Tolerancia

Ausencia de respuesta inmune frente a un antígeno al que previamente se ha expuesto, no es un mecanismo

pasivo, sino que activo ya que se gatillan y generan a lo largo del desarrollo del sistema inmunológico varios
mecanismos que permiten la tolerancia a los antígenos, ya que el sistema inmune se encuentra constantemente
respondiendo a agentes o noxas externar por lo que hace necesario poseer un mecanismo para no reaccionar a
estos cuando son inocuos o propios.
➢ Tolerogeno: antígeno que induce tolerancia.
➢ Inmunógeno: antígeno que genera una respuesta inmune.
Según las condiciones en las que sea presentado una sustancia X puede ser tanto tolerogena como inmunógena.

Características generales de la tolerancia

➢ La tolerancia a antígenos propio es una propiedad fundamental del sistema inmune y es una respuesta
activa, ya que no es que les “ignore” sino que les reconoce.
➢ Los linfocitos reconocen antígenos propios, mueren, se inactivan o cambian de especificidad en ciertos
puntos específicos dependiendo del tipo de linfocito.
➢ La tolerancia se induce luego del reconocimiento de antígenos por linfocitos específicos.
➢ La falla en estos mecanismos son los que generan autoinmunidad
➢ Es un equilibrio que involucra diversos factores como los mecanismos de activación del sistema
inmune, la expansión de la población de linfocitos (es lo que genera la respuesta inmunológica),
mecanismos de inhibición y eliminación de linfocitos que sean autorreactivos. Estos factores se pueden
ver afectado tanto por factores genéticos como ambiéntales.

{tolerancia central}
Se genera en linfocitos inmaduros y órganos linfoides primarios (timo y
medula ósea).
Un precursor linfocitico, pasa a ser un linfocito inmaduro y reconoce con
mucha avidez un antígeno propio el sistema inmune responde de 3
maneras: apoptosis o deleción del linfocito reactivo, cambio en los
receptores o edición del receptor (principalmente en linfocitos B) o también
puede haber un desarrollo de linfocitos T reguladores (foxp3+)
{tolerancia periférica}
Se genera por linfocitos maduros, que ya se encuentran en circulación son
inducidos a generar tolerancia, se lleva a cabo en la periferia en órganos
linfoides secundarios (Linfonodos principalmente) o cualquier tejido en el
que se encuentren presentes estos linfocitos.
Debido a factores ambientales o genéticos lograron escapar de la tolerancia
central y al censar esta repuesta a un autoantígeno se puede generar alergia, apoptosis o supresión de estos
linfocitos mediante linfocitos T reguladores.
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Que un linfocito se active o se haga tolerante dependerá de las propiedades del antígeno, además del estado
de maduración del linfocito, ya que de esto dependerá de si se logra hacer el mecanismo de autorregulación,
el estimulo que reciba el linfocito en el momento del encuentro con el antígeno, para que la respuesta inmune
se genere no es solo necesario el encuentro de la célula presentadora de antígeno con el antígeno hacia los
linfocitos (B y T), sino que además requiere de segundas señales como citoquinas y correceptoras que ayuda en
la activación de los linfocitos los cuales si no se presentan se generara tolerancia
Algunos antígenos son ignorados por el sistema inmune (mecanismo poco frecuente de tolerancia), estos solo
pueden ser llevado a cabo en lugares en el que pueda ocurrir secuestro anatómico de antígeno, por ejemplo,
los antígenos que se encuentran en los “santuarios del sistema inmune” en los cuales no ingresas las células
inmunitarias como el ojo y las gónadas.
Antígenos extraños en ausencia de coestimuladores pueden inhibir respuestas inmunitarias (se requieren los
estímulos para dar respuesta).

Principales mecanismos de tolerancia

Deleción clonal: muerte celular apoptótica de linfocitos que puedan encontrar antígenos propios con gran
avidez.
Anergia clonal: inactivación del linfocito sin muerte celular.
Supresión linfocitaria: linfocitos reguladores que pueden suprimir la activación y función efectora de linfocitos.
Ignorancia clonal: los antígenos son ignorados (ocurre en órganos inmunológicamente privilegiados).

Tolerancia linfocitos T
Tolerancia central linfocitos T
Se produce en el timo, un órgano que
va involucionando en el tiempo, se
cree que los adultos no tienen timo,
pero en realidad tenemos un
remanente muy pequeño que igual
tiene mecanismos de tolerancia a lo
largo de la vida, porque es el que va
generando los linfocitos T.
En el timo tenemos varias zonas,
como la corteza y la médula, los
linfocitos pasan desde la médula
hasta la corteza, en donde van
ocurriendo los mecanismos de
tolerancia, ya que durante este paso
y proliferación de los linfocitos, estos se irán enfrentando a células que se encuentran en el timo como los
macrófagos, células dendríticas, células epiteliales medulares y corticales que en el fondo irán presentando
antígenos propios a estos linfocitos que van madurando, para generar la respuesta de tolerancia.

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{Selección negativa}
Es el primer mecanismo de tolerancia central de los LT, se produce en la corteza y en la médula del timo. Aquellos
timocitos que reconocencelula presentadora de antígeno MHC/péptido con alta avidez son eliminados.
En la imagen vemos a la célula presentadora de antígenos con un antígeno propio, que se enfrenta a un timocito
inmaduro (tiene doble señal CD4+ CD8+, no se ha diferenciado a uno), cuando este reconocimiento del linfocito
a un antígeno propio se produce con gran avidez, se generan segundas señales que activan la muerte apoptótica
de esta célula, por lo tanto, el linfocito no saldrá del timo por ser autorreactivo.

En este ejemplo, antes de que el linfocito salga, la selección negativa

eliminará al linfocito T autorreactivo, o bien, puede generar en menor
medida, linfocitos T que se escapan a la deleción por reconocer con
gran avidez el antígeno, estas células que escapan son transformadas
en el timo a través de distintos mecanismos químicos, para que la
célula se transforme en un linfocito T regulador FoxP3+, que luego
saldrán del timo hacia la periferia para generar la tolerancia periférica.

{linfocitos T reguladores naturales}

• Son lo que se generan en el timo, y son CD4+ y Foxp3+, que reconocen autoantígenos con alta afinidad.
• No entran en el proceso de apoptosis, ya que escapan mediante mecanismos químicos y se
transforman en linfocitos Treg antígeno-específicos.
• Esto está coordinado por las células epiteliales tímicas medulares y por las células dendríticas tímicas.
Por lo tanto, estas células son tremendamente importantes para presentar los antígenos propios y generar los
mecanismos de tolerancia.

Tolerancia periférica linfocitos T

Una vez que estos linfocitos T ya salieron del timo como linfocitos T maduros, LT efectores, tenemos la
posibilidad de que estos linfocitos generen una respuesta inmune normal frente a un antígeno externo o a una
noxa que nos cause daño, por lo tanto, tendremos una respuesta efectora desde células T, normales.

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Pero también en la periferia podemos ver que los linfocitos T autorreactivos que se escaparon de la tolerancia
central pueden generar una anergia, a través de la presentación de esta célula presentadora de antígenos con
su antígeno, en un contexto de linfocito T autorreactivo, pero sin segundas señales. En la imagen se ve que no
están correceptores como el B7, si el B7 de la célula presentadora de antígenos no está presente y, por lo tanto,
no interacciona con CD28, esta célula LT que generó contacto con el antígeno, no va a generar respuesta por
esta falta de coestimuladores, y en el fondo cae en una anergia clonal, el linfocito no se muere, pero no es
capaz de reaccionar.

Otra posibilidad es que se genere una supresión, esta misma célula presentadora de antígenos con su antígeno,
le presenta al linfocito T autorreactivo, se generan segundas señales que son reguladas por distintas citoquinas
de los linfocitos T reguladores, principalmente interleuquina 10, TGF-β, y esto hará que se produzca un bloqueo
de la activación.

También puede ocurrir que esta célula presentadora de antígenos, sin coestimuladores, le presente al linfocito
T, pero que por mecanismos de no activación se genere una apoptosis celular en la periferia.

Por lo tanto, los linfocitos T que escapan del timo a la tolerancia, tienen mecanismos secundarios de tolerancia
a nivel periférico, que también van a impedir que este linfocito se transforme en un linfocito T autorreactivo y
genere daño.
La tolerancia periferia es muy importante, a través de sus mecanismos de anergia, supresión y deleción, para
eliminar los linfocitos T autorreactivos, en donde los linfocitos escaparon del timo o no encontraron sus
autoantígenos en el timo, porque puede suceder que no todos los autoantígenos estén disponibles a nivel
tímico, y por lo tanto la tolerancia periférica viene a generar este “segundo check” para evitar la respuesta.

Mecanismos de anergia de linfocitos T

En el caso de la anergia de los linfocitos T, para que haya una respuesta normal, el linfocito T necesita reconocer
el antígeno en el contexto del MHC-II, pero no solo eso es suficiente, son necesarias segundas señales,
principalmente B7 (célula dendrítica) y CD28 (linfocitos T), pero también necesita otras señales que son
principalmente el CD40 y CD40 ligando, que son coestimuladores para que se activen los linfocitos y haya una
proliferación o una respuesta celular adecuada.

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La anergia se produce cuando la presentación de antígenos se produce sin coestimuladores, induciendo una
señal de bloqueo, pues los coestimuladores son lo que activan las cascadas intracelulares de mediadores que
activan en el núcleo los distintos factores de transcripción para el que le linfático T se active, por ende, si no hay
coestimuladores, el LT cae en anergia.
También puede ocurrir que en un mecanismo de autorregulación, el LT autorreactivo en vez de expresar en su
superficie CD28 que es un coestimulador activador, presente CTLA-4 que es una molécula inhibitoria propia de
los LT, que al activarse esta señal la célula cae en anergia.

{ Anergia: Mecanismos de acción de CTLA-4}

La molécula CTLA-4, es tremendamente importante en la
regulación y tolerancia periférica, ya que es innatamente
inhibitoria, donde su interacción para activar la respuesta
inmune es entre B7 y CD28, que es la segunda señal que
necesita el coestimulador para inducir proliferación.
Cuando no hay CD28 y hay CTLA-4 e interacciona con B7, se
produce una señal de bloqueo de la cascada intracelular de
activación de factores de transcripción y por lo tanto se produce
una inactivación funcional.
La interacción entre CTLA-4 y B7 tiene la capacidad de bloquear
y reducir B7 en las células dendríticas, siendo muy importante
porque CTLA-4 hace:
1. Entrega la señal al linfocito T para que genere anergia
2. Le dice a la célula dendrítica “soy un linfocito T autorreactivo, por lo tanto, deja de entregarme
coestimuladores como el B7, porque o si no puede quedar la embarrá”
Por lo tanto, estimula a la célula dendrítica, para que no exprese B7 y por lo tanto ayude a transformarla en una
célula dendrítica tolerogénica (que no genere moléculas coestimuladoras activadoras). Esto también lo hace a
través del CTLA-4 los linfocitos T reguladores, que siempre andan dando vuelta para ver si hay algo alterado.
También este linfocito T regulador genera la señal mediante el CTLA 4 a la célula dendrítica para que deje de
producir coestimuladores como el B7 y por lo tanto la transforme en una célula dendrítica tolerogénica.

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{SUPRESIÓN: LT REGULADORES}
Los linfocitos CD4+ tipo Foxp3+ son los linfocitos t reguladores que
conocemos como naturales, los cuales se generan en el timo y su
función principal es la inhibición de la activación de las células T y
también la inhibición de los mecanismos efectores de los linfocitos
T. Esto radica su importancia en su regulación periférica, de hecho
hay muchos estudios en ratones que son foxp3- es decir les
generan un knokout para linfocitos t reguladores, y estos ratones
generan mecanismos de autoinmunidad de forma constante y
frecuente en ausencia de estas células, al igual que en ausencia del
ctla-4.
{TOLERANCIA PERIFÉRICA LT Y MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LOS “Linfocitos T reguladores/LTREG”}
LTREG producen citoquinas inhibitorias (principalmente IL-10 y TGF-beta)
IL-10:
- Inhibe la producción de IL-12 que es una citoquina naturalmente estimuladora y macrófagos activados.
- Inhibe la expresión de moléculas coestimuladores de MHC en Células dendríticas y Macrófagos
TGF-B:
- Inhibe proliferación y funciones efectoras de LT y la activación de Macrofagos
- Promueve diferenciación a Th17 (En vez de un TH1 que es más inmunogénico por decirlo de alguna forma)
- Estimula producción de IgA (la cual, no es un mecanismo “per se” de tolerancia periférica, pero vale la
pena mencionar porque es secretora que está en la mucosa respiratoria y gastrointestinal, esta
neutraliza antígenos que pudiesen ser inmunógenos y activadores a nivel de mucosas y el hecho de
TGF-B produzca igA no es azaroso, sino que es en específico para neutralizar posibles inmunógenos)
- Promueve reparación de tejido luego de reacciones inmunitarias o inflamatorias locales (esto es
necesario porque posterior a estas, debemos volver a tener homeostasis, donde no todo el rato el
sistema inmune está generando respuestas activadoras).
{DELECION O APOPTOSIS}
Existen 2 vias:
Vía intrínseca: LT que reconocen autoantígenos sin contexto de inflamación /sin coestimuladores, los LT activan
segundas señales intracelulares, donde principalmente está Bcl2 que activa las caspasas intracelulares, y con
esto la vía intrínseca de la apoptosis.
Si hay una mutación de Bcl2 la apoptosis estaría alterada y tendríamos más fenómenos de LT autorreactivos,
más tumores o proliferación celular descontrolada.
Vía extrínseca : LT que reconocen en forma repetida un antígeno, expresan en su supercie FasL (Fas ligando)
que se une a Fas (CD95) que es una molécula del mismo LT o adyacente, que es capaz de activar las caspasas
intracelulares.

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{Resumen en la imagen:}
Vía intrínseca de la apoptosis, es la vía mitocondrial donde se activan los
receptores de la familia BCL-2 que son intracelulares que van a activar el
sistema de caspasas intracelular para generar la apoptosis celular. Una vez
se generan los cuerpos apoptóticos, son removidos por los fagocitos y se
los comen, limpiando las célula apoptótica.
Muerte extrínseca o vía extrínseca, que es la que se activa con el Fas y FasL
y con el “TNF/Factor de Necrosis Tumoral” que también activa la vía
extrínseca de la apoptosis celular y mediante estos mecanismos se
generan la deleción o apoptosis de las células autorreactivas y por estos
mecanismos se realiza la limpieza de células inmunologicas después del
proceso inflamatorio.
Ambas vías son igual de importantes.

Tolerancia LT CD8+
Hasta ahora se ha visto linfocitos T CD4+, que activan la vía linfocito Thelper 1, y son los que más se conocen
con relación a la respuesta tolerogénica, pero también hay tolerancia a los linfocitos CD8+, son pocos los
mecanismos conocidos.
Se sabe que el reconocimiento de un antígeno sin segundas señales para linfocitos T CD8+, ayudado por el
linfocito T CD4+, también es una señal de tolerancia de estos linfocitos T CD8+.
Además, están los linfocitos T reguladores que a nivel periférico inducen anergia en linfocitos T CD8+, esto de
forma directa o indirectamente inhibiendo linfocitos T CD4+ para evitar las segundas señales en linfocitos T
CD8+.

AGS proteicos: factores de tolerancia v/s inmunogenicidad

No solo son importantes los factores de tolerancia de los linfocitos T propiamente tal, sino que también es
importante como los antígenos se presentan a los linfocitos T para generar tolerancia o una respuesta
inmunogénica (Aquí hay factores importantes porque también valen para respuestas alérgica):

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 - En relación con la persistencia podemos dar el ejemplo de la microbiota intestinal, allí hay bacterias
habituales y permanentes que constantemente están presentando antígenos al sistema inmune, pero
este sistema inmune responde con una respuesta tolerogénica (porque las reconoce como la
microbiota normal). En cambio, si se presenta un organismo no habitual (persistencia corta), como la
salmonella, es reconocido de inmediato y el sistema inmune reacciona.
- En el segundo punto con respecto a la vía de entrada o localización, tanto la vía subcutánea como la
intradérmica tienen muchas células presentadoras de antígeno, por lo que es un ambiente ideal para
una respuesta inmunogénica, mientras tanto, la vía endovenosa y mucosas tienen menos células
presentadoras de antígeno.
- Los adyuvantes corresponden a sustancias inflamatorias o sustancias que permitan que se generen
coestimuladores para generar respuesta inmune.
- En relación con las propiedades de células presentadoras de antígenos, cuando hay altos niveles de
células coestimuladores como las células dendríticas de la piel, o Del subcutáneo se genera una
respuesta inmunogénica versus cuando tienen un bajo nivel de moléculas estimuladores o citoquinas
como las células dendríticas que se encuentran en las mucosas que tienden a ser más tolerogénicas.

Tolerancia Linfocitos B
La tolerancia para los linfocitos B es necesaria para evitar la respuesta a autoantígenos, pero que en este caso
son timo independiente que son principalmente polisacáridos y lípidos y para prevenir la respuesta humoral
contra autoantígenos proteicos.

Tolerancia Central LB
Se genera en la médula ósea, los linfocitos B inmaduro que son (IgM+, IgD-) reconocen autoantígenos en la
médula ósea con gran afinidad.
Cuando reconocen con gran afinidad ocurre:
- Edición de receptores: A diferencia de las células T por ejemplo, los linfocitos B pueden hacer edición
del receptor, la edición del receptor es que estos linfocitos B son capaces de expresar una nueva
cadena ligera en la inmunoglobulina M (IgM) que tienen de superficie y por lo tanto adquirir una nueva
especificidad (es decir, en el fondo el linfocito B como que se replantea su vida, y dice no, no puedo ser
un linfocito B auto reactivo, por lo tanto voy a cambiar mi forma de ser y voy a ser un linfocito no reactivo
y cambia su cadena ligera). Esto el linfocito T no lo puede hacer ya que se muere o cae en anergia, pero
no puede editar el receptor, a diferencia del linfocito B que si lo hace.
- Deleción. (se muere)
- Anergia.

La tolerancia tiene mayor probabilidad de ocurrir en presencia de antígenos multivalentes que se unen y se
entrecruzan entre sí con un numero de receptores, por lo tanto, acá es tremendamente importante como uno
le presenta al linfocito B el antígeno; cuando son antígenos pequeños y polisacáridos más cortos, lo más
probable es que este linfocito B no reaccione, pero cuando son cadenas más largas lo más probable es que sí.

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{esquema de tolerancia central lb deleción-edición del receptor y anergia}
Cuando un antígeno es reconocido con baja
afinidad por el linfocito B se puede producir una
edición del receptor, un bloqueo de la señal o una
anergia y cuando el linfocito B reconoce con alta
afinidad un antígeno propio, puede haber
expresión del receptor de inmunoglobulina o
puede caer en apoptosis y generar una célula no
reactiva.
Importante acá que aquí hay otra diferencia con
los linfocitos T, en general los linfocitos T para
generar tolerancia tienen que reconocer con alta
avidez un antígeno propio por lo tanto se van a
deleción o anergia. En este caso, los linfocitos B
que se van a anergia son linfocitos B que tienen
baja afinidad por el antígeno y ahí pueden reducir
la expresión del receptor y bloquear las señales
para generar anergia. Eso es importante también porque los mecanismos de activación del linfocito B son
“quisquilloso” los linfocitos B que reconocen con baja afinidad un antígeno se van a anergia, los linfocitos B que
reconocen con alta afinidad un antígeno se van a edición del receptor o deleción y solo se seleccionan a los
linfocitos B maduros aquellos que reconocen con mediana afinidad a un antígeno.

TOLERANCIA PERIFÉRICA LB
Deleción-anergia-señalización por Receptores (RCS)
inhibitorios
Es importante recordar que, cuando el linfocito reconoce a
un antígeno propio con alta afinidad o con baja afinidad,
además de generar anergia o deleción, se pueden generar
receptores inhibitorios, como el CD22 en este caso el CD22,
que generará una respuesta regulatoria en el linfocito B.
- Linfocitos B autorreactivos → repetidamente
estimulado → Anergia
- Deleción → cuando el linfocito B reconoce
autoantígenos con alta afinidad → Apoptosis
- Receptores inhibitorios → cuando hay señales de
inhibición mediando la interacción.

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Mecanismos de autoinmunidad
Para entenderlos es muy importante conocer los mecanismos de tolerancia, ya que cuando hay un quiebre de
estos mecanismos es cuando se generan fenómenos de
autoinmunidad
Cuando se tiene una respuesta inmune desequilibrada en
relación a la regulación, es decir, cuando se tiene poca
regulación y mucha respuesta inmune, hay infecciones y
cáncer por proliferación descontrolada.
Por otro lado, cuando hay una hiper-respuesta, es decir,
una respuesta inmune exagerada, aunque se tengan
muchos fenómenos de regulación, lo más probable es que
se produzcan alergias y autoinmunidad.

Autoinmunidad
- Los fenómenos de autoinmunidad en general se deben al fracaso o a la ruptura de los mecanismos
responsables de la tolerancia, ya sea a nivel central o periférico.
- Son una importante causa de enfermedad en los seres humanos
o Afecta alrededor del 5% de la población occidental.
o Enfermedades autoinmunes → Más de 70 tipos de diferentes patologías.
o Amplia variabilidad en términos de órgano afectado, edad de presentación y respuesta a
tratamientos inmunosupresores.
Mecanismos generales de falla en la tolerancia
- Defectos en la selección negativa, es decir, en la deleción de los LT durante la maduración.
- Defectos en la edición de receptor de los LB durante la maduración.
- Defectos en el número o función de los LT reguladores
- Defecto en la apoptosis de los linfocitos maduros autorreactivos.
- Función inadecuada de los receptores inhibitorios o ausencia de estos.
- Activación de células presentadoras de antígeno que no es regulada y que lleva a activación excesiva
de los LT.

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Mecanismos de autoinmunidad
Los principales factores que gatillan el quiebre de los mecanismos
de tolerancia son:
- Susceptibilidad genética.
- Gatillantes ambientales como infecciones y daño tisular. El
daño tisular es mediado por diferentes mecanismos
efectores va a generar: complejos inmunes, autoanticuerpos
circulantes y linfocitos T autorreactivos
En la imagen se observa que cuando se tiene una susceptibilidad
genética y se genera una falla en los mecanismos de tolerancia y, por
lo tanto, se generan linfocitos T autorreactivos, se tiene mayor
probabilidad de que haya una patología autoinmune. Para que esto
se desarrolle, la mayoría de las veces se necesita, además algún
mecanismo de injuria o de infección que gatille la presentación de
los autoantígenos a los linfocitos T autorreactivos y, por lo tanto, se
gatille la enfermedad autoinmune.
A veces, la susceptibilidad genética por sí sola no es capaz de generar
enfermedades autoinmunes por sí sola. En general siempre es una
interacción de ambas cosas (genética + injuria o infección)
Dentro de las enfermedades sistémicas o específicas de un órgano, los mecanismos de daño por los que se
producen las enfermedades autoinmunes son:
- La formación de inmunocomplejos circulantes, que producen típicamente las enfermedades
autoinmunes sistémicas.
- Los autoanticuerpos o las respuestas de LT frente a Antígenos de superficie tisular conducen a
enfermedades autoinmunes órgano específicas.
Susceptibilidad genética
Por sí solas las mutaciones génicas únicas o múltiples, no van a generar una enfermedad autoinmune, sino que
necesitan otros mecanismos.
- La mayoría de las enfermedades autoinmunes son de carácter poligénico, no es solo un gen que está
involucrado.
- Se ha descrito alteración de los genes MHC, más asociados a autoinmunidad, que se han detectado
en múltiples enfermedades autoinmunes. En la mayoría el locus HLA contribuye a más de la mitad de
la susceptibilidad genética pero no es todo por sí solo. Por ejemplo, el HLA-B27 se estudia en espondilitis
anquilosante.
- La colaboración de otros genes no HLA, como TNF (factor de necrosis tumoral) y complemento C2 y
C4 principalmente, influyen en variantes de autoinmunidad.
- Existen factores genéticos protectores, incluso en individuos susceptibles. Por lo tanto, el equilibrio que
se produce es importante para ver si finalmente se van a gatillar fenómenos de autoinmunidad o no.

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Factores ambientales
- Son tremendamente importantes, pero no están aún bien determinados.
- Algunos bien descritos son, por ejemplo, las radiaciones UV en el caso del lupus sistémico y el
tabaquismo en el caso de la artritis reumatoide.
o La luz UV genera daño en el DNA, ya que lo metila generando DNA metilado lo que genera la
producción de autoanticuerpos.
o El tabaco lo que genera a nivel pulmonar es citrulinación de proteínas y esto produce la
generación de autoanticuerpos que son los anti péptidos citrulinados que también tienen
directa relación con la patogenia de la artritis reumatoide.
- Poblaciones genéticas similares que viven en condiciones ambientales diferentes sugieren posibles
gatillantes ambientales. Por ejemplo, en el caso del tabaquismo, hay muchas personas que fuman y
no todas generan artritis reumatoide, por lo tanto, se sabe que son un factor importante pero no es un
factor único, sino que debe haber factores genéticos o factores propios de la RI que producen un
quiebre la tolerancia. Lo mismo ocurre en el caso del lupus eritematoso sistémico, porque todo el
mundo está expuesto a la radiación UV, pero no todo el mundo desarrolla lupus.
- Secuencias de HLA asociados a enfermedades autoinmunes también se encuentran en individuos
sanos que nunca adquieren la enfermedad. Por lo tanto, con esto se da cuenta de que los factores
ambientales también son importantes.

Agentes infecciosos
Los agentes infecciosos se conocen y se sabe que ayudan o son factores que pueden gatillar el quiebre de la
tolerancia, por lo tanto, la aparición de autoinmunidad. Contribuyen con el desarrollo y exacerbación de
enfermedades autoinmunes.
- Los microorganismos no están por si mismos presentes en las lesiones, pero es la “chispa que inicia el
fuego”, por lo tanto, la autoinmunidad es el resultado de la respuesta inmune desencadenada por el
microorganismos.
o Inflamación que se produce por las células presentadoras de antígeno y por tanto ruptura de
la anergia porque hay mayor presencia de co-estimuladores,
o Se puede generar formación de neo-antigenos, es decir, proteínas propias asociadas a pedazos
o proteínas de los microorganismos que pudieran generar neo-antigenos y que pudieran
convertir estas proteínas propias en autoantígenos.
o Alteración de las barreras anatómicas,
o Mimetismo molecular, es decir, que alguna parte del microorganismo se parezca a algún
autoantígeno y por lo tanto el organismo empiece a reconocer el autoantígeno como un
antígeno extraño.

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Infecciones y ai
La tolerancia se genera en el contexto de linfocitos T que no reaccionan a lo propio, pero cuando hay presencia
de infección, por ejemplo, en la imagen una respuesta de
una célula presentadora de antígeno o microorganismos,
hay activación de estas células dendríticas que van a
activar sus mecanismos o sus moléculas co-
estimuladores y si tienen la suerte de encontrarse con un
linfocito T autorreactivo, puede generar un mecanismo
de autoinmunidad, es decir, el microorganismo es el que
activa la célula dendrítica, pero finalmente es el
mecanismo de expresión de correceptores y
autoestimulación el que genera la autoinmunidad.
Puede pasar que un microrganismo tenga una proteína o
una porción muy parecida a un péptido propio y, por lo
tanto, la célula presentadora de antígeno cuando se come a este microorganismo y lo procesa y lo presenta,
este linfocito T reconoce al antígeno como uno extraño, ya que es el microbiano, pero después cuando se
encuentra con antígeno propio muy parecido, vuelve a reaccionar generando fenómenos de autoinmunidad.
¿Cómo se cronifica este fenómeno de autoinmunidad siento que después el antígeno microbiano ya no esta
presente?
Por ampliación de la repuesta propiamente tal, la contante activación mediada por citoquinas y por persistencia
de otros antígenos, no el microbiano, pero los autoantígenos que van a seguir estimulando la respuesta inmune
y a las células dendríticas y se produce una “bola de nieve” en relación con la activación de linfocitos T
autorreactivos.
También puede ocurrir por ampliación del
epitope, cuando es un primer antígeno el que
gatilla la activación del linfocito T autorreactivo y
de la célula presentadora de antígeno, pero
después se genera daño celular y de esto neo-
antigenos distintos al primero que pueden
potenciar la presentación de múltiples antígenos
en la células dendríticas y por lo tanto activar a
múltiples linfocitos T autorreactivos.

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Otros factores
Pueden contribuir o no a la autoinmunidad son los sitios de privilegio inmune. Cuando hay daño en los tejidos
hay inflamación, isquemia, trauma.
• Alteraciones anatómicas puede hacer que haya exposición de antígenos normalmente ocultos al
sistema inmunes, antígenos que son secuestrados y por lo tanto el sistema inmune no conoce, no
participaron en los procesos de inducción de tolerancia y al ser expuestos interactúan con los linfocitos
inmunocompetentes y generan una respuesta inmune especifica.
• Las proteínas intraoculares y testiculares que después de una reacción inflamatoria infecciona generan
exposición de antígenos que antes estaban ocultos al sistema inmune porque eran santuarios y se
generan fenómenos de autoinmunidad post-infección como la uveítis, o la orquitis.
La tolerancia es una propiedad fundamental del sistema inmune normal, se clasifica en central y periférica es
un fenómeno activo y el fracaso de la autotolerancia genera la autoinmunidad, pero asociada también a factores
genéticos y ambientales.

Preguntas
¿los mecanismos son exactamente iguales para periférica que para central, solo depende donde ocurre?
Si, pero los principales mecanismos centrales son la de deleción y la anergia, en cambio a nivel periférico actúan
los linfocitos T reguladores, que no actúan a nivel central, se desarrollan a nivel central, pero actúan a nivel
periférico. Y otra diferencia es la presencia o ausencia de co-estimuladores, la ausencia a nivel periférico va a
generar tolerancia y eso no está a nivel central, las células dendríticas presentan 5 estimuladores.

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