores opioides y , los receptores de do-
pamina D1 y D2 , y receptores de adenosina A1
y dopamina D1.
Los hallazgos relacionados con las interac-
ciones funcionales entre los heterocomplejos
formados por receptores acoplados a prote-
nas G abren una nueva lnea en farmacologa
molecular. Parece probable que la constitucin
de heterocomplejos de receptores acoplados
a protenas G afecte a la actividad funcional
y a la respuesta teraputica de ciertos frma-
cos utilizados en la clnica. Una hiptesis que
ha recibido apoyo a travs de la investigacin
del mecanismo de accin de los frmacos an-

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los cambios en el metabolismo cerebral. Esas Neuronas corticales o del tlamo?
alteraciones comportamentales generadas por La distribucin neuroanatmica y la pobla-
los frmacos alucingenos sirven como modelo cin de neuronas responsable de los efectos
de los estados de psicosis que padecen los pa- del LSD mediante la activacin del receptor de
cientes con esquizofrenia. serotonina 5-HT2A han merecido la atencin de
Entender el mecanismo por el cual los fr- muchos laboratorios. En la corteza cerebral se
macos alucingenos inducen estados de psico- encuentran dos tipos principales clulas neu-
sis puede facilitar la comprensin de las bases ronales: neuronas piramidales e interneuronas.
moleculares de la esquizofrenia y permitir el El glutamato es el neurotransmisor excitato-
desarrollo de nuevos y mejores frmacos para rio de las neuronas piramidales, mientras que
su tratamiento. GABA es el neurotransmisor inhibitorio de las
Los receptores del neurotransmisor seroto- interneuronas corticales.
nina representan una de las familias de recep- Las neuronas piramidales de la corteza son la
tores acoplados a protenas G ms grandes y principal fuente de las vas aferentes, as como
mejor conservadas en el curso de la evolucin. de las vas que interconectan la corteza cere-
La funcin de muchos de los tipos y subtipos de bral y los sistemas lmbicos, reas del cerebro
receptores de serotonina ha sido asociada con implicadas en la patofisiologa de la esquizo-
respuestas fisiolgicas (modulacin de actividad frenia. De este modo, la funcin de las neuro-
2. EXPERIMENTOS EN MURIDOS neuronal y liberacin de neurotransmisores) y nas piramidales de corteza controla el balance
Investigar el mecanismo de con cambios en el comportamiento animal. adecuado de seales entre las zonas corticales
accion de los frmacos aluci- El descubrimiento en 1943 de los efectos y subcorticales del cerebro. Una de estas zonas
ngenos en modelos de ratn del LSD por Albert Hofmann (1906-2008), y subcorticales es el tlamo, el cual acta como
ayuda a entender las bases la similitud entre las estructuras del LSD y la filtro de los estmulos sensoriales, los elabora
moleculares de los estados de serotonina, dio lugar a una de las primeras hi- y proyecta hacia zonas definidas de la corteza.
psicosis en pacientes con es- ptesis que relacionaba la serotonina con cier- El procesamiento de los estmulos sensoriales
quizofrenia y a disear nuevos tas enfermedades psiquitricas, esquizofrenia requiere conexiones recprocas entre el tlamo
frmacos teraputicos. La ima- incluida. Pero se hizo esperar el conocimiento y la corteza. La mayor densidad de expresin
gen representa la estructura del singular mecanismo de accin de los fr- del receptor de serotonina 5-HT2A se encuentra
qumica del LSD. macos alucingenos. en las neuronas piramidales de corteza, aunque
El trabajo de investigacin de varios labora- tambin se expresa en los botones terminales
torios sobre las propiedades bioqumicas de los de las neuronas provenientes del tlamo que
frmacos alucingenos haba propuesto dife- proyectan hacia esta ltima.
rentes subtipos de receptores como candidatos Durante varios aos existieron dos teoras
diana. Citemos, entre otros, los receptores de se- diferentes sobre la poblacin de receptores de
rotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT5A, as como serotonina 5-HT2A responsables de los efectos
receptores de dopamina D1 y D2 . Mas ni siquiera inducidos por los frmacos alucingenos. Una
hoy contamos con las herramientas necesarias de las hiptesis postulaba que los frmacos
para activar (frmacos agonistas) o bloquear alucingenos actan directamente sobre el
(frmacos antagonistas) de forma selectiva los receptor de serotonina 5-HT2A que se expresa
distintos tipos de receptores de serotonina. As en las neuronas piramidales de corteza. Otro
se explica el estancamiento de nuestro conoci- grupo de laboratorios afirmaba que los frma-
miento del receptor responsable de los efectos cos alucingenos podan activar el receptor de
del LSD y otros frmacos alucingenos. serotonina 5-HT2A que se expresa en las neuro-
Hallazgos recientes han demostrado que el nas tlamo-corticales, y de ese modo afectar a
receptor de serotonina 5-HT2A es la principal la seal cortical de una forma indirecta.
diana de frmacos alucingenos como el LSD, La colaboracin entre varios laboratorios de
la mescalina y la psilobicina. Estos ensayos se la facultad de medicina del Monte Sina y la
realizaron en ratones transgnicos, en los cua- Universidad de Columbia en Nueva York llev a
les no se expresaban los diferentes subtipos generar un grupo de ratones transgnicos que
de receptores (ratones knock-out). Los expe- expresan el receptor de 5-HT2A nicamente y
rimentos han demostrado que el receptor de de forma especfica en la corteza cerebral. Se
serotonina 5-HT2A es necesario para la mayora encontr en ellos que la principal diana del LSD
de los efectos neuroqumicos, electrofisiol- y otros frmacos alucingenos era el receptor
gicos y de comportamiento inducidos por los de serotonina 5-HT2A alojado en las neuronas
frmacos alucingenos. piramidales de la corteza cerebral.

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Heterodmeros de receptores acoplados a protenas G, nueva diana en neuropsiquiatra

Los diferentes subtipos de receptores acoplados a protenas G Monmeros de GPCR:


Oligmeros de GPCR:
se expresan como homodmeros, heterodmeros u oligmeros Modelo tradicional aceptado
El receptor forma complejos
para el descubrimiento
en la membrana plasmtica celular. Los diferentes subtipos de que modulan la afinidad
de nuevos frmacos
por el ligando y amplifica la seal
receptores reconocen de forma especfica una gran variedad
de ligandos que estabilizan la conformacin activa del recep-
tor e inducen el acoplamiento de ste con la protena G. Cada
subtipo de receptor se acopla con mayor afinidad a una de las
cuatro familias de protenas G (G s , Gi/o, G q/11, G12/13). Este me-
canismo transfiere al interior de la clula la seal proveniente
del medio extracelular. El receptor de serotonina 5-HT 2A y el r
la
lu
receptor metabotrpico de glutamato mGlu2 forman un hete- ce
ica
rocomplejo en la membrana plasmtica celular. Los frmacos t
a sm
que activan el receptor 5-HT 2A son alucingenos, y los que lo pl
na
bloquean son antipsicticos. De un modo similar, los frmacos
b ra
que activan el receptor mGlu2 son antipsicticos. El complejo em
M
Heterodmeros de GPCR:
de receptores 5-HT 2A-mGlu2 abre una va para el desarrollo de Homodmeros de GPCR:
Representan una nueva
frmacos antipsicticos. unidad funcional con diferente La mnima unidad funcional
patrn de unin al ligando del receptor, reemplazando al
y vas de sealizacin modelo tradicional del monmero

tFotones tLpidos
tCompuestos tHormonas
qumicos tNeurotransmisores
(gusto y olfato) tPptidos Frmacos con potencial
tIones y protenas antipsictico
Frmacos antipsicticos (LY404039, LY379268)
(clozapina, olanzapina,
quetiapina) Frmacos con potencial
psicoactivo
Frmacos alucingenos (LY341495)
(psilobicina, mescalina,
LSD)

PI3KG
Efectores: PLCB
Canales
inicos
GAs GAi/o GAq/11 GA12/13

Adenilato Adenilato PLCB P115-RhoGEF


ciclasa ciclasa Ca2+ LARG Receptor Receptor
AMPc AMPc PKC PDZ-RhoGEF de serotonina de glutamato
Protena Fosfodiesterasas Rho Rho 5-HT2A mGlu2
quinasa A Fosfolipasas

Si tenemos en cuenta que todos los frma- unen a los receptores acoplados a protenas G.
cos antipsicticos de la familia de la clozapi- Todos los frmacos antipsicticos similares a la
na presentan una alta afinidad por ese mismo clozapina tienen alta afinidad por el receptor
subtipo de receptor de serotonina, y que la clo- serotonina 5-HT2A y bloquean la mayora de
zapina bloquea tanto los efectos bioqumicos sus respuestas funcionales, pero no todos los
como de comportamiento inducidos por los frmacos que bloquean el receptor de seroto-
frmacos alucingenos, los resultados obteni- nina 5-HT2A son antipsicticos.
dos sugieren que era el receptor de serotonina De un modo similar, todos los frmacos
5-HT2A expresado en las neuronas piramidales alucingenos se unen y activan el receptor de
de la corteza la diana responsable de al me- serotonina 5-HT2A , pero no todos los frmacos
nos parte de los efectos teraputicos de los que activan el receptor de serotonina 5-HT2A
frmacos utilizados en el tratamiento de la son alucingenos. El lisuride o la ergotamina
esquizofrenia. activan el receptor de serotonina 5-HT2A y no
Con todo, permanece abierta una cuestin slo no inducen alucinaciones y delirios, sino
fundamental relacionada con el mecanismo que se utilizan en el tratamiento del parkinson
de accin de los frmacos antipsicticos que se o la migraa.

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Para resolver la cuestin fundamental se ha negativos. A diferencia de los frmacos anti-
lanzado una nueva hiptesis: el receptor de se- psicticos, no tena efectos secundarios.
rotonina 5-HT2A es necesario para los efectos Dado que todos los frmacos antipsicticos
de frmacos como LSD o clozapina, pero esto que se utilizan en la actualidad tienen en co-
no significa que sea suficiente. En esta lnea, mn una alta afinidad por los receptores de
algunos resultados sugieren que el receptor serotonina 5-HT2A y dopamina D2 , esos ensayos
de serotonina 5-HT2A forma un heterocom- clnicos con los frmacos glutamatrgicos su-
plejo con otro subtipo de receptor, y que es ponen una va alternativa para el tratamiento
este heterocomplejo la diana responsable de de la esquizofrenia.
los efectos neuroqumicos y comportamenta- Abunda la bibliografa sobre interacciones
les inducidos por los frmacos alucingenos y en la respuesta celular, electrofisiolgica y
antipsicticos. comportamental mediada por los receptores
de serotonina 5-HT2A y los receptores de glu-
Nueva diana para el tratamiento tamato mGlu 2 y mGlu 3 . Los receptores de
de la esquizofrenia glutamato mGlu 2 y mGlu 3 se parecen en su
El tipo de frmacos antipsicticos al que per- estructura y funcin. Todos los compuestos
tenecen la clozapina, la olanzapina, la quetia- qumicos disponibles activan con una afini-
pina y la risperidona es el ms utilizado para dad similar estos dos subtipos de receptores
el tratamiento de la esquizofrenia. del glutamato.
En septiembre de 2007 se publicaron unos Varios laboratorios demostraron de forma
hallazgos clnicos que abran un nuevo cami- simultnea con ensayos sobre ratones trans-
no para el tratamiento de la esquizofrenia. gnicos que las respuestas mediadas por los
Se descubri que el tratamiento de pacientes frmacos antipsicticos del glutamato utilizan
esquizofrnicos con el frmaco LY404039, que como diana el receptor mGlu 2 , y no el receptor
activa los receptores del glutamato mGlu 2 y mGlu 3. Y se ha comprobado que el receptor de
mGlu 3, mejoraba los sntomas positivos y los glutamato mGlu 2 y el receptor de serotonina
5-HT2A se expresan en el mismo grupo de neu-
ronas piramidales de corteza, mientras que el
receptor del glutamato mGlu 3 se expresa en
diferentes tipos neuronales.
Para justificar que la activacin del recep-
tor del glutamato mGlu 2 inhibe las respues-
tas mediadas por los frmacos alucingenos
activando el receptor de serotonina 5-HT2A se
postul un mecanismo de interaccin funcio-
nal a travs de conexiones sinpticas entre las
neuronas corticales y las terminales presinp-
ticas procedentes del tlamo.
Sin embargo, la combinacin de tcnicas
computacionales, farmacolgicas, bioqumi-
cas, biofsicas y neuroanatmicas demostr
que el receptor de serotonina 5-HT2A y el de
glutamato mGlu 2 forman un heterocomplejo
en las neuronas piramidales de corteza. La co-
laboracin entre varios grupos de investigacin
en Estados Unidos y Europa llev al descubri-
3. BLOQUEO DE LA RESPUESTA NEURONAL MEDIANTE FARMACOS miento de un heterocomplejo formado por los
Los frmacos antipsicticos del glutamato bloquean de forma especfica las res- receptores 5-HT2A y mGlu 2 .
puestas neuronales inducidas por los frmacos alucingenos. Los insertos a y b Tal hallazgo puede ayudar a explicar las ba-
muestran cultivos primarios de neuronas corticales en ausencia (a) y en presencia ses moleculares de algunos de los sntomas en
(b) del frmaco alucingeno conocido por las siglas DOI. En la imagen principal se pacientes con esquizofrenia. Sugiere, adems,
muestra el efecto del frmaco antipsictico de glutamato LY379268 que bloquea que el heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 es la dia-
la respuesta neuronal inducida por el frmaco alucingeno. La figura muestra na tanto de los frmacos antipsicticos simila-
tambin el modelo computacional de la estructura del complejo de receptores res a la clozapina como la de los antipsicticos
5-HT 2A -mGlu2 y la estructura qumica de los frmacos DOI y LY379268. del glutamato.

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4. CIRCUITOS NEURONALES EN LA ESQUIZOFRENIA
Los ncleos del tlamo reciben los estmulos Interneurona
Glu
sensoriales y los transfieren a las conexiones de
Glu
neuronas piramidales en la corteza cerebral, a DA
5-HT Neurona
travs de aferencias glutamatrgicas. Se asocian NA
piramidal
las alteraciones en la respuesta de las neuronas de corteza
piramidales de la corteza a uno de los posibles
mecanismos responsables de los estados de psico-
sis (Glu, glutamato; DA, dopamina; 5-HT, seroto-
nina; NA, noradrenalina).

Tlamo
DA
Tegmento Neurona
ventral de ganglios
basales
Substantia
nigra
Rafe Locus
dorsal coeruleus Estmulo sensorial Respuesta motora

Estructura, funcin macos antipsicticos del glutamato actan sobre


y futuras direcciones el heterocomplejo de receptores 5-HT2A-mGlu2
La formacin de ese complejo de receptores expresado en las neuronas piramidales, y abren
acoplados a protenas G es especfica, ya que ni una va en el desarrollo de nuevos frmacos.
el mGlu 3 (muy similar al mGlu 2), ni el 5-HT2C El reto para el futuro cercano estriba en ca-
(muy similar al 5-HT2A) son capaces de for- racterizar la estructura y la funcin del hete-
mar un heterocomplejo. Esta especificidad, y rocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 , as como su papel
el uso de ensayos farmacolgicos, bioqumicos en la integracin de las seales mediadas por BIBLIOGRAFIA
y biofsicos llev a la constatacin de que los los neurotransmisores serotonina y glutama- COMPLEMENTARIA
dominios transmembrana 4 y 5 del receptor to en la corteza cerebral. Los hallazgos con el
mGlu 2 son necesarios y suficientes para for- heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 demuestran NEUROBIOLOGY OF SCHIZO-
mar un heterocomplejo con el receptor de que, en la nueva farmacologa molecular, los PHRENIA. C. A. Ross et
serotonina 5-HT2A . heterocomplejos de receptores acoplados a al. en Neuron, vol. 52,
Esos son los primeros resultados que reve- protenas G representan un nuevo escenario pgs. 139-153; 2006.
lan la conformacin estructural y los dominios donde disear frmacos para el tratamiento y
transmembrana de un heterocomplejo forma- prevencin de enfermedades neuropsiquitri- IDENTIFICATION OF A
do por dos subtipos diferentes de receptores cas como la esquizofrenia, la depresin mayor SEROTONIN/GLUTAMATE
acoplados a protenas G. y el trastorno bipolar. RECEPTOR COMPLEX IM-
En cuanto a sus implicaciones funcionales, PLICATED IN PSYCHOSIS.
los autores demostraron que el heterocomplejo Javier Gonzlez Maeso es profesor en los depar- J. Gonzlez-Maeso et
5-HT2A-mGlu 2 , y no el receptor 5-HT2A por s tamentos de psiquiatra y neurologa en la facultad al. en Nature, vol. 452,
solo, era la diana de frmacos alucingenos de medicina del Monte Sina, en Nueva York. Dirige pgs. 93-97; 2008.
como el LSD. Se comprob que la activacin el laboratorio de farmacologa molecular en el cual
del receptor mGlu 2 inhibe la respuesta celular investiga la estructura y la funcin de los receptores THE STRUCTURE AND
y comportamental inducida por los frmacos acoplados a protenas G, as como su implicacin en FUNCTION OF G-PROTEIN-
alucingenos, lo que subraya la implicacin di- enfermedades neuropsiquitricas como la esquizo- COUPLED RECEPTORS.
recta del complejo 5-HT2A-mGlu 2 en el meca- frenia y la depresin mayor. Jos L. Moreno trabaja D. M. Rosenbaum et
nismo de accin de los frmacos antipsicticos en el grupo de investigacin de Gonzlez-Maeso al. en Nature, vol. 459,
del glutamato. y realiz la tesis doctoral en el departamento de pgs. 356-363; 2009.
Observaron tambin que el nivel de expre- biologa molecular y celular del Centro Nacional de
sin del complejo 5-HT2A-mGlu 2 se hallaba Biotecnologa (CNB-CSIC), Madrid. Miguel Fribourg, COMMON VARIANTS CON-
alterado en la corteza cerebral de sujetos con del departamento de neurociencia del Monte Sina, es FERRING RISK OF SCHIZO-
esquizofrenia. ingeniero de telecomunicaciones por la Universidad PHRENIA . H. Stefansson
Todos estos hallazgos apoyan la hiptesis de Politcnica de Madrid, y centra su inters en la apli- en Nature, vol. 460,
que tanto los frmacos antipsicticos similares cacin de tcnicas experimentales biofsicas al estudio pgs. 744-748; 2009.
a la clozapina como la nueva generacin de fr- de sealizacin en clulas.

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