LA PLASTICIDAD

EPIGENÉTICA

COMO NUEVA

FRONTERA

TERAPÉUTICA

Prof. Dr. Carlos A. Soria

INFORMACION CIENTIFICA GADOR

 “…la sucesión cambiante de entornos en los que
discurre nuestra existencia, revelan la
presencia de una organización, de estructura
precisa y compleja, pero flexible y dúctil en las
respuestas, sumamente plástica en su esencia:
nuestro cerebro.”

La epigenética es uno de los campos donde

mejor puede estudiarse la plasticidad…

…los cambios estables en la expresión génica

sin alteración de la secuencia de ADN
subyacente (10), dan cuenta de la existencia de
un código paralelo heredable por fuera del
ADN. Esas modificaciones epigenéticas pueden
ser generadas por la acción de
neurotransmisores, fármacos, o señales
provenientes desde el entorno (estrés, estilos
de vida, etc.).

En este exclusivo documento de Información

Científica Gador, el Prof. Carlos Soria profundiza
sus calificados aportes a una innovadora
aproximación:

“LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA COMO NUEVA

FRONTERA TERAPÉUTICA”

Gador agradece al autor de este excelente material

informativo por su continua y generosa
contribución intelectual.
 Cada paciente tiene una respuesta singular, no siempre
condicionada por la farmacocinética1

Respuesta clínica2
Concentración de la Biología
Afinidad por droga en el subyacente del
la actividad sitio de acción paciente
intrínseca en el (farmacocinética)
Genética
sitio de acción Absorción Edad
Distribución
(farmacodinamia) Enfermedad
Metabolismo Medio Ambiente
Eliminación

Optogenética:
nuevo paradigma
…el circuito cerebral de la ansiedad
tiene dos componentes: la amígdala y el
núcleo de la estría terminalis, ambos
pueden estimular o inhibir la ansiedad, y
el sistema gabaérgico en ambos es
fundamental.3

Confiabilidad Farmacéutica Garantizada por la Experiencia

Afinidad
y Vida Media Cada paciente
responde mejor a una
Según Necesidad droga que a otra. 1

De acuerdo a su unión receptorial en el receptor GABA A tipo 1, actúan todas las

moléculas que tienen más sedación (en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las
que se destacan por lograr ansiólisis (actúa aquí alprazolam a altas dosis y el
clonazepam a bajas dosis). 1

La principal diferencia
farmacodinámica de
(≥ 24 horas)

las benzodiacepinas
Diazepam DIOCAM
LARGA

es su afinidad por el
sitio de unión, lo que
VIDA MEDIA

resulta en diferencias
en la concentración
de las
benzodiacepinas, y
(≤ 12 horas)

Lorazepam ALPLAX
CORTA

por lo tanto en la
dosis necesaria, para
producir un efecto
deseado. 2
BAJA AFINIDAD ALTA AFINIDAD
(Menos potente) (Más potente)

Afinidad por el sitio de unión de la benzodiazepina

Adaptado de Preskorn SH, 2015

Cada fármaco, aún dentro del

mismo grupo químico y
terapéutico tiene su indicación
específica1
El alprazolam y el clonazepam
son las benzodiacepinas más
usadas en los últimos 50 años 4

Alplax

0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg

Modifica los mediadores Alplax XR

primarios de la cascada
del estrés 5
0,5 mg 1 mg 2 mg

Favorece la Resiliencia 6

Diocam

0,5 mg 1 mg 2 mg

Diocam SL
Igual a sí mismo
Más allá de la Serenidad 0,25 mg
 Confiabilidad Farmacéutica
Garantizada por
la Experiencia

Garantía de calidad farmacéutica

La más alta tecnología de fabricación,
bajo normas internacionales

Confiabilidad y seguridad ansiolítica

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la calidad Gador
Insumos y procesos que son claves del
cumplimiento de la prescripción

PRESENTACIONES:
ALPLAX 0,25, 0,5 y 1 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos ranurados.
ALPLAX 2 mg: Envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados.
ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 20 comprimidos de liberación
controlada.

PRESENTACIONES:
DIOCAM SL 0,25 mg: Envases con 30 comprimidos sublinguales
DIOCAM 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 30, 50 y 60 comprimidos
1. Márquez López Mato A. Simposio Gador “Regreso al futuro con
benzodiacepinas? “Impacto Clínico de la Modulación de las Vías
Gabaérgicas en la Psicofarmacología de Hoy – Congreso AAP 2014 –
Buenos Aires, Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015.
2. Adaptado de Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines
to Guide Clinical Use. Journal of Psychiatric Practice 2015; 21 (6):436–441.
3. Medina J. Simposio Gador “Regreso al futuro con benzodiacepinas?
“Impacto Clínico de la Modulación de las Vías Gabaérgicas en la
Psicofarmacología de Hoy – Congreso AAP 2014 – Buenos Aires,
Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015.
4. Moizeszowicz J. Simposio Gador “Regreso al futuro con
benzodiacepinas? “Impacto Clínico de la Modulación de las Vías
Gabaérgicas en la Psicofarmacología de Hoy – Congreso AAP 2014 –
Buenos Aires, Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015
5. Soria C, Remedi C, Nuñez D, Roldán E. (2012). “Assessment of allostatic
load and stress related disorders through translational evaluation of
Alprazolam on MHPG, cortisol and cognitive domains”. 28th CINP World
Congress of Neuropsychopharmacology. Estocolmo, Suecia: P-04-018.
6. Boskis B. Prevención Cardiovascular, Estado Actual del Estrés
Psicosocial y sus Consecuencias Cardiovasculares, Información Científica
Gador, 2009.
 XXXI CONGRESO ARGENTINO
DE PSIQUIATRÍA
LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
COMO NUEVA FRONTERA
TERAPÉUTICA - APSA
- Médico psicoanalista - Especialista en Farmacología - Especialista en Psiquiatría
- Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmacología
- Presidente Electo del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología
- Investigador Principal de la Fundación Henri Laborit
Introducción
La decodificación del genoma humano, con
su secuencia preliminar en el año 2001 y
definitiva en el año 2003 (1,2) inauguró la era
postgenómica, y va conformando a esta
centuria como el siglo de la biotecnología (3).
Los conocimientos adquiridos desde enton-
ces señalan que –salvo en puntuales excep-
ciones- ni el genoma ni el ambioma nos
determinan: estamos configurados por la
interacción entre ambos en un ámbito
particular, el epigenoma; allí, en los endo-
fenotipos, genética y entorno entretejen la
trama de nuestra singularidad y nos conce-
den resiliencia o vulnerabilidad. Este sutil
interjuego es posible merced a una propie-
dad universal de la materia viva, la plastici-
dad, verificable en todos los niveles desde el
subcelular hasta el comportamental, y
adquiere su máxima relevancia en el sistema
nervioso central (SNC) (4). Desde 1904 la
sentencia de Santiago Ramón y Cajal “…las
vías nerviosas son fijas, acabadas e inaltera-
bles. Todo puede morir, nada puede ser rege-
nerado…” (5) petrificó nuestra percepción del
SNC aunque fuera en franca discordancia
con la evidente multiplicidad funcional obser-
vable en el cerebro.
La aptitud de la “glándula maestra” para
elaborar estrategias adecuadas destina-
das a mantener la integridad funcional del
organismo, a través de la sucesión cam-
biante de entornos en los que discurre
nuestra existencia, daba cuenta de la
presencia de una organización de estruc-
“…genética y entorno entretejen la trama de nuestra singularidad
y nos conceden resiliencia o vulnerabilidad.”
MAR DE PLATA, ABRIL 2016
Prof. Dr. Carlos A. Soria
tura precisa y compleja, pero flexible y
dúctil en las respuestas, sumamente plás-
tica en su esencia.
Dos fenómenos, aprendizaje y memoria,
desafiaban al concepto de inmutabilidad y
fue en ese campo en dónde la plasticidad
encontró su primera base de fundamenta-
ción. En 1966, en el laboratorio de Pier
Andersen, en Oslo (Noruega), Terge Lomo
demostró que la acción repetida de potencia-
les de acción en la sinapsis ocasiona un
aumento de la fuerza interactiva de los com-
ponentes pre y postsináptico denominando a
este fortalecimiento potenciación a largo
plazo (LTP) y, en 1973, junto a Timothy Bliss
pudieron comprobar que las neuronas del
hipocampo poseen propiedades plásticas
considerables (6). Bruce McEwen señalaría
más tarde al gyrus dentado del hipocampo
como un núcleo clave para los procesos de
neurogénesis (7) y Deakin (1996) demostra-
ría que “las neuronas piramidales del hipo-
campo resultan “cruciales” en la dotación de
resiliencia al organismo” (8), pero el ejemplo
más conmovedor del proceso de neurogéne-
sis en los mamíferos acontece en el sistema
olfatorio de las madres y sus crías durante el
proceso de gestación. Tal sistema está sujeto
a constantes mecanismos de muerte y reem-
plazo durante todo el ciclo vital. Tal ritmo
monocorde vira hacia un crecimiento expo-
nencial a comienzos del embarazo alcanzan-
do su máxima actividad al momento del
parto. El propósito filogenético es evidente:
generar en la madre un imprinting de los
1
 LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
2
olores de la descendencia. Tal pre-programa-
ción biológica concede a la progenitora (ya en
términos humanos) la singular videncia de poder
discernir entre los clamores del llanto de su hijo
la necesidad específica que éste expresa, un
fenómeno de intuición no cognitiva que resulta
portentoso a los ajenos a la díada madre-hijo.
Tal explosión de neuronas olfativas da sustento
racional a las náuseas del embarazo, a la sensi-
bilidad a los olores, a la aversión a ciertos
alimentos y a la apetencia selectiva por otros, a
los conocidos “antojos”, tal vez la compensación
evolutiva para que el varón no se perciba tan
superfluo en este mágico proceso y sea integra-
do mediante la posibilidad de complacerlos (9).
La epigenética es uno de los campos donde
mejor puede estudiarse la plasticidad, definida
como los cambios estables en la expresión
génica sin alteración de la secuencia de ADN
subyacente (10), que dan cuenta de la existen-
cia de un código paralelo heredable por fuera
del ADN. Los cambios epigenéticos, que ese
código promueve, han demostrado ser mitótica-
mente estables, heredables a través de varias
generaciones de divisiones de células somáti-
cas y resultan en alteraciones fenotípicas esta-
bles. Habiéndose identificado los mecanismos
moleculares que median el establecimiento y la
preservación de los códigos epigenéticos, se
sabe que sus mecanismos subyacentes difieren
inicialmente para converger luego en una vía
final común de regulación de la expresión
génica: la modificación de la estructura de la
cromatina (11), operada mediante modificaciones
químicas específicas (metilación, acetilación,
fosforilación, etc.).
Estas modificaciones pueden ser generadas por
la acción de neurotransmisores, fármacos, o
señales provenientes desde el entorno (estrés,
estilos de vida, etc.).
La trascendencia del conocimiento epigenómico
puede reseñarse en lo que señaló Manolis
Kellis, del MIT (Massachusetts Institute of Tech-
nology), en 2015: “El proyecto genoma humano
nos dio el libro de la vida que codifica a un ser
humano. Todas nuestras células tienen una
copia del mismo libro, pero cada una lee distin-
tos capítulos, dobla la esquina de distintas pági-
nas y subraya distintos párrafos y palabras. El
epigenoma humano es esta colección de
marcas situadas en el genoma de cada tipo
celular, en las modificaciones químicas del
propio ADN y en su empaquetamiento a gran
escala” (12). En otros términos, podemos decir
que en la sinfonía de la vida los instrumentos
serían los componentes del ADN, los músi-
cos serían las marcas epigenéticas que
indican cuándo deben sonar, con cuánta
intensidad y en qué momento deben dete-
nerse. Esas marcas funcionan como las
acotaciones que hace un músico sobre la
partitura para mejorar su interpretación, las
llamaremos marcas positivas; pero existen
también marcas que pueden ser negati-
vas, aparecen con el paso del tiempo o como
consecuencia de la exposición excesiva a la
radiación solar, los hábitos tóxicos como el
consumo de alcohol o tabaco, la polución del
aire y los estilos de vida poco saludables. Lo
trascendente es que la partitura pasa de
generación en generación, heredamos una
copia con las marcas (positivas y negativas)
que realizaron las generaciones anteriores,
nosotros aportamos nuestros propios mati-
ces y ésa será la versión que hereden nues-
tros hijos (13). Como señala Esteller (2015) en
una analogía informática “Podríamos decir
que el genoma es el hardware y el epigeno-
ma el software, es decir, la programación del
ordenador” (14), lo que sugiere que el genoma
es más estático y el epigenoma más diná-
mico, ubicando a la plasticidad epigenéti-
ca en el centro de la ecuación genes-am-
biente. Un creciente cuerpo de evidencia
señala que los mecanismos epigenéticos de
activación y desactivación de genes contro-
lan la expresión génica lo que abre paso a
una nueva dimensión de aproximación
terapéutica, la búsqueda de blancos epige-
néticos (Figura 1).
Figura 1
MECANISMOS EPIGENÉTICOS
ACTIVACIÓN-DESACTIVACIÓN
Controlan la expresión
UNA NUEVA APROXIMACIÓN TERAPÉUTICA
BLANCOS
EPIGENÉTICOS
Revertir: cambios epigenéticos que subyacen a la enfermedad
Modificar marcas epigenéticas
Liberar “etiquetas” epigéneticas
Neurotransmisión Farmácos
Entorno: Estrés: Moduladores epigenéticos.
Metilación de novo: MT2-MT3
(SZYF M. (2015) - Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS
conditions. Perspectives, VOL 4, July: 461-473)
La posible modificación de ciertos mecanis-
mos epigenéticos –por distintos medios-
permitiría:
a) revertir los cambios epigenéticos que
subyacen a la enfermedad,
b) modificar marcas epigenéticas,
c) liberar etiquetas epigenéticas,
d) incidir farmacológicamente sobre la neuro-
transmisión involucrada en la epigenética,
e) limitar o impedir el impacto que las señales
provenientes del entorno generan a través
del estrés mediante moduladores epigenéti-
cos y,
f) finalmente, reproducir las acciones de las
metiltransferasas 2 y 3 capaces de lograr
metilaciones de “novo” (15).
Agenda
Aplicaremos los datos y conceptos prece-
dentes a dos entidades clínicas, depresión y
ansiedad, las que si bien pueden presentar-
se en estado puro (como por ejemplo las
formas depresivas que engloba la especifi-
cación melancólica), se encuentran
frecuentemente unidas por una comorbilidad
cercana al 80%, que sugiere la existencia de
endofenotipos* compartidos y fenómenos de
pleiotropía*.
Depresión y ansiedad aparecen además
vinculadas en su génesis e historia natural al
estrés a través de un endofenotipo particular,
el neuroticismo: una vulnerabilidad general
a desarrollar ansiedad y síntomas depresi-
vos frente al estrés (16).
Examinaremos esas entidades clínicas bajo
el prisma epigenético reseñando algunas de
las nuevas evidencias referidas a plastici-
dad, blancos epigenéticos y biomarcado-
res.
*Endofenotipos: características sub
clínicas de tipo neurobioquímico,
neurofisiológico, endocrinológico,
neuroanatómico o neuropsicológico que
se heredan y representan el sustrato
genético de la vulnerabilidad en familiares
no afectados.
*Pleiotropía: un gen que codifica para
varios rasgos fenotípicos.
Elogio de los roedores
El orden de los roedores formado por unas
2.000 especies diferentes, agrupadas en 30
familias y 418 géneros distintos constituye el
45% de los mamíferos del planeta (17). Su
cooperación en la investigación biomédica
se ha extendido a través de los últimos
doscientos años permitiéndonos la concre-
ción y refinamiento de modelos experimenta-
les, en particular a través de la participación
de ratas y ratones. Sus extensas similitudes
fisiológicas han permitido extrapolar los
hallazgos de los modelos animales a los
seres humanos. En abril de 2004, la revista
Nature anunció el descifrado del genoma de
la rata (Rattus norvergicus) (18). Un consorcio
internacional integrado por 30 centros había
completado el análisis del 90% de los genes,
convirtiendo a la rata en el cuarto mamífero
con su genoma esclarecido. La cercanía
genética es elocuente: humanos, ratas y
ratones poseen un número de genes simila-
res, 25 a 30.000, los millones de pares de
bases son cercanos, 2.900 en humanos,
2.750 en ratas y 2.600 en ratones. La corres-
pondencia de los genomas resulta muy
elevada, superior al 90% en ratas y al 80%
en ratones y el dato más relevante del acervo
genético de la rata es la presencia de un 40%
de genes homólogos de los genes huma-
nos. Se denomina genes homólogos a los
que ejercen funciones semejantes en espe-
cies diferentes, produciendo, por ejemplo, en
una especie alas y en otra patas. En suma: la
superposición de códigos genéticos indica
una cercanía en la evolución.
Centrados en la rata, el primer interés cientí-
fico es procurar cepas, esto es, un grupo de
individuos que posea un linaje genético
homogéneo. Las cepas consanguíneas se
“…ni el genoma ni el ambioma
nos determinan, estamos
configurados por la interacción
entre ambos en un ámbito
particular, el epigenoma.”
3
 LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
4
obtienen mediante apareamientos entre herma-
nos durante varias generaciones, el objetivo es
crear sujetos homocigóticos para casi todos los
locus. La presencia de sujetos clónicos reduce
la variabilidad entre sujetos de una misma espe-
cie y la disponibilidad de una población genéti-
camente idéntica facilita la tarea de identificar
genes candidatos, por ejemplo, aquellos que
intervienen en la regulación de un rasgo. Con
estas cepas homogéneas se diseñan los mode-
los experimentales de enfermedad, en el tema
que nos convoca enfatizaremos en los modelos
de depresión y en los modelos de estrés
crónico. Me referiré a la experiencia personal
con ratas de la cepa Suquía, adquirida bajo la
amorosa y benevolente tutela de los Profesores
Carlos I. Meirovich e Hilda L. Montrull (19), en el
Instituto de Farmacología, de la Facultad de
Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de
Córdoba. Allí, con las ratas Suquía podíamos
realizar, entre otros, el test de la natación forza-
da (TNF) (20), un método experimental amplia-
mente validado para evaluar la eficacia potencial
de los antidepresivos en roedores. En su meto-
dología el animal de experimentación se coloca
en un tanque de agua y se cuantifica la movili-
dad relacionada con la conducta de escape. En
lo atinente al material y métodos el Protocolo
indica que los tanques de agua han de ser
cilíndricos, de plexiglás transparente, su número
debe duplicar al de las ratas estudiadas, las
dimensiones de cada tanque han de ser de 30
centímetros de altura por 20 centímetros de
diámetro (la altura debe impedir el escape), el
nivel de agua rasado por una marca en el tanque
será de 15 centímetros, una profundidad
suficiente para asegurar que las ratas no
puedan tocar el fondo con las patas o la cola. El
procedimiento se corona con una técnica de
sumersión específica introduciendo al animal de
modo tal que a su ingreso en el tanque el agua
no cubra su cabeza (lo que sería inmersión e
invalida el proceso). ¿Qué se evalúa? El com-
portamiento relacionado con la movilidad, esta
conducta se cuantifica al medir el tiempo que la
rata pasa en movimiento. El experimento total se
ejecuta en 6 minutos, de los cuales se descartan
los dos primeros, la experiencia es filmada y
traducida a lenguaje digital para un examen más
fiable y detallado, se excluyen los movimientos
bona fide y el resultado final se expresa en
segundos. ¿Qué podemos observar en esta
prueba? Las conductas expresadas por ratas o
ratones de la misma cepa al ser introducidos en
el agua, la conducta instintiva natural será nadar
activamente buscando una salida del tanque.
Pero, si el ratón ha sido sometido a estrate-
gias que conducen a un estrés inescapable
(ubicarlo, por ejemplo, sobre una platina
metálica y someterlo a descargas eléctricas
plantares aplicadas sin patrones temporales
predecibles) o a situaciones de aislamiento,
de privación de cuidados maternos, etc., que
conducen a lo que Seligman denominó inde-
fensión aprendida (21) tendremos, según el
modelo elegido, ratas o ratones que expre-
san en su conducta y en sus patrones neuro-
biológicos los caracteres propios de estados
depresivos o del estrés crónico. El desarrollo
de cada modelo está claramente delimitado y
sujeto a metodologías rigurosas (22). Si en
nuestro experimento incluimos ratas del
modelo depresivo o del modelo de estrés
crónico observaremos que al ser ingresadas
en el tanque, tras un momento inicial de
agitación náutica se limitarán luego a mante-
nerse a flote sin presentar conductas de
escape, lo que implica indefensión aprendida
o conductas de desesperación (inmovili-
dad-ausencia de recursos defensivos).
En el estudio de un fármaco o proceso
antidepresivo, las ratas normales sufren por
su sumersión forzada una situación de estrés
agudo, al retirarlas del tanque se les extrae
sangre y se mide allí el incremento de CRF
(factor liberador de corticotrofina) y cortisol,
expresión ambas del evento estresante. Si la
sustancia en estudio posee efectivamente
actividad antidepresiva, al ser administrada
debería revertir los valores neuroendocrinos
a la normalidad; una variante del mismo
proceso puede darse cuando la rata en estu-
dio es medicada antes de su ingreso al
tanque, en este caso el antidepresivo (la
desipramina, por ejemplo) tiene la cualidad
de bloquear la reacción neuroendocrina de
estrés. Cabe aquí un señalamiento de alto
valor etiológico: el estrés agudo y crónico
provocan una disfunción del eje hipotála-
mo-hipofiso-adrenal (HHA), que los antide-
presivos pueden corregir y que, a la luz de
conocimiento actual, permite aseverar que lo
considerado inicialmente como un epifenó-
meno de la depresión (la disfunción del eje
HHA) constituye una parte nuclear de su
patofisiología y que los antidepresivos
ejercen parte de su actividad normalizan-
do el funcionalismo del eje HHA. Estas
evidencias vinculan en su origen y en su
tratamiento a la depresión con el estrés y dan
sustento a teorías de valor creciente sobre el
ligamen entre los estados depresivos más
severos (y resistentes al tratamiento) con
procesos inflamatorios del cerebro (23) promo-
vidos en parte por la hipercortisolemia. El
test de la natación forzada se ha mantenido
como un modelo sencillo y confiable a través
de los años, de casi ineludible implementa-
ción cuando buscamos demostrar la eficacia
antidepresiva potencial (24). En farmacología
se denomina antidepresivo a cualquier
sustancia o proceso que pueda aliviar mejor
que un placebo los síntomas del síndrome
depresivo, de allí que encontremos la vigen-
cia de la utilización del TNF en la información
pre-clínica de casi todos los antidepresivos
existentes, de la terapia electroconvulsiva,
de la estimulación magnética transcraneal,
de la estimulación vagal, de la terapia lumíni-
ca, etc (25). El factor liberador de corticotrofina
(CRF) es la “llave” del eje HHA; según las
normas de la endocrinología una sustancia
es llamada “factor” hasta que se confirma su
estructura química momento en el cual se
gradúa como “hormona”, de allí que encon-
tremos en la literatura médica ambas acep-
ciones: CRF (sostenida por el uso) y CRH
(hormona liberadora de corticotrofina) la más
adecuada. Esta “colación” hormonal ocurrió
en 1980 (26), el mismo año en que se produjo
el lanzamiento al mercado del alprazolam,
sintetizado por Gloria Patricia Chrem en los
Laboratorios Upjhon hoy parte del conglome-
rado Pfizer, con la patente 3.987.05 de la
FDA (Food and Drug Administration) (27) que
ingresó al mercado estadounidense con una
indicación aprobada para los Panic Attack
sustentada en su alta potencia, esto es, en
su elevada afinidad por los receptores
GABA-A. Los estudios posteriores del brillan-
te David Sheehan ampliarían su indicación a
todo el espectro de los trastornos de ansie-
dad (28) y adicionalmente en su aparición en
nuestro país los prospectos señalaban dos
“La aptitud de la “glándula maestra”,
(el cerebro), para elaborar estrategias
adecuadas destinadas a mantener la
integridad funcional del organismo, da
cuenta de una organización de estructura precisa y compleja, pero
flexible y dúctil en las respuestas, sumamente plástica en su esencia.”
indicaciones: ansiolítico y antidepresivo,
sustentada esta última en su incidencia regu-
ladora de los incrementos del CRH y cortisol
probada en la fase pre-clínica por el TNF. Por
entonces habíamos creado en el Instituto de
Farmacología un Departamento de Psicofar-
macología y nuestro interés central eran las
benzodiacepinas, pudimos corroborar allí el
impacto regulador del alprazolam sobre CRH
y cortisol y también una disminución del
MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol) (29, 30,31)
un metabolito de la noradrenalina (NA) que,
si bien expresa sólo el 20% de la NA central,
daba cuenta de la actividad ergotrófica
desencadenada por el estrés agudo que
imponía la natación forzada. Con los años el
efecto “antidepresivo” desapareció de los
prospectos pero en la clínica, como señala el
Profesor Julio Moizeszowicz (32) persiste un
efecto potenciador del alprazolam en la
actividad de los antidepresivos. En años
posteriores otros grupos, particularmente el
de Brambilla en Italia, estudiarían exhausti-
vamente los efectos neuroendocrinos del
alprazolam afirmando que, “Alprazolam, una
benzodiacepina activadora de los receptores
gabaérgicos posee claros efectos inhibitorios
mediados centralmente sobre la secreción
de ACTH y cortisol que podrían reflejar una
influencia inhibitoria sobre las neuronas
secretorias de CRH y/o arginina-vasopresi-
na” (33,34).
Nuestra experiencia en el estudio
GEMA-20811 (35) demostró, de modo similar,
que el alprazolam, (Figura 2) más allá de su
efecto ansioléptico ejercido a través de las
vías gabaérgicas (verificable en las primeras
6 horas siguientes a su administración),
producía a los 7 días de tratamiento un
descenso estadísticamente significativo del
MOPEG y en plazos más prolongados
conducía a la disminución del cortisol salival
y plasmático. Ambas acciones podrían expli-
carse hipotéticamente por su impacto prima-
rio sobre el CRH y por una regulación secun-
daria de los 5-HT1A hipocámpicos. Ambas
acciones (la disminución de los mediadores
primarios de la respuesta de estrés) produ-
cían, a su vez, una disminución de los
marcadores de carga alostática luego de
los 90 días de tratamiento establecido.
5
 LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
6
Figura 2
ALPRAZOLAM ANSIOLÉPTICO
Ansiedad psíquica
7 días
GABA 6 horas
Carga alostática 5-HT1A
CRH NA
CORTISOL MOPEG
(Yamada, 2006; Santagostino, 2006; Brembillo, 1996)
En 2015 logramos la primera publicación de este
estudio (36). Los datos emergentes del Proyecto
GEMA suman a alprazolam su capacidad de
revertir y/o atenuar los marcadores neurobioquí-
micos y cognitivos del estrés crónico que lo
convertirían en un potencial modulador epigené-
tico, al actuar en dosis bajas, en sujetos ansio-
sos, con neuroticismo y marcadores positivos de
carga alostática evitando los efectos deletéreos
de estas condiciones.
Los biomarcadores
Se denomina biomarcadores o marcadores
biológicos a toda sustancia o proceso que estu-
diados desde la periferia o en diversos humores
permiten detectar alteraciones concomitantes a
un proceso patológico. ¿Qué le pedimos a un
biomarcador? Delimitar en principio quién tiene
la enfermedad y quién no. Tomando como ejem-
plo a la depresión debe permitirnos discriminar
entre sujetos deprimidos y no deprimidos; esta-
blecido esto, señalarnos si se trata de un marca-
dor de estado o de rasgo, esto es, si su presen-
cia es un epifenómeno resultante de la enferme-
dad (marcador de estado) o denota la presencia
de un factor de vulnerabilidad para la enferme-
dad en estudio (marcador de rasgo) y, en última
instancia, operar como un predictor de
respuesta terapéutica.
Si realizáramos en la actualidad una búsqueda
en la base de datos PubMed, bajo la denomina-
ción “coronary heart diseases” o “stroke biomar-
kers” obtendríamos una cifra cercana a los
20.000 artículos que se reduce drásticamente a
unas 4.500 publicaciones cuando el pedido de
pesquisa es “depression biomarkers”, lo que
señala nuestro limitado progreso en este
campo (37). Eva Redei y su equipo del Depar-
tamento de Psiquiatría y Ciencias Conduc-
tuales, de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Northwestern, en Estados
Unidos, han desarrollado un salto cualitativo
en éste ámbito al estudiar ratas deprimidas
versus ratas no deprimidas en procura de
establecer marcadores sanguíneos epige-
néticos de depresión. El estudio de biomar-
cadores en sangre ofrece la dificultad de que
se mezclan allí tanto los que proceden del
nivel central como los que se generan a nivel
periférico pero, dado que el 82% de los
genes expresados en el cerebro lo hacen
también en sangre, es dable pensar en una
superposición entre los transcritos sanguí-
neos y cerebrales (38,39). La transcripción del
ADN es el primer paso de la expresión gené-
tica, mediante el cual se transfiere la informa-
ción contenida en la secuencia de ADN hacia
la secuencia de proteína utilizando diversos
ARN como intermediarios. Por medio de una
enzima, la ARN polimerasa, que sintetiza
ARN mensajero las distintas secuencias de
ADN son copiadas a ARN, los resultados de
este proceso de transcripción se denominan
transcritos y la disciplina que los estudia
transcriptómica (40). Para su investigación
Redei utilizó un aquilatado modelo animal de
depresión, el modelo genético de ratas de la
cepa Wistar-Kyoto (WKY), establecido de
modo específico para depresión. Los sínto-
mas que promueve logran espejar a los
síntomas nucleares del episodio depresivo
mayor, particularmente aquellos que caracte-
rizan a la especificación melancólica. En la
expresión murina se verifican: a) estado de
ánimo depresivo, b) anhedonia (pérdida de
placer o interés), c) trastornos del sueño, d)
alteraciones del apetito, e) bajo consumo de
energía (41, 42, 43). En esta cepa Redei y su
grupo estudiaron la presencia de transcritos
que pudieran operar como biomarcadores
del estado depresivo utilizando chips de
ADN (microarrays en inglés), una superficie
sólida a la cual se fijan una colección de
fragmentos de ADN, mediante los chips de
ADN puede analizarse simultáneamente la
expresión diferencial de miles de ellos. Lo
diferencial es el nivel de hibridación entre la
sonda específica y la molécula diana, una
técnica de fluorescencia facilita su proyec-
ción en una imagen de análisis mediante la
cual pueden detectarse cambios en la expre-
sión genética. Así, podemos comprobar la
diferente expresión en condiciones diversas Se comprobó que existían transcritos comu- “…podemos
(epigenéticas) y detectar los cambios nes en el EDM con y sin ansiedad concomi-
tempranos que señalan las rutas genéticas tante (CD59, IGSFA4/CADMI), otros que sólo decir que en
que separan a los estados de salud y enfer- se expresaban en un estado de EDM “puro” la sinfonía de
medad. Aplicaron estos estudios transcriptó- (ATP11C, MAF, RAPH1) y un tercer grupo
micos a ratas enmarcadas en dos modelos, que se revelaba únicamente en la forma la vida los
el genético y el de estrés crónico por restric- comórbida de EDM+ansiedad (FAM46A, instrumentos
ción (44). El modelo de estrés crónico por NAGA, TLR7, ZNF21/SCAPER). Un dato
restricción (CRS) ha mostrado su capacidad relevante fue la verificación de que, tras la serían los
de incrementar conductas de depresión, remisión del episodio, 3 de los 9 transcritos
comportamientos de ansiedad y reducción persistían (adquiriendo el valor de marcador
componentes
del hipocampo (45,46). Se contrastaron en esta de rasgo) (51, 52). Se ampliaron estos estudios del ADN, los
experiencia, a través de sucesivos estudios a poblaciones adultas, corroborándose estos
de clivaje transcriptómico, dos modelos hallazgos en depresiones de inicio tardío músicos
diferentes, el genético proveedor de vulnera- (más allá de los 50 años) (53, 54). Ahora bien, serían las
bilidad hereditaria y el CRS de origen epige- dado que la heredabilidad en la depresión
nético (ambiental) (47). Se exploraron los es cercana al 40%, bien valdría valorar el marcas
transcritos emergentes en corteza prefrontal, impacto que modificaciones epigenéticas
estriado, amígdala, hipocampo y sangre, podrían producir en el grupo genética-
epigenéticas
buscando los cambios moleculares comunes mente más vulnerable. A tal fin se promo- que indican
que ocurren en respuesta a la depresión vieron ensayos con ratas Wistar–Kyoto del
endógena y al estrés crónico, descartando modelo genético las cuales fueron integra- cuándo deben
aquellos que no presentaran ortólogos das a una suerte de Disneyworld murino; por sonar, con
humanos. El tamiz estadístico reflejó la tiempos pre establecidos se las expuso a
presencia de 9 transcritos comunes. Se repli- ambientes amplios y de alta estimulación. cuánta
có la estrategia en humanos escogiendo Tras estas lúdicas “vacaciones” se les intensidad y
como población de estudio a sujetos que impuso el test de la natación forzada com-
presentaban depresión de inicio temprano probando que había desaparecido la en qué
(iniciada antes de los 25 años), este sub conducta de desesperación al tiempo que los
grupo constituye el de máxima carga heredi- transcritos patológicos se habían esfumado
momento
taria, mayor ocurrencia en gemelos, con una de su sangre (55,56). La trascendencia de este deben
incidencia superior al 60% en familiares de hallazgo condujo a que, en su replicación
primer grado y una evolución clínica jalonada humana, se diera nuevo impulso a la terapia detenerse.”
por episodios recurrentes que per se consti- de activación conductual (TAC) (57),
tuyen un factor predictor de resistencia propuesta hace más de treinta años por
terapéutica (48, 49, 50). En distintos ensayos se Aaron Beck como parte de la terapia cogniti-
cotejaron muestras que incluían pacientes vo-conductual de la depresión (58, 59). Como
con episodio depresivo mayor (EDM) versus toda buena idea, su premisa central imita a
probandos no deprimidos contrastadas con los procesos de la naturaleza, es simple y
otras que confrontaban a sujetos con episo- elegante. Prescindiendo del origen del
dio depresivo más ansiedad versus un grupo estado depresivo una de sus características
alternativo sin depresión (Figura 3). principales es la inacción (o la inhibición de la
Figura 3

DEPRESIÓN DE INICIO TEMPRANO

EDM vs ND EDM + Ansiedad vs ND
25 Años CD59 CD59
Carga hereditaria IGSFA4/CADMI IGSFA4/CADMI
Más heredable en gemelos FAM46A
ATP11C
Incidencia del 60% en familiares de primer grado. Sangre
Recurrentes MAF NAGA
Nº de episodios previos en un predictor de resistencia RAPH1 TLR7
ZNF21/SCAPER
REMISIÓN: de los 9, persistían 3 (RASGO)

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7
 LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
acción en términos de Laborit (60), el tratamiento
se dirige a “activar” a la persona deprimida
utilizando estrategias de aprendizaje que
promuevan paulatinamente su participación en
actividades que le resulten placenteras, impor-
tantes o que incrementen su sensación de domi-
nio (61,62). Así planteado, es factible que la TAC
resulte más promisoria en sujetos que presenten
estrés crónico o neuroticismo de base, en razón
de que el funcionamiento mental del ansioso
inveterado bascula sobre dos ejes: tener el
control o perder el control. El progresivo incre-
mento de la acción rompería la cristalización del
presente eternamente doloroso (la metáfora del
infierno que vivencia el depresivo) y restauraría,
al poder planificar actividades, la dimensión de
futuro amputada por la depresión. Como
señalara Jorge Alberto Costa e Silva “La depre-
sión es la patología de la esperanza” (63) y la
esperanza es algo que acontece en lo porvenir.
Desde lo neurobiológico la ruptura de la inhibi-
ción de la acción rompe el círculo de feed-backs
positivos que sostiene el hipercortisolismo resta-
bleciendo la “sensación de dominio” a nivel
neuroendocrino. El cortisol retorna a su ritmo
bifásico y contrarregulado. Los estudios transcri-
tópmicos han sido, además, utilizados por Redei
y su equipo para establecer criterios predictivos
sobre la eventual eficacia de la terapia cogniti-
va-conductual (64).
Adversidad temprana e impacto
epigenético
Los estudios de Michael Meany y su grupo,
en la Universidad de Mac Gill, Canadá, con
su modelo de altos y bajos cuidados
maternales en crías de ratas han demos-
trado cómo los eventos vitales tempranos
pueden traducirse en cambios del funcio-
nalismo a largo plazo (65). En asociación
con Moshe Szyf ha puesto este modelo en
examen bajo el prisma epigenético com-
probando la existencia de altos niveles de
metilación en las regiones del ADN que
regulan la expresión del gen de los recep-
tores de glucocorticoides (GR) en el
hipocampo de los cerebros de ratas
jóvenes expuestas a bajos cuidados lo que
iba unido a altos niveles de cortisol, reflejos
ambos del estrés crónico inducido por la
privación maternal primaria (66). Existen dos
tipos de receptores para el cortisol, los de
tipo I o receptores de mineralocorticoides
(MR), de alta afinidad para glucorticoides
endógenos y que ejercen una actividad
tónica inhibidora del eje HHA y los de
tipo II o receptores para glucocorticoi-
des (GR) que regulan el eje HHA en
situaciones de estrés, moderando los
niveles de glucocorticoides endógenos;
en el sistema límbico el equilibrio
GR/MR opera como un mecanismo
compensador-resiliente frente al
estrés. Estudios post-mortem han
revelado que en el estrés crónico se
produce un incremento de la función
GR y una disminución la actividad MR
en el sistema límbico, lo que señala un
desbalance en el rango GR/MR en
condiciones vinculadas al estrés
crónico como la depresión mayor o la
carga alostática (67).
Riesgo suicida e impacto epigenético
En el año 2004, Meaney y Szyf, comen-
zaron a estudiar el vínculo entre la
adversidad social y el riesgo suicida
incrementado, sumando a este proyec-
to a Gustavo Turecki, director de la Red
de Investigación del Suicidio de
Québec, Canadá, que opera desde el
Instituto de Salud Mental Douglas. Allí
se encuentra uno de los mayores
bancos de cerebros de suicidas asocia-
do a un exhaustivo registro de datos
personales y “autopsias psicológicas”
(68)
. Con estos materiales se diseñó un
estudio con dos ramas: a) suicidas con
registro de referencias históricas de
abuso-negligencia y, b) un grupo control
de suicidas que no registraban estas
contingencias. Aplicaron en sus cere-
bros una técnica desarrollada por Szyf,
en el año 2005, para evaluar los genes
que codifican el ARN ribosómico (ARNr)
en cultivos celulares, realizando las
mismas imprimaciones a los tejidos
cerebrales. En genética, imprimación
describe la condición en que uno de los
dos alelos de un típico par de genes es
silenciado por un proceso epigenético
tal como metilación a acetilación (69, 70).
Los hallazgos de esta experiencia
mostraron que los cerebros de los
suicidas presentan los genes del ARNr
con altos niveles de metilación y, por
tanto inactivados. En cuanto a los dos
 La técnica de corta y pega genética
cohortes en estudio, cerebros de
suicidas con y sin registro de abuso-ne-
En 2012, las bioquímicas Jennifer Douna y
gligencia, las diferencias epigenéticas
Emmanuelle Charpentier desarrollaron esta
entre ambos se hicieron ostensibles a
técnica inspirada en el mecanismo que
nivel del hipocampo, encontrándose en
utilizan las bacterias para defenderse de los
el primer grupo una expresión reducida
virus. Un dispositivo genómico permite a las
del receptor para glucocorticoides (GR)
bacterias dirigirse a una parte del genoma de
(71,72)
. (Figura 4)
los virus, cortándolo y reemplazándolo por
otro. La técnica se basa en la utilización de
una proteína presente en el sistema inmune
del stresptococcus CRISP, llamada Cas9,
Figura 4
por ello este método se conoce de modo
HALLAZGOS abreviado como CRISP-Cas9, siendo su
denominación oficial “Cortas repeticiones
Los cerebros de los suicidas
presentan los genes del ARNr palindrómicas espaciadas agrupadas regu-
con altos niveles de metilación larmente”. Las Cas9 operan como tijeras
y, por tanto, inactivados.
biológicas, atacan el ADN del virus y lo
Registro de abuso - Negligencia
IOIOIOIOI
cortan, esta corta y pega genética permite
- Controles
la edición génica. Esta técnica ha transfor-
Diferencias epigenéticas:
HIPOCAMPO
IOIOIOIOI
mado la maquinaria natural de estas bacte-
Una expresión reducida del rias en una herramienta programable que
receptor para glucocorticoides (GR)
puede cortar cualquier segmento del ADN y
sustituirlo (74). En su procedimiento imita el
(McGowan P, Sasaki A, Huang T, Unterberger A, Sudeman M, Ernst C, Meaney M, TureckiG,
Szyf M. (2008). Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribasomat RNA Gene Promoter in mecanismo de defensa de las bacterias,
the Suicide Brain. PLo5 ONE, 3 (5))
(McGowan P, Sasaki A, D’Alessio A, Dymov, Labonté B, Szyf M, Turecki G, Meaney M.
cuando la bacteria sobrevive a una invasión,
(2009). Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with toma una secuencia del ADN del invasor y lo
childhood abuse. Nature Neuroscience, 12 (3):342-348)
añade a su propio ADN como un espaciador
entre dos repeticiones. Este espaciador
reconoce al ADN invasor del que procede en
Profundizando esta línea de pesquisa, en
caso de una nueva amenaza, genera una
2015, Szyf exploró la intensa comunicación
guía de ARN a partir de la secuencia espa-
existente entre las señales cerebrales y el
ciadora y recluta una o varias proteínas
sistema inmunitario, detectando que la
Cas9. Esa guía se une al ADN viral y lo
adversidad social deja una marca química
rompe, lo “edita” mediante la proteína Cas9.
(epigenética) en los linfocitos T, iniciando
Esta técnica ha permitido el tratamiento
una nueva senda en la búsqueda de biomar-
epigenómico sobre el genoma de una espe-
cadores, con el propósito de establecer
cie, la evolución observada en este campo
marcadores que anuncien la existencia de
muestra que en pocos años la técnica se ha
riesgo suicida en tejido no cerebral, lo que
simplificado desde la exigencia de laborato-
supone que marcas químicas presentes en
las células inmunológicas humanas podrían
revelar tendencias autotanáticas mucho
antes de que la persona llegue a considerar “Lo trascendente es que la partitura pasa de
quitarse la vida, una carta suicida escrita en
su sistema inmunológico (73). En palabras de
generación en generación, heredamos una copia
Szyf “Una vez que esto sea posible cambiará con las marcas (positivas y negativas) que
los estudios sociales para siempre”
realizaron las generaciones anteriores, nosotros
aportamos nuestros propios matices y ésa será la
versión que hereden nuestros hijos (13).”

9
 LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA
10

rios de alta complejidad o los de mediana y padeceríamos demencia hacia los 75 años,
infraestructura, el tiempo requerido para su habiendo comenzado nuestros primeros
ejecución se limitó de los cuatro o cinco síntomas a los 66 años. Si tuviéramos 40
años iniciales a dos o tres semanas y los repeticiones el cuadro estaría instalado a los
costos se redujeron de 30.000 euros por 59 años, con 41 a los 54 años, con 42 a los
estudio a 20 ó 30 euros en la Crisp-Cas9, lo 37 años, con 50 a los 27 años (76).
que propició el incremento exponencial del
número de estudios, de 126 en 2012 a 1238 Figura 6
en 2015 (los datos se reseñan en la Figura
5). La trascendencia de este hallazgo llevó a “TIENEN EL GEN”
Un creciente que la revista Science le considerase como
No tienen el gen,
“El hito científico más relevante del año
tienen la mutación
cuerpo de 2015”
GEN DE LA HUNTINGTINA
evidencia Figura 5 Brazo corto del cromosoma 4

señala que los CAG, CAG, CAG...

TRATAMIENTO EPIGENÓMICO SOBRE EL
CAG: glutamina
mecanismos GENOMA DE UNA ESPECIE
Umbral: 29 y 35 repeticiones.
epigenéticos de Técnica Complejidad Tiempo Coste(€) 39 repeticiones: demencia: 75 años
Meganucleasas Alta 4-5 años 6.000 primeros síntomas: 66 años
activación y Zinc finger nucleasas Alta a-2 años 30.000 40 repeticiones: 59 años
TALEN Alta 3-4 meses 10.000 41 repeticiones: 54 años
desactivación CRISP-Cas9 Mediana 2-3 semanas 20-30
42 repeticiones: 37 años
50 repeticiones: 27 años
de genes
Número de estudios
controlan la 2012 2013 2014 2015 No existe un oráculo, horóscopo o arte de
126 281 601 1238 adivinatorio con tal capacidad de predic-
expresión ción. Aquí los genes son el destino.
génica, que Science “en el hito científico más relevante del año 2015” Existe un test diagnóstico que puede deter-
minar tal condición; Nancy Wexler y su
abre paso a hermana se han rehusado a practicárselo
Las enfermedades monogénicas constitu- sobre la razonable premisa de: “¿Querrías
una nueva yen un terreno de aplicación potencial de la conocer tu futuro si nada puedes hacer para
corta y pega genética. Acostumbramos a evitarlo?” (77). Sin tratamiento efectivo al
dimensión de decir que quienes la padecen “tienen el momento, tal vez la corta y pega genética
aproximación gen”, en realidad el gen lo tenemos quienes pueda ofrecer el margen de esperanza
no sufrimos la enfermedad, los enfermos negado hasta hoy.
terapéutica, la tienen la mutación cuya secuencia proteica Este Congreso de Psiquiatría, convocado
conduce a la enfermedad. El paradigma de bajo el atrayente lema “Psicoterapia en
búsqueda de estas condiciones mórbidas lo constituye la Psiquiatría. Teorías, técnicas y articulaciones
corea de Huntington, en la figura 6 podemos en el equipo multidisciplinario”, abre un espa-
blancos ver a Nancy Wexler, hija de una mamá que cio propicio para despejar objeciones como
epigenéticos. la padeció. Sus investigaciones permitieron las expresadas por Myrna Weisman, una de
ubicar, en el extremo del brazo corto del las más lúcidas y prestigiosas representan-
cromosoma 4, al gen de la hungtintina, una tes de la praxis psicoterapéutica, quien en
proteína de progresivo depósito en las 2002, señalaba: “La psicoterapia se describe
células cerebrales (75). El producto de tal gen como la cirugía plástica de los “preocupa-
está constituido por una monótona repeti- dos”. Que reciben tratamientos indefinidos,
ción, CAG, CAG, CAG (citosina-adeni- para alteraciones indeterminadas, durante
na-guanina) que presenta en personas períodos interminables, con un coste consi-
normales entre 25 y 29 repeticiones. Si derable y sin la evaluación del beneficio
tuviéramos la mutación nuestro gen anóma- obtenido. En la actualidad, algunos grupos
lo podría generar 39 repeticiones, tendría- señalan que la psicoterapia podría ser tóxica
mos entonces la enfermedad de Huntington y debería incluir una advertencia de sus efec-
tos secundarios” (78). Este haz de razonables
objeciones nos impone la necesidad de
basar nuestros hallazgos y procesos en
evidencias contrastables, con grupos control
y ceñidas al método científico. La neuroplas-
ticidad y la mensura de trascriptos podrían
auxiliarnos a sustentar nuestros logros en
datos cuantitativos. La vastedad de los desa-
fíos clínicos que enfrentamos cada día y la
limitada capacidad operativa de nuestros
recursos propician la temprana adhesión a
teorías infalibles, la omnipotencia compensa-
dora es nuestra primera línea de defensa.
Pero allí está la clínica, con sus pacientes
reales, que disuelve prontamente nuestros
dogmas filiatorios y el tiempo transcurrido en
la asistencia disipa nuestras estériles dispu-
tas de “escuelas”.
Uno siempre se entiende con los que traba-
jan mucho, ya lo advertía Freud “Ninguna
otra técnica de orientación vital liga tan
fuertemente a la realidad como la acentua-
ción del trabajo” (79).
Los datos emergentes del Proyecto
GEMA suman a alprazolam su
capacidad de revertir y/o atenuar
los marcadores neurobioquímicos
y cognitivos del estrés crónico que
lo convertirían en un potencial
modulador epigenético, al actuar
en dosis bajas, en sujetos
ansiosos, con neuroticismo y
marcadores positivos de carga
alostática evitando los efectos
deletéreos de estas condiciones.
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DIOCAM® 0,50–1–2. Comprimidos. DIOCAM® SL 0,25. Comprimidos sublinguales. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION: Cada comprimido de DIOCAM® 0,50-1-2 mg
contiene: clonazepam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Cada comprimido sublingual de DIOCAM® SL contiene: clonazepam 0,25 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Antiepiléptico, ansiolítico. INDICACIONES: Trastornos de ansiedad: trastorno de angustia (ataque de pánico) con o sin agorafobia (DSM IV). Trastornos comiciales: indicado
solo o como adyuvante, en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, crisis convulsivas acinéticas y mioclónicas. Clonazepam puede ser empleado en pacientes con
Petit-Mal que no han respondido a succinimidas y como fármaco de segunda elección en el síndrome de West. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: Trastornos de
Ansiedad: Ataque de pánico con o sin agorafobia: Adultos: La dosis inicial es 0,25 mg 2 veces al día. Puede aumentarse hasta una dosis de 1 mg/día cada 3 días. Dosis
mayores a 1 mg/día fueron menos efectivas y estuvieron asociadas con mayor incidencia de efectos adversos. No obstante, es posible que algunos pacientes puedan
beneficiarse con dosis de hasta 4 mg/día, aunque en estas circunstancias, la dosis debe incrementarse en aumentos de 0,125 a 0,25 mg 2 veces al día cada 3 días hasta el
control de los síntomas o la aparición de efectos adversos. Para disminuir la somnolencia, se recomienda la administración de una sola dosis al acostarse. En las crisis agudas
de pánico y/o ansiedad, administrar un comprimido sublingual de 0,25 mg. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin
deglutir ni masticar. No existe evidencia disponible sobre cuál es el lapso de tratamiento, el médico que prescribe clonazepam durante períodos extensos debe reevaluar
periódicamente la utilidad del fármaco de acuerdo con los resultados obtenidos en cada paciente. No existe experiencia en ensayos clínicos para tratar con clonazepam a
pacientes con trastorno de pánico en menores de 18 años de edad. Trastornos comiciales: Adultos: La dosis inicial no debe superar 1,5 mg/día dividida en 3 tomas. La dosis
puede incrementarse en aumentos de 0,5 a 1 mg cada 3 días hasta controlar adecuadamente las convulsiones o hasta que los efectos adversos no permitan incrementos
adicionales de la dosis. La dosis de mantenimiento debe individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta clínica. Por lo general, suele ser suficiente con una
dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La máxima dosis diaria recomendada es 20 mg. El uso de múltiples agentes anticonvulsivantes puede producir un incremento de los
efectos adversos depresores del Sistema Nervioso Central. Niños: La dosis inicial para lactantes y niños de hasta 10 años (o hasta 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/día,
divididos en 2 o 3 tomas. La dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/día, que
desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis máxima en niños de hasta 10 años es de 0,2
mg/kg/día. Siempre que sea posible, la dosis diaria deberá dividirse en tres tomas iguales, si las dosis no se distribuyen equitativamente, la más alta deberá administrarse por la
noche antes de acostarse. Para niños y adolescentes de 10-16 años, la dosis inicial es de 1-1,5 mg/día, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5
mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/día). Clonazepam puede administrarse simultáneamente con otros, uno
o más fármacos antiepilépticos, en cuyo caso habrá que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. Ancianos: Se debe tener especial cuidado durante
el ajuste a dosis elevadas en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con los estudios farmacocinéticos no se precisa ningún ajuste posológico en estos
pacientes. Pacientes con alteraciones de la función hepática: No existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia hepática influye sobre la farmacocinética de
clonazepam. Suspensión del tratamiento: El tratamiento con clonazepam, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente. Se deberá reducir lentamente la dosis,
por ej: 0,125 mg cada 3 días. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al clonazepam, a las benzodiacepinas o a algunos de sus excipientes. Insuficiencia
respiratoria severa o insuficiencia hepática severa. Pacientes en coma, con abuso de drogas o alcohol o con glaucoma de ángulo estrecho. ADVERTENCIAS: Los pacientes que
reciban clonazepam deben ser advertidos que esta droga puede reducir el nivel de alerta, por lo que no deben operar maquinarias riesgosas o manejar vehículos. El efecto
depresor sobre el SNC puede ser potenciado por alcohol y drogas depresoras. Como ocurre con otros antiepilépticos, el tratamiento con clonazepam no debe suspenderse en
forma abrupta, sino que la dosis se reducirá escalonadamente. La suspensión brusca puede provocar síntomas de abstinencia. Abuso y dependencia: El consumo de
benzodiacepinas puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica con estos productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del
tratamiento y es > en pacientes con antecedentes de drogadicción. Se han producido con posterioridad a la suspensión abrupta del tratamiento, síntomas de abstinencia
similares a los observados con barbitúricos y alcohol. PRECAUCIONES: Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con
antiepilépticos para varias indicaciones. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para
clonazepam. Por lo tanto, se debe controlar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Cuando el
clonazepam se utiliza en pacientes en quienes coexisten diferentes tipos de trastornos convulsivos, puede aumentar la incidencia o precipitar el comienzo de convulsiones
tónico-clónicas generalizadas y requerir la administración de otros antiepilépticos. El uso simultáneo de ácido valpróico puede producir crisis de ausencia. Se debe administrar
con precaución a pacientes con enfermedades respiratorias crónicas, y en pacientes con apnea del sueño. Administrar con especial precaución a pacientes con insuficiencia
renal ya que la droga es excretada por riñón. Evitar asociar con alcohol y/o depresores del SNC ya que pueden incrementar los efectos clínicos del clonazepam (sedación
severa, depresión respiratoria y/o cardiovascular). Precaución en pacientes con dificultad para manejar secreciones ya que clonazepam puede incrementar la producción de
saliva y secreción bronquial. Pacientes con Intolerancia a la lactosa no deben tomar este medicamento. En pacientes con porfiria, clonazepam debe ser utilizado con
precaución porque puede tener un efecto porfirogénico. El tratamiento con clonazepam, así como con otros benzodiacepínicos puede originar dependencia. Pruebas de
laboratorio durante el uso prolongado: Efectuar hemogramas y test de función hepática periódicos durante el tratamiento a largo plazo con clonazepam. Uso en Embarazo:
Debido a la experiencia acumulada con otros miembros de la familia de las benzodiacepinas, se asume que el clonazepam es capaz de producir un aumento en el riesgo de
anormalidades congénitas cuando se administra a mujeres embarazadas durante el primer trimestre. Su empleo debe evitarse especialmente durante el primer trimestre del
embarazo. El médico evaluará la relación riesgo/beneficio en caso de ser estrictamente necesario. Lactancia: Las madres tratadas con clonazepam no deben amamantar. Si el
tratamiento se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna. Riesgos de la suspensión abrupta: la suspensión abrupta de clonazepam,
particularmente en los pacientes sometidos a terapias anticomiciales con altas dosis y prolongadas, puede precipitar el estado epiléptico. Por ello es prudente disminuir el
régimen de dosificación de manera gradual cuando se va a interrumpir la terapia con clonazepam. A medida que se produce la suspensión gradual, es posible que sea
necesario recurrir a una terpaia simultánea de sustitución con otro anticonvulsivante. Interacciones Medicamentosas: Clonazepam puede administrarse simultáneamente con
otros antiepilépticos. La adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el
riesgo de reacciones adversas. Si se decide asociar varios antiepilépticos, será preciso ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. La fenitoína, fenobarbi-
tal, carbamazepina y ácido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles séricos de clonazepam cuando se administran simultáneamente. El
clonazepam no es un inductor de las enzimas responsables de su propio metabolismo. La asociación con ácido valproico ocasionalmente ha llevado a un status epiléptico tipo
“pequeño mal”. Cuando se coadministra clonazepam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedación, respiración y la hemodinámica pueden
verse intensificados. REACCIONES ADVERSAS: Las más frecuentes son: Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas y casos aislados de anafilaxis. Trastornos
psiquiátricos: Disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación. Se han observado las siguientes reacciones paradojales: excitación,
irritabilidad, comportamiento agresivo, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastorno del sueño, pesadillas y sueños vívidos. Sistema Nervioso Central: Somnolencia,
lentitud en los reflejos, hipotonía muscular, mareos, ataxia. Trastornos oculares: Nistagmus. Trastornos Cardíacos: Casos de insuficiencia cardíaca incluyendo paro cardíaco.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Depresión respiratoria, sobre todo si el clonazepam se administra por vía IV. Trastornos musculoesqueléticos: Debilidad
muscular. Trastornos generales: Cansancio. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Aumento del riesgo de caídas y fracturas
en pacientes ancianos que toman benzodiacepinas. Población Pediátrica: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Clonazepam puede causar un aumento de la
producción de saliva o de secreción bronquial. PRESENTACIONES: DIOCAM®: envases conteniendo 30, 50 y 60 comprimidos. DIOCAM® SL: envases conteniendo 30
comprimidos sublinguales. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Ene-2014.

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ALPLAX® 0,25-0,50-1-2. Comprimidos. ALPLAX® XR 0,50-1-2. Comprimidos de liberación controlada. Venta bajo receta archivada. COMPOSICION:
ALPLAX®: Cada comprimido de ALPLAX® 0,25-0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,25-0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ALPLAX® XR: Cada
comprimido de liberación controlada de ALPLAX® XR 0,50-1-2 contiene: alprazolam 0,50-1-2 mg, respectivamente. Excipientes: c.s. ACCION TERAPEUTICA:
Ansiolítico. INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresión. Trastorno de angustia (Ataque de pánico) con o
sin agorafobia. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis óptima se ajusta a la sintomatología del paciente y a la respuesta obtenida. Si fuere
necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relación a la tolerabilidad. ALPLAX®: Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual
inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg
por día, con intervalos de 3 a 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces por día,
pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por día, distribuidos en tres tomas iguales.
Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad hepática
avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta dosis puede incrementarse
gradualmente si es necesario y si es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos
adversos durante la dosis inicial, ésta debe ser disminuida. ALPLAX® XR: Los comprimidos de ALPLAX® XR deben administrarse enteros, sin dividir, triturar,
masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de ALPLAX® XR es de 0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta
alcanzar el efecto terapéutico deseado, incrementando 0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas.
Trastorno de angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos veces por día,
pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes
necesitan dosis mayores a 6 mg/día, en dichos casos la dosis debería ser aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los
ancianos y pacientes con enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día, aumentando
gradualmente la dosis según la respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación: Las reducciones de la medicación o la
interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria en no más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos pacientes puede ser
necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje de ALPLAX® a ALPLAX® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias divididas
de ALPLAX® (por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX® XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al día. CONTRAINDICACIO-
NES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX® u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado.
Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol.
Miastenia gravis. ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades orgánico-cerebrales,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que actúan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de
convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con
alprazolam deben ser prevenidos de participar en áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar
vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando reciben alprazolam u otros
psicotrópicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolépticos. Dependencia psicológica y física: La dependencia psicológica es un riesgo
potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se
incrementa aún más en individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia física al alprazolam, es más severo en
pacientes tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que después de tratamientos de corta
duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la discontinuación del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de
la concentración, parestesias, movimientos anormales, embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la visión,
irritabilidad, disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como ansiedad e insomnio,
registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis
convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4 mg/día. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de
mantenimiento, puede desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia de un
intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para mantener niveles plasmáticos por encima del
rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia, recaídas o rebote. En estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar
alprazolam de liberación controlada. PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofármaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam
cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de suicidio. En los pacientes ancianos
y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o sedación excesiva. Precaución en los pacientes con compromiso de las
funciones renal, hepática o pulmonar. Se informaron episodios de hipomanía y manía asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresión. El
alprazolam tiene un débil efecto uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores sobre el SNC cuando se
administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y analgésicos opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina,
propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina, nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos macrólidos como
eritromicina y claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona, nicardipina, nifedipina y
ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con las pruebas de captación tiroidea, disminuyendo la
captación de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los niños nacidos de madres que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de
síndrome de abstinencia durante el periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben amamantar. Uso en pediatría: No han sido
establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en niños menores de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam
suelen observarse generalmente al comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los más comunes fueron:
somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son: Trastornos cardiovasculares: palpitacio-
nes/taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia,
dolor abdominal, boca seca, constipación, náuseas, dolor laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor torácico. Trastornos músculo-es-
queléticos y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros. Trastornos del sistema
nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias, diskinesias, hipoestesias, hipersomnia. Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio,
nerviosismo, sensación de irrealidad, aumento de la libido, agitación, despersonalización, pesadillas, depresión, desorientación, confusión, ansiedad.
Trastornos renales y urinarios: dificultades en la micción. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación, disnea, rinitis
alérgica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX® 0,25-0,50-1: envases con 30 y 60
comprimidos ranurados. ALPLAX® 2: envases con 30 y 60 comprimidos multirranurados. ALPLAX® XR 0,50-1-2: envases con 20 comprimidos de liberación
controlada. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o
consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Ago-2007.