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INMUNOLOGIA

QUINTA EDICION

ROITT " BROSTOFF " MALE

http://labibliotecamedica.blogspot.com

Prologo
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado significatiyamente a pesar dc que solo hail tranSCttrrid() dos arias
desde la edicion anterior . Se hail reyisadcr y amphado los
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a Icrs pcrmanentes cambios cn csta matcria . Sc hail rcorganizado
asimisnto todos Icrs capitulos sabre las respucstas inntunitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas
THI/TI12 . Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ]as
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas
naturales y los mecanismos dc senalizaci(in intracclular en
los linfocitos B N, T.
Sc hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a Irrs
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud Cl
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici<'rtt se
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ]as inmunudeficicincias printarias y otr<s a las sccundarias .
Sc Iran rcyisadu amplialrtcnic Icrs apcndiccs y glosarios,
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que
actualmcntc alcanza IL-18.

Se lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar


la utilizacion dc la obra . At inicio de each capitulu sc resumes los concel)tos fitndamcntales que se abordan en el
mismo y al final se introduces una serie dc preguntas que
deben scryir de base para un analisis en protundidad del
tenia cn cucstion . Se emplcan -epigrafes tclegraficos a to
largo dc todcr cl to%t0, en los cuales se recogen los conceptos fitndantcntalcs que se abordan coil cietallc cn el
.
tCxtO .
Sin embargo, hemos mantenido una dc las caracteristicas mas importantes dc esta obra, segun nuestro criterio :
una clara descril,ci(')n dc lens principios cicntificos clue subyaccn en la inmunerlogia clinica, integrandolos con la liistcrlcrgia, la patolo 'gia y- coil ejcniplos clinicos .
il)cscamos a nucstros lectures bucna suerte en Cl estudi<r dc csta matcria'.
Ivan INI. Roitt
Jonathan Brustuff
David K. Male

Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro

celula plasmatica

""

neutrofilo

linfocito
(IM)

eosinofilo

antigeno
antigeno
procesado

molecula CPH
de clase I
molecula CPH
de clase II

celula
presentadora
de antigenos

basofilo

niacrofago

megacariocito

plaquetas

mastocito

anticuerpos

receptor de
las cclulas T

celula de
Langerhans

complemento

de Fc

carbohidratos

%.j

eritrocito
celula dendritica
celula asesina
natural
<== se convierte en

69y4,;i

bacterial
virus

cclulas
interdigitantes

4- estimula ;'promueve

Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal


(to del equipo dc Publicacion, edicicin y (fiscnu dirigido por
Dianne Zack, Louisc Crosye, Pete Wilder, Linda Herrrcll y

r
r

CD8
CD4

receptor

capilar

inhibe ;'destruye

Cathryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc


1~iona 1-crlck' .

Colaboradores
Dr. Frances R . Balkwill
Biological Therapies Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R . U .

Dr. Tony Hall


Thallia Pharmaceuticals
69132 Lyon
Cedex, Francia

Professor Ross St . C . Barnetson


Department of Dermatology
University of Sydney
NSW 2050, Australia

Professor Frank C . Hay


Division of Immunology
St . George's Hospital Medical School
Londres, R . U .

Professor Peter C . L . Beverley


Edward Genner Institute for Vaccine
Research
Compton
Berkshire, R . U .

Dr. John Horton


Department of Biological Sciences
University of Durham
Durham, R . U .

Dr . Janette E . Bradley
Department of Biological Sciences
Salford University
Manchester, R . U .
Associate Professor Warwick
J . Britton
Department of Medicine
Royal Prince Alfred Hospital
Camperdown
NSW 2050, Australia
Professor Jonathan Brostoff
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R . U .
Dr. Ranjit K . Chandra
Janeway Child Health Centre
St . John's Newfoundland
Canada
Dr. Anne Cooke
Immunology Division
Department of Pathology
University of Cambridge
Cambridge, R . U .
Professor Marc Feldmann
Kennedy Institute of Rheumatology
Hammersmith
Londres, R . U .
Dr. David Gawkrodger
Department of Dermatology
University of Sheffield
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, R . U .
Professor Carlo Enrico Grossi
Department of Immunology
University of Genoa and National
Institute for Cancer Research
Genova, Italia

Professor Ian V. Hutchinson


School of Biological Sciences
University of Manchester
Manchester, R . U .
Dr . C . M . Lockwood
Departament of Medicine
School of Clinical Medicine
Cambridge, R . U .
Professor Peter M . Lydyard
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R . U .

Professor Fred S . Rosen


Department of Pediatrics
Division of Immunology
Harvard Medical School
Boston, EE .UU .
Professor Graham Rook
Department of Bacteriology
University College Lonclon Medical
School
Londres, R . U .
Professor Michael Steward
Department of Clinical Sciences
London School of Hygiene and Tropical
Medicine
Londres, R . U .
Dr. Janice Taverne
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R . U .
Professor Malcolm W . Turner
Immunobiology Unit
Institute of Child Health
University of London
Londres, R . U .

Dr. David K . Male


Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
Londres, R . U .

Professor Mark J . Walport


Division of Medicine
Imperial College School of Medicine
Hammersmith Campus
Londres, R . U .

Professor Tony Nash


Department of Veterinary Pathology
University of Edinburgh
Edimburgo, R . U .

Dr. Olwyn M . R . Westwood


School of Life Sciences
Roehampton Institute London
Londres, R . U .

Dr. Michael J . Owen


Lymphocyte Molecular Biology
Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R . U .

Professor Ian Weller


Department of Sexually Transmitted
Diseases
University College London Medical
School
Londres, R . U .

Professor John H . L. Playfair


Department of Immunology
Middlesex Hospital Medical School
Londres, R . U .
Professor Norman Ratcliffe
School of Biological Science
University College of Swansea
Swansea, R . U .
Professor Ivan M . Roitt
Institute of Biomedical Science
University College London Medical
School
Londres, R . U .

Professor D . C . Wraith
Department of Pathology and
Microbiology
School of Medical Sciences
University of Bristol, R . U .

Introduction al sistema inmunitario


" Ell sistema inmunitario ha evolucionado pare
protegernos frente a los agentes patogenos . Algunos de
estos, coma los virus, infectan a celulas individuales ; otros,
entre los gtte se encuentran muchas bacterias, se multiplican
extracelularmente en el interior de los tejidos o en las
cavidades corporales .
" Entre las celulas qua median las respuestas
inmunitarias se encuentran los linfocitos y los
fagocitos . Los linfocitos reconocen los antigenos presentes
en los agentes patogenos . Los fagocitos ingieren los agentes
patogenos y los degradan .
" La respuesta inmunitaria consta de doe faces . En la
primera fase, el antigeno active a los linfocitos que to
reconocen espectficamente ; en la fase efectora, dichos
linfocitos se encargan de organizar una respuesta inmunitaria,
tras la que queda eliminada la fuente de antigenos .
" Especificidad y memoria . Son dos caracteristicas
principales de las respuestas inmunitarias adaptativas. La
respuesta del sistema inmunitario frente a un antigeno
determinado es mas eficaz si ha existido al menos una
exposition previa a dicho antigeno .

" Los NO ocitos ejercen If unciones especializadas . Las


celulas B sintetizan anticuerpos ; las celulas T citotoxicas
destruyen las celulas infectadas par virus ; las celulas T
colaboradoras coordinan las respuestas inmunitarias
mediante interacciones directas con otras celulas o mediante
la liberation de citocinas, que inducen la sintesis de
anticuerpos por parte tie las celUlas B .
" Los antigenos son molecules que son reconocidas por
los receptores de los linfocitos. Los linfocitos B SUelen
reconocen molecules de antigeno intactas, mientras que los T
reconocen fragmentos de antigeno en la superficie de otras
celUlas .
" Para que se produzca ell proceso de selection clonal as
necesario que determinados linfocitos reconozcan ell
antigeno. Una vez reconocido, se produce la expansion
clonal y la diferenciacion de las celulas efectoras y de
memoria .
" Ell sistema inmunitario puede presenter anomalies .
Estas pueden dar lugar a inmunodeficiencia, hipersensibilidad
o enfermedades autoinmunitarias .

\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- aricdad tic agentes intccciosos I : \ irus, bacterias, liongos, protozoos y parasitos pluricclularcsl . Todos cllos Iwcdcn prmocar cntcrmcdadcs v, si sc multiplican sin ctnau-crl, pucdcn crrnducir a la nutcrte del or`;anisim)
Ittresped . La inasrwia do las inieccioncs que ctmtracn los indjti
duos nornaalcs son do corta duracitin y apenas titian sccuclas .
Esto se fiche a la action dcl sistema I'll nntrutario, que combatC a
dichos agentes intccciosos .
Como I()s inicrororganismos se prcscntan do t6rinas naun di
tcrsas, es neces.aria una Bran saricdad tic respuestas innnuaitarias
pare podcr cnti- cntarsc a tt)LIOS ell()" . En primer lugar, sc cncucntran las tictcnsas extcrnaS dcl organisnao, que constitus en cficaces
barreras trentc a la nia\oria do Itrs 01-g :ulisnaos, nnn poctrs do hws
cuales consigucn atratcsar la picl intacta
1 .1 i . Sin cinbargca,
muchas tie cllos eonsigucn aicccicr al organismo a trat -es tic los
cpitchos gastrointestinal o urogenital . Otros son capaccs tic jn
fcctar la nasotaringe los pulntones . Algunos, comb los que hrovocan el paludisino o la hepatitis B, solo pucdcn intcctar cl organisino si penctran directamentc en cl torrents circulattrrio .
La cficacia do la respuesta inrnunitaria ticpende en Bran naedida del lugar ell dontic sc hay a producido la intcccitin V ticl tipo
tic agcntc hatogeno inahlicatio . La hrinacra Bran ditercncia cs la
que exists entrc los patogenos que imadcn las celulas del Irttcshetl
y los que no son capaces do haccrlo . - Redoes Iris virus c algunas
bacterias a. protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic las celulas dcl
hucsped, por to que cl sistema innrtinitario tithe reconocen v dcstruir dichos celulas intectadas para erradicar la intcccitin . JIUCIaas
bacterias y ttxios los parasitos superitrres \iten en los tejidos, en
los liquidos corporalcs o en otros cspacios cxtracclularcs, por to
que las respuestas trente a cstos hato,cnos son considerabIcnicnte ditcrentcs . Sin embargo, a to largo del CUt- SO tic una intcccitin,
los p:tttigcnos intracclularcs ncccsitan atrasrsar la sangrc \ los liquidos tisularcs para Ilcgar hasty sue celulas diana . En csc ino
inento pucdcn set- atacados por los elenicntos del sistema innnt
nitario que normalincnte sc ocupan do los parasites extracclulares
i ._fin. 1 .2i .
En cstc capitulo sc cxplican los cicnacntos bdsicos del sistcrna inniunitanor a de I:is respuestas inmunitarias, que sc estudiaran
con rnds profundidad en los capitulos 2-20 . El sistema ininunitano puctic prescmar dhrrSas anornalias, que Conduces a la apari-

citin do rcaccioncs inmunopatol6gicas, a, clue se estudiaran en la


segunda harts tic cstc lihro . Sin embargo, has riot hater hint- apic
cn que la fitncjtin principal del sistema ininunitario cs eliminar
los :mcntcs intccciosos \ rcducir al minima los danos causados
por h s injsnuas .
INMUNIDAD ADAPTATIVA E INNATA

La prinicra fast do cualquicr respuesta inniunitaria consists en cl


reconocjmicnto del patcigeno o del material cxtr.aiao, pare poder
iniciar dcshucs una reaction dcstinada a climinarlo . :A grandcs ras
gas, las respuestas inmunitarias sc huctien tiit idir en dos categorias : las respuestas inmunitarias innatas ~o no adahtatitasl s . las

Defensas externas
lisozima de
las lagrimas
y otras secreciones
comensales
piel
barrera fisica,
acidos grasos,
comensales

bajo pH
y comensales
de la vagina

elimination de
particulas par peso
rapido del afire par
los cornetes nasales
bronquios
secreciones
mucosas, cilios
acido
cambia brusco de pH
intestino
comensales
arrastre de los
microorganismos
con el flujo de orina

Fig . 1 .1 . La mayoria de los agentes infecciosos a los clue se ve


expuesto un individuo no consiguen penetrar en su organismo,
sino clue son detenidos por una serie de barreras bioquimicas y
fisicas . El cuerpo humane tolera diversos organismos
comensales, clue compiten eficazmente con numerosos patogenos
potenciales .

Introduccidn al sistema inmunitario

Pat6genos intracelulares y extracelulares


vaso sanguineo

superficies mucosas
celula infectada
por virus

bacteria
fagocitada

9 e s

, 0 --W--

00,

bacterias sobs %
el epitelio
parasitos
sarHrll " -ieus
tejidos corporales

cavidades corporales

bacterias
tisulares

parasitos
intracelulares

rcspuestas inmunitarias adaptatit as . La dif%rcncia nuis importante quc cxistc cntrc amhos tipos tic respuesta cs quc Las reshucstas inmunitarias adaptativas prescntan tma alta especificidad con
rcspecto a un detcrtninado pattigcno . Aticnaas, ]as rcspuestas innatas no se modifican teas ht csposicitm repctida a un determin ;tdo agcntc inteccioso, iientras que la intensidad do las rcspuestas adaptatisas aunacnta al it aumcntando en ntintcro tic
cxpo~siciones al mismo agcntc pattigcno : el sistema inntunitario
adaptatiso "" recucrda ,, al agcntc infeccioso, y es capaz de impedir
quc pro\ogtte una cnfcrntcdad . Por ejemplo, en cl trio do cntcrnicdades como el sarampi6n \' la diferia, so: produccn respuest ;ts adaptatjsas yuc intiucen una inmunidad trente a la cnfcrmcdad que persists durantc el rcsto tic la \ ida dcl individuo .
Por tanto, las dos caracteristicas principales tie las rcspuestas innumitarias adaptatjsas son la especificidad y la mcmoria .
Las celulas yuc participan principaltnente en las rcspuestas
inmunitarias son los ICLICOClt0S, true los quo: se distinguen ditircntcs tipos .
Fagocitos y respuestas inmunitarias innatas. Un grupo importanto tic Icucociros son las celulas tagociticas, cntre Las yuc SC
cncucntran los naonocito, . Itis macr6fagou y los politnortimttdcarcs ncutr6filos . Estas celulas SC corer a Ios nticroorganismos,
los ingicrcn Y los dcstrutcn . (,omo Ios sistenms tic reconocimicnto title utilizan son primitjtos y carcntes tie espocificidad, y
ICS I)ermitcn unirse a una amplia variedad tie productos microbianos, estos ICUCOCitOS stm mcdiadores tic reshucstas inmunitarias innatas . Su minion CS tin- ntar una printrra linca tic detensa
f- cntc t la jnt ctjcin .
Linfocitos y respuestas inmunitarias adaptativas . (>tro
grupo inipolrtantc do ICttto>citos nom Ion linfocitos . I .a participa
chin tie cstas celulas es cscncial en todas las rcspuestas inmunitarias adaptati%as, ya quc reconocer tic turma espccifica patoigenos
indn idualcs, indcpcndicntemente de quc cstos se tocaliccn cn cl
interior tie las celulas dcl hucspcd o cn cl exterior tie las mismas,

Fig . 1 .2 . El sistema inmunitario debe


reconocer los agentes patdgenos y
reaccionar frente a ellos en muchos lugares
diferentes . Por ejemplo, los virus necesitan
invadir las celulas para poder reproducirse,
mientras quc los protozoos como
Plasmodium spp . (paludismo) y
Trypanosoma cruzi (enfermedad de
Chagas), y las bacterias como Salmonella
typhi, atraviesan por fases intracelulares .
Algunos protozoos parasitos (p . ej ., los
tripanosomas africanos) viven en la sangre,
mientras que muchos de los grandes
parasitos pluricelulares se alojan en tejidos
u organos (p. ej ., las tenias) . Mochas
bacterias colonizan las superficies
epiteliales, y pueden invadir al huesped y
reproducirse en sus tejidos .

cn los Ijyuidos tisularcs o cn la Sangre . Lxisten diNcrsos tipos de


lintbcitos, pero todas cllos se pueden encuadrar dentro tic dos catcgorias hasicas : Ios llnf()citOS T ~ o celulas T j c los linfocitos B (o
celulas 13 ) . Las celulas B combaten a los pattigenos extracelulares
y a sus productos nacdiantc la produccjtin do ;ulticuerhos, cs ticcir, moleculas quo: reconocer y se unen especiticamente a una
tictcrminada molecula diana, denominatia antigeno . LI antigcno
I)usde scr una molccula I,resente en la superficic de un agente
patogcno o una tOXilla producida por el mismo . Los linfocitos T
ejercen una scric tic acciomrs nris \ ariada . Algtmos so: encargan tic
controlar CI dcsarrollo tic Ion lintocitos B \ la production tic anticucrpos . Otros cstablcccn intcracciones con las celulas fagocitic ;ts y les ;n udan a ticstruir los agentes patogenos quo: han ingerido . Tambien cxiste un tcrccr grupo tic lnfocitos C yuc
rccontocen destruven las celulas infectadas por virus .
Interacciones entre linfocitos y fagocitos . En la pr .ictica,
cntre los lintocitos los tagocitos so: cstahlccc ttrA scric tic interacciones importantes . Por ejemplo, hay fagocitos cncargados do
ingerir los antigenos v mostrafos despucs a los hnt6citon T, transfornaados en conapuestos quitnicos quc estos ultitnos son capaces
do reconocer . Este proceso se denomina presentation de antigenos . A continuation, los linfocitos f liberan factores solubles (citocinas) quc actin an a los fagocitos y pronauO cn la dcstruccioin tic
los pat6genos ingerido~s . Por otra parts, los anticucrpos libcrados
por los linfocitos B permitcn a los fagocitos reconocer con mayor
cficacia a los agentes patogcnos i_hq. 1 .3'I . Una tic las torSCCUCr
cias tic codas estas interaccioncs es yuc la naavona tic las rcspuestas
inmunitarias frettte a los organismos infccciosos consiste en una
comhinaci6n de disersas reshucstas, algunas tic naturaleza innata y otras adquirida . En las primeras fases tic la infection predomin ;tn [as reshucstas inn .uas, pcro man adclante, los linfocitos comienzan a dar lugar a rcspuestas adaptati\as . A partir de esc
momento <, rccucrdan- al pat6geno, por to yuc Si en CI titturo CI
indi\ iduo ruelve a sufrir una infecci(in con el mismo pat6geno, las
rcspuestas scran mas rapidas y eficaces .

Celulas del sistema inmunitario


Los fagocitos ingieren y degradan antigenos
y microorganismos patogenos

Interaccion entre linfocitos y fagocitos


linfocitos

fagocitos
faeilita el reconocimiento
lp
antic eru
so

activacion

presentacion de antigenos

Fig. 1 .3 . Los linfocitos B liberan anticuerpos que se Linen a los


patogenos y a sus productos, con to que facilitan su reconocimiento
por los fagocitos, que se Linen a los mismos mediante su receptor Fct .
Las citocinas que liberan las celulas T activan a los fagocitos, que
destruyen el material ingerido . A su vez, los fagocitos mononucleares
son capaces de presentar los antigenos a las celulas T, con to que
estas se activan .

CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO


Las rcspucstas inneunitarias estan nlediadas por ditcrscts tipos dc
.
cclulas e por ]as neolcculas solubles tiuc sccrctan . Aunquc los litlfocitos son cscncialcs cn totias las rcspucstas inneunitarias, tanlbicn intenicnen otras tipos dc cclulas, ~-a sea trulsiniticndo sefiales a his lintitcitos o respondicndo ante las citocinas sccretadas
por los linfocitos I - o los nlacrofagos . En la fqur-rt 1.4 se nluestran
]as principales cclulas \- neolceulas yuc inter\ icnen en las rcaccioncs inneunitarias .

Fagocitos mononucleares. 1.1 g,rupo neas mtp()rcuttc tic :c


lulas tagociticas tic % itia Lira hcrtcnccc a la estirpc tic los tagocitos mononucleares. ioti;u cstas cclulas proccdcn dc las Mulls
madrc do la nlcdula ()sea, v su tnisioin CS capturar, ingcrir % ticstruir particular, cntrc ]as quc sc encucntran los agcntcs infecciosots . Para olio, sc encticntran situadas estratcgicanlentc en lugares
cn los quc ticncn neaeorcs posibilidatics dc capturar clichas particulas . Por cjeneplo, las cclulas de Kupttcr rccubrcn los sinusoitics hepaticos, .e traces do los quc tluN c la sangrc, neicntras quc las
cclulas A sincrialcs r- CCnllr-ere la car idad sinovial 1 fta. 1.5). Las cclulas dc csta cstirpc quc circulan cn la sangrc sc dcnominan neonocitos . En un neonncnto tlado, cstas cclulas neigran hacia los tcjidos, cn dondc sc transtorne :ue cn neacroitagos tisularcs . Estas
cclulas prescntan antigenos a Its lintitcitos T neue eficazmcntc,
aunquc la celula clue dcscnlpena con near or cficacia csta titncion
dc presentacion dc antigenos a las celulas'I- en reposo es la eclula ticiedritica intcrdigitantc i s. cap. 2) .
Polimorfonucleares neutrofilos. ()trot grupo inepon-tantc dc
cclulas fagocitjc .e s s<tn Irtti Ptfinlotrtonuclcarcs ncuu-ofilos, yuc SC
sudcn ticnoneinar scncillanlcntc ncutroflos o P;s1\ . Los ncu
trrifilos soil los ICntOcitOS mss abundantcs cn la sangrc, e . proccden do los nlisnlos prccursores precoccs quc los neonocitos V los
nlacrofagos . :M igual quc Iris neonocitos, ante cicrtos cstineulos
migrate hacia los tejidos, pert a difercncia dc epos son celulas de
id :t coma, yuc ingirrcn Ives sustancias cstraflas, las destruVen v, a
Co lltinuacicin, nrticrcn .

Existen dos tipos principales de linfocitos


encargados del reconocimiento especifico
de los antigenos: las celulas B y las celulas T

Lots lintitcitos strn Lts iini :.ts :i'IUIJs :.th;tces tic rc:()M'crr cspc:if
cateectttc a los agclucs patogenos, \', por Canto, epos Soil lots ctlcar gatios tic iniciar ]as rcspucstas inneunitarias adaptatis-as . Todos los
lintitcitos proccdcn tic ]AS celulas madrc dc la needula ores, pcro

Resumen: Componentes del sistema inmunitario


leucocitos
linfocitos

celula
elula B

mediadores anticuerpos
solubles

celula T

fagocitos
lirrfocito
granuloso
grande

fagoclto
mononuclear

neutrofilo

otras

celulas auxiliares

eosinofilo

basof-I(-:

mastocito

ae'ulas
tisulares

plaquetas

sv~v

,ivrv

citocinas

complemento

Fig. 1 .4. En esta figura se muestran los componentes principales del


sistema inmunitario, y se indica cuales son las celulas que producen
los diferentes mediadores solubles . El complemento se sintetiza
fundamentalmente en el higado, aunque los fagocitos mononucleares
simetizan pequenas cantidades del mismo. Observese que cads celula

mediadores de
la inflamacion

interferones,
citocinas

sintetiza y secrets solamente un conjunto determinado de citocinas o


mediadores de la inflamacion. Ademas, dos tioos de celulas
dendriticas tienen imp_Qrtancia para la presentacion de antigenos a los
linfocitos .

Introduction al sistema inmunitario

Fagocitos de la estirpe de fagocitos mononucleares

los lintiacitos T maduran cn CI time, micntras quC IOS lint6citos B


maduran cn la propia mcdula ()SCa i;Cn lo, mamilcros adultc,s i .
Celulas B. ('ada cclula B Csta programada gcneticamentc para codifiCar un receptor dc supcrficic CSI)CCifiCO dC un ;uatigcno dctcr-

celulas de la
microglia cerebral

minadl,. Una \ez quC HIM cclula B rCCO 11000 a su antiigcno especi
liCO, ,C naultiplica y sc difcrcncia, dandta lugar a cclulas plasmaticas
quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so111111C dC la nuaICCUla dCl rCCeptor, quC 1,uCLiC SCr sCCretada. EStas
molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas
quc SC CnCUCntran cn la sanprc \ cn Ios liquidos ti,trIarCS : CUn10 son
practicameruc idcnticas al receptor original, son capaces dc unirsC
al antigcno quC acti\() inicialmcntc a las celulas B.

macrofagos
residentes en los
ganglios
linfaticos
y recirculantes
celulas madre
precursoras de
la medula osea

Fig. 1 .5 . Muchos organos contienen celulas fagociticas procedentes


de los monocitos sanguineos, quc proceden, a su vez, de la mcdula
osea . Los monocitos escapan del torrente circulatorio y emigran hasta
los tejidos, donde se convierten en macrofagos . El conjunto de celulas
fagociticas presente en los diferentes tejidos se denomino
antiguamente sistema reticuloendotelial, pero en la actualidad se
piensa quc todas estas celulas pertenecen a la estirpe monocitica .

Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs


cjcr :c ditcrcntcs tuncioncs. Gnu dc Ios grupos interacciona cent
la, cclula, 11, \ pronauC\c su naultiplicacioin, ditercnciaci6n \' la
sintcsis do anticucrpos. ()tro grupo intcracciona con los fagocitos mononuclcarcs, a\-udandoles a dcstruir los patogcnos intracclularcs. Estos dos grul,os tic cclulas T sc dcnominan cclulas T
colaboradclras i Ttt, dcl inglc, T-helped . Un tcrccr grupo dc cclulas T sc cncarga dc dcstruir ]as Celulas dcl Itucspcd infectadas
por virus u otros agentes par6gemas intracelulares . Este proceso
sc dcnomina citotosicidad, por to quc cstas cclulas T sc dcnominan cclulas 1 citot6zicas i Tt l . En Cualquicra dc los trcs casos, para quc las Celulas T sc acti\ cn tiencn quc rcconoccr a su an
tigcncl, pero solo son capaces de hacerlo Cuandca dicho antigeno
sc prc,cnta cn la supcrficic dc la otra cclula por ] .is dencaminadas
naolcculas ( TH . I'ara cllo, utilizan un receptor cspccifico, dcnominado receptor dc anti,,cno dc la, Celulas T I F('R, dcl imglcs
T-0rll )-eceptor) . Esta ntol000la csta rclacionada, tanto en Ihncia'm
coma en estrUCtura, Corn Ios ;ua6CUerpos dc supcrficic dc las Celulas B, quc tambien dcscnapcnan cl papcl dc rcccptorcs dc antigcno . Las cclulas T cicrcen sus CtcCtOS HCn nacdiantc la lil,cracic'an
dc protcinas SOlublcs, dcnominadas citocinas \ cncargadas dc la
transmisitin dc scnalcs a otras Celulas, o bicn mcdiante intcrwcioncs dircctas con earns Celulas . I-:n la ,felura 1.6 sc rcsumen las
funcioncs principalcs dc Ios linfocitos .

Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen


otras celulas quc han sido infectadas

l la\ algllnos tlp<ri & :CIUlaN CapaCC, dC 1h'stl llll' a otl',a\ :CItIIaS,
sicndo probablcnacnte ],is cclulas I -t la, ma, map,rtantcs dc cstc
~~ruho .

Resumen: Funciones de

f~>presentacior
detigenos
an

production
de anticucrpos

TH

los

linfocitos

citocinas

organismos
intracelulares en
Ios rnaCrrifagos

celulas infectadas
por virus y algunas
celulas turnorales

Fig. 1 .6. Las celulas B producen


anticucrpos, mientras quc las celulas T
colaboradoras (TH) son estimuladas por las
celulas presentadoras de antigenos (CPA) y
por las celulas B para producir citocinas, quc
controlan las respuestas inmunitarias . Tras
su activacion, los macrofagos destruyen los
microorganismos intracelulares. Las
celulas T citotoxicas (TO y los linfocitos
granulosos grandes (LGG) pueden
reconocer y destruir celulas diana
pertenecientes al propio huesped.

Mediadores solubles de la inmunidad

Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci-

tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr,lnuIOsos grant1cs i I .GG i, yuc CS


capaz do tictcctar las pcculiaridadcs supcrfciales do tliccrsas cclulas tunuoralcs ydo I as cclulas intcctadas poor \- irus . Los I.G(i t1anan cstas cclulas liana, pero, al contrarioo yuc Ia% cclula% I*( , re
sultan muc cficaccs cn cl rcconoocilnicnto tic cclulas yuc carccen
o hen pcrttitlO %us nulecuLI% ( l'l l . E,,tc tip) tic acticitiad so: sucIc denominar :nticidati acsina natural \K, dcl inglo uatrrrrt1
killrrl . fanw loos ntamitagoos conlo I(o,, 1 GG puccicn rccoal0ccr
dcstruir algtlnas celular liana Io patoigcnoo%i yuc hayan %idol 1-c
cubicrtas prcciamcntc con anticuerpos cspccifco% .

Polimorfonucleares eosinofilos . I :stc cs ton grupo do Icucoocitos cslcci .llii,uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi
ntifil0n, c,lh .ltcs 01c assay ti,ui,lr a kor grander 11,lr :isitoos c\tracc
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas .

Txias Otas cclulas darlan a %us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 .1 liberacioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us
gr :inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ;t% liberan tanlbicn
otras moolcculas dahinas quo: no x alnlaccnan cn los gralmho% .

La inflamacion esta bajo el control de celular


auxiliares

Otrascdulas acnl .111 t~1lll~r IIlrd,,rl()t .ls tic h1 ntll .lnl .uiorn,+u umiom
principal cs (% . mar adclantc) ,itracr a los ICLICo nil( os % a loos nlctliad0 oros
SOIu111CS do la innltulidatt haci,t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon .

Bas6filos y mastocitos. f-:ua% cclulas c%tan rcl,lctas do gnuml()%

quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin


en loos tepd0s circundantes, I,,,too% nlediatiorcs soon liberados cuando
la CCIuIA I-CClhc MIA SCIIAI dctcrminada. l ambim son capaccs tlr sintotizar y sccretar cierto% mediatio ores yuc C01111-01 .111 Cl curs, tic Lts respuestas innmnitarias . I .os ma%tocitos sc encucntran situadoo% cn las
prminudader tic Ion caste %anguincos do torn()% loos tciido%, c algullo %

sistcma inmunitario. Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganisnlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tratc% tic la dcn0u11in:ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
de nattiraicza innata c incspccifica . Coomoo consecucncia do c%ta
acticacioin, cl mit:r(mrgani%mo yucda rccubicrto tic molecular dcl
complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
dol conll,lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
uniti0os ,t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA :ulal,tatica y cspccifica .
I.:l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c,ncacla, en
la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
cuagttlacioal do la Sangre . Una ccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil,cran pcptittios capaccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
" ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito %.

" Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyuiIllloot,l\Is I .
" At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
proulucidoo la actitacioin, c ;uuncntoo tic I,t pcrnlcabilichtl cal~iI,tr frcntc a las Inoolcculas plasnl :itica,, .
" Inclucci(in de dc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ]a',
cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
oorganismos yuc hayan proococadoo I,l aailacioin . ,i su tcz, esto
11n1CC c c011ducir ,l la lisis tic la cclula oo t1cl \irus atcctatioo, con la
coon%it;,uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
" I .ilxr,tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1>,or party tic Io n masto citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
cn la,~qura 1.- c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.

Resumen : Funciones del complemento

( complemento

do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prcxntes en hts 1laredes ca,
.'sculares . I .os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I,t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics.

Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%

r'

do Lt mll.u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do tromN);;rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO .

MEDIADORES SOLUBLES
DE LA INMUNIDAD
En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis
citocinas, yuc I,roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5, asi corm() nlnlclrs Otras
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo. l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ;ulmenta r,ipidamcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la prootic IOS ncum0C000% . Fsta union, yuc sc ticnomina oollsotcina ( ;
nizaci(wn, t:tcilita la ingcsti('on tic las bactcrias poor parts tic low', la
gocitos i t. hR . 1 .MI . Sc disc quo: Ia,, nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protein:) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%.

Las proteinas del complemento son mediadores


de la fagocitosis, controlan la inflamacitin
e interaccionan con los anticuerpos en el proceso
de defense inmunitaria
EI ,lItrrIIJ dc l k ()Ill} "Icntcnt' r i o nest a tic url,t% ?11 pro )tcums sell. .%,

coca tiinciom prmcih .tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto %


conlponclms intcraccioman clttrc si y con ootrcws clement,,, ttel

"40

1cc c'c t .

bacteria%
1 . Isis
I,

fagocito
!

2. quimiota~
__
7l

vo~
0*4
bacteria%

3. opsonizacibn
___
.

Fig. 1.7 . 1. El sistcma del complemento es capaz de lisar las


membranas celulares de mochas especies bacterianas . 2. Los
productos del complemento que se liberan en esta reaction atraen
fagocitos hacia el lugar en donde se ha producido la misma
(quimiotaxis). 3. Los componentes del complemento recubren la
superficie bacteriana (opsonizacion), con to que los fagocitos
pueden reconocer a las bacteria% e ingerirlas . Estas reacciones
pueden ser desencadenadas bien por la capacidad intrinseca del
complemento para reconocer algunos componentes microbianos, o
bien debido a la presencia de anticuerpos unidos a la superficie del
microorganism, .

~itroducci6n al sistema inmunitario

Las citocinas son mol6culas diversas que


transmiten serfiales entre los linfocitos,
los fagocitos y otras cclulas del organismo

Resumen: Interferones (IFN)

1 ::1 tcrntino citocina SC aplica .t tin gr:ut nunuroo cic moleculas di


1CI'CntCS. CLiVa misic'm cs transmitir senales crurc cclulas Cn CI cur
s(t do una rCSpuCstt innatuaitaria . I(tdas ]as citocinas soil protcinas
o peptidos, t. algunos IICSall adctsados 1/6carcs (gltrcoprotcitms .
Las citocinas sc puccicn clasificar era distintos grupos Ias yuc sintetiZan los linfocitos SC StiClert denorninar linfocinas . A continua
ci6n, sc conuntan hrcwmcntc Ias principal" clascs dc citocinas .
Interferones (IFN) . Estas citocinas soil "pccialnicntc importantcs tiara c\itar la discminacion do: cicrtas infcccioncs Siricas.
Algtim os intcrteroncs ( IFNc1 c 11=\j3 } son prctdUCidos por la propia cclula intcctada; otro, cl IFN j, Cs prcrducido por detcrrninadas cclulas T acti\adas . Lets IF\ induccn rcsistcncia ti-cntc a lots
Virus ell ]AS cclulas dc los tcjidos no infcctados I; .fa. 1 .8) . Sc produccn ell [as fries inicialcs dc la intcccioin ~. constituvcn la pri-

antigeno

mera linca dc dctcnsa tiCnte .t nurchos virus.

Interleucinas (IL) . Las intcrICUCinas Soil tin CStCrlSO grupot dC ci,


tocinas idCSkj, 11, 1 a IL-1 ;+ quo: soil producidas tundanacntalntcrttc poor la . cclulas T, aunquc los tagctcitcas m(tnonuclcarcs algunas cclulas tisularcs tambien produccn algunos cic cllas. Ejcrccn
firnciones rtltn \ariadas, per(-) la ntisi6n dc la macoria dc cllas es
inducir la multiplicacioin y difercrnciaci6n dc otras cclulas . Cada
intcrleucina act6a sohrc till tipo dC cclulas COIICretct, que CxprCsan Ios rcccptoorcs adCCUados part era inICrlcucina .
Factores estimuladores de las colonias (CSF). l,os lacuorcs
cstinaatladon-CS dC Ids Cctlotnias i ( :SF, dcl inglcs colorrrstimtrdatill r1
filttorsi interviencn ell la nnrltiplicacio,n \ iilcrcnci .lci6n dc Ias
cclulas naadrc do la rnedula circa \ . dc Ion prccursorcs dc los Icucocitos sam(Itdneos . La protpoorcion do Icos distintos tipos dc cclulas que Se produccn ell tin monacrnto dads, dcpcnde, en parts, dc
la proporci6n de dilcrentes C.SF prcsentc . A1 :;uncts ( .SF tallahicn
protnuc\'cn prooccsos dc ditcrcnciacion postcriorcs, quC SC prodUCCrt una \ -CZ (file IX, c%IUlas hall abandonado la mcdula 6sca .
Otras citocinas. EMIT cstas SC CnCuCntran Icos tactores dc necrosis
U111101 -al, 1'\Fu t FNFP I del inglcs turrwrcr 111-i rosis /'actcn-}, c CI tae
tcor dc crccimicnto transt6rnaador +; TLiFj3, del inglcs ti-1711.y in-miuq
growth /actorl, que ejercen discrsos ctcctos, aunque soil CSpCCIaImente impoorttntcs cn las reaccioones inflam:uoorias v Citot(')sicas .

Los anticuerpos se unen especificamente


a los antigenos y, a continuaci6n, actuan como
mediadores de otros efectos secundarios
I .((s
tires

,11111c

Ict-poN -1h, del inglcs autilzodicsl, dcnonainadoas tans


naunooglohulinas {,Igl, soon tin grupo dc moleculas scricas
producidas por Jots linfocitos B. De licclao, como sc ha indicado
anteriornacnte, sc trata dc Ias tin- mas setIubICS dc los receptorcs do
antigeno do Ias cclulas B. -FOdo1 Icos antiarcrpos prcsentan la misnia estruCtura hasica, pert la region por la (file sc uncn al antigeno es proopia dc cada uno de calos . En gcncral, each :u1ticuer
pot SC puede unit dc t6rnaa especifica a tin 6nicct antigeno .
Nlicntras que una partC cic la naolecula dc anticuci-po SC Line
al antigeno i'la region Fah, del inglcs li-a~rxrntarrtirteu hindiucfl,
otras rcgiones interaccionan con dicersos clenaentos del sistcma
inmunitario, como los tagocitos o alguna dc Ias moleculas del
complcnacnto . Fs decir, los anticuerpos act6an como adaptadores dotados dC una Bran sersatilidad, sicndo capaces dc Ccntjuntar varios clemcntos del sistcma inrmmitario con ohjcto dc recconcocer a agcntcs pat6gcnos cspccificos y a sus prcxlurtos +,tin. 1 .9j .
La regi6n dc la ntolccula cic anticuerpo quC interaCCioxaa corn
Ias cclulas del sistcma inmunitario sc dcnonaina rcgicin Fc . Los
netitro'dilos, Icrs naacr6fagos y otros fagocitos mononuclcares pctseen en sir supcrficic recrptores dc Fc . POI- tantot, Si tin anticucr-

Fig. 1 .8 . Cuando las cclulas del huesped son infectadas por virus,
pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO y el interfer6n 13
(IFN1t1 son producidos por diversas cclulas; el interfer6n y iIFN -tl, por
algunos tipos de linfocitos T, activados por el antigeno . Los
interferones ejercen sus efectos sobre otras cclulas del huesped, en
las que induccn resistencia frente a la infecci6n virica . El IFN;- posee,
ademas, muchas otras propiedades .

Resumen: El anticuerpo : tin adaptador versatil

nii( :rr :bro 1

microbio 2

FI ,~i+t 3 rl
i i , 'iun especifica

ausencia
de uni6n

activaci6n del
complemento en
presencia de Fc

III

Fig. 1 .9. Cuando tin microorganismo carece de capacidad intrinseca


para activar el complemento o para unirse a los fagocitos, el
organismo dispone de unos adaptadores muy versatiles: los
anticuerpos. Cada individuo puede sintetizar millones de
anticuerpos, capaces de reconocer los microorganismos mar variados .
Asi, el anticuerpo de esta figura se tine al microbio 1 a traves de su
regi6n de uni6n al antigeno (Fab), pero no es capaz de unirse al
microbio 2. La regi6n Fc puede activar el complemento o unirse a
los receptores de Fc de las cclulas del huesped, sobre todo de los
fagocitos .

Respuestas inmunitarias

po se tine a tin pat6geno, Itts tagocitos se pueden unir al ntisnto


mediantc sits receptores Fc . 1>c csta manes, cl Itattigcno pucdc
ser ingcrido fit ocitado ) v destruido en cl interior del tagocito .
Sc dice que Cl antiCUCrpo se cornporta COrtto una opsonina . Los
fagocitos pueden rcctntocer particulas opscnizatias por cl Contplenicnto activado (C3b ;l o por anticucrpos, pero la tagocitosis es
especialmcntc eticaz Cttando cstan prcscntes ambos tipos tic mo-

Resumen : Opsonizacion
fagocito

opsonina

union

anticuerpo

++

. 1.1(1) .
lccula i_/g

ANTIGENOS
Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula
capaz do inducir la prodUCCicin tic anticucrpos espcciticos por
parte do las Cclulas B (el tcrmino proccde del inglcs, antthod% , 7cucrator, gcncrador tic anticucrpos) En la attualidad cl tcrntino
.
se utiliza en tin sentido rt1LIC110 mil arnplio ) se aplica a cualquicr nwlcCUla que pueda ser reconocida especificamcnte por
Cualquicra dc los clcnicntos del sistcma innrtmitario ad aptativo,

cs decir, las Cclulas B, las Cclulas T o ambits.


Las molcCUlas de anticuerpo no sc linen a la partictda Completa tie agente intcccioso . Segtin sit csliccificidad, cada uno dc los
anticucrpos sc unc solantentc a una dc las ntuchas nt0IcCUlas ialltigenos i prcscntes en la supcrficic del micrtxtrganisnto . Ptredcn
ezistir discrsos anticucrpos trente a tin rnisnto pat6geno, cada
uno dc los Ctrales se unrsa a tin antigeno ditcrcntc do la supcrficic del mismo . (lada anticuerpo se tine a Un .t rcgirm concrcta do
la molccula tie antigeno, que se denontina epitopo. Un antigeno
concreto puecic contcner diferentes epitopos o tin conjunto dc
epitopos repctidos iJIr7 . 1 .11' . Los anticucrpos son espcciticos
dc tin cpitolxt, no do la nxtlccula dc antigeno contplcta.
En cl capitulo 8 sc ezplicari c6mo sc las arrcgla cl sistcma inmunitario para gcncrar la Bran divcrsitiad dc ntolcculas dc anticuer
Ix) necesaria para que tut indisidu<t sC pucda enfrentar a todos Irrs a69010s tiifCrCrltC% :t h,s IIUC sC trri C\I)ucsto a to largo de sit t ida.

anticuerpo y
fraction Cab
del complemento

Fig. 1.10. 1. Lo s fagocitos poseen capacidad intrinseca para unirse


directamente a las bacterial y a otros microorganismos, pero la fuerza
de esta union aumenta mucho si las bacterial hall activado antes el
complemento . 2. En ese caso, se habran unioo a C3b, de tal forma que
los fagocitos se pueden unir a las bacterial a travel de sits receptores
de C3b. 3. Los organismos que no activan el complemento, o to
activan en poca medida, pueden ser opsonizados con anticucrpos (Ab),
que se pueden unir a los receptores de Fc de los fagocitos . 4. Los
anticucrpos tambien pueden activar el complemento, y, cuando el
microbic, esta opsonizado simultaneamente con anticucrpos y C3b, los
fagocitos se Linen al mismo con gran eficacia .

El reconocimiento del antigeno es la base


de todas las respuestas inmunitarias adaptativas

I a~ trl .ila,'t :.utrhicn urn tapaCes tic rcc()jjc)CCr .utti~, cnos, pero
reconocen :utugrmrs que sC titrntan cn cl interim tic cicrtas Cclulas r que stn expucstos en la superficic tic las ntisntas cn forma
dc pequenos tragnrcntos pr)lipepticiicos . Por cicntplo, una cclu
la huespcd que sutra una inteccion s inca espresara pcqucntts tragmcntos do protcinas siricas en sit supcrfcie, por to gtre sera
reconocida do inntediato por Ias cclulas T citottixicas . Los fragmentos tic antigeno son prcscntados en la supcrfcie cclular por
tin grupo dc ntoleculas especializadas . Estas nit lcculas cstan codificatias cn 1111 conjunto dc genes denoniinado ccnlplejo principal de histocontpatibiliciad { ( :PH i, por to clue sc dentnninan moleculas CPH. Las celulas'i' rcconoccn a los pcptidos antigcnicos
asociatios a estas molcCUlas CPI 1 mediantc sits receptores cspecificos dc antigeno ~,TCR ;s {hq . 1.1?1 .
Se debt teller sicntprc prcsentc que los antigenos inician e
impulsan todas las respuestas innrtinitarias adaptatisas. El sistcma
inmunitario Ira esolucionado de tal forma que cs capaz tie reconocer antigenos, tic ticstruirlos v dc chntinar sit fucnte dc proce
dencia bacterial, Cclulas intectadas con s irus, etc. i. Una s ez que
el antigeno tiesaparece, la rcspucsta ininunitaria sc intcrruntpe .

RESPUESTAS INMUNITARIAS
Recordentos que una rcspucsta ininunitaria consta dc dos ftscs:
0
Reconocintiento del antigeno .
" Reaction para erradicarlo.
En las respuestas innttinitarias adaptatis as, las Cclulas cncargatias
de reconocer al antigeno son los fntitcitos, v cl proceso que hate
csto positble es la selection clonal .

Resumen : Antigenos
antigeno

anticuerpo

Fig. 1.11 . Las mole : iil :js a.u: in(jucen la production de Ab se


Ilaman antigenos. Cada molccula de Ag posee determinantes
antigenicos, denominados epitopos. Los epitopos de tin
antigeno (Agt) suelen set diferentes de los de otro (Ag2) .
Algunos antigenos (Ag3) poseen epitopos repctidos . Los epitopos son
estructuras moleculares capaces de ser reconocidas pot los Ab y los
receptores de las celulas T del sistcma inmunitario adaptativo . Cada
anticuerpo receptor reconoce tin epitopo concreto, y no al Ag
completo . Hasta los microorganismos mas sencillos pueden
presentar muchos Ag diferentes, que pueden set de naturaleza
proteica,lipidica o glucidica.

Introduction al sistema inmunitario

Reconocimiento del antigeno por las celulas T

Seleccign clonal de celulas B


seleccion inducida por el antigeno

molecula CPH que presenta


el peptido
peptido antigenico unido
a la molecula CPH
receptor de la celula T que
reconoce el conjunto
CPH?peptido

Fig. 1.12. Las celulas T reconocen antigenos que se forman en el


interior de otras celulas, como peptidos viricos procedentes de
celulas infectadas . Para ello, se Linen especificamente a los
peptidos antigenicos expuestos en la superficie de las celulas
infectadas, que son presentados por moleculas codificadas por el
complejo principal de histocompatibilidad (moleculas CPH) . Las
celulas T se sirven de sus receptores especificos (TCR) para
reconocer la combination concreta de molecula CPH y peptido
antigenico . AI contrario que las celulas B, que reconocen tin
fragmento del antigeno completo, los epitopos que reconocen las
celulas T estan formados en parte por la molecula CPH y en parte
por el peptido antigenico .

La seleccion clonal consiste en la proliferation de


las celulas que reconocen tin antigeno especifico

( :acid lillti'Citcr it .t NC .t and CCItlld li () HIM cCIuLI I - Csta prcwra


ntaclo gcnctic:uncntc para reconocer practicarrncnte do forma csclusic a a till iulico antigcno . El sistcma inmunitario cn conjunto
PuCdC reconocer especificamente miles do: antigcnos, do: tal torma quc los linfocitos quo: rcconozc :ut tin antigcno dctcrntinado
dcbcn constituir una fraccicin mintiscula dcl conjunto total do:
lintocitos . Por tanto, ~coimo cs posible gcncrar una rcspuesta inmunitaria adccuada trcntC a tin agClltC illfcCCioso? La rcspucsta cs
que, cuando till antigcno Se unC a Ids CSCdSdS celulas capaces do: rcconocerlo, dichas celulas iniiian till proceso de proliferation n1asisa . AI cabo do: pocos Bias, su numcro cs Suficicntc como Para
cjcrccr and rcspuCStd innwnitarid cficaz . Es dccir, cl antigenic se
Iccciona Ion clones do: Cclulas quc soft CapaCCS de unirsc a el ~_
prornunecr su proliferation, Ctt tin proceso denondinado seleccion
clonal ;frf. 1.131 . FSloc Ocurrc canto cn cl caso do: Lts celulas B
como cn CI tic Ids celulas I' .
Cabc prc1-Iuntarsc como Cs POsib1C quc el sistcma innntnitario , scpa . , que anticuerpos cspcciticos ra a ncccsitar a to largo tic la cida do: till indiciduo . En rcalidacl, no to sabc . El sistcma inmunitario genera anticuerpos quc' pucden rcconlocer unit
cnormC c aricdad dC antigcnos, induso antes do: enccntrarse coon
IcIS ntisntos . hludtos do: cllos nunC1 scrap utilizddos Pard ciCfcndcr al indisiduo trcntc a una intcccicin . Sin embargo, dada cl
Sit
Bran numcro do: organismos inlccciosos v
capacidad para n1odificar sus antigcnos mediante mutaciones, la prescncia do: todos

celulas plasmaticas

celulas
de memoria

production de anticuerpo 2
Fig. 1 .13. Cada celula productora de anticuerpo (celula B) esta
programada para sintetizar tin unico anticuerpo, que se situa en su
superficie y actua como receptor del antigeno . El antigeno solamente
se Line a aquellas celulas B que posean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n. 2) . Asi, se promueve la
proliferation y diferenciacion de estas celulas, que dan lugar a celulas
productoras de anticuerpos y a celulas de memoria, que persisten
durante mucho tiempo . Todas las celulas que surgen en este proceso
son especfficas de tin mismo antigeno .

cstos anticuerpos cs ncccsaria, aunque pucdc scr quo: nunca so:


utiliccn .
Los lintocitos quo: 11 :111 sido Cstinurlados mcdiantc la union a
sit antigcno especifico iniiian los primcros pasots quo: conduces
a la dis isicin CClular . Fn primer lugar, ezprcsdn rcccptorcs quo: Its
permitcn responder a Ices citocinas proccdentcs dc otras Mulls,
inductoras do: la proliferation. En al ;11unos Cdsos, los propios lint()citos secrettn lintocinas . \ormaltnente se produCCn c :u -ic~s Ci
clos do: division antes do: la ditcrenciacicin cn celulas illaduras, till
proceso controlado tambicll por Ids citocinas . Por cjentplo, las
celulas 11 C11 tast do prolifcracidn tcrminan madurando, dando
lugdr a celulas plasmaticas produCtctras do alltiCucrpos . Algunos
do: los nucc os linfocitos pcrduran induso cuando sc ha supcrado
la inlcccion, \ qucdan disponihlcs Para tolscr a scr cstintulaclos cn
caso do: quc se suelva a producir tin nuecoc Cncucntro eon cl mis
mo antigeno . Estas celulas se cicnominan celulas tie memoria, ca
quc rccucrdan a su antigcno CSPCcifiCO . Las celulas do: memoria
m,>> I :t
c!c la inntunidad a largo plaza tiCntc a tin patogcno
'ictcr :nin .td(,-

EI sistcma inmunitario dispone de diversos


mecanismos efectores para enfrentarse
a la inmensa cantidad de patogenos diferentes

td sistcrn.t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l"atcwcmrs do lit -Crsas formas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc (ICI Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanismos do: dctcnsa SC suclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.

Respuestas inmunitarias

Fig. 1 .14. Microfotografia electrdnica del


proceso de fagocitosis . En estas
microfotografias se muestran los diversos
estadios de invaginacion, que culminan en la
internalization durante el proceso de
fagocitosis . Despues de unirse con una
particula opsonizada, las celulas fagociticas la
van incorporando en su interior de forma
gradual mediante la emision de seudopodos
(1-3) . que posteriormente se fusionan (4) y el
microorganismo es endocitado en un
fagosoma (5). (Por gentileza del Dr. A. Stevens
y profesor J . Lowe .)

Neutralization. I .a ncutralizacicin cs uno dc Ios sistcmas cfcctorcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc Icas anticucrpos p11CLICn dCStruir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin a los nais
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la
cubicrta czterna CAC At11(), rlnOCir115 I IgCntes C.u(s<uates del rcsfriado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el
hucspccl \ Las intcCtcn .
Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anticucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagocitos. Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo
pcnCtra Cn la cclula tagucitica ICnIIIaCitoSIS), yucdando confinado
1 .14) . Los tagocitos pucdcn
en cl interior dC un tag(),oma
tratar cl material ing,Crid(r CIC chsrrsas mantras. 1 1 01- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue%tos rCaCtiVos CIC oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma . Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\a a ]as bactcrias dc dich(~
metabolite cscncial . Finalnacntc, I(rs granules \- los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'.;os(maa, c CrtiCnCIO al interior dcl naisnao sus cnzinaas a . dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intCrior sc di ;_;icrc cl material fagocitado i_/it . 1 .15
15). Los mccanismos
implicado, sc cstudian Ccm CctalIC Cn los capitulo, 10 y 17 .
Reacciones citotoxicas y apoptosis. l .a s rcaccioncs Clio
to .sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas,
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para Ixrder scr t:ag(rcitadas. La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido .a la prcscncia tic anticucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, IVR cspccificos
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso
ras c.lCian SIAS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc
vicrtc cn el lag(rsoma. l .os gratn(I(rs dC Las Cclulas I Citotcisica,

COntiCnCn MIX, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan capaccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
tiarnaa parccida, Icas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabrana plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
transmitir una scnal a la CCIUIa diana yuc IaaCC yuc Csta iiltinaa
prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.

Fagocitosis
formation del fagosoma

fagocitosis

lisosor , -

~ i :ai u( :( :icin y digestion

fusion del lisosoma

liberation de
productos microbianos

Fig. 1 .15. Los fagocitos acuden al punto de inflamacidn atraidos


quimiotacticamente . Alli se unen a los microorganismos mediante
los receptores inespecificos de su superficie celular . Si el
microorganismo esta opsonizado con un fragmento del tercer
componente del complemento (C3b) yio con anticuerpos, los
fagocitos tambien se pueden unir mediante sus receptores
de Cab yio Fc (v . fig. 1.10) . Cuando se activa la membrana del
fagocito, se forman metabolitos de oxigeno con propiedades
antimicrobianas, y el agente infeccioso es confinado en un
fagosoma que se forma por union de los seuddpodos
emitidos por la celula . Una vez atrapado el agente, los lisosomas se
fusionan con el fagosoma, dando lugar a tin fagolisosoma en cuyo
interior el agente infeccioso es destruido. Los productos
microbianos no digeridos pueden ser excretados al exterior de
la celula .

Introduccion al sistema inmunitario

INFLAMACION
Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell
tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCC una intcCCii) I cs prcciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de infcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
tic
trcs caractcristicas principales
la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
tic
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
lax CelUlas cndo)tcliales. DC esta fi)rtna, pucden cscapar do lox
tic
capilarcs moleculas mas grandcs
to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pasta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
.,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan.
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s linf xitos.

Quimiotaxis y migracion celular. El control tic la migracion


tic
celular dcpcndc tic la adlacrcncia tic lax Cclulas al cndotclio
lox tcjidos inflamatios ipasinacntaci6nl . Esta adlacrcncia se produtc dcbido a la intcraccidn entre lax nauicculas tic la superficic
tic lox
ICUCOCitOS Cola otras quc aparcccn cn lax cclulas cndotcliaIcs una vez quc son activaclas (fn
. 1.16) . Cuando Ilcgan a lox tcjidos, Ias cclulas migran haiia cl foco tic infccci6n nacdi,uuc un
proceso de atracciln quimica denominado quimiotaxis .
Los fagocitos migran actin anunte cn prcsencia de gradicntes
tic concentraci6n tic tictcrtninadas nu)I%culas (quinaicxacticas i .
(:,,a, un ti-agmento tic uno tic lox conaponentes del conaplcnacnto ifrf. 1 .1 'i, cs especialmente actin o cn cstc scntido, N, atrac tan
to a to,, ncutrofilos comp a lox monocitos. A lox pocos minutos
tic
tic aplicar ( :Sa in rim en la base
una ampo~lla, se obscrsa chino
lox ncutr6filos comicnzan a adhcrirsc al cndotclio tic lax vcnulas
rcgionalcs . A continuaci6n, lax cclulas sc dcforman to suficicntc
wino para po dcr introdUCirSC entrc lax Cclulas endoteliales, Y se
clesplaz :ua a to largo LIc la nactnhrana basal tic cstos microsasos
hasta alcanzar to ,, tcjidos. Todo cstc proceso sc denomina tiiapcdcsis, \ sc dcscribiri detalladamcntc cn cl capitulo 5.

Fig. 1.16. Microfotografia electronica de barrido an la qua se


observan leucocitos adheridos a la pared de una venula an un
tejido inflamado. .16 .000. (Por gentileza del profesor M . J. Karnovsky.)

Quimiotaxis

DEFENSAS FRENTE A AGENTES PATOGENOS


EXTRACELULARES E INTRACELULARES
Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patcigenos extracclu]arcs c intracclularcs dct,cn scr considerablenacntc difcrcntcs . CUando cl sistcna :a innaunitario actua contra agcntcs pat6gcnos extracclulares, su objctiso cs dcstruir al propio
agents V neutralizar sus productos . Por cl contrario, Cuando sc
tic
trata tic agcntcs intracclularcs, cl sistcma dispone
don estratc
Bias cliferemes . Las Cclulas T pucden dcstruir a la Cclula infcctada i,citotoxicidad) o pucden actisar a la Cclula para quc sea clla

misma la quc inacti\c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto tiltitno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organismos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( :ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracclulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas
apropiado un mecanisnu) detertninacio . Por cjetnplo, cl virus tic la
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox inticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mtty cficaz . Sin embargo,
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Citos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas . Es
tic
la indccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n
tcccicin y para csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus,
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcrI-o
i- 1it7 . I.M . Estas cursriemcs tichcn scr
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn
lemd,)s en itiem,t .) is Irnw,a ;it discitar sacumts : .'itacs

Fig. 1 .17. En la zona inflamada, lax lesiones tisulares y la


activacion del complemento provocadas por el agcnte infeccioso
estimulan la liberacion de mediadores de la inflamacion (p . ej ., C5a,
un fragmento del complemento y uno de lox peptidos
quimiotacticos mas importantes) . Estes mediadores se difunden
hasta lax venulas adyacentes e inducen la adhesion de lox fagocitos
circulantes a las cclulas endoteliales. Los fagocitos emiten
seudopodos entre dichas cclulas endoteliales y disuelven la
membrana basal. A continuacion, abandonan lox vasos sanguineos
y se mueven a to largo de un gradiente de concentracion de
mediadores quimiotacticos haiia la zona de inflamacion
(quimiotaxis) .

Inmunopatologia

Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares

complenurr,

Principio de la vacunacion

inticuerpo

respuesta de
vacunacidn anticuerpos, infeccidn
natural
primaria
-

0
rir"a

infection -

1r,'xuiae

desli,i :

replication
virlca

de

respuesta de
anticuerpos
secundaria

1n"r
inmunidad
- " adgwrida

.i'.'111

kr ~ odor a

infertada

respuesta de
anticuerpos

ME 1

Fig. 1 .18. Frente a los diferentes tipos de infection, son utiles


diferentes formas de actuation del sistema inmunitario, como se
observa an esta infection virica . Los Ab y el complemento son
capaces de bloquear la fase extracelular del ciclo vital, y
pueden promover la fagocitosis del virus. Los IFN producidos
poi las celulas infectadas transmiten sehales a las no
infectadas, e induces resistencia al virus, que solo se puede
multiplicar an el interior de celulas vivas ; las celulas Tc reconocen y
destruyen las celulas infectadas antes de que se produzca una
replication masiva .

VACUNACIbN
Uno de los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall tenido una repcrcusi()n m:is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl relacionado coil la xacuttacioin . EI principio dc la sacunacilnt SC
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa,
.
concretantcntc en la cspeclttcldad t en la mcntoria del sistema
inmunitarie . Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema ticscncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuando u produce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono
cido . Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs
ntas eficaz yue la respuesta primaria .
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas . F%to
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas T reconocen detcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organisnto ni a la toxina complcta . Por cicntploo, considcrcmos la vacunacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi-

na pucdc wr moxiificada mctliante tratamicnto coil tormalcichiclo,


de tai mantra yue tnmtenga sus epitopos pero picrda su tooxicidad; el toxoide obtcnidoo se utiliza como %acuna (a=q. 1 .19) .
Tantbien es posible atenuar agentcs intcctixos coomplctos, cootno
cl virus do la poliemiclitis, de tai mantra que censcrxcn sus pro
picdadcs antigcnicas pcro picrdan su pategcnicidad .
La sacun,tcio'n sc cstudiara mas a fiondo cn cl capitulo It).

Fig. 1.19. Principio de la vacunacion, ilustrado con el caso de la


inmunizacion con el toxoide difterico . Mediante modification quimica
de la toxina de la difteria se obtrene un toxoide carente de toxicidad,
pero que conserva sus epitopos . Tras la vacunacidn con el toxoide se
produce una respuesta primaria de Ab frente a dichos epitopos .
Cuando se produzca posteriormente una infection natural, la toxina
volvere a estimular a las celulas B de memoria, que desencadenaran
una respuesta secundaria de Ab frente a los epitopos
correspond ientes mas rapida e intensa que la primaria, con to que
neutralizaran la toxina.

INMUNOPATOLOGIA
Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir que el sistema
inmunitarie reprcsenta una vcmaja incucstionablc . No cabe
ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar parcialntentc dichas anomalias . Esta claro yue Cl sistema inmuni
tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido :t una intcnsa
prcsio',n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos . Sin
embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
riot cs cl c:uta:uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
descablcs (J1q . 1,20) .
En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
trrclltcs:
Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoinmunidad. F11 irrnthCiO 1)CS non-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
conocc a trrdtrs Iris anti, reacciona frente a cllon,

micntras yue Ion tcjido% dcl organismoo stn considcrados -pro


pies  N respetadoos .
En cl capituloo 1-L se dcscribcn Ions ntecanismos title pcriniten
distinguir to propio dc to ~~no propiw, . Cuando cl sistema pre
soma una reaction frente a comp nciucs propios, se produce una
entcrmcdad autoinnumitaria . La artritis rcumatoide v la anemia
perniciosa son ejcmp1on tic cnferntcdades autuinmunitarias
t ~ . ca 1) . 2 8 i .

Introducci6n al sistema inmunitario

Respuesta inmunitaria ineficaz: inmunodeficiencia . Si cxjs

tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS clemcntOI~ ( I C I sistema inmunitaritl, CI indiiduu puede no SCI- capaz dr cllmbatir aclc-

Resumen: Fracaso del sistema inmunitario

cuadamcntc las intcccioncs . Estos trastornos sc dcmtminan


inntunodeficiencias . Algunos soil dclcctos hcrcditarios quc se
manificstan porn dcsptlcs del nacimicnto, Inicntras quc otros,
comp cl sindromc dc inntunodcficicncia adquirida iSIDAj, aparcccn postcriormcntc ~; \ . cal,s . 21-22 ) .
Respuesta inmunitaria exagerada : hipersensibilidad . En
alt,tmas Iliasillncs, las rcaccicmcs innttlnitarias son dcsprIIpIIrcion-1- con respcctcl al ciafo yuc puede prosocar cl agcnte path
gcno . AcIcmas, cl sistenm innttlnitario puede desencadenar una
respucsrt frente a un antigcno inofcnsivo, coma L111 .1 nt0ICCtIIa
de alimelutl . Las rcacciones inmunitarias yuc sc produces puCLICn
provocar Iris problcmas quc cl pat6gc no o cl antigcno, s - cn cs
tos casos se dice quc se Ira IVoducido una reaccion dc hipersensibilidad 1's . caps . 2 ;-26 ), por cjcmplo, Lis nutlcculas do Id superficic dc los granos dc poles son rcconocicias com" nntigeltos
por ciertos indkiduos, en los quc provocan ochre del limo o
asma .
Finalinente, ha\ ocasitmes en las yuc Cl sistema inInunittlio actua
normallncruc, pcro las respuestas clue genera stlponcn un inccm\ -cnicntc cn cl :imbito dc la mcdicina modcrna . I .os cicmplos Irris
importantes dc cstas rcaccioncs son los problcmas rclacionacios
con las transfusiones sanguincas s- cl rechazo dc cirganos . En cs
tos casos, es prcciso comparar cuidaclo samcntc los tcjidos Lie] do
nante y del receptor, dc tal forma clue cl sistema inmunitarro dc
cste Ultimo no rcaccionc frente a la s ;ulgrc transfundida o el tejido implantado . Sin embargo, todos cstos problcmas son cl pcquctio prccio quc had yuc paler por un sistema organico escncial,
imprcscindiblc pare la protcccitin del indiciduo ti*cntc a las intecciolics .

En algunas ocasiones, los individuos presentan


ciertos defectos geneticos quc impiden quc sus
linfocitos puedan desarrollarse . 4Que consecuencias
son las quc piensa usted quc tendra este defecto?
ZPor quc ha desarrollado el sistema inmunitario a to
largo de la evoluci6n tantas formas diferentes de
defensa frente a los agentes pat6genos?

hipersensibilidad
1

17

~ I

SISTEMA INMUNITARIO
oQJE0O ,
infeccion

inmunodeficiencia

0
ajeno

propio

---_-_

autoinmunidad

40

autoantigeno

Fig. 1.20. Los defectos del sistema inmunitario pueden scr de tres
tipos: hipersensibilidad, inmunodeficiencia y autoinmunidad . Los dos
primeros son debidos a respuestas exageradas o insuficientes,
respectivamente . La autoinmunidad es debida a un defecto en la
discriminaci6n entre to propio y to ajeno en el proceso de
reconocimiento inmunitario .

" Los individuos pueden sintetizar anticuerpos quc no


reconocen a ningtin agente pat6geno conocido . ZQue
ventajas presenta este hecho?
Para evaluar el estado del sistema inmunitario de un
individuo, se suelen obtener linfocitos o fagocitos a
partir de su sangre . Explique en terminos sencillos
cual es la funci6n quc desempenan los leucocitos
sanguineos .

Cleflulas que intervienen en la respuesta


inmunitaria
Muchas celulas de diferentes estirpes estan adaptadas
para Ilevar a cabo funciones especializadas en la respuesta
inmunitaria.
Los linfocitos B y T expresan receptores de antigenos
especificos, asi como otras moleculas de superficie
(marcadores) que son importantes para la elecucion de sus
funciones.
Las celulas presentadoras de antigenos son necesarias
para que las celulas T respondan frente a los antigenos . Los
linfocitos B reconocen los antigenos nativos sin necesidad
de que sean procesados y presentados por otras celulas.

l .as cc lulas tic I sistcntt inmunitario tic l'lrman a partir do I as cc lulas madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dos Bias do ditcrcnciacion
priluipalcs Jiif .? 1' :
" la cstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos .
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, ntacniftgtn ncutrtitilos y y a otras rclulas .
Los linfocitos pueden ser celulas T, 8 o NK
Ias Cclu
l .as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I
Ias 11 . l as ti lulas I w desarrollan a partir tic sus hrccursorcs cn cl
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t. cn la medula osca tic Ills adultot . En la" as'cs, Ias
celulas B sc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsa de Fabricio .
Estos tirganos cn ltK (]tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()minan organos linfoidcs central" o primaries. En clltls, los prccur
.
sores tic Ias celulas B s T adquicren la capacidad para recontlcer
antigens, mcdiante la adquisicion tic receptores tic suherticie cspccifices.

Existen subpoblaciones funcionales de linfocitos T


con actividades colaboradora, supresora y citotoxica .
" En la sangre circulan celulas fagociticas con
marcadores de superficie especificos (monocitos y
granulocitos), que tambien estan presentes en los tejidos
(p . ej ., celulas de Kupffer del higado) .
Los eosinofilos, los basofilos, los mastocitos y las
plaquetas intervienen en la respuesta inflamatoria .

I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan


receptores tic dim-cm), \ tluc sc dclunrtinan celulas ascsinas 11 .1
tural" \K, dcl ingles naturnl killtrS . I as celulas \K proceden
do prccurs,rcs linfi)idcs tic I .t medula tSsca, c sc pucticn distim uir
\.'I,
por su Capacidad para lisar
t*LInCiONlalIIICntC tic Ias CClulas 11
cicrias liners cclularcs cultisadas tic CCIUIas tUItltrraIC,, in rirrn x,
sin scnsibilizacitin prcS is ! aunquc II() st>n Cal, .tccs tic lisar celulas
proccdcntcs dc tumor" rccicn c\tirpadtlsi . ,\Iorfilh)gicantcntc,
cstas rclulas prCSelltan CI aspCCto de linfocitos gralnlltlstn grand"

( I_GG, \ . m.is adclantc}.

Los fagocitos pueden ser monocitos/macrofagos


o granulocitos polimorfonucleares
I .tis tagocltt~s tambien mm tie dtiS clascs dltcrcntes, h)s Itlernt>Ci
.
Losmair(')lagos t los gralmloCittrs PNlmtn 6ilnuClc;urs . Fattn 1116natts 17etieelt till nilclco caractcnstico, lobulado s, do tin'ma irrci;ulat (ptlhnu'wficol . Sc di\idcn .t su ccz Of nCUtrcSfilos, basofilos
C()sillofilos, cn fiutcitrrl tic la rcsI,UCSta quC prCSCntan ',us granul()s

Origen de las celulas que intervienen en las respuestas inmunitarias


plaquetas
v vv_

celula madre
hematopoyetica
a

macrofago

monocito

celula de
estirpe dendritica

celula productora
de anticuerpos
e .ila
o celula plasmatica
asesina natural
(forma final)

Fig. 2.1 . Todas las celulas


hematopoyeticas proceden de las celulas
madre pluripotenciales, de las que se
derivan dos estirpes principales; una de
ellas da lugar a las celulas linfoides y la
otra a las mieloides. La celula progenitora
linfoide comun tiene capacidad para
diferenciarse en celulas T o B, segtin el
microentorno en que se desarrolle . En los
mamiferos, las celulas T se desarrollan en
el time, mientras que las celulas B se
desarrollan en el higado fetal y en la
medula 6sea posnatal . No se conoce con
certeza el origen de algunas de las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), si bien
se sabe que proceden de celulas
precursoras hematopoyeticas . Las
celulas NK proceden tambien
posiblemente del progenitor comun de
celulas linfoides, que madura en el higado
fetal y posteriormente en la medula osea
posnatal . Las celulas mieloides se
diferencian dando lugar a las celulas
comprometidas que se muestran a la
izquierda . Los eosinofilos, neutrofilos y
basofilos se denominan conjuntamente
agranulocitoso .

Celula_~ que intervienen en la respuesta inmunitaria

citoplasnnaticos trente a los colorantcs acidos n . hasicos utilizados ell


tnitroscorpia . Adc mas, cstos tres tipos Lie Celulas cicrcen ditcrcntes
tinntiomcs ctectoras . I .os nnas InInncrosos soil los ncutr6filos, ticnomnin .td(s tannbicn PM\ Ipolinnorfimuclcares ncutrofil(sl, yuc
constituycn la mayona tic los Icucocitols circulantes (globulos HanCos sanguineos), alrededor del 60 a 70% en adultos .

()tra subpoblaciun tic Celulas'1' yuc presenta aspccto LGG es


tic Iintotitos - f gannnna/delta (cclulas T -,16) . Ell lo%
Ixrhlaci(in
la
tcjid(s lintuidcs, cstas cclulas prcscntan una mortirlogia dendntic .n (_/p. 2 .S) ; cuandor sC CUltisan in 170-0, SC adlnicrcn al sustrato
nurcstran ditercntcs cannbios nxrrt6logicos (/ q . 2 .b) .

Celulas complementarias
A(iCnIAN tic I(rs lint(,tio,s t, lors fagocitos, en cl sistenna inntttnitario ~ mICr( Icnc t .ur1111Cn una scric tic cclulas connplcnncntarias :
" ('clulas prcscmadoras tic antigenos ((TA), due prcscntan los
antigenos a las cclulas 'f y B .
" Hayuctas, yuc intervicncn en la coagulaci(in y en los proccsos
intlannatorios .
" .Nlastocitos, Clue ticncn sinnilitudcs cstructuralcs v tinncionales
,on loos polimortintuclcarcs basoifilos ell ciertos t1pos tic inflaInac ion (\ . Cal) . 23) .
" ( clulas cndoxcli .ilcs, yuc cxprcsan nnol&alas capaces tic reconorccr .t Ions leucocitos circulantes, coil to yuc controlan la Circulation distrihuci(m tic los rnismos .
LINFOCITOS
I .os linfocitos se protiuccn a diario ct1 grandcs c .ultidades cn los 6rganos lintuidcs ccntrtlcs o primarios (c l titno y la nnedula 6sca tic los
adultors ( . -Mgunas tic cstas cclulas migran hasta Ios (irganos lintuidcs
sccundarios (bazo, ganglion lintaticos, amigtialas y tcjidor lintiridc
asociado a nnicosts) a teases tic] torrents sanguinco . Un scr hunnano adultor normal potSCC LAWS 10 : CcIuLts linfoicics, y cl comjunto
del tejido lintiridc rcprescnta aproximadanncntc tin 2"tic del pcur corporal total . Las cclulas lint oidcs ccmstituncn alrccictior del 2(176 tic los
leuc(x itors circulates tortalcs . MUChas cclulas lintuidcs tnaduras son
tic vida larga, N' pucdcn pcrsistir Co(nno cclulas tic nncnnonia durante
\ .trios aiurs o incluso ducnntc toda la soda LICI individLIO .

2
Fig. 2 .2 . Heterogensidad morfologica de los linfocitos. 1) Los
linfocitos pequenos carecen de granulos y presentan tin nucleo
redondeado y tin alto cociente N :C . 2) Los linfocitos granulosos
grandes presentan tin cociente N :C menor, tin nucleo dentado y
granulos azurofilos an el citoplasma . Tincion de Giemsa . (Por gentileza
del Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)

Los linfocitos son morfologicamente heterogeneos


14)s linti~titl,s tluC sc orhNCr(an to till 11(kils s .ui1ulnt") c()[nctnd(n1 .tl IIrCSCntall III ut dI\CrM)s Ltnralh), h Itl tint dC dlantctroIy
mortoloopas . Ha\ dltcl-ClICIas en CuAntor al c()lunncn rclAtisor Lie]
nucleo- v cl citoplasma (cociente N :( : ), la forma del tnIClco la
.NN 2 .2) .
prcscncia o auscncia CIr granulos azur(')filos (
.
Niccliantc rnicroscorpia y una tinciom llcrnatol(Igica clasica,
tic
conxr la tincion
(iicnua, sc pucdcn obscrsar don tipos nnortol(igicos tic linfocitos ell la circulaciom . Unos son rclativanncnte
pcclucnos, carecen tic granulos \ prcscntan tin cociente \ :(' ele\acior . Los otros son ntas grandcs, I,rcscnt :ul tin mcnOl' COCicntc
\ :( ;, conticncn granulos azurofilos intracitoplasrnaticos y se ticnorminan linfocitos granulosos grandcs I LGG) . Los LGG no sc
dchen confundir coin los granulocitos, los nnonocitos ni sirs preCursorrcs, Clue tambicn conticncn granulos azurofilos .
Celulas T sanguineas en reposo . La nnavoria tic cstas cclulas
csprcs .ut rcccpto,rcs I Alabcta i CCIuLns l' a(3 ; \-. rnas ,aiclante) )
pucdcn adoptar Cualtluicrd tie las don mortologias conncntadas .
La nna( ona (95':6) tic las cclulas T colaboradoras I Ti i, del ingles
T helptr-l y una alta proporci(in ( 50%) tic la% cclulas - h citototxicas
(T( 1 soil de tipo pcyueflo (no granulosas y con tin alt(- cociente
\ :(') . Adcmas, posccn una cstrLICUIr.t Citoplastnatica dcnomtinada ~, cucrpo tic Galk, clue csta formada Ixrr una acumulaciom tic li
sosotnas primarios auciados a una g()tiCUla lipidica . El cuerpo tic
Gall sc dctccta tacilmcntc nncdiantc cl cstudio citocluinnico tic las
enzitnas lisosontalcs y mediante Inicrosco(pia clcctrornica (fip. 2.3) .
Mcnos del 5% tic las Celulas Ttt s, tin 5(t'%, Lie las cclulas '1'( prescntatl cl otro aspecto Inortotl6gico . h.stas cclulas Inucstran Inorf6logia LGG, ell la title sc obscrsan limrsomnas disperses ell todo
cl citoplasma y urn aparato tic Golgi bicn dcsarrollado I.fq. 2.-I) . En
ratoncs no se observan Celulas T( coin tnortulogia L( ;G .

Fig . 2 .3 . Ultraestructura de una cblula T no granulosa . La


microfotografia electronica muestra el cuerpo de Gall IG)
caracteristico de la mayoria de las celulas T en reposo . formado por
lisosomas primarios y Line goticula lipidica lflechal . .10.500.
Reeuadro : El cuerpo de Gall se observa tambien mediante
microscopia optica y tincion para esterasas inespecificas, en este caso
en forma de tin unico opunton . X400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edition, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .

Lintocitc ~,

Celulas B sanguineas en reposo . Estas cclulas no prcscntan

CLiCr-1)0s (IC (;all Ill rrrrn- li)loeia I .(.16, . ski citoplasnia cst:i replc.
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~ aislaclos (ft,H . ?.,7;1 . h:n algunas
ocasioncs, sc cnCUCntrall CCILILS B acti)adas en la circulacioin yuc
prcsentan kill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarroIlo iJuq . 2.81 .

Celulas NK. A I igual title las cclulas T -;ii v clue algunas cclulas

1-( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr ski nu>rti)logia 1 .( ;G . Sin embargo, prcsentan una nra\ or c:uuidad dc gMILL los azurcifilus yuc
las cclulas granu1rrsas'f .

Fig. 2.4 . Ultraestructura de una celula T con morfologia


granulosa. Los granulos electrondensos y negativos en la tinci6n
de peroxidasa (lisosomas primarios IPLI) son tipicos de estas
celulas. Estan dispersos a to largo de todo el citoplasma,
encontrandose algunos de ellos en las proximidades de on aparato
de Golgi (G) bien desarrollado . Se observa la presencia de muchas
mitocondrias (M). ,10.000 . Recuadro : Mediante microscopia optica
y tincion citoquimica frente a la fosfatasa acida, se observa kin
patron de tincion granuloso. .400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .

Fig. 2 .6 . Modificaciones morfol6gicas de celulas T -b


elonadas in vitro. 1) Las celulas se adhieren al sustrato de forma
parecida a coma to hacen los macrofagos . ,6.000 . 2) Las celulas se
alargan, formando ur6podos, y separandose dos filopodos polares.
" 2.000 . 3) Formaci6n de placas adherentes en los extremos

Los linfocitos se pueden identificar de acuerdo


con una serie de marcadores caracteristicos

lint<)Citos (asi coma utros ICHCOCitOS} CXprcsan kin Bran nunicro dc rnolcculas dc supcrficic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
para distinguir i,o marcar-) Lis distintas poblacioncs cclularcs .
1:.n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi :utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecificc)s . Se Ira
dcsarrollado Lilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatLira, dcnominado~ sistcma ( :1), ell cl clue cl tcrmino (:D ~dcl inglcs cluster
dcshination, c1enominacion dc grupo ;i ciesigoa grupos {chrsters)
do IllticuCI-I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CSpccificarrtcnte a kin determinado marcador Mill it-. El sistcma (:I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs fl-CntC a :urtlgCnos ICUCOcit .MOS Ittr
nianos . Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, y en una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
LiC cacia :urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICUcocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e
acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna kin
1111111CI- o ( ;1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar
cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- econoce each una tic los grul,os Lie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .
LOS

Fig. 2 .5 . Morfologia dendritica de celulas T ,, o procedentes de


las amigdalas. Esta poblacion de celulas T se encuentra situada
principalmente en las regiones interfoliculares dependientes de
celulas T. Observese la morfologia dendritica de las celulas . Anticuerpo
anti-y(i de las celulas T e inmunoperoxidasa, " 900. (Par gentileza del
Dr . Favre, publicado en EurJ Immunol 1991 ;21:173, con autorizaci6n .)

terminales de los fil6podos. x20 .000 . (For gentileza de los


Dres . G. Arancia y W. Malorni, publicado en EurJ Immunol
1991 ;21 :173, con autorizaci6n .)

celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Aunque en algunas ocasioncs CS jail definir los marcadores tic csta


manes, esto no sien)prc es posihlc . L'n marcador puecic scr till
marcador tic maduracion en una linca cclular v tic acti) -acion en
otra . Par ejcmplo, las CClulas 11 madttras I)icrdcn cl marcador
CD 10 presents en las celulas 13 inntaduras, atuttluC to rcCUpcr:tit
cuando se lCtivan
/iq . 12.14) . Aticntas, cn algunas ocasianes
las cclular u pressman una baja concentrtci(')tt do ntarcad(~rcs do
~~actitacion-, \ Sit ntimcro aumenta tras la aCti),ICi(in . Un CjC(ttplo
tic este tenonteno to constitu) c cl incrcmcnto en la exprcsion tic
Ids mOICCUlas del Complcjo principal tic IustOCompatihilidad
do class II i C PH 1 cn los monocitos tras la acti) acion coil IFN7 .
Los marcadores celulares se pueden agrupar
en ((familiar
Las nta1CCulaS tic 1 .1 su1)crficic cclular sc I)ucdCn :t rup :u- Cn un,t

Fig. 2.7 . Ultraestructura de una celula B en reposo . Estas


celulas no contienen cuerpos de Gall of granulos . En el citoplasma se

observan ribosomas dispersos (R) y fragmentos aislados de reticulo


endoplasmatico rugoso (E) . El sistema lisosomico de Golgi de la
celula B se desarrolla solamente tras la activacidn de la misma .
x 11 .500 .

Fig. 2.8 . Ultraestructura de tin blasto de celula B. La


caracteristica principal de las celulas B activadas es la maquinaria
celular para la sintesis de inmunoglobulinas, compuesta por el
reticulo endoplasmatico (E), polirribosomas libres y el aparato de
Golgi (G), encargado de la glucosilacion de las inmunoglobulinas .
7.500 .

Los marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasificar scgun la informacion que ofrccen acerca tic la celula . Par ejcmplo :
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una detcrntinada linca cclular, por cjcmplo (:D3, que solo se cncucntra Cn las cclular 1-.
" Los marcadores tic maduracion, que se expresan transitoria
mcnte durante cl periodo tic diferenciacicin celular, por cjcm
plo CD I, (]tic solo se cncucntra ell Ids celulas timiCas en proceso do dcsarrollo, I)cro no cn las celulas T ntatittras .
" Los nrarcatiores tic actitaci()it, por cjcmplo cl receptor tic tactor tic crecimiento tic baja afiniciad tic las celulas T i receptor
do II .-2, ( :1)251, title solo sc cxpresa cuando la celula ha silo
Cstinutlada por tin antigeno .

uric de lamilias dilerenics clue, dcsdc tin I)tmto do )istt etoiuti


vo, probablcmentc proccden tic unos pocos genes anccstrllcs .
Entrc cstas familiar, yuc se tiistinguCll por Sit CstruCtura molecular, se CnCUCntran Ios siguiCntCS grupos principalcs :
" La superiamilia tic las ill nttutoglobuhnas, que Csta torntada
por molcculas coil caracteristicas estructurales parccidas a ]as de
Las inmunoglobulinas . En esta tamilia sc encticntran CD2,
CI),;, ( :1)4, (1)R, ( :PH tic clascs I \ II y nntchas otras .
La tamilia tic las intcgrinas, Compucsta por molcculas hctcro. t- P . Dcntro tic csta tamilia
dimcric :ts t6rntacias por cadcnas u
se distinguCn una scric tic suhtantilias, todos los micnthros tic
una deterntinada subtantilia comparten la misma cadcna j3, diferenciandose tinicamente cn la cadcna u . La cadcna 13 de una
tic Cstas sul)tamilias i ]as intcgrinas (i, I cs ( ;D I . Esta cadcna sr
puedc encontrar asociada con CD I I a, CD 111), CD I lc o LID,
dand(t lugar a los antigcnos linticita rios tic su1)crficic LFA-1,
Mac- I f ( :R3 ), pl50,95 f CR4'E o ul)j3  quC sc cilciiciitrail coil
freatcncia en los leticocitos . Fit otra suhfamilia +; las integ,rinas
(3 + j, la cadcna [3 cs ( ;1)29, que tamhicn sc puecic asocial- con ctitcrcntcs cadcnas a, v a la yuc I)crtcnCCCn los marcadcn- CS VI .^1
i,del inglcs ven late activation, ictivaci()n ntuv tardia) .
" Las sclcctin .ts f E, I, Y P h; , clue son cxprcsadas POI- ICLICOCitO',
f I .) o por celulas cttdotclialcs acti) alas ( F v I) ) . Pl-esentan una
Cspccificidad tic ti1)o Icctina tircntc .t ditcrsos azticarcs pcrtcnccicntcs a glucoprotcinas tic meml)rana altamcntC glucosiladas, por cjcmplo CD43 .
L( protcoglicanos, entrc ION quC se cncucntra CD44, que ticnen )arias sitios do tmiott para gluc(tsamin(tglucan(
sumo cl condroitin sulfato .
En otra tamilia tic marcadores Ccluhu-C, SC inClutcn la su1)Crtiunilia del latl(~r de necrosis tuntoral CI-NF, del inglcs tlomw nrcrocio f~ctorj v cl tactor tic crccimicnto ncrvioso +; NGF, del inglcs
nerve itrntvtlj tiuctnr - }, la supcrtamilia tic lectinas tic ti1)o (1, coma
CD23, y la tie rcccl)tores transmcmhrana, COMO Cl tic IL-6 .
Cabs dcstacar quC cstos marcadores cxprcsados por los linIoCitOS SC puecien detectar tamhicn en celulas tic otras estirpes,
coma CD44 (clue SC suck expresar en celulas epitclialcs) . Las
molcculas tic superticie (marcadoresI sC pucdcn detectar utilizando coma sondas anticucrpos fluorcsccntcs +,hq. 2 .1) . F.ste cs el
funclamento tic la tccnica de citomctria tic flujo, quC sil-s- e para
haccr rcCUCnt(ts \ separar la% CClulas tic aCUcrdO Con Sit tamaf o y
con sit intensidaci tic flu()rcsccncia f \ . cap . 29 Y, )' que Ira ret olucionado Ios estudi(~s s((brc Ias pohlaci(mcs do tclulas linli(idcs .
celulas T
Las celulas T se pueden distinguir segun sus diferentes
receptores de antigeno
Id mCj()r m .~rcati(tr tic las lincas celulares T es cl receptor tic Ias
CClulas I i l (-R 1 . Hov cn dia, se conocen dos tipos tic I ( :R hicn
dcfinidc(s ; una Cs tin hctcrodimcro CompucstO POI- clos polipcp-

tidas ((,t ) X31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cstructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lof
t . 61 . Ambos receptores sc encuentran asociad(s coat tin conjun

Linfocitos

Detec. marcadores eel. T mediante inmunofluorescencia

antigeno
especifico
de Ias
celulas T;

antigeno
comtin

antigeno
especifico
de Ias
celulas Ti

antigeno
comtin

Fig. 2.9 . Los anticuerpos monoclonales de ratbn dirigidos contra un


antigeno especifico de una subpoblacion de celulas T citotoxicas (Tc)
se uniran a dichas celulas, pero no asi a las celulas T colaboradoras
(TH; por ejemplo, CD8) . El anticuerpo unido se puede detectar
mediante anticuerpos frente a inmunoglobulina de raton unidos a una
molecula fluorescente . Esta tecnica permite identificar y recontar las
subpoblaciones de celulas T.

to de cinc(t polipcptid(rs, cl c(nriplcj(> CD3, clue est:i tin-niand(,


cl conaplcio receptor dc Ias cclulas h fconiplejo 1-CR (;1)3 ;
i . cap. 71 . Aproxinaad :unentc, un 90-95)%, dc Ias celulas T Bangui
ncas son dcl tipo uj3, micntras Clue cl 5-10`%, rcstantc cxprcsan yd .
Ciertas celulas T (iii expresan CD4, mientras
que las demis expresan CD8
Las cclulas I ulS is burden subdixidir ell d(rs 1)(,H .wi((ncs dire
rcntcs, clue no l,rcscntan supcr`x>sici(in entre Si : HIM sul,pohlaci('m
poscc cl marcador ( ;D4, y colabora ,> o actua conlo indtlctorade [as rcspucstas intnunitarias Ch 1?, rnictnras que la otra subp()
blaci(in poses el naarcador ( .I)5 c . ejcrce una fiuaci(in prcd(mainantcnacntc citotoxica i Cc l . ('onao Ias cclulas I' ('1114 - rcconoccn
a sus antigcnos cspccificos asociados con nao1CCttlas C.PH dc class 11, micntras que las cclulas T (:DS' reconocen antigcnos asociados con nao1cCUlaS CPI I dc class I {\ . cap . 7), la prcscncia do

otros critcrios ; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs:ui


niarcadorcs do cclula NK (( :1)56, (:1)57 \ CD I l b/( :l)181, pr(
ducicndo I I A pcro no It, 2 ~pr(iliterando dchilnicntc cn prcscncia do anrigcn(x i . minigcno% .
Los linfocitos T uji tambicn se pueden clasificar
de acuerdo con las citocinas que secretan
I .a diccrsid .a d hrnci(mal do I ;as cclulas l tambicn Ira yucd .id(, dcmostrada mcdiantc cl cstudio dc los patroncs dc iccrccii>n dc ci
tocinas dc ditcrctaes clones de cclulas I'll . lauto ell Ios rat(mcs
como en lo% sores hunian(,s, se hall dCSCUbicrto dos grupos dc
clones dc Milks l' ( :I)4 - . I .a subpoblaci(in Tilt sccrcta IL-2 e
IF\ ,, micntras clue la suhpohlacion 'fH2 sccrcta II . 4, 11, 5,
IL-6 c IIA0 {fl(J . 2.10; v. cap. Ill. I.a s celulas I'H I Ilcvan a cabo
di\crsa, tirncioncs rclacionadas cots la citotoxicidad v Ias rcacciones infhanaat(trias IoCACN . En consccucncia, cstas cclulas soil inaportantcs ell la luclaa contra los pauigenos intracclularcs, cntrc Ion
yttc SC cncucntran sirus, bactcrias i . parisit(s. Las cclulas TI12
estintttl .u a con nraaor cficacia a Ias cclulas Ii para clue pr(dilercn y
prodttzcall anticuerpos, por to clue So funci6n principal es la luclaa contra los naicroorganisnios dc c ida librc (inmunidad humoral ) .
En la . /itjura 2.11 sc imicstra un rcsunicn dc Ios principalcs
nwrcadorcs dc Ias cclulas T up ell laumanos v ratoncs .
Las celulas T ,i son especialmente abundantes
en las superficies mucosas y la epidermis murina
I-IN cclulas l ';6 .tln(nd;ua cspcci,tlnuntc cn Ion cpitch((s nlui()i(rs,
COIISUtrnCrt SUI0 una pcyucna harts sic Ias cclulas I circulantcs.
1:11 los ratoncs, I :a mat(aia LIc los lintucitos intraepitclialcs ( LIF
s(na cclulas 'l Mi \ cxprc'sata (:1115, un tnarcador yttc no se suck
cncontrar en la naaVW'ia tic has cclulas dc este tip(( circulalltcs . SC

Subtipos funcionales de celulas T

('1)4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1' 1_f?q . 2.111 ;1 . I'll pequcno porccntajc dc Ias cclulas up not cxprcsan ni CD4 Ill ('D8, Ago yuc succdc ell la mayor parts dc hts cclulas T y(i eirculantcs . Pocas cclulas T yo circulantes exprcs .ua ('D5, :a ditcrencia de Ias tisul .ircs.
Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas
CD4' y CD8' (( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1' ( :D4' N un 51f%6 tic [as cclttLIS - I ( :1)8' SOIL linti,cit(ts PC
yucf os no granulosos . Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- idir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipica dc CD28 s CT1.A 4. La cxpresiim dc (;11128 por Ias cclulas l ( :D4 - h:ICC yuc se t'mIGa una sefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigeno sobrc has cclulas'I uji, cvitando asi la
ancrgla yuc SC pr(x1uci6a tras la uni(Sn do 'IVR con Cl antigeno
solo . Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (]tic
(:11125 sc hall unido con sus ligandos 117-1 1CD80 ;i y B?-2
C('11156'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadoras dc .tntigcno y la
intcraccicm do csta na((ICcul :a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna:is Ias cclulas '1 uj3 cx
prcsan distintas isotixnaas del .uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn
i (:11145 ) . Sc considera clue es CD451Z(), en lugar de (:111451Za, cl
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, .I clasifcaciun dc 1()s
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ;a

Fig. 2.10 Las celulas T expresan TCR de tipo Iii o uji. Estas
celulas se dividen en los subtipos CD4 y CD8, segun reconozcan
antigenos (peptidos) con CPH de clase II o I, respectivamente .
Las celulas T CD4 se subdividen a su vez en TO y TH2 en funcion de
sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de que las
celulas T f(; y las celulas T CD8, all tengan un perfil de citocinas
definido .

Celulas que intervienen en la respuesta irlmttllltaria

Marcadores superficie celulas T humanas y murinas


CD45RO
CD45RA
TC
C C: .
CD28

"

CD5f=Ly-1 I
(CD7) s
en sec ;
humanos

cns

todas,
las
cilulas
T
i
(Thy-11
solo en
ratones

-D4f=L3T4i
TH

~:D8f=Ly-2,31

Fig. 2.11 . Hasta la fecha, la molecula CD7 solo ha sido detectada an


la especie humana, mientras qua Thy-1 es especifica del raton. Los
marcadores qua figuran entre corchetes son los equivalentes murinos
de los marcadores humanos . La mayoria de estas moleculas
pertenecen a las moleculas de adherencia de la superfamilia de las
inmunoglobulinas .

Ita ticmostrado que Ias cclula% ('ll8 - -! oi prc%cntan till rcpcrtorio


tic rcccptorc% tic celulas T dirigido timdantcntalntcntc trcnte a
tictcrininados antigcnos bactcrianos of I,irales (supcrantigcnosl,
porr to que sc supone que Cstas Celulas pucdcn dcscmpcfIar till
papcl intportanic cn la protccci('m tic Ias supcrficics nurioosas del
(orgallisnlo.
Las celulas T comparten algunos marcadores
con celulas de otras lineas
11 .1%ta CI ntoanCttt0, lICtttor% dC%,r'lto ali;ti+u)s tic for% 111,11-tdorrCs
:Clularcs \ rcccptorcs espctrti :oos tie antmcno que Caractcrizan a
I .ts subpoblacionc% de Celulas F. Tatnhicn cxistcn cicrta% moleculas de superficic que se cxprcsan en toodas Ias Celulas I' I m:trcadorrcs pan-T), y que se Cncucntran tatrthicn cn otras lincas cclttlarcs . l'n burn cjcntplo tic loos ntismos soil los rcccl~torc% tic
tic
critroocitos
carncro i ('I)2 ~ . /n riro t . cn circunstancias norrntaIC%, la n10ICCUla ('D2, juntoo Coil cl Contplcjo T('R-('l).i v otras
glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahora ell la acti\acilrn tic Las celulas T mediante sot union a till ligando aciccuado. Sin embargo,
( I)2 se encUcntra tambicn aproximadantcntc en cl 75"s, de Ias
cclula% \K (a).3 . ()tra molrcula, relacionada Con la acti\-aci(in de
Ias Celulas T, (:l)5, %e Cxpresa en codas Ias Celulas - I' %' Cn una subp(olilaci6n de celulas B. AunquC ( :1)5 SC pIICdC unir a (I)72, no
%c sahc Con cencza si c%tc cs cl ligando fisioologico cn Ias cilulas 11- ('1)7 aparcce cn la mayoria de la% cilulas \I; %. T. En el
apCndiCe SC inCluvC una lista C()Inplcta tic towia% Ias mooleculas ('1)
tic 1 .1% Celulas T, algimas tic Lt% Wales aparcccn tambicn cn otras
Celulas tic origcn Itentatopoyctico . Las celulas '1 nttrrinas cxprcs,tn marcadorc% parccidos a Ions tic Ias celulas T hurnanas .
Celulas T supresoras
Aunquc cxistcn ,taros indicioos tic la cxistcttcia do Cc1Ula% T suprcsorras Cl's i cspccificas tic antigcno, no cs probable que cotnstituvan una subpoohlati(in indclmndicntc t ni\cl timcioonal . Sc Ita
ohsrrvado quc canto Ias cclula% -I CI)4' coma Ias ('l)8 - pucden
sttprimir Ias rcsptic%tas innttinitarias ; este ten6meno x ptiedc producir ntcdiantc citotozicitiad dirccta trcntc a ]as celulas prescntadooras tic antigrnor%, ntcdiantc cit(rcinas -sultrcsoras ,, iv . rap. 11 l,
poi I,t rcg,ulaciom ncgativa tic la transducci(in de la seial )cite
("I .
raccioon entrc
LA--1 v sus ligandos; v. arcs) o a craves de una
red idiotipica (\ . cap. 13).

Celulas B
Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5 y cl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic innttinooglohulinas tic superficic . Estas innrtmooglohulina% marcadora%
Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadas en
la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti
Cots de antigcnos . Los reccptorcs puedcn set- dcteciados cn la superficic tic las CCIUlas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% y cspccifii( , s do la innuutooglobulina
tic la espccir cn cstudio. (uando Ias iclulas tic tirlcn corn innrtrnortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula B ulla tluOl_CSCCnCia
Coil aspecto ~ , allUlar- Ifrrt . 2.121 . Los antiiucrpos divalcntcs tren
tc a Ias innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I(r% rcccptoorcs
tic superficic \ los entrclazan, dando lugar a , parclic%- do innurnoglobulina distribuiclos poi la superficie cclular. ( :uando [as ce lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Complcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tin extrcnto de la irlula, obscrv:indosc cntoncc% una c%Pccic de
,
^caperuza-, I % .1!q . 2.12, rcciradrnl . Una vez tirrmada c%ta cape .
ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
tic cs dcgradatia . Este trno~ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinas tic superficic,
tanto en Ias iclulas B coma en otras tipos de cilulas.
El complejo areceptor de las celulas B
La ntav()Ir,t tic I :ts iclulas B Itturtut :ts tic s.tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn tic innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, IgN1 C li;l)
tic
I:v. cap . 61 . I'ara una cclula 11 concrcta, Ion puntos
union al alltigeno do combos isotipoo% soot identicos. \Mono% de till 105. de las
celulas circulanics cxpresan Ig(_i, IgA or IgE, aunquC cste tipo
tic Celulas si title se encticntran en mayorcs Cantidaclcs cn dctcrminados lugarcs del organismo, comoo lxor cjemplo ]as Celulas pro
ciuctoras tic IgA tic la nttICor%a intestinal . l a innumoglohulina %c
CnCUCntra asociada a otras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
la B, titrmando cl -contplcjo receptor tic antigeno tic Ias Celulas B
( It( - It, del inglcs B ti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acecsorrias- Soil hcterodintcro% tic Igu ((*1)79a i c lg(i i ( .1)79b i, uni
T11Cdi .mIC CTIIACCI di .(rlti,If,
!IC! CI- 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC 1,1,7,7i, III AT)

Fig. 2.12. Celulas B tenidas para detectar Ig de


superficie . - Cs+.rla6 L + ;~d+ duds ~-+, d+o;v-lyhi ila~+t~,r:+(tt
muestran una fluorescencia de superficie anular a la luz
ultravioleta en frio . En el recuadro se ve una redistribution
polar (xcaperuza) del anticuerpo cuando se incuba con We
a 37 C . "300. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .

Linfocitos

el caso do los componcntcs indis idualcs dc I conlplcjo TCR-CD3,


participan en I(rs fell'rnlenos de actn -acioin cclular .
Otros marcadores de las celulas B y subpoblaciones
de las mismas
Las CClul.ts B 11Ur11,ULIS 1 la, n1urmas Czhrcs :ul tanlbicn ((u -(n nrucadores (kii, 2.13) . La masoria dc las celulas B poses antigenos
Cl'H dc class 11, quo: son importantcs en los proccsos do colaboraci6n con las cclulas T. Estas molcculas dc class II son I A
o I-E en cl rat6n, y los antigenos HLA-Dp, 1)L \ 1)R en los sores humanos . En ]as cclulas B sc suelen cncontrar receptores do
los conlponcntcs del complcnlcnto CA) (( :R1, CD351 y C ;3d
(CK2, CD21 +, yue tambien cstan rclacionados con la actisacicrrl
.
t posiblcnicntc con cl ascntamicnto- do las cclulas . Las intcraccioncs do ((19/( :1)21 con cl compicniento asociado con
antigeno docnlpcilan un papcl cn la acti\aci61l dc las celulas B inducidas por antigeno a ti-as cs del receptor dc an6arcrpos yuc ligan antigenos . Ademas, posccn receptores para la region Fc do las
IgG cx6gcims f Fcyltll, CD32), yuc dcscmpcnan alg6n papel en
la transinision dc scnalcs negatisas a las celulas B .
Los principalcs marcadores utilizados en la actualidad para
identifcar las cclulas B humanas son ('1)19, CD20 v CD22 .
()tras molcculas caractcristicas do las cclulas B Immanas son
C:D7 2 78 y ( :D"'2 . La molecula CD72 tambien ha sido detectada en cclulas marinas i L1 b-2 ), junta con 11220, 1.111 .1 \arialitc dc
CD45 i Lvh- Jl do: alto peso molecular (220 tidal} . CD40 CS una
con las inter
n101ccala inlportante dc ]as celulas B, rclacionada
.
_ft
11 .5 ;1 .
accioncs especificas onus las cclulas T v B l \ .
Las celulas B sc pucdcn dis idir en dos subgrupos, B-1 6Mac1 , Cd23 ) y B-2 i Mac- I , CD23' ) . La mayor parts de [as cclulas 13-1 nulestran cl marcador CD5 (L1 I ), prcscntc cn-iginalnlcntc
solo en Ids cclulas T, cu1'a tunci6n en [as cclulas B sc ignora, aunyue se asocia corn cl receptor - de la cclula B i BCRI \ pucdc estar
inlplicado en 1,1 regulacion do la actil aci6n de dichas celulas . Las
Moths B-1 producer de tirnm espontanea los dcnominados anticucrpos naturales, yuc comprenden tanto anticuerpos antilrletcrian0s CUr110 anticuerpos contra autoantigcnos, como ADN,
IgG Fc, fostcllipidos y componentcs del citoesqueleto . Estas cclulas se encuentran principalniente en la sangre lulmana neonatal 1- cn la can idad pcritoncal dc los ratoncs, y csistcn indicios de

Marcadores de superficie de las celulas B peiifericas humanas y nltxrlas


raten

I gu
Igl ;

ser humano

Igs ,

Igs
CD40

Ly2 [C0721

Celula B

CR1
CR2
B220ICD451

;1'
Ig"

CD 40

*~
~`

Ly-1 ICD51
Fc-; RII

Vv1 E-R

', :HLA-D
UN CD22
' At CR1 (CD35)
j~'`'*CR2 (CD21)
CD72
s-F- RII (CD32)

Fig . 2 .13 . Muchas de estas molcculas son hom6logas; se muestran


coloreadas de la misma manera . Los equivalentes humanos a las
molcculas murinas se muestran entre corchetes (f 1) . B220 fue
denominada previamente Lyb-5 . Las cadenas Igu e Igli se asocian con
la inmunoglobulina de superficie (Igs) y dan lugar al complejo
receptor de las celulas B . Los n6meros CD se muestran entre
parentesis .

que se diferoncian a trascs do: una sria distinta yue las cclulas B
comcncionalcs ,, del subtipo 132 .
Ademas del marcador CD5 de las cclulas T, las cclulas B
nnrcstran marcadores do otras lincas cclularcs, coma C:D40 do: algunas celulas dcndriticas .
Celulas asesinas naturales (NK)
Las cclulas ascsinas naturalcs NIA i c~,nstitulcn Cl 1S'yo dc los linfolcit(1s s,u1gujnoos, s n(( C\hrcsu( I, rCCCptores dc antigeno dc
cclulas B iii T.
Marcadores fenotipicos de las celulas NK
La nlaloria de Ion anti;(cnos CIC suhertiCIC yuc sc dctcctan en las
celulas NI< mcdiantc anticucrp((s nu~no(d(malcs aparcccn tamhicn en [as cclulas T o en los nloru)cit(rs,/ nlacro'~taL~os . En la,lirtllr-a 2 .1-1 se ntticstran los principalcs matcadoi-cs dc ]as cclulas NK
humanas, asi como las celulas quo tamhicn los posccn . para idcntificar las celulas NK cn poblacioncs lint6citarias puriticadas
SC SUCIC11 utilizar antictlcrpos nlonoclonales fronts a (11)16
f FcyRI I I ;I . C: D 16 participa en una dc las s- ias do activaci61l de las
cclulas N K, , tanlbien se e\presa en los neutr6filos, algunas n1acrotagos ~ en algunas cclulas T yc&
En los granulocitos, CD 16 SC cncucntra tijada a la mcnlbrana
cclular mcdiante un venlace tirst:ltidilinositol glicano (1'I( ; ) , nlicntras
T y(i
yuc las cclulas NK
exprcsan la torah transt11cnihrana do: la
molecula . ()tro marcador importantc dc las cclulas NK cs CD56 .
una n1olccula do adllcrcncia lioni6fla pcrtcnecientc ,1 la supertamilia de las in munoglobulinas ( N CAM J . l:n la actualidad, los critcrios para idcntificar una cclula NK 11un1ana son la ausencia dc
C,D3 en prcsencia de CD56 1 ./o ( :D16, aunyuC en un pcyucfo
porcentajc dc las cclulas T se pucden rcconocer anlhos marcadores .
Las celulas NK en reposo tamhicn ezpresan la cadcna (3 del receptor dc IL-2, un receptor- de afinidad intermedia v 70 kdal dc peso
molecular, v la cadeoa 7 transductora dc se-ill, connin para cl receptor de IL 2 y otras receptores de citocinas . Pot- tanto, la cstinxrlaci6n dirccta con IL-2 pros- oca la actin-acidn dc las cclulas NK .
Es intercsantc cl 1lecho do yuc las cclulas T coil morfologia
cs dccir, las cclulasT yii 1. una parts dc las cclulas T (a(i (DS-, tamhicn esprcsan cste receptor de 70 tidal . lodas estas cclulas respoiiden ante la II .-2, adquiricndo propicdades citot6sicas inespecifi

Marcadores de superficie de las celulas NK humanas


otras celulas quo to poseen

marcador
CD16 i;I

1.

81111

unrt

i~incru~ :R . :~ili.ilas T,

gr3n,ilocitos,

algunas macrofagos

CD11b

granulocitos, monocitos,
algunas celulas TB

CD2"

todas las celulas T

CD7

todas las celulas T

CD8

algunas celulas T

CD56

una minoria de celulas T

CD57

algunas celulas T

IL-2R (cadena li)


KIR

celulas T activadas y en reposo

KAR

algunas celulas T

'expresado en el 10-80% de las celulas NK .


Fig . 2 .14 . Ninguno de estos marcadores es especifico de una linea
celular . KIR : receptores inhibidores de las celulas asesinas;
KAR : receptores activadores de las celulas asesinas .

Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

cas, t . sc dcnoniinan colcctitantclltc Celulas ascsinas actiradas poor fin


tocinas i LAK, dcl ingles lrrnphokine activated killer) . I as celulas
LAK destrutrcn la, celulas tunttrrdICS j0ccncs t, tin cspcctro ntas an,111itr tic celulas ncoplasicas quo: las Celulas NK en rcposo .
L'na ditcrcncia importantc cntre las Celulas NK humanas ~murinas es la prescncia cn estas ultimas dc mcnos granulos azurcifilos, pero dc macho manor tarnaflo . En la /itrura 2.1 i sc nurcstra trn rcsuntcn do hos principalcs marcadores tcnotipicos tic Las
cciulas NK nTtrrinas .

Funciones de las celulas NK


I t luncisill Iisiorlug]CA kie has celulas NK consists en rcconoccr v
dCStruir tictcrmilladas Celulas rumoralcs (f%7. 2 .M \ celulas in-

fcctatias porr virus. No sc Conocc con tictallc cl mCC;utisnto ntc


di,urte cl quo: estas celulas reconoccn a sus objetitos. Los diatiniors subtipos dc celulas NK cspresan nttolcculas do la supcrfamilia
tic Los Ig que rcg,ulan su aCticMad -ascsina-. Algunos prOdLlCtOs tic
Itss alclos do Class I dcl (:PH pucdcn prostegcr a ]as celulas
diana dc la mucrtc, micruras que otros la t-acilitan, do estc modo,
la interaccioin dc loos -rcccptoores inhibidorcs dc Lis Milks ascsinasnt f KIIt, del ingles killer cell inhibitory receptors, Como p58,
p,'01 Coil Itrs ligandtss do Lfivcrsas mtrlcculas tic) CPH dc claw 1
i .-1, B t, ( ;) czprcsadas pore las celulas diana las prostcgc dc scr ass
sinadas posy las CCltrlas NK, micntras que, posy el cosntrario, Ios
,"rcccptores actitadosrcs dc la ,, cciulas asesinas ") (K-AR, dcl ingles
killer cell aitiratory ricrptots, conic p;0 . I , ;0 .2, ;0 .3, csprcsados
por ]as celulas NK pucdcn intcrdctuar tambicn con Ion prtxlucttss
dc ditcrsos alclos dcl CPH sobr -r las CdUlas liana, intcraccioncs
quo: pucdcn ptsr si soles o junto Coil otras, conic CD2/ITA-1,
dctcrrninar Ia actit :tci(Sn dc las celulas NK . I'or Canto, I :ts Celulas
K-62, que sc suclcn cniplcar para los cstudios dc la funcion NK,
nts CXprcsan molcculas CPH, carecicndoo por Cllo dc ligandos
para Ion KIR, pero prcacman I,FA I, to que permits quo: Lis cc.
lulas NK (1)2 Los ascsincn . ('onto Los celulas NK cstan equipadas corn al mcnos tin KI R propio, las cciulas propias normalcs no
sort lisadas por Its NK autoilogos, sicndo has modificacioncs que
sc produccn cn los ligandos tic CPH cspccificos para los KIR en
las CcluLts rumoralcs cn dcsarrollo o inlcctadas poor virus [as responsabics tie la lisis ntediada par celulas NK dc las mismas .
LaIS celulas NK tanibicn son capaccs tic unirsc a dianas rccubicrt.ts con anticuerpos Ig(;, mediantc su receptor tic IgG
(Fr;RI I1 :( , D 16), t' do dcstruirlas . Esta prtspiCCIad sc dcnoniina ci
tOtOXiCldad CCluhtr dcl)cntlicntc dc allticucrpos i . (VDA') . Las celulas NK acti\adas fbcran imcrfcr6n-Y (IFNyj \ otras citocinas
ip . cj ., II .-1 v Gill-( 51~ i, yuc pucdcn scr importantcs cn la rcgulaciun tic la hcmopot esis y cn las rcspucstas illntunitarias .

Activacion de las celulas B y T

I as CCIULIS I c I> sc aCtit an Cu :utdor NC uncrt a stns Anti gcnos cspcCificoos . Lay :clulas h necesitan "\cr ., al anti Clio asociado a ntoIccults ('1111 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
yuc I :ts celulas B soil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actitadas, salvo cn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1000las
Coil cap.tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la actnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccifica dcl antigCllto a Itrs rCCCptores tic las celulas T t . B, es precise la intertellcioin tic otras mo1000las tic supcrficic, cosmos CD28 para las
cciulas T (\ . cap. 11 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
cl alltigcllo SC SUCICn producir en los tcjitios linf6i(ICS, t. pucdcn scr
obscrc adas in vitro cultit ando linfocitos cn prcscncia dc till agen
tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran :
" I.1 antigcnos quo: rcconoccn )ors receptorcs strperficiales .

" AntICUerpos n1rn10Clon1ales frente a (D .i- CCR.


" Lcctinas (coma la fitohcmaglutinina iPHA, dcl ingles phvtohaerngrLqlutinin), concatahrm A (Con .-1}, mit(igcno do hicrba
carmin (P1trtM, dcl ingles pokeweed mitorficu} .
Las Icctin ;is soil proxcinas dc torigrn tcgctal y bactcriano, capaccs
de unirsc a los hidratos tic carbono . Algimas dc cllas actitan los
.
linf ocitos mediantc cl entrcCruzanticllto dc Icos B('R o los IY :R . t
SC ticnominan mittigcnos I inductorcs de la proliteracion ) . Sc crcc
quo: la cstimulacitin in vitro dc los linliocitos mediantc mitoigenos
cs una sinufacicSn bastantc ficicciigna dcl proccso tic cstimulacioin
.
producidos por los antigcnos cspccificos . La 1'H
.t la ccsncacali
rw A cstinrtrlan los lintiocitos I' humanos t . tic rat6n, micntras que
cl lipopolisacdrido I ITS) cstinutla I ;ts celulas B dc rat6n t- P11A1 cstimula las celulas hunianas Cantor 11 canto T v. ,ha. ? 1 L. .
La utilizaci6n dc cstos agemcs in vitro ha Scrtido para dc.
ntostrar quo: la actitacion dc las CdUlas T t B conduce a la for.
misntas,
sicndo csta la
macion tic citocinas t tic rcccptorcs dc [as
sepal dc partida para quo: se inicic cl ciclo vital do hss clones scIcccicsnados (prolifcraci6n i, que conduce finalntcnte a la ntadu.
racioin Y a la produccioin tic celulas cfcctoras t de rncntooria
.
Aim.
1
.1-11
1
.211)
.
Las
Celulas
dc
nicnioria
rccorren
cl sistcnia cirIv
culatorio t, sc terminan alojando cn las regiorncs dc Itts tcjidtrs lintiridcs dcpcndicntcs dc celulas 1 to B, cot doncic pcrmancccn prcparadas para responder a una nucta cXposicioin al illisnto antigcnos .

La sepal de activacion es transmitida por segundos


mensajeros

.
La intcracci6n cntrc till linfiocitos en rcposo c tin alltigcno dcscnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
yuc conducen a la forniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros ,, en cl

Marcadores de superficie de las celulas NK marinas


marcador

otras celulas qua to poseen

Lyb-5 (B220)

celulas B

NKM

subtipo de celulas T

-h,ti, t ,

i elulas T

2B4

celulas T activadas

Fc7Rlll*

algunas celulas T, granulocitos,


algunos monocitosimacrofagos

Asialo-GM1

CR3 (CD11b, CD18)

granulocitos, monocitos

Ly49a, Ly49c

celulas T

*expresado en algunas celulas NK marinas, pero no en todas.


Fig. 2.15. Aunque algunos marcadores aparecen tambien en otros
tipos de celulas, se ban descubierto marcadores especificos de esta
linea celulas.

Fig . 2.16 . Una celula NK IN) unida a una celula diana (T).
4.500 . (Por gentileza de los Dies . G. Arancia y K. Malorni, Roma)

Linfocaw;

scnu tic la cclula li rl 1 . I'.strn mcnsajcrus induccn canlbios ,1 ni


lel del A11\ cellular . Varias bias inlportantes estan implicadas ell
la actitacirin lintircitaria, auntiuC sc dcscrmo ccn los dctallcs do
las mismas hasta cl Inomlcnto . El agcntc cncargado dc iniciar cstas rcacciorncs do sebalizacir5n, que EUnSIStert en un aunlento del
nlctabulismo dell tbstatidilinositol, cs un compontente cclular dc
pcndicntc tic GYP (u protcula G i, tantu ell I :IS celulas T Colno Cn
[as 11 . Comrr comsccucncia tic dichas rcaccirmcs, sc produccn drrs
mcnsaicros sccundarios, cl I ,4,a-tritustato tic inusitol i I P3) v cl
diacilgliccro~l (1)AG i . El I P3 pro\oca la libcraci6n dell ('a" alnlaccnatlr " cn cl interior tic la cclula, nlicntras que ell diacilgliccrol activa la protein cinasa (' . /unto coil otras cinasas, la protein
cinasa (' tilstirrila una scric tic nlolccul3s tic supcrticic, lo yuc
pru,rl::r I,I intiucciun tic .tlgunrls taa(nrs dc transcripciral Co 11 la
:onsiguicn1C actitacion dc cictcrininados genes. AI purl ticinpo
dell cncucntro cntre lrn lintirtitrrs T c cl antigeno, sc csprcsan
una scric tic molecular tic supcrficic, conur gp39, % rc :cptorcs
do citocinas, corrnu II .-2 . Las intcracciones tic cstas nloleculas Iletan a la prolitcracic n t maduracir,n do Iris lintircitos .
La diferenciacion de las celulas B da lugar a celulas
plasmaticas y a celulas de memoria
Iras la a:ntacion dc Ias :clidas I ~ 11, per Iln nuor :n,~ ~~ uit .ul
tigcno, sc obscrcan una scric dc taractcristicas tilt raCStr- uCturAICS
prupias dell prriCCsu tic dilcrcnciaci6n i t. fires. 2.8 1, 2.18) .
Finalnlcntc, machos tic I(rs blastos dc celulas I; nl :titlran Vdan lu
gar a :CILILlr prrnluctOras tic antictICrPrrs, title 001110"llall I'll I'll ,()
c x tcrininan con%- irticndo cn celulas plasnlaticas totalnlentc titterenciadas. En alguno% blastos B no apareccn Ias cistcrnas dell
rcti :ulrr rnti(rplasm:iti:rl rugosrr. Estas celulas SC CncuCntr .ul situadas cn Iris :Cntrcts gCrn1in.11CS, 1. SC t1cnra11inan :CIUIaS tic Irrs
ccntrOS tillicularcs o CCntrricitos jt..fit) . 2.191 .
('uando sc obscrta nlcdiantc microscopia riptica, cl citriplasma do Ias celulas plasnlaticas prcxnta un i%l)ccto bas(ifilo ; Csto sC
detx a [as grantlcs cantidadcs do Alt\ gLIC crrllticnc, quC la cclula
Csta utili/andrl para la sintesis tic allti :uCri,os en cl reticulo en
doplasinatico rugoso i /irt . 2.2(11 . :1 nilrl ultracstructural, cs fiCcucnte que cl reticulo cndrrplasnlaticu prcScnte una disl)Osicirin
paralcla (1?rf . 2 ._'1 i . Es rartr cncontrar celulas plasinaticas circa
lames, ca clue constitu\Cil nlcn(n dell 0,1"G, tic la poblacion lintir
citaria total . Suclen cstar crmfinadas cn los rlrganos Iintilitics x
.
cundarios 1 en lus tcjidos, aunque tal11bICI1 son abundantcs en
la mcdula ()Sea. Los anticucrpos producidois prlr una cclula plas-

matiia crmcrcta sun tic una soda cspc :ilicidad 1 . dc una uni:a clasc tic illllltllloglobill1I1a . I .aS innlunoglobulinas SC l,ucdCn rlbSertar en cl citoplasma do las celulas plasnlaticas mediante tinclorllC% coil anticucrpo% c%pccificos marcado% coil Su%tanclas
tluorcsccntes I hrh '-31 . I .a t - ida do las celulas plasnlaticas cs corta, tan s6lo tic unos cuantos dial ; sc dcstrul,cn nlcdiante un procCtirl tic apoptosls (hr/ . 2.23) .

Fig. 2.18. Ultraestructura de los blastos de celulas T. Los


blastos de celulas T, clue aparecen tras la estirnulacion con un
antigeno o un mitogeno, son grandes celulas con un extenso
citoplasma, que contiene diversos organulos, entre los que se
encuentran mitocondrias IMI y polirribosomas libres . Los blastos
pueden ser no granulosos 11) o granulosos 121, segun la
presencia o no de granulos electrondensos (G) . Observense
tambien las goticulas lipidicas (L) dell blasto
granuloso. "3.200 .

110

2
Fig. 2.17. Blastogenesis linfocitaria inducida por
mitogeno/antigeno. Las celulas T y B humanas que se muestran
habian sido estimuladas mediante mitogeno de hierba carmin .
1) Aumento de la basofilia dell citoplasma y aumento dell
volumen cellular . 2) Los cromosomas se condensan durante
la division cellular y se observan claramente . Tincion de
Giemsa, .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .

Fig. 2.19. Una celula pequena de un centro follicular . Estes


celulas presentan (it) citoplasma extenso repleto de
polirribosomas (P), con escaso reticulo endoplasmatico
rugoso (ER) y sin apilamiento de las cisternas (disposition paralela
dell reticulo endoplasmatico) . Observese ell gran nucleolo (N) situado
en position excentrica sobre la cubierta nuclear . Esta celula, clue
puede ser una celula B de memoria, tambien aparece como celula
tumoral en determinados linfomas de tipo centrociticocentroblastico . 8.500 .

Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Fig. 2.20. Morfologia de las celulas plasmaticas. Las


celulas plasmaticas maduras presentan un nucleo excentrico
y una gran cantidad de citoplasma basofilo, debido a la
abundancia de ARN, necesario para la sintesis proteica .
La region clara paranuclear corresponde al Golgi . Tincion de
May-Grunwald-Giemsa, :1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .

Fig. 2.22. Tincion inmunofluorescente de la Ig


intracitoplasmatica de las celulas plasmaticas. Las celulas
plasmaticas humanas, fijadas y tenidas con Ab ftente a IgM humans
marcados con fluoresceina (verde) y con Ab frente a IqG humans
marcados con rodamina (roja), muestran una intertsa tincion
intracitoplasmatica . Estas celulas solo suelen sintetizar una clase o
subclase (isotipo) de Ig como demuestra la diferente coloracion
adquirida por las dos celulas. .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .

Marcadores de activacion de los linfocitos


l), ,,C iniCia 1 .1 C\I)I-C%i(')Il de 1101,I)
( .uami(> sC :lCli\ .ut Lts celulas - 1 \
supCrfi6C,
:tuntcntand(, tanahicn la cxdo CiCrtas nu(ICCULas do
prcsion Lie otras nutleculas +IC \-a sc cxprcsal,an prccianacntc .
Entre cstos naarcadorcs dc acti\aci()n sc encuentran naoIccUlas dc adhcrencia, clue permitcn tnaa intcraccilm rnds cficaz coil
otras celulas, N' rccept(rres do tactores de crecimicnto N' ditcrenciaci(in, precisos para la prolitcraciun . dilcrcnciacilm cclular . P(tr
cicnaplo, el recept(n- LIC IL-2 (11, 2R), que se express tras la acti\.tci(m de [as celulas 1", esta liarnaado por tres subunidades. I .a s ccell
I(tlas l
rcposo pcncen la Unidad y (('1)134}, rnaientras que algunas celulas h en rcposo del tipo LGL tanthicn cxprcsan
('D122, la cadena Ii (id receptor-, tras la activaci6n, se induce la
sintesis dc la subunidad (z f ( :D25), con to que se tbrma un reccpt(ar lactcrotrinacrico dc 11 . 2 R dc alta atinidad . En las celulas l'

Fig. 2.21 . Ultraestructura de una celula plasmatica . Estas


celulas presentan un reticulo endoplasmitico rugoso (E) dispuesto
de forma paralela . En las celulas maduras, estas cisternas se
encuentran dilatadas debido a su contenido de Ig . Tambien se
observan mitocondrias (M) . " 5.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .

Fig. 2.23. Muerte por apoptosis de una celula plasmatica . La


vida de estas celulas es corta, siendo destruiclas mediante apoptosis
(suicidio celular) . Veanse las alteraciones de la cromatina nuclear,
caracteristicas del proceso. .5 .000

actisadas, se induce transitorianacntc la sintesis do la naolecula


gp39 f ('1)401 . ), v sc cxprcsan t:unbicn los rcecptores dc ti-annstcrrina i ( ;D?1, importante para la prolitcraci6n i, ('D38 \ ('D69 .
ell
las tries iniciales dc la ontogcnia de
Estos inarcadorcs aparccen
l as celulas T, pcro dcsaparcccn durantc la lase dc dcsarrollo ell el

tinto (v. cap. 12 i . En las celulas T huntanas aparcccn naolcculas


(TI I do class 11 durantc las tries tardias del proccso do actixaci(in, pero estas molecular no sc encuentran en las celulas T nau
rings. Las c lulas T v ]as Celulas dcn(mainadas -Celulas dc rncnaoria cxprcsan (-D29 fcadcna (31 dc VI .V como marcador do
.tctis :uiGn nanV tardio . Pot tanto, la tunci6n de rncnaoria dc la
pohlaci(Sn celular (:1)4'('1)29' podria ser debida al aunacnto
dc la cantidad do Cicrtas na0I000las dc adlacrcncia inducido por la
actisacitin, que tacilitaria la intcracci(m con otras Celulas Cuando
cl animal se \UClsa a encontrar con cl antjgeno .

Fagocitos mononucleares

Lime los marcadorcs dc activacion dc [as cclulas B sc encucntran los rcccptorcs do I1,-2R tic alto afnidad, asi como otros
receptores dc lactc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, coma
I1 .- .,, IL-4, IL-5 c I1 .-6 i v. cap . 1W . Todos cstos rcccptorcs han
sido clonados N secucnciados . Tambien sc dctcctan rcccptorcs dc
transferring (( :1)'1'i altos concentraciones de molecular CPfI
do membrana tic class II . En las cclulas B actisatias tuun:uuts N
marinas se detecta tambicn la prcsencia dc C :I)2 (FcsRl1, un
receptor do IgE dc baja afinidad), quc induce la prolifcracicin tic
dichas cclulas . CD38 aparece ell Ias cclulas plasmaticas totalmentc
diferencigdas s . en los ccntros germjnalcs I'asi coma en Las tries
nt3s prccoces Lie] desarrollo dc las cclulas B), aunque no sc cncucnir :t en las cclulas B Iwmanar maduras . A to largo tic todo cl
proccso do ditcrenciacion de las cclulas B, las molecular antigc
no 1 dc la cclula plasmatica (PCA-11 solo sc encucntran en la
Case dc cclula plasmatica . Las cclulas dc mcmoria prcscntcs ell
los ccntros gcrminalcs dc los toliculos sccundarios (x . Cap . 121
no cxpresan Igl) dc supcrticic ni Cl)22 .
Entre los marcatio rcs do actixgcion dc las cclulas NK sc ell
cuentran ]as moleculas ( :PH dc class II .

FAGOCITOS MONONUCLEARES
El sistema fagocitico moncntuclcar cumplc dos fimcioncs principales, coda una tic las cuaICS CS Nevada a cabo por oil tipo dc cclulas proccdcntcs dc la mcdula circa :
" !si :urcifagos fagociticos , protesionalcs ,~, cuya naision principal
cs chmjnar particular antigcnicas .

" Cclulas prcscntacioras dc antigcno (CPA), cuya misicin cs ingrrir, proccsar prrrrntar los antigcnos a las cclulas T .
En cl pasado, la red dc macrcilagos fagociticos tlrularCS, junta con
las cclulas endotchales, foe denominatia "<sistcnta rcticulocnciotclial- iSRE'I . Los macrofagos fagociticos sc encucntran ell muchos
<irganos (_?0. 2 .24'), v pucdcn scr localicados mcdiantc la invec
skin por tia intravcnosa tic particular do carbono, quc ciucd :ul
dcpositadas en los tcjidos quc conticncn dichas Mid is ifc1 . 2.2 .51 .
En su proccso dc difcrcnciacion, las cclulas progcnitoras nucloidcs dc la mcdula ()sea don lugar prime ro a promonocitos v, m :is
tardc, a los monocitos sanguincos (;s-. cap . 12) . Estas cclulas circulantcs atrasicsan [as parcdes dc los vases sanguincos y sc dirigen a
los difcrcntcs organos \ SiStem1S tisularcs, en doncic sc transturman en macrofagos . Los nacnxxitos prcscntcs en la Sangre Manta
na Pressman un tamano mayor i; 10 18 pull do di5ntctro,i quc Cl
tic los hnlOcitos . Gcncraltncntc, su nuclco dens forma dc hcrra2.20} . En
dura, y suclcn contcncr LCnuCS gramdos azurcifiloS
cuanto a su ultracstructura, los monocitos poscen membranes irrcgularcs, un complcjo dc Golgi Hen dcsarrollado y muc1ios IiSOSOmas intrtcitoplasmaticos fJirf. 2.27) . 1 : %tos lisosomas conticncn pcroxidasa \ discrsas hidrolasas acidas, quc son intpcn-t :uitcs ell cl
proccso do dcstruccicin intracclular dc los microorganismos .
Los monocitos/macrdfagos sc adhicrcn a [as supcrficics dc vi
Brio y pListico, y tagocitan actjcatrtcntc organismos in ritrro, c incIu50 cclulas tumoralcs . La adlicrcncia v la ingcsti()n por los monocitos sc produccn cuando [as cclulas se tu1Cn a los organismos :t
travcs dc rcccptorcs esl,ccializados . Los rcccptorcs SC puCLIcn unir
a cicrtoss Iudratos tic carbono dc la pared Molar nucrobiana, o a
las IgG y cl complcmcnto quc rccubrcn al microorgaitismo .

El sistema fagocitico mononuclear


cclulas de Kupffer
del higado

monocitos sanguineos
circulantes

mesangio intraglomerular
del rin6n

macr6fagos alveolares
de los pulmones

Shdt : ci SIf1t~E+1-l :id

hepatocito `celula de`1 \,


~Kupffe-

cclula endotelial del capilar

Pociocito
microglia cerebral

macrdfagos de las serosas

membrana basal
fibras
,e,

macrofagos de los senos esplcnicos

macrofagos senos gangl. linfaticos

U1'UI YJI UI

-fibras refculares

macrofagos

capilar

Fig. 2.24. El sistema fagocitico mononuclear comprende a los

monocitos sanguincos y a los fagocitos quc residen en los tcjidos o se


encucntran fijos sobre la superficie endotelial de los capilares
sanguincos . Estos macrdfagos se denominan cclulas de Kupffer en el
higado, y en el rin6n se Ilaman cclulas mesangiales

intraglomerulares . Los macrdfagos alveolares y de las serosas (p . ej .,


los peritoneales) son ejemplos de macrdfagos ndmadaso . Las cclulas
de la microglia cerebral penetran en el cerebra alrededor del
momento del parto, donde se diferencian, convirtiendose en cclulas
fijas .

Celulas clue intervienen en la respuesta inmunitaria

L
S

Fig. 2.25. Las particulas inyectadas por via intravenosa


quedan localizadas an el sistema reticuloendotelial . Se
inyectaron a un raton por via intravenosa particulas muy pequenas de
carbono y, cinco minutos despues, se le sacrifico . El carbono estaba
acumulado en los organos en los que abundan los fagocitos
mononucleares, es decir, en los pulmones (LI, el higado (VI, el bazo (S)
y en zonas de la pared intestinal (G). Tambien se muestra el color
normal de los organos en on raton control (izquierda).

Fig. 2.26. Morfologia de un monocito . Los monocitos


sanguineos presentan un nucleo caracteristico con forma de
herradura, y son mas grandes que la mayoria de los linfocitos .
Tincion de Giemsa, "1.200 .

Marcadores celulares de macrofagos/monocitos


1 (), nlonocitors,'n1acrc'rfa"os 11un1,111os i . mini( PoSCCn rcceP-

u n-cs de ntanonil-turorsil i NIM, que sc uncn a k)s aztical-CS tic 1 .1


stlpcrficic tie Icrs micrcxrrganismos v cic las CCIU1JS Corhoralcs t1ctcrioradas, conao por cicnlplo eritrocitos cmcjccidos . Otros re
ccptorcs do azucarcs son Icrs rcccptorcs Para N-acctil glucos .trnina . Las cclulas yuc 11,111 sutrido cl proceso tic apoptosis son
climinatias nlcdiantc los rcccptorcs tic tbstatidilscrina tic los nionocitos/macrofagos, entire otrors . listas cclulas tanil,iin Czprcsan
CD14, tin receptor tic la protrina tijadorra do liporporlisac,iridor
(111P, del inglcs lipupnllsaccliariiYc-hindirrR prateirt ), title suck Cstar prcscntc en cl sucro 1, rccubrC a las hactcrias granincgativas .
Los n1acrulagos y nloalocitos posccn tanlbicn tires rcccptorcs ditercntes dcl dornlinio Fc do Isis IgG:
" 1~cyl(l iC64) en las cclulas humanas, que prcscnta una alta
atinitlad por la IgG. Estc receptor cs an :ilogo al Fcyltlla murino .
" 1~c IRII (CD32), de atinidad intcrmcdia y cquivalcntr al rccePtor Fc;l(1111/1 n11trino .
" Fc,R111 i('1)16'1 o Fcyftlo i cn cl rat6n), tie baja afiniclad y prcscntc solo cn una subpoblaci611 tic monocitos.
Estos rcccptorcs tic Fc probablenicntc cumplcti difcrcntcs cotic
mctidos, entre los yuc sc cncucntran la iniciaci6n
los proccsos
do dcstruccioin cstracclular, la opsonizaci6n 1, la tagocitosis. Otro
receptor iniportante p:u-a la ingestion tic microorganismos cs
cl receptor del complcnicnto CR1 l receptor tic (:311, CD35
is: cap . 4 j . I?ntrc IaS ntolcculas cncargadas tiniti:uncntalnicntc tic
la adllerCncia V do la acmaci6n so: encuentran cl receptor del coin
Memento (at3 (rcccptorcs ('3bi, (:1)116/CD18, Mac 1), clue
csta prcscntc cspccialmcntc cn los mact-61agos activados, cl antiUCno IilAcional ICUCOCitariO 1ITA, dcl inglcs It'll uln~te liorlctinrl
autigen, ('DI 1a/CDl8), p150 .95 fCD11c,,^CI)1S1 tEn
hts \artculas intracitoplasmaticas Lie los niacr6tagos se encucn
tran tanto ITA-1 conlo pl50 .95, yuc sc czprcsan rapidamcntc
tras 1 .1 actn'actlrn . AIgUnOS Illonocltos/nlacr6tagos poscen antigcnos (TI I do clasc 11, yuc son importamcs a la hora tic prcscntar Icrs antigcnos a las cclulas T. F.n los nrurotagos actisados
t:ultbicn Cxiste un receptor dcl dominio Fc Lie Lis IgE: de haja afinidad i FccRI1, CD23 ) . Otras molcculas clue se cncucntran en
los macr(rlagos hunianos soil CI)13, CD15, CD68 v X'LA-4
ICD29,^CD4S)d,~ . Fs preciso hater hincapic cn que ninguno de

Fig. 2.27. Ultraestructura de un monocito. Se observa el nucleo


con forma cie herradura (N), las vesiculas pinociticas (P), los
granulos lisosomales fL), las mitocondrias (M) y las cisternas
aisladas de reticulo endoplasmatico rugoso (E). "8.000. (por
gentileza del Dr . B. Nichols, publicado en J Cell Biol 1971 ;50:498,
con autorizacion .)

los marcadorcs nicncionado hasty cl montcnto cs cspccifico tic


Csta IinCJ cclular, .ntnyuc F-C,VRI CS un niarcador n1uV r til. En cl
ratoin, los marcadorcs cspccificos tic linca soil F480 1 160 kdal
cl receptor do critrocitos tic carnero iSER, del inglcs sheep er.vth.
rurrte- receptor)-, no se debe ccmlundir ecru CD2 1 t cl receptor tic
critroblastos i EbR) . En la pqura 2.28 sc indican los principalcs
marcadorcs tic loss monocitos, nlacr('')fagos humanos t . nrttrinos .
Adcnais de todas cstas molcculas, Icrs monocitos y Icrs macroitagos tambicn posccn rcccptorcs tic citocinas, contro 11, 2,
IIA c IFNy . Por tailor, I :is timciorncs quo: IIcun a caho los ntonorcit()S los macr6tagos Pucdcn scr cstimuladas por la action do
las citocinas sccrctadas por las cclulas T sobrc cstos rcccPtcn-es .
Fstos ntonocitcrs/macr6fagos actii ados, a Su trz, son capaccs tic
prorducir citocinas, CntrC ]as que SC cncucntran loss intcrtcroncs,
la 11, I \ Cl TNFu f, cap. 111) . I -amhicn prOdUCCn ccmlPoncntcs
dcl coniplemcnto, prostaglandinas, Productos rcaCti\OS dcriiados del osigcno t . 6rddo nitrico . Los monocitos \', cn mcnorr nlc
dida, los tnacr6fagos maduros se parcccn a los ncutr6filos cn Ml
contcnido en pcroxidasa, que inactisa CI pcrcixicio do hidroigcno-

Celulas presentadoras de antigenos

Resumen de los principales marcadores de superficie


de los monocitos/macrofagos murinos y humanos
CD11a/CD18

CD321FctRll)

CD11b/CD181CR3)

CD35 (CR1)

CD11c/CD18

CD36

uD/CD18

CDw65

CD14

CD68

CD15

MFR

CD161FcIRlll)

FciRllb/c*

CD17

FcvRlo*

CD31

piel

CD64 (FcvR1)

CD13

CD25 (IL-2R - cadena (s)

Celulas presentadoras de antigenos

celula de
Langerhans

F40/80*
CPH clase II

celula camuflada
migrando

*exclusiva de celulas murinas

Fig. 2.28. Muchas de las moleculas CD no se has definido todavia en


las celulas murinas. MFR: receptor de manosil-fucosa .

macrofago

CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS


Las ('RA constitusCn una poblaci6n leucorcitaria hetcrogcnca,
con una cstraordinaria capacidad innlunorstin1ulante . Algunos
dcwnlpcnan tin papel cstncial en la inducciCrn dc la actividad fitncional tic las celulas - 1'H; otras establecen conuinicacicin coil otros
leucocitos .
I .as ('PA abundan cspccialtncntc cn la picl, los ganglios ]in
taticos, cl b:vo, Cn cl wnor () debajo dc las nlucorsas s- en cl timo
i firt. ? .?9l . I .as (PA aryuctipicas son Ias celuas dc I angcrhans tic
la picl . E%tas celulas migran cn forma dc ~-cclulas camulladas ., a
traces tic lots sasos linfaticos atcrcntcs hasty la /ona paracorrtical dc
los ganglios linfaticos regionales . En csta /crna, dichas celulas intcractuan con Muchas celulas 'I- Y pawn a tlcnonlinarsc celulas
interdigitante% i_/iq. ?.3(ll . I -ata migraciun ccrnstitu_sc tin cticaz
mecanistno de transports del antigeno dcsdc la picl v Ia% ntttco
%as hasty las celulas Ttl situadas en los ganglios linfaticos . Las
(TA conticncn grandes cantidacics dc moleculas ('PH dc class 11,
yuc son escnciales para prcwntar los antigenos a las celulas 'I 'l I .
()try poblacion cspcciali/ada dc (:PA son las celulas ticndrificas tirlicularcs, yuc sc rncucntran cn Ins tirliculos xcundarios dc
las zonas dc celulas B de los ganglios linfaticos, del bazo v del
tcjido lintiridc asociado a Ia% mucosas CH .A\I I . Son capaccs de
presentar antigenos a las celulas B V ccnutitus,cn una poblacion
de celulas no migratorias yuc ti)rnlan una red cstable mediantc Cl
cstablecitniento dc firmer unioncs intercclularcs dc tipo tlcsnlo
soma . ('arcccn dc n10IccuLts (PI I de class 11, pcro SC uncn a los
antigeno)% a tr .tscs dc los rcccptrrres del complcmcnto ((D3S c
CD21 i, nlctfiantc Icrs cualcs intcraccionan coil los innt1u1orcortnplejos ( icosomlas i . Tanlbicn czpresan reccptorcs para Fc . En cl
centro germinal de Icrs tt)liiulo3 secundaric)s dc CCIUIas B sc Ila
descrito rccicntenlentc otro tipo dc (IRA, la celula dendritica tic
centro germinal con ( :PH tipo II (del inglcs cfertuinal
centre drudritic iCll), yuc, a ditcrcncia dc Ia% celulas dendritica% fir
licularcs, %ors tnigratorias c intcractuan coil [as celulas T cuando

Ilegan al centro germinal .


El limo tanlbien conticne CPA, dcnonlinadas tambicn celulas intcrdigitantcs, sicndor cspccialtncntc abundantcs cn la medula
del tnisnlo . El limo ticnc una Bran importancia para cl dcsarrcrIlo c maduracicSn dc las celulas T, _y parecc yuc las CPA yuc coil
ticnc dcsctnpehan algtin palicl cut la eliminaciern de las celulas T
rcactlvas frcntc a autoantigcnos. Este proceso tic denotnina , sc leccilm ncg,ttisa ,, (v, caps . 12 \ 14i .

region
paracortical
(region
dependiente ~
de celulas T)

celula dendritica
folicular en el
centro germinal
celula dendritica
interdigitante

timocito
red
epitelial
macrofago
celula
medular
interdigitante

Fig. 2.29. Las celulas presentadoras de antigeno (CPA)


procedentes de la medula osea se encuentran en los tejidos
linfoides, en la piel y en la mucosa . Las CPA cutaneas son
las celulas de Langerhans, quo estan en la epidermis y se
caracterizan pot la presencia de unos granulos especiales Ilos
granulos de Birbeck, con forma de raqueta) . Se tree quo estas
celulas, ricas en moleculas CPH de clase II, transportan
los antigenos procesados por las via% linfaticas aferentes (en donde
se encuentran en forma de celulas camufladas) hasta la region
paracortical de los ganglios linfaticos regionales . AM establecen
interdigitaciones con las celulas T. Estas celulas interdigitantes~-,
situadas en las regiones del ganglio linfatico dependientes de
celulas T, presentan el antigeno a los linfocitos T colaboradores . La
presentation a las celulas B es Ilevada a cabo por las celulas
dendritica% interfoliculares, quo estan en los centro% germinales de
los foliculos de celulas B. Algunos macrofagos quo se hallan en el
cortex externo y en los senos marginales tambien pueden actuar
como CPA. En el timo, las CPA aparecen como celulas medulares
interdigitante%.

Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

La mayor parte de las (


.P9 sc originan cn la mcdula dsea,
antique no SC C(an(ale su Celula progenitoria . Asi, 1([0 dias dcspucs
de un trasplantc dc mcdula ()sea (% . Cap. 27), todas las Celulas dc
I ingerlians epidcnnicas del receptor sc habran sustitui(i(( por cc

lulas del donantc . Tras Id CStItnttlaciUn in ritra Coil GM ( :SF e


11 .-4, los na(mocit(~s pierden su capacidad tagocitica y sc transtiirman cn unas cficicntes Celulas prcscntadoras dc antigeno con
CPH class II v mortologia dcndritica . Es probable que las Celulas IuliCUlarcs dendriticas dc los t61 CUlos primarios y secundarios
no se origincn en la mcdula tisca, postulandosc una naturalcza
tncscnquimal dc Las rnisnaas .
Las Celulas B prcscntar un alto cotatcnido de moleculas CPH
de class 11 I cspccialmcntc tras su acti\aci6n ,o, por to quc son ca
paces de procesar prcscntar antigenos cspecificos a Las Celulas I'
I aCtiaadas) (~ . cap. I 1 ) . La fiwrra 2.31 rccogc algunos dc los marcacorcs prcscntas en l.as divcrsas CPA.
Las Celulas somaticas ajenas al sistenaa innutnitario no SUCICr
cxprcsar ra101000LIS CPH dc claw 11, pero algunas dc class (que
ratinocitos, epiteho tiroidco, cndotclio) pucdcn set estimuladas
por citocinas conto cl IFNy y cl TNFu, adquiricndo capaCidad
para prcscntar antigenos . Esta inducci(in dc la exprcsibn ~<inadeCu : cla,, dc moleculas dc claw 11 PUCdC set- una dc l as causal (Ie algunas entermcdades autoinnaunitarias v dc los procesos intlamat(arios de larva duration .

POLIMORFONUCLEARES, MASTOCITOS
Y PLAQUETAS

Fig . 2.30. Ultraestructura de una celula interdigitante (CID)


an la region de Celulas T de un ganglio linfetico de rata . La
celula establece contactos intimos con las membranas de
las Celulas T vecinas. El citoplasma contiene un sistema
endosomico bien desarrollado y no se observan en el mismo los
granulos de Birbeck caracteristicos cle las Celulas de
Langerhans cutaneas . (T = nticleos de las Celulas T; I = n6cleo de la
CID; M = membrana de la CID.) }2 .000 . (Por gentileza del
Dr. B. H. Balfour.)

Los granUIOCitos polinaorfontic]cares (dcn(mainados frccucntenacntc -granUIOCitos o 4'MN>~,~ corrcsponden principalmeitte a


los neutrofilos, clue sc prodUCCn en la mcdula ()sea a una vclocidad de 7 milloncs por tninuto, v xivcn poco ticmpo (2-3 dias ;i cn
comparacion con los monocitos/macr()tagos, qUC pueden per
durar durante mcscs o atios. Los granulodtos Constituven Cl 0070% del Conjunto de ICUCOCitOS sanguincos normalcs, v tambien
se enCUCntran cn los tcjidos . AI igUal clue los monocitos, I(n PMN
son capaccs dc adhcrirsc a ]as Celulas cndoteliales clue rccubrcn los

Marcadores de las diferentes Celulas presentadoras de antigeno

Celulas
c6lulas dendriticas
Celulas de
foliculae
Langerhans interdigitantes

CDCG

ce1ulas
B

nacrdfagos

CPH
clase II
Fc-fR (CD32)
FcfR (CD64)

CD35 (CR1)

CD21

Elevada

Baia

CD4

CD1a

CD40

Elevada

Baja

CD2

ENE
Fagocitosis

Elevada

Fig. 2.31 . Las Celulas de Langerhans ICL'I,


las Celulas dendriticas interdigitantes
(CDI), las Celulas dendriticas del centro
germinal (CDCG) y los linfocitos B a que
clan lugar contienen una Bran canticlad de
moleculas CPH de clase II, para establecer
comunicaciones con Celulas T CD4-. La
expresion de CD4 en algunas CPA puede
explicar que se infecten por VIH
(v . cap. 22). Los macrofagos (M) expresan
niveles bajos de moleculas del CPH de
clase II para la presentation de
antigenos y son basicamente Celulas
fagociticas. Las Celulas dendriticas
foliculares (CDF) presentes en los foliculos
primarios y secundarios no expresan el
CPH de clase II, pero tienen niveles
elevados de FcyR, CR1 y CR2, que les
permiten atrapar a los inmunocomplejos
(icosomas) para su posterior presentation
a las Celulas B. ENE : esterasa no
especifica .

Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas

1a%os sallgulncos I margillaii6n I \' do e\tral'asarsc i deslizarse eIl tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco ; 1 . Jtr7 . 1.1-) . Este proccso sc e1cnonlina diapcciesis . La adhcrencia se debe a la prcscncia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes
quimiotacticos, como la 11, 8 i:1 . cap. ;) .
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrinscca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl proccso do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma sincrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prinfit ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
cipal es la
do Ios indiciduos Cu\a cantidad do granlfocitos SC cncucntra reduCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencticas poco f-ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcsPucsta a Ios cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn

zilna). Los granulos sccundarios (espccificos I conticncn lactolcrri


na 1 lisozinla . Ademas en cnzimas v lactoterrina, los granulos coil tienen tanlhicn concentraciones elel adas do proteinas antibioticas,
como dctcnsinas, scprocidinas, catclicidinas 1 protcina inductora
do pcrnlcabilidad cn las bactcrias Ii 111'1, del inglcs bacterial pcrrncability indircinq protein) . I .os microorganisnlos ingcridols qucdan

palpable do la inlportancia do cstas cclulas.

Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95t, do los granulocitos cirCuhultcs . 1'rcsrnt .ln un niiCICO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10-20 tin (figs. 2.321 ?331 .
l-:ntre Ios at entes quimiotacticos para Ios neutreifilos se enCucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produce la actil,lci()n del complenlento ip . ej ., (' .;a l, tactores procc
dentes do Ios sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodIlCidas por otros Icucocitos o pclr las plaquctas v dcterminados pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adIlCrcnCia a Ids cclulas cndotclialcs) 1 la diapcc1csis de Ios ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mICnta ell cletallc cl
procCacl do cxtra\asaci6nl .
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas antibioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls
qiq. 2.33, . Los grallltlcn primaries (.aZUr<ifilos) son lisosomas quc
contiencn hidrolasas ;icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso-

Fig. 2.32. Morfologia de un neutrofilo. Se observa un


neutrofilo maduro con su caracteristico nucleo multilobulado y con
granulos neutrofilos en el citoplasma . En una de las celulas se
reconoce con facilidad el (palillo de tamboro (cromosoma X
inactivado), clue confirma clue la muestra se ha obtenido en una
mujer. Tincion de Giemsa x1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
and Febiger, 1988 .

Fig. 2.33. Ultraestructura de un neutrofilo . El citoplasma


de un neutrofilo contiene granulos primarios (P) y secundarios (S),
siendo los primeros (mas electrondensos) los menos abundantes . El
nucleo (N) es multilobulado (flecha) . Las flechas indican
los pores nucleares. .17.500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .

Fig. 2.34. Un neutrofilo clue ha fagocitado Escherichia


coli (E). Se observan numerosas bacterial denlro de los
fagolisosomas . Observese clue la celula esta desgranulada casi por
complete, pero todavia se observan algunos lisosomas (flechas) en
proceso de fusion con los fagosomas. K15,000. Adaptado de D
Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells:
Function and Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes,
Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .

Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Fig. 2.35. Morfologia de los eosin6filos. Destaca el ndcleo


bilobulado y los granulos eosinofilos en el citoplasma . Tecnica de
Giemsa . " 1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .

confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quo sc trtSiontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias (ha. 2.34) .
('uando los ncutr6filos son actinados prn' ill nuutttCOmhlcjos
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la It11craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias citoell
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc
I .ts Cnlermedades debidas a la presencia dc ill mun000mplCjor,
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 111 (\- . cap . 25).

Eosin6filos

I .oiti C(,I1t()IilooS Sanguincos Itttrt1.Ulos SUCICII prcscntar un n6CIC0


I)il(~I)uLIdoo . una grail cantidad de granul()S citoplasntaticos, que
Ell insc tiiicn Con colorantes :icidos, como la cosina ll?q . 2.35'1 .
dis iduos sailor, no alcrgicos, constitu\'Cll cl 2-5",b dc IOS IC000Ci-

Fig. 2.37 Muerte de un esquistos6mula por un eosinofilo .


En la imagen un eosinofilo (Eoh se Line a un esquistosomula
opsonizado de Schistosoma mansoni (S) . Observe el material
electrondenso Ipuntas de flechal en la interfase, que contiene
MBP y ECP. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II,
segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .

Fig. 2.36. Ultraestructura de un eosin6filo humano . El


eosinofilo maduro contiene granulos IGI con cristaloides en el
centro . N: nticleo; RE : reticulo endoplasmatico ; P: poros
nucleares " 17 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells : Function and Pathology,
vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .

tOS s.utguinCOS . Parece quC soil capaces dc fagocitar y destruir


mi0roorganismos, aunquc csta no Cs Su fttnCi()n Principal. LOS
granulos dc los CosinoifilOS tnaduros soil organulos rodcados dc
ntenillrana, con ttna region central de naturalcza cristaloidc que
prescntt dilerente opacidad Irentc a lots clectroncs que la ill atriz
quC la rodca (/ia . 2.361 .
Hay diNersor Cstintttlo>s quC pro\oocan la dcsgranulaciorn (IC IOS
COSInUfi1OS . En CStC prOCCSO, IOS gr.inul0S intracClul .u-CS SC fusionan
con la ntcntbrana plasmatica y libcran cl contcnido dc los gninulos Itacia cl Cxtrrior. E%tt CS la unica forma en quC cstas cclulas
pueden utilizar cl comtcnido~ de Sus granulos para atacar a dianas
grander, como lots esquistosontntlas, imposibles dc tagocitar
ifq. 2. .i -I . ()tro mccanismo cmplcado cs la prodUccion de pro
duCtos rCacti\oS dcri\ados dCl oxigeno. Se crcc que los co~sino~fi-

Fig. 2.38. Morfologia de un bas6filo . En este frotis sanguineo se


observa un basofilo tipico, con sus granulos de color violeta azulado
intenso . Tincion de Wright, - 1 .000 .

Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas

los, nictliantc cstc mccanismo, tjcscmpctian tin papcl cspccializaell


do
la inniunidad trcntc a los Iiclinintos parisitos (~ . cap. lfi) .
I .os cosinofilos son atraidos por dctcrininados productos,

como cl factor quimiotactico dc cosinoSfilos dc la anatilaxis


E(TA, del inglcs cosiuopbil cbcmotartie,/actor of auaphrlaxis;l,
yuc libcran las cclUlas T, los mastocitos y los hascifilos . Sc UnCn

a Lis csquistciscirnulas llarsas de esquistosontaI recubicrtas coil


IgG o IgE, v sc desgranulan, lihcrando una toxina dcnciminada
p- otcina basica principal- (AMP, del inglcs Major basic protein i .
ell
Esta tuxina sc localize
cl ccntro cristalino del granUlo, a ditcrencia dc otra sustancia t6xica, dcnominada protcina cati6nica
del cosindfilo (E(:I', del ingles crrsinopbil cationic pi-otein), title
sc localize en la ni :uriz del mismo. Len cosin6filos tamhicn lihcran hist;uuinasa y arilsullatasa, yuc inactisan la Itistunina v la sustancia do reacci6n lenta de la anatilaxis (SRS-A, del inglcs slow
reactive suboauce nl'ampl~vlaxis) producidas por Ices mastocitos .
['or tanto, los ctectos tic los factores de los cosinofilos son I :t atcnuaci6n tic las rcspucstas inilamato6as i . la rcduccioSn tic la migraciun do granulocitos liacia cl Itigar dc la im aNi611 .

Bas6filos y mastocitos

1,.1 -uitid :id dc ba-fit- circulantcs cs nmi peyucha, ccmstitut cub, mci , tic] 11,2'', del conjunto total tic lcucocitos
_2_3SY .
l,cis mastr~citars, yuc no sc cncticntran ell la circulaci61l, suclen

prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
i \LNt(', del ini;lcs MUcosel rrrnst cell), title se encuentrui en los
cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos del tcjido conjuntito I ( :Get(:,
dcl ingles conncrtivc tlsUnc Mast edit . Parecc quc la proliteracic'm tic
Ios !11\1( : CS dcpcndiente tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
(1 I'M(' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basicos i_ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguineos maduros prcseman granulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc en
Cl interior tic la cclUla ;_/iq . 2.-111) . I .os granulos do Ices bas6flos
.
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t F(T :1 .
1?I estitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi n6filcis Y los mastocitos suck ser tin alcrgcno {till antigcno quc
profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc esa i oeuvre, cl alcrgcno
debe set- capaz tic entrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la ,it
pcrticic del mastocito o del bas6filo a traces tic sits rcccptorcs del
dominioi Fc do las IgE dc alta atinidad { Fci:Rl j . La ticsgranttlacic'm
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc simult:incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman en cl interior del citoplasma >, a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia el exterior
fjin . 2.41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran ell cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine, son los causantes tic
los sintomas nocims dc la alert ia . Sin embargo, Icn h:uofilos tanlbien cjcrccn fimciones bencficiosas, cntrc las yuc poetic yuc sc
encuentre sit participacian en Ices proccsos inimmitarios trente a
Ell
parasitos.
la Pmrrw 2 .42 sc mucstran lo" principalcs marcadorcs tiincionalcs dc los granitlocitos t . Ices mastocitos .

Plaquetas

Fig. 2.39. Aspecto histol6gico de tin mastocito humano de


tejido conjuntivo . En esta microfotografia se observa el
citoplasma azul oscuro, repleto de granulos de color violeta.
Tincion con azul Alcian y safranina, .600 . (Por gentileza del
Dr . T. S. Orr.)

Fig. 2.40. Ultraestructura de los bas6filos. Observese el


nucleo segmentado ft y los grandes granulos citoplasmaticos (G) .
"11 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, segunda
edicibn, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger,
1988 .

I ..is playuctas sanguincas, adcnias de descmpcf ar till papel en la


cc,aguldcir n tic la sangrc, tamhicn intersicnen en Las respuestas
inniunitarias, cspccialntcntc en la intlamaci6n . Proccdcn tic los
megacariocitos dc la mcdula 6sea, t, tanibien conticncn granulos
(Aq. 2.-13) . Un adulto normal produce 10" playuctas diaries, dc
las cualcs una media del 30"i, son sccucstradas por cl bazo .
Exprcsan nuilcculas (;PH tic class I rcccptorcs dc IgG f Fc.RI 1),
asi como rcccptorcs dc IgE do baja afnidad (Fcr:Rl1 ; ( :1)33) .

Fig. 2.41 . Desgranulaci6n de tin mastocito. Se produce la


fusion intracitoplasmatica de los granulos antes de quc se
descarguen sits contenidos (flechas! . "5 .000 . Adaptado de D ZuckerFranklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells:
Function and Pathology, vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes,
Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .

Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

ldcmas, los mcgacariocitos s las plaquetas posccn receptores


para cl lactor VIII \ para otras moleculas rclacionadas ion su tun
cion ;uiucnto, como cl complcjo Gpllb,/IIIa I(l)41) t cl comhlcjo Gplb/Gplx (;('1)42 i . EI complcjo Gplih %'IIIa cs una CI_
toadlicsina quc SC unc al tibrin6gcno, a la tibroncctina y a la
vitronectina . Ademds, tanto este complcjo como el complej()
Gp lactuan comu) rcccpto~rcs dcl lacto~r wm Willcbrand .
I .a s plaquetas posccn tamhien otro receptor do s itremcctina,

( :l)S 1 . Para la activaci6n do l :ts plaquetas son imp)rtantes tann~


los reccl7torca como las moleculas do adltercncia . Gras la Icsi(Sn do
las celulas cndotchalcs, Las plaquetas sc adhicrcn a la supcrficic
cndotclial dcl tcjido vascular danado . A continuaci6n, sc agrc
gan y libcran las sustancias contcnidas cn dogs tipr~s do granulos,
entre las quc se inclUVcn In scrotonina v cl fibrinugcno. Estos
facto>rcs .uimcnt111 la pcrmcabilidad capilar, actiran cl complcmcnto t, cn consccucncia, atracn ICUCOCitOS hacia I1 zona .

Marcadores funcionales de los granulocitos y mastocitos humanos

tipo de
celula

marcadores de la superficie celular


C5aR

CR1
iCD351

'd'LA-4
CR3
-FA 1
(CDllb) iCD11a) iCD49d)

F~-H-1
;CD32)

neutr6filos

eosin6filos

basofilos

mastocitos

ND

Fig. 2.42. Los neutr6filos, los eosinofilos, los basofilos y los


mastocitos responden quimiotacticamente a C5a, por to que todos
ellos deben poseer el receptor correspondiente . Todos poseen
receptores de C3 y expresan las moleculas de adherencia LFA1
(CD11a) y VLA-4 (CD49d) . Tambien expresan FcvRll (CD32) y FcyRlll
(CD16) . Solamente los basofilos y los mastocitos poseen el receptor
de IgE de alta afinidad (Fci:Rl) . En algunas granulocitos se
encuentran algunas otras glucoproteinas, entre las que

granulos

F, Pill
(C 16)

f c, RI

F'' all
(CD23)

peroxidasa

f `Sfatascl

acida

f"sfatasa

alcaiina

se encuentran CD13 y CD14 (que se expresa en poca medida).


Ademas, estas celulas tambien expresan moleculas
glucolipidicas, como el hapteno Lewis X (CD15) y la
lactosil ceramida (CD17) . El contenido enzimatico de los granulos
presenta variaciones cualitativas segun el tipo de celula .
(ND: no determinado .)

Fig. 2 .43. Ultraestructura de las plaquetas. Secci6n


transversal de una plaqueta en la que se reconocen dos tipos de
granulos (G) y haces de microtubulos en cada extremo de la
celula (MT) . .42.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .

~Cu61es son las subpoblaciones funcionales de


linfocitos T y como se pueden diferenciar?
" ZPor que es necesario que en las respuestas
inmunitarias participen tantas celulas diferentes?

" ~Que moleculas utilizan los linfocitos : a) como


receptores de antigeno ; b) para interaccionar entre
ellos y con otras celulas? ZC6mo se denominan cada
una de las diferentes familias de moleculas?

LECTURAS ADICIONALES
Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J
Haematol 1996,56263-77 .
Moller G, led) . Accessory molecules in the immune response . lmmunol
Rev 1996,153
Peters JH, Gieseler R, Thiele B, Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants. lmmunol Today
1996,17:273-8 .
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn . Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1996

Razin E, Pecht I, Rivera J. Signal transductior in the activation of mast


cells and basophils lmmunol Today 1995 ;16:370-3
Reth M. The B-cell antigen receptor complex and its coreceptors .
lmmunol Today 1995,16 310-13
Roitt IM . Essential ln-iunology, 9th edn. Oxford : Blackwell Scientific
Publications, 1997 .
Romagnani S. Lymphokrne production by human T cells in disease states. Annu Rev Imr,wcol 1991 12 :227-57.
Wardlaw AJ, Mogbel F.
' = Fnsinophils: biology and role in disease, Advlmmano+
60 -1 266.

El sistema linfoide
Los organos y tejidos linfoides pueden ser primarios
~centralesl o secundarios (perifericos). Los organos linfoides
primarios son el timo y la medula osea .
Los linfocitos se diferencian a partir de celulas
precursoras en los organos primarios, pero a continuacion
migran a los organos y tejidos secundarios, en los que
ejercen sus funciones .
El sistema linfoide secundario esta formado por el bazo
y los ganglios linfaticos . El sistema de mucosas esta
formado por el conjunto de tejidos linfoides asociado a
mucosas (TLAM) .

Las places de Peyer son uno de los principales organos


de contacto inicial de los linfocitos con los antigenos que
entran al organismo a traves de las superficies mucosas.
Los organos linfoides protegen las distintas zones del
organismo : el bazo responde a los antigenos
transportados por via sanguinea, los ganglios linfaticos to
hacen a los antigenos transportados por la linfa y el sistema
TLAM protege a las mucosas.
Los linfocitos no son fijos. Se desplazan continuamente
por el torrente circulatorio hacia los tejidos linfoides,
retornando despues a la sangre a traves del conducto
toracico .

Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cncucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc
Ile),ar :a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia . El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt.t linl~oi~lc .

cesaria la prcscncia dc ntacrut;agOs fagociticos, celulas presoratado)ras de anti`~oso) s . celulas '1 t. 11 maduras .

LOS TEJIDOS LINFOIDES SE PLIEDEN


CLASIFICAR EN PRIMARIOS
Y SECLINDARIOS

Principales organos y tejidos linfoides


organos linfoides
primarios

El sistcntt lintc)idc cst.i formadoa por lintbcitos, celulas acccsorias


(naacroitagos \- celulas PrcscnUdOras do nntigcno} ~-, ell algunos
tejidos, celuLaS cpiteliales. Pucdc ester organizado en tm. nta de
organos cnCAPSULtd0', aislados o consistir en acunatalacioncs
.Ic tejido linti)idr datum) . I,Os Principales organos \- tcjidOs lintiaidcs sc clasifican en primarios (centralcs) a . secundarios {pcritericos1
i,y1a
. 3.1I.
Organos linfoides primarios

clrgdnUS llstOidCS hrint.trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc prodarce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintocitos ; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcncian a partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s . den lug:u -, finalntentc, a celulas maduras tuncionalcs . En los ntantiteros, las celulas '1' maduras en cl
timo, micntras yuc las celulas 11 maduras cn cl higado dcl tcto x,
cn la medula osea ( \. cap. 12 i . i I .as celulas 13 dc Ias arcs sc dcsarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
Fabricio .j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos adquicrcn sit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con
que se cncucntrcn a to largo dc sit existencia . Las celulas son scIcccionadas dc tal forma que prcscntcn tolerancia a los auto:uttjgenos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo
son capaccs de reconocer antigenos extranos . El timo es tambien
Cl lager cn el quo: Las celulas T aprcndcn a reco)no)ccr las ntolcculas ('PH propias is- . cap . 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Organos linfoides primarios.
Loos

Organos linfoides secundarios

LOS organos lintiaidcs sccunclarios son cl baz(), los ganglios linta-

ticos i-1os tejidos asociadoas a mucosas (TLAM ), etttre los que se


cncucntran las amigdalas \ Las places dc Pcacr del ilcon . Los Or
ganos linfoides secundarios proporcionan a los linfi)citos tin elltorno en cl yue estos pucdcn intcraccionar cstre si, con las celulas acccsorias y con loos antigenos . Para que se produzca una
rcspucsta inntaanitaria cn los organos linti)idcs secundarios es tic

organos y tejidos
linfoides secundarios
anillo de Waldeyer
(adenoides y amigdalas)

timo
medula
osea

jtejido linfoide asociado


1
los bronquios
I
gengi,ns linfaticos

medula osea
bazo
- nodulos linfoides
ganglios .,
mesentericos

c:s

place de Peyer
tejido linfoide
urogenital
yanylios linfaticos

Fig. 3.1 . Los organos linfoides primarios son el timo y la


medula osea . En ellos maduran, respectivamente, las celulas T
y B. Las respuestas inmunitarias celulares y humorales se
produces en los organos y tejidos linfoides secundarios
(perifericos). Los organos linfoides secundarios se pueden
clasificar segun la region corporal que protegen . El bazo
responde principalmente a antigenos transportados por la
sangre . Los ganglios linfaticos ejercen respuestas inmunitarias
frente a los antigenos que circulan en la linfa, y que hall sido
absorbidos previamente a traves de la piel (ganglios
superficiales) o a partir de las superficies mucosas (ganglios
profundos). Las amigdalas, las places de Peyer y otros tejidos
linfoides asociados a mucosas (recuadros azules) responden
frente a antigenos que penetran a traves de dachas mucosas.
Observese que la medula osea actua coma organo linfoide
primario y secundario .

El sistema linfoide

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS


Las celulas T se desarrollan en el timo
El tintor dc Icrs marttitcros Cs un orgatl() bilcrlnrlado, situador en la
cat idad tcrracica, pen Cncim;t dcl ccx:lzcSn r Icrs grandes,asps Sanguincos. Cada uncr do Strs dos Icibulos principales csta compucsto a su vez do lobulillos, scparados entrc si por trabeculas dc tcjidcr conjuntico . En each into de estos lobulillos, las celulas
linli>ides 1 tintcrcitos i SC enCUentran reparticias entire una zona cortical cxtcrna v una ntcdula intense i;fuf . .i .2) . En la zona cortical
se agrupan dcnsarncntc la mavoria dc Icrs tintocitos rclatisantcntt inntadurors en fasc dc prolitcracicin ; las Ccltdas clue SC CnCUCntran en Lt medula son ntas ntaduras, to clue intplica quo Cxiste un
gradients dc diterenciacicin desde la corteza hacia la medula . Lots
timorcitos mcdularcs maduros cxpresan (;1 44, rnientras quC
lors tirnocitos corticales no . Este receptor, clue se Line al hialuro
nato \ a otros cornponcntes dc la matriz cstracclular, SC cnCUCn
tra cn toclos Icrs lintircitcrs circulantes, pcro no cs c\Prcsctdot por
lox lintoCitcrs fijcrs . En Cl SCrt0 do Icrs Icrbulillcrs CsistC una rCd LIC

Cclulas epitcliales, cluC es neces:tria para clue sc produzca cl procCsor dc difcrcnciacicin ctt cl clue Las celulas pretimicas prcrcedcntCS dC la rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros .
Los lobulillos del timo contienen tres tipos de celulas
epiteliales
En Icrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrts trcs tilers
ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdo ion su distribuCicin,
.
cstruCtura, funcioin t fenotipo . Son las celulas epitclialcs nodriza
cxtcrna,
las celulas cpitcliales corticales, clue tirrdc la corteza
man la red epitelial, v las celulas CpitCIia1CS ntcc1ulares, quo se suelen disponcr cn forma de agregados i \-. cap. 12 h. En los lobulillos

tic] tinto tantbicn se cncuentran celulas dendriticas interdigitan.


tcs f CI)I ) t ntacr(ifagos (ambos proccdcntcs dc la medula osca),
.
especialntentc Cn la zona limitrolc entrc la corteza t l :t medula . La
produce
a tralas
celulas
hacia
N
,
dcsdc
cl
tinto
se
circulaci()n dc
,cs dc I :ts \'dill :% dc cndotclio alto IVEAi rcgionalcs . Lis Celu
las cpitclialcs, las < a)I y Icrs macr6lagos cxpresan ntoleculas ( I'H,
.
quC son csencialcs pare cl dcsarrollo t sclcccicin dc las celulas 1-.
En la ntcdula del tinto sc suelcn encontrar corptisctfos do
Hassall. No sc conocc su funcicin, pcro parece clue contienen cc
lulas epitelialcs ciegcneradas, ricas en CitetqucratinaS do eletado

peso molecular.
FA tinno dc Icrs mantderos Cxpcrintcnta tuns imolucibn a to largo del ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contienea cn cl
ntontento clc la pubertad, y prosiguc a to largos dc toda la vide del
individuo. La imolucioin tintica se inicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs . I.a atrodia cortical esta rclacionacia coil la scnsibiliclal dc Icrs timorcitos corticalcs a los cstero :des. Por cllo, todas
las Cil-CUnSt.ut0a> ell las clue sc prodUCCn Cl0.tcicrnes agudas dc la
concentracicin dc estcrcdcs, conrto por cjentplo durante cl entbarazo o en situacioncs dc cstres, prontucven la atrofia del limo . Sin
embargo, es posiblc clue durante la tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitors T en cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs .
Fig. 3.2 . Corte de timo, en el clue se observe la estructura
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian las dos zonas
principales de un lobulillo timico : una corteza externa de celulas
inmaduras IC) y una medula interna de celulas mas maduras (M). En
esta tiltima se reconocen cuerpos de Hassall . Tincion con hematoxilinaeosina -25. IPor gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor J. Lows .)

Fig. 3.3 . Timo atr6fico de un adulto. La involucion timica se


caracteriza por la sustitucion por tejido adiposo (TA) . Se observa
una marcada disminucion de la corteza, mientras clue todavia se
reconoce una medula menos celular (M). (Por gentileza del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lows .)

Lugares de desarrollo de las celulas B

Las celulas B de los mamiferos se desarrollan


en el higado del feto y en la medula osea de los adultos
I .orti lintircitcrs li sc ticsarrollan dircctamcme cn los islotes do cc
lines Ittntatupcttctlcas i_)iH . .;.4Y quo' SC CnCUCntran en cl higado
del letet N' en la ntcdula ()sea dcl tcto del adultcr . La medula ()sea

Fig. 3.4. Medulla osea . En esta biopsia se observa la


medula osea hematopoyetica (MO) en los espacios clue separan
las trabeculas oseas (T). Parte del espacio esta ocupado por
adipocitos . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor
J. Lows .)

Organos y tejidos linfoides secundarios

do Icrs %crcs humanos adultcrs, edemas dr constituir Cl lugar cn cl


yuc Sc dcsarrollan las cclulas 11, conticnc cclulas L maduras y
ahundantCS cclulas plasmaticas . Por trnto, la medula ()sea dc los
sacs luurtancrs tanlhicn cs un importantc cirgano linlilidc sccund.trio .
En las as -cs, Icrs linfircitos B sc dcsarrollan cn la balsa dc
Fabricio, un cirgano ccrmPucsto por plicgucs cn Ios yuc Sc IOCa lizan unos f)liculos con cortcza v medula .

/ ORGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES


SECUNDARIOS
Lna s'cz COnClnldo cl dcsarrollo dc Icrs lintocitos cn Icrs organos
lintuicics primarios, dichas cclulas migran Iracia Ios tcjido% pcri
briars scauui :tricrs . 1-:ntrc cllos Sc cncucntran organos cncapeulados con una organization compleja (cl hazo v Icrs ganglicrs lintaticcrsl s acunudacicnles nor cncaPSUladas dc tcjido linfoidc . La
moor parts del tcjido linfoidc no orranizado sc cncucntra aso
ciad) .3 IaS mucosas, \ Sc dcnonlina tcjido linfooide asociado a n1u

LIc CCtorma dc foliculo% primarios no CStinlulados ,, (agrcgados


,
B sirgencs) o foliculos secundarios "" cstinlulados> , {en los
quc aparccc un ccntro germinal corn cclulas dc mcmoria) (:hn.v. 3.6
r 3.,-1 . Los centros gcrminalcs arntiencn tanlhien cclulas dendri.
ticas tbliatlurcs t mairut:tgos fagocifcos . En la rcgjcin marginal ila
zona yuc rccubrc al manta dc Ic t(rlicttlos sccundarios'i SC cncucntran macr6tagos csliccializados \ una suhl,ohlacion especial dc
cclulas 11, yuc rcspondcn a antiecnos indclrcndicnics del timo
dc tipo 11 i polisacaridos) . Los macr6tagos ~ las cclulas dcndriticas
tcrlicularcs prcscntan Ios antigcnos a ]as cclulas B cjcl hazo . Las
celulas li t . otros lintiocitos cntran v salon lihrcntcntc sic la CI .P a
trascs dc los capilarcs proccdcntcs dc las artcriolas ccntralcs yuc
irrigan la regi6n marginal . Algunos lintircitos, cspcOalnlcntc Ios
plasnloblastos cn tasc dc madurau6n, pucdcn atra\csar la rcgj6n
marginal y alcanzar la pulpa roja a trascs dc cicrtOS Pucntcs.

C(" .ls ~ I I_\\11 .

Los 6rganos sistemicos y ell sistema de mucosas


desempetian diferentes funciones en los procesos
inmunitarios
fI Ii .VC) responds ante I))s :mti1en))s transportados por la Sangre,
sic lorma yuc Icrs pacicntcs cSPlcncctontizados rcsultan nlucho

ntas scnsibICS a Icrs Patdgcnos yuc circulan por cl torrcntc San


guinea, micntrus yuc Ic>s g:ulgliOS llntatiCOS Protcgcn :tl organismo frcntc a Ios antigcnos clue transpcrrta el sistema lintatico, procedctttcs do la picl o dc supcrficics intcrnas . En ambo)s casos, las
rCSpue>tas trcntc a Icrs anfgenos consistcn cn la sccrcciiin do anticucrpos hacia la circulation \ cn rcSpuCStas locales mcdiadaS
por celulas . Por cl contraho, cl sistema do mucosas cjcrcc una
protcccicin ficntc a Ion antigcncrs clue Pcnctran directamcntc cn
cl organisnlo a tra\'cs dc Icrs cpitclios nlucosos y cn cl sc produce cl primer encuentro (iniciaci6n) entre el antigcno yuc penctra
por las supcrficics n11tcosas \ las cclulas innluncs . Asi, se suclcn
cncontrar tcjido" IintiriLICS ascrciados a las supcrficics yuc rctubren cl tracto intestinal {tcjido lint6ide asociado al intestino, o

Fig. 3 .5 . Corte de bazo, an el qua se observe el armaz6n


reticular de la pulpa roja . Se ha usado un colorante especifico
de la reticulina, y se aprecian las fibres anulares (R) que sujetan
las celulas endoteliales de los sinusoides venosos. ~stos poseen
una pared discontinue, que permite la libre penetracion del
plasma y la penetracion selective de celulas procedentes de los
cordones de pulpa roja (C) en so luz. x125 .

TLAI ), el tracto rcspiratorio (tcjido lintbidc asociado a Icrs boon


quips, o TIL1B ) o cl tracto gcnitourinario . En cstos casos, cl principal mccanismo ctcctor cs la sccrcci6n dirccta dc IgA I It"As)
scrhrc la supcrficic del cpitclio nluCOSO en cucstioin . No o cs sorprcndcnte yuc la mayor parts del tcjido lint<)idc yuc conticnc cl
en-1,anisrno (>50"G) tirrntc parts del sistema do nutccosas, es1,eci.t1

mcntc del TI .A L ra quc csta cs una do las vies mss importantc dc


pcnetraci6n de antigcnos externos, ni tampoco yuc la IgA sea la
innltmo"Iothulina nlas abundantc.

Los organos fnfoides sistemicos


El bazo

FI baz() NC encucntra situadrr ell cl cuadrantc superior izyuicrdo


del ahcfnncn, dctris del cstdmago v prcSximo al diafragnla, mjdc
13 x 8 cm c pcsa cntrc 1811 \ 250 , en cl adulto . Esta rodcado
cxtcnormcutc poor una ciPSUIa tbrnlada por fibres dc colagcmo,
yuc pcnctra en cl parcnquinta del cirgano en forma dc trabcculas
cortas . Estas ultinlas, junta con una red reticular, constituscn cl
soporte cn cl yuc sc asicntan las dis'crsas cclulas quc conticnc CI
cirgano (fij. .i-iy . El bazo conticnc dos tipos principalcs dc tcjido, la pulpa raja ~ la pulpa blanca .

I :1 pulpa blanca csta fornl:ala por tcjido linti)i&, I,t nla\crr parts del curl csta dispucsto alrcdcdr)r dc una artcri))la central, \ yuc sc cicnomina cape linfoicic periarteriolar
.,.6i . I a ( TP conticnc zc)nas dc celulas T v zones dc cclulas B ; ],is cclulas '1 sc cncucntran situadas alrcdcdor dc la artcriola central ; las cclulas 11 sc pucdcn encontrar organizadas en
La pulpa blanca .

Fig. 3.6 . Corte de bazo, an el qua se observe un agregado


linfoide an la pulpa blanca . Se observa on foliculo linfoide
secundario, con centro germinal (CG) y manto (M) rodeado por la
zona marginal (ZM) y la pulpa roja (PR) . En la zona adyacente al
foliculo se observa una arteriola (A), rodeada por el manguito
periarteriolar de tejido linfoide (PALS, del ingles periarteriolar
lymphoid sheath), constituido de forma predominante por celulas T.
Observese que la zona marginal solo aparece por encima del
foliculo secundario . (Por gentileza del profesor I . Maclennan.)

El sistema linfoide

Esquema de la organization del tejido linfoide en el bazo

centre germinal

cordones
esplenicos
(de la pulpa roja)

sinusoides
venosos de
la pulpa roja

Fig . 3 .7 . La pulpa blanca esta formada por manguitos linfoides


periarteriolares (PALS), quo suelen contener foliculos linfoides .
Esta rodeada por la region marginal, con abundantes macrofagos,
CPA, celulas B de recirculacion lenta y celulas INK. La pulpa roja
esta formada por sinusoides venosos separados por cordones
esplenicos . La sangre penetra en los tejidos a traves de las arterias
trabeculares, que se subdividen en numerosas arterias centrales.
Algunas terminan en la pulpa blanca, irrigando los centres
germinales y el manto, pero la mayoria se dirigen a [as rcgiones
marginales o a sun proximidades . Algunas ramas arteriales
penetran directamente en la pulpa roja y vierten su contenido en
los cordones esplenicos. Los sinusoides venosos drenan la sangre
hacia las venas de la pulpa, que desembocan finalmente en las
venas trabeculares y la vena esplenica .

La pulpa roja . Este tejido csta tormado por sinusoides y cor


clones celulares, yuc Conticnen macrotag(~s rcsidentes (J q. 3 .8),
eritrocitos, plaquctas, granulocitas, llnf()CitOS N' numerosas celulas plasmaticas . ()bscrycsc yuc, aciemas dc las funcioncn inmunitarias yuc cicscmpcna, cl haze canStitttyC tanillicn un rescryorio dc plaquctas, eritrocitos N. granulocjtos . Aciemas, cl bazo
CS Cl lugar en clue son destruiclas las plaquctas V los eritrocitos
enyejecidos, en un proccso clue sc Ileya a cabo en la pulpa roja
y se cienomina hemocateresis ,, . foclo esto es posihlc gracias a
la organization vascular del bazo ( .lFq. ,3. ). Las arterias ccntraIcs se cncuentran rodcaclas por la (:LP y clan lugar a capilarcs
arterialcs clue vierten ski contenido en los cordones dc Lt pulpy
roja . l)c csta mantra, las celulas circulantcs Ilegan a cstos cordones y qucclan atrapadas cn cllos . Los macrotagos reconocen y
tagocitan a las plaquctas y eritrocitos em ejecidos ; las C61LIlas sail
guineas quc no son ingericias destruidas pucdcn rctornar a la
circulation sanguinca atraycsando los oriticios clue determina cl
enclotclio discontinue en las paredes dc los sinusoides ycnosos
(f{q . .3 .8), nticntras clue cl plasma tluyc libremente a traves do
dichas paredes .

Fig . 3 .8 . Sinusoides venosos y cordones de la pulpa roja .


Los macrofagos, tenidos con catepsina D en esta imagen, se
asocian con las paredes de los sinusoides (S) y se distribuyen per
todos los cordones esplenicos (CE) . (Per gentileza del Dr . A .
Stevens y del profesor J . Lowe .)

Ganglios linfaticos y sistema linfatico


Lon ganglion linlaticc,s fOrman parts de una red clue filtra los antigcnos conteniclos en cl liquid( interstitial do Ion tcjiclos y en la
IinE1 durante cl transports tic cstos Iiyuiclos dcsdc la pcriteria hasta cl conducto toracico Y Ion rcstantcs concIuttOS colcctorcs principales I,fb) . 3 .9l . Los ganghos linfaticos sc SUCICn encontrar situados cn los puntos dc ramification de los yasos linfaticos .
Exisrcn dcrcrminadas zonas clue drenan rcgiones supcrficialcs N
profunclas del organismo, come cl cucllo, las axilas, las ingles, el
ntcciiastino y la cayidad abdominal, en las quc sc obserya una acumulaticin cstratcgica dc ganglios linfaticos . Los ganglion linfaticos
que protegen a la pie) son supertiicialcs, y sc denominan ganglion
sutkutancos . Los ganglio,, linfaticos protundos, clue protegen a las
ntuCOsas rcspiratoria, digestiya y genitourinaria, se denominan
ganghos yiscerales o protunclos .
Leis ganglion linfaticos humanos prcsentan un ciiamctro dc
2-10 mm, son redondcaclos o con forma dc rincin \ prcsentan
una dcprcsion, cicnominacia hilio, cn la zcnla dc cntrada y salida do
los Lanes sanguincoL . La linta Ilcga hasty el ganglio linfatico a traycs dc yarias ~:isas linfaticos aferentes, v sale dcl mismo a traves dc
tin tinico yaso lintatico cfercntc, situade en cl hilio . Los ganglios
linfaticos tipicos cstan rodcados por una cdpsula dc colageno
(fiq . 3 .101 . Los diversos contponentes celularcs se cncuentran dispuestos sobre un armaz6n dc trabeculas radiates ) fibras de reticulina . l'n ganglio linfatico conticnc una regicin dc celulas B (c6rtcxl, una regicin do celulas T (parac()rtex') y una mcdula central,
en la yuc aparcccn cordones cclularcs quc contienen celulas T,
celulas B, celulas plasmaticas y macrofagos (figs . 3 .11 y 3 .12) .
La region paracortical conticnc gran canticiad de ( :PA (eclulas interdigitantes), clue expresan actiyamcnte antigcnos do supcrficic (TH cic claw 11 . Estas ( ;PA proccdcn do la picl (celulas
do Langerhans ) o dc ]as mucosas (celulas dcndriticas ), transpor
tanclo hasty cl ganglio los antigenos proceclentes dc la superficie
intcrna o extcrna del organismo (/!q. 3 .1 .3'1 . I a mayor parts del tejido linfoide sc cncucnrra en las rcgiones cortical y paracortical . La
mcdula tambicn conticnc at-go dc tejido lintoicle, quc tbrma cordones soparados por scnos lint-kicos (mcdulares) que desembocan
en cl scno terminal, a partir del coal surge el yaso linfatico cfcrcntc
hl?q . .3.12) . LOS sends linfaticos SC cncucntran rccubicrtos dc celulas fagociticas, espccialmente en la region modular. C;uando la
linta tluyc tlcsde Ion vases atcrentes hasty los cterentes, estas celulas
tugociticas capturan las particulas antigenicas contcniclas en la misma y ],is transportan hasty el tejido linfoicie del ganglia linfatico .

Organos y tejidos linfoides secundarios

El sistema ganglionar linfatico

conducto
toracico

vasos
linfaticos

Fig. 3.9 . Los ganglios linfaticos se encuentran en los puntos en


que confluyen los vasos linfaticos, y forman una red que drena y
filtra el liquido interstitial que penetra en los espacios tisulares
procedente de la sangre . Pueden ser subcutaneos o viscerales,
drenando estos ultimos los tejidos profundos y los 6rganos
corporales internos . La linfa alcanza finalmente el conducto
toracico, que desemboca en la vena subclavia izquierda,
volviendo de esta forma a la circulaci6n.

Fig. 3.10. Corte de un ganglio linfatico . El ganglio linfatico esta


rodeado por una capsula de tejido conjuntivo, y se divide en tres
partes principales : C, el cortex (region de celulas B) ; P, el paracortex
(region de celulas T), y M, la medula, que contiene cordones de
tejido linfoide (region de celulas T y B en la clue abundan las celulas
plasmaticas y los macr6fagos) . Tinci6n hematoxilina-eosina, x10 .
Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas
of Blood Cells: Function and Pathology, vol. II, segunda edition,
Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.

Esquema de la estructura de un ganglio linfatico

centro
germinal de
un foliculo
secundario

Fig. 3.11. Estructura histoldgica de un ganglio linfatico. En


este torte tenidos para demostrar la localization de las celulas T,
se observa el cortex (C) el paracortex (P) y la medula (M). Estas
celulas son mar abundantes en el paracortex, aunque unas pocas
se localizan en el centro germinal (CG) del foliculo linfoide
secundario, en el cortex y en los cordones medulares (CM) (por
gnetileza del Dr . A Stevens y el profesor J. Lowe).

Fig. 3.12. Bajo la capsula de colageno se encuentra el seno


subcapsular, revestido por celulas endoteliales y fagociticas. Los
linfocitos y los Ag procedentes de los espacios tisulares
prdximos o de los ganglios linfaticos adyacentes penetran en el
seno a traves de los vasos linfaticos aferentes. EI cortex es una
zona de linfocitos B, que se organizan en foliculos primarios y,
sobre todo, secundarios (con centro germinal). El paracortex
contiene principalmente celulas T. Cada ganglio linfatico dispone
de sus propios vasos arteriales y venosos. Los linfocitos
procedentes de la circulation penetran en el ganglio a traves de
venulas especializadas de endotelio alto (VEA) presenter en el
paracortex . La medula contiene celulas T y B, asi como la
mayoria de las celulas plasmaticas del ganglio linfatico,
dispuestas en cordones de tejido linfoide . Los linfocitos solo
pueden abandonar el ganglio a traves del vaso linfatico
eferente .

El sistema linfoide

El c()rtcx conticnc agrcgacios do: cclulas 11, furntando foliculas primarios o sccandarios, nticntras clue [as cclulas T sc Cn
cucntran situadas principalntcntc cn cl paracortex . Por tame,
cuando una zona do la picl o Lie un :l ntuco)sa se sc cyucsta a un
antigcno dci,cndicntc cic Crlttl :ts 'I I t'. C,tp . 1 l i,
Celulas I' del
parac(irtcs Lie lo ,, ganglios fntaticos quc drcnan diclta zona pro
literan aCtic :uncntc . ()tro Iteclto LIuC Licnutcstra quc Las Celulas 'f
Sc cncucntran situadas ell csta region cs quo: los pacientcs con
aplasia congcnita del timer (sindronte do: DiGcorgel presentan
un nuntrro Lie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este misnw fencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong,cnitantente atinticos i'~LIcsnudos ," ') o sontctidos a timcctornia ell cl ntontcnto do
su nacimrenio .
1 .()s ti)IICUlos SCCUndarios de los ganglios linlatic()s estintulados
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCidos a los Centros gorminalcs do: las rcgioncs do: cclulas B do: las ( .LP csplctticas
del'Fl-1(%l . Las cclulas Lie] ccntro germinal ptrcdcn scr grandcs
() poquCnas, SC cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcctis .unentc . Las cclulas 13 en tase do: pr()litCraci()n do: los ccntro
JS

%r

gerntinalcs prCSCntan una ti)rnta nuclCar bicn (icfinida I hCndida,


frcnrc a no hcnLliLla}, (]Lie sirte pare diagnosticar cicrtas crtterntcdaLICS lint6proliteratius malignas, canto los lintcnna> ccntrociticosccntr()bl .istico)s quc sc originan ell cstas Celulas .
1 .()s ccntros gerntinalcs cstin r()dcad()s par un nt :utto do: III)
focitos f Vin. 3 .141 . Las CcltrlaS li do csta capa i /iy. 3 .15) conticncn
gr:auks CantiLl :ulrs de Ig11 r IL,I) LIc supCrfiCic . En la 111 .1 , 01. p.u--

tc do: Icrs tolicul(r, sccundarios, cste manta o Corona So: Cncucntra


cngrosada ell diroccicin a la rilnula ciCl ganglia (,l?e. .1 .15) . Los to
liculos sccundarios conticncn (TA (iendriticas tOIiCUI :trcS
(/ip. 3 .16), algtrttos iliac rotagos ~`.t)1 . ,i.l - ;~ ~' eecascn litttotcitos'1'
( :1)4' quc intcraccionan coil las Celulas Llcndriticas del ccntro)
germinal i;s . cap . 21 . Parccc quc tcxlas estas cclulas, junta Com I()s
ntacrolagos Cspecializados do: los scnos ntarginalcs, cicsentpeflail
un PapCl ell la% roshucstas dC las cclulas h \, CspCCialmCntC, Cn CI
desarrollo Lie las cclulas 11 do mentoria, quc probablontcnte cs Ia
hutciorn principal do I()e ccntros gerntinalcs- !En cl cap . 12 so:
describe coil ntas detallr la organizacio)n cclular de los ccntros
gerntinalcs . )

Fig . 3 .13 . Celulas interdigitantes en el paracortex de un


ganglio linfatico . Las cclulas interdigitantes dendriticas (CDO
forman contactos entre si y con las cclulas T paracorticales . (Per
gentileza del Dr. A . Stevens y del profesor J . Lowe .)

Fig. 3.14 . Estructura del foliculo secundario . Se observa un


ccntro germinal de gran tarnano (CG) rodeado de la zona del manta (M).

Fig . 3.15 . Distribution de las cclulas B en el cortex del


ganglio linfatico. Tincion inmunohistoquimica para
inmunoglobulina de superficie de las Celulas B en la quc se
observa coma estas se concentran en el foliculo secundario, el
ccntro germinal (CG), la zona del manta (Mi y entre la capsule y el
foliculo (zona subcapsular, ZS) . En el paracortex (P) se reconocen
escasas Celulas B con predominio de las Celulas T (v. fig. 3.11) .

Fig . 3.16 . Corte en el quc se observe el patron de Celulas


foliculares dendriticas de un foliculo linfoide secundario .
Este foliculo del ganglia esta tenido con un anticuerpo
monoclonal frente a las Celulas foliculares dendriticas marcado
con enzimas .

Organos y tejidos linfoides secundarios

El sistema linfoide de mucosas

rrgadon pie tcjido linti,ikic no cncapsulado soil cspccialmcntc abundantcs cn la lamina III-01M .1 V C11 la submucosa tic Ios
tractos gastrointestinal, rcspiratorio \ genitourinario Ic . ri~f . 3.1) .
Las cclulas linfirides se pucdcn encontrur comp at, rcgldos ditusos o estruCturacias cn forma de ganglios aislados o agrupados, quc conticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundarios I .
Las amigdalas tic lo ,, scrcs huntanos Conticnen una cantidad
considerable de tcjido lintoidc, quc cn mochas ocasioncs hresentan fOlICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrpucstas coil \cnUlas tic cndotclios altos . Ha* trcs tipos fundantcntalcs do
amigdalas : las palatines, las faringcas (aticnoidcs) y las lingua
Ics, quc ConstituNCn cl anillo tic Waldcycr (tiq . 3.1). En la tigura 3 .18sc nntestra un carte histoldgico tic una amigdala lingual . l?n los bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc
cncucntran acunxIIaCioncs parccicias tic tcjido hnticic . Los cpitclios rcspiratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr
las dendriticas, que ticncn la mjsi6n tic ingerir, transporter y

proccsar Ios antigenos hasty Ios ganglios linfiticos do drcnajc .


En la lamina propia tic la pared intestinal SC enCUCntran acU
mulaciones tic tcjido linfoide, quc suclcn alcanzar la submttCosa . Estas aCUnurla6onCs i)Uedcn adt~ptar tornta tic nodulos
solitarios gFt7 . .3 .19) o nodulos agreg:tllos, ctmx> en rl apcndj
cc ~J?q. 3.?0' . I as placas tic PcNcr sc localizan cn cl ilcon distal .
EI cpitclio intestinal Icpitclio asociado a I<ts fOliCU)OS, EAI'i
quc rcCUbrc la ,, placas tic Pcs cr CS Un cpitclio cspccializado, quc
permitc cl transportc de lo} antigcnos liacia cl tcjido linfoide .
Esta rnision cs Ilevada a cabo por cicrtas cclulas cpitclialcs, ticnominaci :ts cclulas  M dcbido a la prcscncia tic nurncrosas microvcllosidadcs cn Su Strpcrficic Ituuinal IJ~q . 3 .?1 ;~ t quc sc localizan cntrc los cntcrtrcitos . l :stas cclulas icmticnen protundas
imaginacioncs tic la membrane plasmatiC,t basolatcral, quc for
.
mail incaginacioncs en ]as quc se alojan linfocitos ft ). 1 ., Celulas (icndriticas s- macrtitagos IJ q. .3 .22) . Los antigcnos s- los microorganisntos cntran por cstas imaginacioncs Ilacia cl tcjido
linfoide nuICOSO organizado subVaCCntc al cpitclio . Las cclulas
M no sc localizan tic forma cxClusita cn las places do Pcvcr,

Fig. 3 .17 . Macr6fagos del centro germinal . En esta imagen,


tenida con tecnica de inmunohistoquimica para catepsina D, se
reconocen varios macrofagos en el centro germinal (CG) de un
foliculo secundario. Estas cclulas, que fagocitan los linfocitos B
apop16ticos, se denominan macrofagos con cuerpos tingibles (M) .
(Por gentileza del Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe .)

Fig . 3.18. Estructura de la amigdala lingual . La amigdala


lingual se localiza en el tercio posterior de la lengua y corresponde
a acumulaciones de tejido linfoide (L) con grandes foliculos
secundarios asociadas con unas protundas invaginaciones en
forma de hendiduras determinadas por la mucosa (flecha) .
Alrededor de la amigdala se reconocen glandulas salivates
productoras de moco (GS) . Las caracteristicas descritas son
compartidas por todos los tipos de amigdalas . (Por gentileza del
Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe.)

Tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM)


Los :tg

Nk,

Fig . 3 .19 . Un n6dulo linfoide aislado an la pared del


intestino grueso . Este nodulo se localiza en la mucosa y la
submucosa de la pared intestinal (flecha) (por gentileza del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)

Fig . 3 .20 . N6dulos linfoides an el apendice humano .


1) Apendice de tin nino de 10 anos, en el quc se observan
nodulos linfoides de gran tamano que alcanzan la submucosa .
2) Apendice de un varon de 36 anos, en el que se observa una
importante disminucion en el tcjido linfoide, con desaparicibn
casi complete de los foliculos linfoides . Estas imagenes
demuestran la atrofia por envejecimiento del tcjido linfoide, que
no se limita al apendice . (Por gentileza del Dr . A . Stevens y del
profesor J . Lowe .)

El sistema linfoide

Organizaci6n estructural de una place de Payer

epitelio asociado al foliculo

vellosidades

Esquema de una celula M en ell epitelio asociado al foliculo intestinal

enterocito

linfocitos B y T

centre germinal
Fig . 3.21 . La mucosa intestinal hace protrusion en una zone
libre de vellosidades . El epitelio de superficie contiene celulas M
y se denomina epitelio asociado al foliculo . En la region profunda
de la mucosa se reconoce tin acumulo de foliculos secundarios
con centres germinales de gran tamano, rodeados per celulas
interfoliculares de celulas T, en las qua hay celulas interdigilantes
y venulas de endotelio alto . La zona en forma de copula
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zona folicular
contiene principalmente celulas B, sobre todo celulas de
memoria .

rcconociendose cn las acumulacicntcs de celulas linlitidcs en


otras Iocalizacioncs .
I .as rcspucstas innutnitarias hutnoralcs a niscl do la mucosa
son principalmente dal isotipo IgA . Las IgA de secrccirin son
111105 anticttcrpos capaccs do atras - csar la% mctnbranas ntttcosas,
intpidiendo dc csa titrnta la penetraci6n tie los tnicrcxtrganisntos
inlecciosos I,fiq . 3.23t,
Linfocitos de mucosas
Wk nt .ts tic] tcjid(, IiitG nttc cstrttcturado clue constituye el sistema
I I - .\ .\I, l .n nMO ksas &l cstc~ntago, los intestines delgtdo y grucsti, I(t, tractos respiratctrios superior c interior N carets cirganos,
conticnen tambicn grantics cantidadcs tic linfocitos %, celulas plasnl :iticas . Fetus llnfi)Clt(tS cstan situad< en CI tcjidct centjunti\ct
yuc fitrma la lamina propia %, en el scno dal tcjidct cpitclial .
Lets linfocitos dc la lamina propia ( LIT Y son principaltncntc celulas T actisadas, pero tatnbien sc obscr a la prcscttcia de
nunicrctsas celulas B acti\adas N' celulas plasm.iticas . Fstas celulas plasmaticas sccrctan principalmente IgA, yuc atra\icsa ]as
celulas cpitcliales %, cs libcrada a la luz dal conducto cn cuesticin i fiq. 3.131 .
Lets linfocitos intracpiteliales (1 .1 E) son principalmente celu .
las T, clue prcscntan caracteristicas tcnotipicas difcrcntcs dc las
de lo ,. LIT (fiq. 3 .1-1) .
La matoria dc ]as celulas T LIT \ 1 .1E pcrtenccen a la subpctblacic'tn C1)45 1t() tic celulas dc ntcntutria . Apcnas respontlcn a
la estinutlacicin con anticucrpo% trcntc a Cl)3, pent pucdcn scr
actis ados pctr otros medics I p . ej ., a traves dc (I)2 et ('11128) .

celula dendritica
Fig . 3.22 . Observe la presencia de linfocitos y aislados
macrofagos (MO) en el bolsillo intracelular . Los antigenos
endocitados atraviesan este bolsillo en su camino hacia el telido
subepitelial .

I .a cadcna u I IMI,-I (( :1)103), una intcgrina, net csta pre


scntc cn las cclulas'I' circulantcs ell rcposo, prat sc c\prcsa dcs
pucs tic la cstinutlaci6n con fitoltcntaglutinina ( I'ILA ) . Los anti
cucrlxts frame a csta ntolecula acttian come rnitcigcnos, c induccn
la czprcsicin dc la cadcna u dc los rcccptorcs dc 11 . 2 dc baja ati
nidad i CD25) en las celulas T tic sangre periterica . H,\1L-I es
un .t cadcna u pcrtcnccicntc a la Etmilia de las intcgrinas, yuc SC
tine a una cadcna 1 1 7 dando lugar al lictcrodinicrot ul INIL-I/R-,
una intcgrina tluc cxprcsan los LIE y otros leucocit()s actisados .
Sc sabc yuc Icts LIE libcran citctcinas, cntrc las yuc se cncuentran cl 1t=\
;/ c 11 .-5 . Sc ha sugcrido yue los LIE, pueden cstar cncargados tic la dctccciun de celulas propias nuttantcs o intcct .t d .ts pctr s irtis .

CIRCULACI6N DE LOS LINFOCITOS


Ya so: ha csplicado cl tlcsplazamiento tic los lintitcitcts dcsdc los tcjidcts linfoicies primaries a Icts secundarios . Una \cz yuc alcanz .t n Icts tcjidos secundarios, Icts lintitcitos no sc linutan a permancccr alli ; mucoss tic cllos se dcsplazan dc tin ()rgano lintoidc a
caret a traves de la sangrc r de la linta ( = f e. 3.15) .
Los linfocitos abandonan la circulacion sanguinea
a traves de las venulas de endotelio alto
Aunyuc alguntts lintitcitos abandiman la circuLtcitm sanguinea a
trascs tic tcnulas not cspccializadas, ell la mayoria tic Icts ntamitcrcts cstc prctccso tnurrc a traves do una zona espccializada dc la%

Circulacion de IQs linfocitos

Transporte de la IgA a traves del epitelio de las mucosas

IgA

superficie
abluminal

Fig. 3.23. Los dimeros de IgA de secretion llgAs) son


secretados hacia la lamina propia por celulas plasmaticas
situadas en la region intestinal, y se Linen a los receptores de
membrana para varias Ig de la superficie interna (abluminal) de
las celulas epiteliales. A continuation, el complejo receptor de
IgAs sufre un proceso de endocitosis y es transportado a
traves de la celula, unicfo aun a la membrana de las
vesicular de transporte, que se fusionan con la membrana
celular de la superficie luminal, donde se liberan los dimeros
de IgA unidos a un fragmento del receptor denominado
componente secretor . Es probable que este componente proteja
a los dimeros de IgA frente a las enzimas proteoliticas del
exterior de la celula .

superficie
luminal

Diferencias fenotipicas entre los LLP y los LIE humanos


tipo de celula
linfoctos cit.
la lamina
propia
linfocitos
intraepiteliales

TCR ulS

950

60-90%

TCR ;-o

50

10-40%

CD4

CD8

70~

30'_,

--= 10%

70%

Fig. 3.24. En general, el fenotipo de los linfocitos de la lamina


propia (LLP) es parecido al de las celulas que circulan en la sangre
periferica . Los linfocitos intraepiteliales (LIE) presentan una
proportion mas elevada de celulas T ;6, y el numero de celulas de
esta subpoblacion que expresa CD8 es mayor, posiblemente por
tratarse de celulas activadas.

Circulacion de linfocitos a traves de organos y tejidos linfoides sistemicos

vase lirlfatico
afcr'nte

Fig. 3.25. Los linfocitos se desplazan a


to largo de su torrente circulatorio y
penetran en los ganglios linfaticos y en el
TLAM, con la colaboracion de las celulas
endoteliales especializadas de las venulas
poscapilares (VEA) . Despues abandonan
los ganglios a traves de los vasos
linfaticos eferentes, atraviesan otros
ganglios y, finalmente, penetran en el
conducto toracico y son devueltos a la
sangre en la vena subclavia izquierda (en
los serer humanos) . Los linfocitos
penetran en las regiones de pulpa blanca
del bazo a traves de las regiones
marginales, pasan a traves de los
sinusoides de la pulpa roja y abandonan
el bazo a traves de la vena esplenica.

El sistema linfoide

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Fig . 3 .26 . Parac6rtex de tin ganglio linfatico, con una


venula de endotelio alto (VEA) . Los linfocitos abandonan la

circulacion y penetran en el ganglio a traves de las VEA.


Hematoxilina-eosina x200 . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del
profesor J. Lowe .i

ccnulas POSCapilarCS, t1rnontinada t cnula tie Cnd(ttclio alto " VLA


i_litfs. 3.2h v .i .2-i . Estas \enulas SC CnCUcntran principalnienic cn
cl parac()rtc\ de los ganglio, linlaticos, c\isticndo tamhiua algunas en CI c(irte\, PCr(t no en In mctiula. AIgun()s lint()CitoS, tiuttlamcntalntcntc Cclulas 1', pcnctran en los ganglions lintaticots a tra
t es do los casos lintaticos alcrcntcs, no a tras'es do la . \'PA; esta cs
la tia principal de Ilcgada del antigeno a los ganglion lintaticos .
Adcnris de en Ices ganglions linfatico,, cafe tip) dc yell, sc localiza
en cl 11
.\M x: ell cl Limo .
.

Las VEA controlan la circulacion de los linfocitos


I Is \- I . .\ cst,in ICcoihiCrLu tic Ccloilas CndottClia1CS coibic,ts . St :u
cclulas sC CIMICn,r .ui "tttitadaS c C\hrcsan dicCrsas nt((lccul;ts tic
at111etYnCIA, que not .t11arCCCn en las cclulas CndotCliales pl:utas \ en
rcposo propias tic las scnulas normalss . "not de I()% niccanismos
tie icti\ .ici()n de ]as cclulas endoncliales es la produccioin ,t ni\cl local do citocinas, conic cl IE\", la II .- I y el I'\1
.
:
I-as cclulas cndotehaICS se puCden acti\ar y dar Itigar a VEA
en loos lugares en los que exists till proceso inflaniatorio cronicon,
conic( pow ejcmplo en la pill o en la mcmhruaa sino\ial, en l as que
norm :tlmcntC no c\istc CSte tipo tic cclulas. .\ sit \ -cz, esto ptle tic pro\-ocar la dCUmulaCi6n Lie sut)p(thhtcionCS CSI)Ccificas de Ill)
fitcitots T en la zona en que Se Irut litrniado ],is \'E,\. Las moleculas que e\prcs ;ut ]as celula% CndotslialCS aCti\adas pePtenCCCn a
la %upcrtamilia do las inmunoglohulinas, comp en cl caso tic
WA(\I-1 (('1)5-k?,WA(\t-2(CI)1021o\'( :A(\1-1 (( :1)106i,oa
la tamilia tic las sclcctinas, comp por cjcntplo la sclectina E.
i ELA(\1-1 : (;1)62E Y ~ . la sclcctina P (( ;1)62P1 . La sclcctina 1' sc
alntaccna en Ios cucrpos do \Vcibcl Paladc tic las cclulas cnd(ttcIi,IC%,
Cs transpotrtada rapiciantcntc hacia la supcrfcic cclul:u"
cuando Se produce la actiucion f x- . Cap.
La m(nlecula ( ;11144,
una protcina do 90 kdal que c\prcsan t(td(ts los Ieucocitos, de
"Cml)Cita till Impel tundamcntal en la adltcrcncia do Ions Icucocitots a las VEA . SC cree que CntrC 1(ns Iint'()Citos V LIS Celulas ent1otCIiaICS SC CStah[CCen \arias intcraccioncs receptor-fgantlo
tlitcrcntcs, que SirxCn par, dirigir los lintitcitos hacia Ios organ(ns
diana . Estas interacciones Se pronducen mcdiante una, ~~adrcsi
na%-" c\prcsada, potr las cclulas cndotclialcs, co(m(o \fad('A\1-I
ptCSCntC en Ions Cnd(ttclio% en Cl tejidot intestinal of V( : .\\1- 1 tic
oxras ccltfas entiotclialcs . Las molccttlas I)rcsclltcs ell Ions hnllttl
tots tanthicn rcsulrtn tLntlantcntalcs par, dirigir do tin"nta selcc
in a hts lintitcitos hacia cicterntinados ()rganos, como sucedc ell cl

Fig . 3 .27 . Microfutografia electr6nica con una venula de


endotelio alto an el paracortex de tin ganglio linfatico . Cerca

de la lamina basal se observa tin linfocito (L) saliendo de la luz (Lu) de


una VEA. La VEA esta rodeada parcialmente por una celula
adventicia (CA) . CA = celula adventicia; Lu = luz; L = linfocito. x1 .600 .

casot dcl intcstin() con las intcgrinas a4V title nicefiall la adltc
rencia de los linti)citos coil Its VEA tic las placas de Peer, que
cxprcsan Mat1CAo\1-1 . Este papel sc dentuestra en stones sin
kunt-kout ), en I(ts que se altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'gcn
macioin del T1,.\I .
La circulacion de los linfocitos expone al antigeno
a tin gran mimero de ellos
Las cclulas liitiiddCs tie I()s ganglkn lint ;itions rctotrnan a la cirCUlaci6n a traces tic Ions usos lintaticos ctcrcntcs, CLIVO cotntcnido sc
tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda "t tra\cs del contiuCto toraCiCo . (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txim;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos . Este proccso permits que tin gran ti(IniC('(t tic lint()citon CspCCifiCos tic till
antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011 Cl JlliSl110 ell Cl till
Crocntotrno tic Ion (irganos linti)itics peritcricots . Est(t es especial
mentc importantr debido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
lintinides, \a que cl nuniero do linfocitos capaz do reconoccr a till
antigen(, dctsrminado es limitatlo .
En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continuamente de ono a Intro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
en lo ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fFCnte a diCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
sitorianicntc, aproximatianicntc durantr 24 horas. 1)s csta tinrma, los lintitcitos especiticos de] antigen(( qucdan rctenidos prcfcrentemcntc en Ions ganglion linfiticos (Itie drenan la pucrta do
entrada del antigeno . I .a s cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
pcrmaneccn fijas en till lugar ticterminado .
Ions tirganon
Vila tic Las difcrencias cntrc cl sistcnta TLA(\1
lintoidcs sistcmicos cs que I:ts cclulas lintoidcs asotciadas a nnic(n
sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrttiC(nSas . ASI, las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I'c\cr
atra\icsan Ions ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina propia tic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl,ccifica cs posihlc
debido a clue las cclulas lintoidcs rcconoccn molcculas do atiltrrencia tic tipo -adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por 1"ts cc
Ittlas cndotcliales tic ]as \entiIaS poscapilarcs de 1 .1 nrticosa, N qus
ito Se enCUC(uran presrntcs en las VI :A do los ganglio% lintaticos
(v antes ; . I'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zona tic la
mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
niinantvmcntc al l l .:\ .\1 .

Circulacion de los linfocitos

Circulacion de los linfocitos a traves del sistema linfoide de mucosas


placas de Peyer, bronquios
y otras mucosas

rnucosa

Fig. 3.28. Las celulas linfoides que son


estimuladas por un antigeno en las
placas de Peyer (o en los bronquios o en
cualquier otra rnucosa) migran a traves
del coriducto toracico hastaefforrente
circulatorio y, a continuation, alcanzan
la lamina propia (LP) del intestino y,
probablemente, otras mucosas cercanas
o alejadas del lugar de contacto initial
con el antigeno . De esta forma, los
linfocitos estimulados en una superficie
rnucosa se pueden diseminar a to largo
de todo el TLAM de forma selectiva .
Este proceso viene mediado por
determinadas moleculas de
adherencia en los linfocitos y las VEA
mucosas .

~Por que necesitan los mamiferos un sistema linfoide


altamente especializado mientras que los animales
inferiores pueden sobrevivir sin el?
~Por que es importante la recirculacion de los
linfocitos a traves del sistema de mucosas y de que
moleculas se sirven estas celulas para poder Ilevar a
cabo este proceso?
~En due se parecen y diferencian los sistemas
linfoides de mucosas y sistemico? ZEs mas
importante uno que el otro para la supervivencia?

~En que se diferencia el sistema linfoide de otros


sistemas corporales, como el respiratorio o el
reproductor? (iPuede set necesario que repase el
funcionamiento de los demas sistemas corporales en
un libro de texto de fisiologia!)
~Que celulas accesorias contienen los tejidos
linfoides y para clue sirven? ZCuales son las funciones
de los tejidos linfoides primario y secundario?

LECTURAS ADICIONALES
Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing and homeostasis. Science
1996 ;272 :60-66,
Hogg N, Ber,in C, Structure and function of adhesion receptors in
leukocyte trafficking . lmmunol Today 1995 ;16 327-30 .
Kuby J Immunology 3rd edn . Cells and Organs of the Immune
System New York : WH Freeman and Co . ; 1997 47-83

Playfair JHL . Immunology at a Glance. 6th edn . Oxford : Blackwell


Scientific Publications, 1996 .
Roitt IM . Essential Immunology 9th edn . Oxford : Blackwe I Scientific
Publications, 1997

El co mplemento
El sistema del complemento forma parte del sistema
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to
ajeno . El factor clave que permite esta discriminacion es la
presencia en los tejidos del huesped de molecules
reguladoras que inhiben la activacion del complemento .
Existen dos vies principales de activacion del
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la
union a los inmunocomplejos de C1q .
En el plasma se produce una activacion continua cal
ralenti de C3, que origina el continuo deposito de pequenas
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo
del C3 depositado sobre las superficies del huesped,
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por
el contrario, el C3 depositado por la activacion al ralenti en
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras,
active la via alternativa del complemento .
Las proteinas C3 y C4 del complemento poseen un
enlace tioester inferno, que les permite unirse
covalentemente a grupos amino e hidroxilo . Este es un paso
clave para la activacion del complemento en las zones de
inflamacion .
El sistema del complemento posee dos sistemas de
amplificacion . El primero se denomina ((cascade enzimatica
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan
lugar a la escision de un gran numero de molecules de C3 .

INTRODUCCION
El tcrtnino ~, complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias . El dcscubrimicntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt
anibuir a Bordct l 189D), :wnyuc alt' atios Motes Nuttall ha116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata ticntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Poncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla . 1)c cst:t
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina V una tracciitn
ltldrosolublc tie albtintina . I .i actk'idad del complentcntot solo sc
ntanitcst :tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie,
Saclts \- (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' .; h \ Gordon dCNCLI
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :intoniaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad .
La nomenclature del sistema del complemento
es compleja
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn .ut en CI siguicnte orden :

" El segundo mecanismo de amplificacion as un circuito


de retroalimentacion positive, denominado circuito
amplificador, que se inicia con la escision de un pequeno
numero cle molecules de C3 para dar lugar a C3b . Esta tiltima
molecule interviene en la formacion de la enzima C3
convertasa, que es capaz de escindir muchas mis molecules
de C3 . Las celulas del huesped contienen molecules capaces
de inhibir este circuito de amplificacion, transformando Cab en
productos inertes. Por el contrario, el proceso de amplificacion
sobre superficies extranas no puede ser detenido .
Los mecanismos efectores del sistema del
complemento se pueden dividir en cinco grupos:
1) opsonizacion de microorganismos para facilitar su
fagocitosis ; 2) destruccion litica directa de los
microorganismos; 3) atraccion quimiotactica de leucocitos
hacia las zones de inflamacion, y activacion de los mismos ;
4) procesamiento de inmunocomplejos, y 5) induccion de
respuestas especificas de anticuerpos, err primer lugar
facilitando la localizacion de los antigenos por parte de los
linfocitos B y de las celulas presentadoras de antigenos y
edemas reduciendo el umbral para la activacion de los
linfocitos B .
" Los microorganismos patogenos hen desarrollado
mecanismos de resistencia frente al sistema del
complemento y, en algunos casos, utilizan el propio
complemento para incrementar sit patogenicidad .
El sistema del complemento puede intervenir en la
patogenesis de las enfermedades cuando es activado
sistemicamente in vivo con gran intensidad, o cuando su
activacion es debida a autoanticuerpos unidos a los tejidos del
huesped .

CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ;7, ( :8 y ( ;9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tctis,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint :itica actisa sc distinguc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
tacion, por cjcntplo, ( ;lr. Los productos de la escision tic las
protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
[as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asigna la lore ., a  al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la escisicin t . la Ictra .,b  al tic ntator t .unaiio ; por cjctnplo, ( :3a y
me(' ;b . i ( :? CS una e\cchciint t csta rcgla, ya clue cl fragntento
nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a .,i
Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~,factotrcs "-, t .
sc idcntifican coon una unica Ictra . Por cotmenio, -factor- sc puco induso se pucdc cnnitir, tic tai forma title Cl
de abrc\ oar a
4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. o sintl,lcmcntc conto
<, B" .
I .aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
\- idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem , acrelcratimgthrtori accIcra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ia clasica .
I .os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~gando al (]tic SC Utlett 11) . cj ., receptor do ( : ;a ) o mcdiantc cl sistema
tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [III
mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ;,
clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicnto tic lox tillos I a 4
i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o . La lamentable con

El complemento

sccucncia dc todo csto cs Clue en la actualidad Ita% rcccprores Clue


denetminan pasta dc tees forma% ditcrenics : cl receptor dc ( :3h se
ticnotnina indistintatncntc receptor tic ( :3h, ('RI \ C1)35 .
SC

Las proteinas del complemento se pueden agrupar


en superfamilias
I .as proteinas do unit supcrtamilia ih . cj ., Lt suhCri .uttilia tic Icncs
dc las innttrnoglotbulillas, \ . Cap . 6) comparten nuntcrosas caracteristicas estructuralcs t . fitncicmales . l)cntro del sistcma del complcntcnto hat nutchas proteinas quc SC pucdcn cncuadrar dentro
dc tamilias tic cstc timer .
La clasificaci6n en familias de las proteinas del
complemento proporciona tin marco de trabajo
adecuado para comprender sus relaciones estructurales
y funcionales
('n rjcntpl() claret to constituycn las prcttcinas dc control del cetmplcntcntot i f(V ), tatnbicn dcnominatias reguladorcs dc la actitacic'tn del complemento iRAC) . Los mienthros Lie esta tantifa
de proteinas son :
" Factor H : una glohulilla plasmatica dc ccntfiguracioSn alargada .
" I'rotcina fijadora tic ( :4 i (`4-hp, del inglcs ( :4-bindit(q pnttein
una protctna plasmatic, hcptarttcrica con una callfiguracion ell
forma de arafia .
" Factor acelcrador do la dcgradacion (1)AF, ( :1)55 ;1 : una pro
tcina dc menthrana unicia a la ntisnta ntccfiallte till peculiar
-pie,, dc naturalcza fosfolipidica .
" Cofactor protcico tic ntenthrana i :siCI', del inglcs membrane
cofactor protein, CD461 : una protcina transmcnibrana yuc actua comet cofactor en la cscisibn dc C :3b .
" Reccptores del cortplentento do tipo 1 I CR1, (*1)3,;) .\- do tipo 2
f CR2, C1)21 Y : rcccptorcs celularcs coil dontinios transtncnthralla .
Tocias las f( :( : cstan codificadas ell till conjunto tie gcncs estrcchantcntc ligado en cl cromosonia I . hcsc a la% aparcntcs ditcrcncias cntrc sus cstructuras, Codas estas ntolcculas coilticlicti till
dorninio do unos 60 aminoacidos dcnominado sccucncia rcpctitita corta tic consenso (SR('( :) . Las SIZCC pucdcn aparecer nitrChas teccs err cada ntctlccuhi, V Cstan codificadas poor duties ]tctmcilogos dispucstos ell forma do talltlcnt . (1ollstituecll cl arnrazon
cstructural tic each una do las ntolcculas, y pucdc clue tailibicil
confieran a las misntas ski cspccificidad tic union .
Estas scis protcims comparten tantbien una seek tic f tllcioncs
ell la cascada del cotrtplcnicnto : cl factor H,
(4-hp, DAI :, NUT
t . CI(I incstahiliran lots C3 comcrtasas do las vias clasica \ altcrnatis- a, (Ah2a t . C .31-)Bb, rcspcctisantcntc . Algtmas tantbien cjcr
cell otras funcioncs parecidas, aungtre no idcnticas . Entre ellas sc
inCluten la inhibici6n tle la union cntre C :2 t . (
:4h t, cntrc cl factor B t. ('3b, la pronioci6n tic la disociacion cle ('2a t. ('41) v dc
1111 v ( :3b, e la lcti\idad canto cotactores del factor I, la cnzinta
quc cataboliza ( :3h t . (4b .
()bscrscsc yuc csistcll otras ntolcculas yuc conticncn la
SR('(', pent Clue net CstabICCCrt interaccioncs cent las prcttcinas del
sistcma del cctmplentento, CtttrC ell3s se encuentrall cl reccpton
tic I1 .-2, la (3_ `;lucoprotcina I t . cl factor XIII del sistcma tic
cctaI'll ladon s ;utguinoa .
La mayoria de las proteinas del complemento presentan
una estructura ((en mosaica)
Las haws trotlccularcs tic las rclaciontcs czistcntCS tlcntrot tic cstau
tamilias sc pan conotcidot teats la clonacioSn tic skis gcncs . En la actualidad Sc crce yuc a to largos dc la csoluci(Sn SC h :tit ido produ
cicndot duphcacicntes tic exones, clue se pan -harajado- entrc los
difcrontrs gcncs . Estcts scgrncntots duplicados tic .al)\ hart ido
emlucionando inciclmtdicntcmcntc, t . en muchas ocasioncs hail
mantcrudo cstructuras y lirncioncs cstrcchanicntc rclacionadas,
auncluc en alguncts casos Iran dcsaparccido cicrtas actiiidadcs
pan aparccido otras .

Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan torntadas por tin ", niosaicw , dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
l'ctr cjcntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ]as scrin csterasas t. tic la tamilia dcl
receptor dc las lipoprotcmas tic baja dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
till cot- tot dominio rcpctiti\o dc conscnso procccictttc sic la supertamilia do proteinas dc control del complemento . 1)c It misnia forma, ( 6, ('7, ('S \' C9, los contponcntcs del complcio dc
atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, prescntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _t con la protcina
catio nica dc los cosinofilos .
El complemento es una de las principales Was
efectoras de la inflamacion
El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
innato y csta tormado por ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
dc cascada, ell la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la siguicntc . F.) componcntc nt5s iniportantc cs ('3, cuva concentraricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
(1-2 nig/all .
Las dos vias principales dc actitacion del complemento
rcfcjan ]as rcspucstas inntunitarias innatas t . aclaptatiias . La tia
clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma illntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La via altcrnati\ a f innata) se actit a
ntediantc la union alcatoria dc ('3h a la supcrfcic dc los microorganismos .
Las tirnciones in viva del utmplemento se pucdeu comprcndcr ntejctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl deficit tic [as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets individuos con estos deficit i \-. cap . 2 I I present .tit una mayor susccptibihciad a dos
tipos do enfertnetlatics : ]as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [as enfermcdades caracterizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplejos .
Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
Impel ell la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioin do litIll unotcontplcjos, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoillmunitarias y mcdiacias pctr ill ntunoconplcjos i~ . cap . 25) .
Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
" ()Isontiiaciom .
" Acticacioill do lots ICUCOCitos .
" Lists tic Ias cclulas liana
4 .1) .
Opsonizaeion . Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la diana . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats estos contponcntcs tic] CorttPICrt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
actiursc dctcrtninar la endocitosis o fagotcitosis dc la mismm .
Activacion de los leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I,cyucitos fragnictttot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell Icts alrcdcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto . Estos
tragtncntos sc dititndcn, alcjandosc tic la liana, t al unirsr a las cclulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyuintictt .tsie',~ t sit aCtli'aClon .
Lisis de las celulas diana. 1:1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat -or
ca till dcseclnilihnot ctsnuitico title conduce a la lists dc la ccltrla .
El complemento es capaz de distinguir entre to propio
y to ajeno
Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenYa innurnitario
innato, a lot Iarvot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
para clistinguir lo propio do to ajeno . El factor clat- c ell la discriniinacicin cntrc lot propio t. to ajeno petr parts del comple

Activation del complement

memo Cs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cxtranas, c<nno lots microganismos o Ioa ComPICjots illnlunita
rios, mieniras Clue las supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue
sc dcpotsite ('3h .

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO


t.a cascada ticl complemento sc pucdc actnar dc trcs fornias di
fcrcmcs, cicnornimadas via clasica, \ is por Icctinas via altcrnati
ta . fI-ottias cstas sins comciuccn a la finmacioin dc una concrtasa
quc cscindc (1 dandot Itrgar a C3a v ( :3h. Este cs cl Paso clasc
dcl proccso do actuation dcl complcntcnto (jirf. 4.21.
La con-crtasa tic la s is clasica y dc las Icctinas esta tormacia
por una combination dc ('4 y (2, (Ab2a, nlicntra~c la tic 1 .1
\ia alternatua CS una combination tic ('3 \ Fli, ( :3hlib . El ('3b
Clue gcncran CStas den cnzimas SC unC a la mcmhrana dc la cclu.1 tirentc dc production C1c
la th:ula
se COniertC ell una 11u0
(.3b (por cllo esta talc tic la cascada sc cicnonlina circuittt do amplificacion ) .
Lots don tipos dc (:3 con\crtasa pucdCn set- transfornlados en
una (;5 coMCrtaSa metiiantc la adicion tic una mo1CCUla adicio nal dc (:3b; (: ; con-crtasa cataliza cl primer paso dc la cadCna dc
rcacciones tout cotndUCC a la fi,rmacioin dc Ion COmplCjos dC ataquc a la mcnilrana.

La via clasica es activada principalmente


por inmunocomplejos
1 . .1 sia clasica Cs Cl mctanisnut lHIKL111i11,11 tic acti,aCloin dC1 0111
l,lcmentot mCdiadd potr allticuCrpOS /ia. 4. .ij; cl printer conlplc
)o enzlnatlco lie CSta cascada Cs C 1 .
La activation se inicia tras la union de C1
a tin inmunocomplejo
(I cs tin cotmplcjo pcntanutlccular dcl,cndicnic dc ('a' , titrma.
do por Mid iulica 111o1000la ( : l tl, dots molcculas ( : I r t otras dots
molcculas (GIs iait7. 4.41. El primer paso dc la via clasica cs la

union dcl anticuu- po a dots o teas dc los sets dominios globularcs


tic CI q . C I q sc Line con gran at idcz a los dominion 0112 1 pertenccientes a la region Fc ~ dc las molcculas dc IgG agregadas ell
forma dC innttmotconrll)lCjos . I ambicn sc hucdC Unir a lots dominiots (aa . 1 dC una Link, molecula dc I,4:\i, cup configuration sc
haca moxlificadot desdc la forma , platia- a la forma do

metiiantc la union a till antiigeno .


Sc tree clue ]as mUItil,ICS ullioncs dc los dominion globularcs
dc C 1 q a lots contplcjos quc conticnen I-G of I,M pro\oca tin
Camhio contitrntacional en el complcjo (:1 . Este cambio time
conic primer, cotnsecucncia la dtrtoactuaciorn (mecliantc autotc :ttalisis) dc una do ]as molcculas (Ar, t . &spots tic la otra, dando
Itrgar a dos cnzimas actit as (' I r. :A cotntinuacioin, cstas dos cnzimas cscindcn las dos nutlcculas tie (:Is, Clue sc translorman en las
scrin cstcrasas actuas (Is.

Las tres funciones biologicas principales del sistema


del complemento en la inflamacion
fagocito
Comparacitin de las vfas clasica y alternativa
del complemento

bacteria
C3

complejos
antigenofanticuerpo
(adaptativo)

VIA CLASICA

C3

microorganismos

VIA ALTERNATIVA
(innata)

opsonizacion
C3a

COMPLEMENTO

activation

celula diana

fagocito

Fig. 4.1 . 1) Opsonizacion (recubrimiento) de microorganismos e


inmunocomplejos, de tal forma Clue puedan ser reconocidos per
las celulas Clue expresan receptores del complemento. 2) Lisis de
celulas diana. 3) Activation de los fagocitos (macrofagos y
neutrofilos) .

C3b

C5-C9
secuencia final
Fig. 4.2 . Las dos vfas conducen a la formation de una C3
convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el paso fundamental de la
via del complemento . A su vez, C3b activa la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer paso Clue conduce a la
fijacion de C3 en la secuencia clasica es la union entre tin
antigeno y su correspondiente anticuerpo . En la via alternativa
no es necesaria la presencia de anticuerpos, ya Clue esta via se
inicia tras la union covalente de C3b a los grupos hidroxilo de la
membrana celular del microorganismo . La via alternativa
proporciona inmunidad ((innata)) inespecifica, mientras Clue la
via clasica, Clue probablemente representa tin paso evolutivo
teas reciente, constituye tin enlace con la inmunidad
adaptativa .

El complemento

Activadores del complemento


microorganismos

inmunoglobulinas
virus

via
clasica

complejos con IgM,


IgG1, IgG2 o IgG3

retrovirus murinos,
virus de la estomatitis
vesicular

otros
otros

Mycoplasma
muchos
microorganismos
grampositivos
y gramnegativos

via de
lectinas

via
alternativa

bacterias

complejos con IgG, IgA


o IgE (con menor
algunas celulas
eficacia que en la via
infectadas por virus
clasica)
(p . ej ., VEB)

muchos cepas de
organismos
grampositivos
y gramnegativos

polianiones (especlaImerite cuando


se encuentran unidos a cationes),
PO,,' (ADN, lipido A, cardiolipina),
SO,' (sulfato de dextrano,
heparina, condroitin sulfato)

grupos de manosas terminales


tripanosomas,
Leishmania,

muchos hongos

sulfato de dextrano, eritrocitos


heterologos, hidratos de carbono
(p. ej ., agarosa)

Fig. 4.3 . En esta tabla se enumeran los activadores de las vias clasica, por lectinas y alternativa .

Estructura de C1
subunidad C1q

C1q intacto

region rcecti'~a<<~ de

unoglobulinas

cabeza globula
del extremo
carboxilico
secuencias tipo
colageno
(cads una de
80 aminoacidos)

Clq

Fig. 4.4. Cada subunidad de Clq presenta forma de Y y cada rama


termina en una cabeza globular (1) . Clq esta formado portres
subunidades de este tipo unidas entre si (2, 3) . Cada una tiene seis
cadenas polipeptidicas, por to que la molecula completa de Clq
contiene 18 de estas cadenas . Los receptores de las regiones Fc de
las IgG estan en las cabezas globulares, dispuestas formando un

anillo en la molecula completa de C1q . En disposition longitudinal


con respecto a la molecula de Clq se situa una unidad (6) formada
por dos moleculas de C1r y otras dos de C1s (4, 5) . Los centros
activos de C1r muy proximos, en el centro del anillo . La cohesion del
complejo C1 depende de la presencia de Call . (3 y 5 segbn Ross,
obra citada, reproducido por gentileza del Dr . N. Hughes-Jones .)

Activacion del complemento

La via de lectinas es homologa a la via clasica,


pero se activa sin la participation de anticuerpos
( Iti pCrrCnCtc a una l .u)1ili .1 tic lo. ctinas dcpcndicntc, tic C:tlcio do

m)min ;1das CcrlcCtinas I IcctinjS tic] coLigcnos. ()tro)S nlicnlhn)S


d: c,ta t:unilia tic I)roneinas son 1,1 lcctin .t tijad(n,t tic nlanam)
i \11;1 ., tic] ill'-d" mnunuu-hindlurr Iraiul, tamhicn dell()n)inat1a
protein, fijadora tie man:tm) is\1111', tic] inplcs iuaunan-uindinrt
i) ;*ut1lJ1 i, la ctaM1utinitta ],u Ill( 4011,1S .-1 c l) dcl sul- tactalitc poll
nxntar. l :t \IRI . 1)resentc en sutra) Se I)uCdC utlir ,t gruI ,on Loll
let minalcs tic I :l sullcrfiic
n1 .utt)sas
dc las bacteria", sicndo) Capai
tic inter .cCio)nar dCSpuc, tin 1111, scrip pro)tcinasas dau)min;uias
\1ASI, t \1 .51'2 " dcl in , lcs alltl' assuihttt tf ,iriui prwtiiuasr, ,c
roll prwCulasa ;t,Omad,t a M11P 1, )\IASP, NIASP2 prcscnt.ut una CS
\IASI,
tructur;1 :tnahwj a ('Ir 1, ('IS : la intCracCiom cntrc )NI1;1'
(
IS,
t ,\L1SP2
c, 1)arccid .1 ,l la title CStabICCC ( :ly eon ('It omducc a la aai) acioin do Ia ci,1 cLisica en auscncia do ;ulticucrp)S .
('Itl t,ln1l"iCn Cs C,11Mi tie mlif-SC dil-CCtanlCntC Cn ,11iscncia tic
anticucrp)s a .tl ;"unos nlicrcrcrr~anisnun, CntrC l0S yuc SC cnuICrt
tr .t n I<n miCO)I)I ;tsnras alguncn rCtr0ciruS i; :utntluC no) CI \"ll l i .

C1 escinde C4 y genera C4 activado


I .,) prcrtcina ( 4 del Complcmemcr Conlticne

till enlace tioester intcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1111 ;1 Bran lunnorlor`;ia
Con 1111, scCUC11Ci,t dc
cluc tamhicn ContIC11C tin cnlacc tio)es ler i) . IMi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ('Is esCltltie ( 4, Sc pro Oucen dos
ti;tgmentos : ( 4a i (]Lie I)OSec ligera, pn )Pietiatics anafilwc'rsicas t t .
tin compucsto intcrmcdio) inestal)le tie ma\,w tamano, ( :4h* . e Fl
ell
;tsterI CO dCllOta ()Lie ,C trata tie un .l nu)Iccula incstah1c,
la quo:
cl punto tic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 :1 Ion
1)c)CO)s milisrgundo)S cst.l tl1)>1CCUIa C\I)Crin)cnta tin ataquc nuclo)
Sit
filo poor pane tic alguno tie to', ,_rLAIrxrs LItlint1CO)S Sitt),ldo)s en
prorzimidad. La nlator parts tie ('41)* CS IlidrolizaCio [lot- Cl aqua,
dantlo) lutar a i(41) ii dc inacti)c)i . Sin cmh;u- go, (`4b* tamhicn

puccic tixnlar cnlacc% cmalcntes Con grul)ots amino) () Ititlrorxik)


1,crtcnccicntcs a hs molcctllas tic LIS SupcrfeiCS CCllllarCS, titledando) .un,11Tldo a LIS nlisnltS ell liwma de ( 41) tie sul)Crficic .
t-.eiSten do,, isotipos de (4, (;4 .), 0411, codificados por gales
disl)ucstos ell Onticnl dcntro tic] complCio principal tic histocom-

Activacion del enlace tioester de C3

C3a

Fig. 4.5 . La cadena a Lie C3 contiene tin enlace tioester entre


una cisteina y una glutamina. Tras la escision de C3 en C3a y
OW, el enlace queda inestabilizado y al mismo tiempo
se torna muy susceptible al ataque nucleofilo por parte de los
electrones de los grupos-OH y-NH 2, to que permite a C3b que
pueda formar enlaces covalentes con proteinas e hidratos de
carbon(.

patibilidad . ( :uand() So: acti)an, ( .4A rnuestra l1rcteroici.i 11(w la


union Corn grrlIN), amino), C1 .111do) lug,ar a Cnlaccs tiler anlida, micntr,ts title ( 41 se tine prctercntenlcntc a ;grup)s Ilidn)silo a tra)CS
do cnllccs tills, ester. Por tanto, ( 4:\ Sc unc principalnlcntc a Ices
grupo)s ,minor dc las pr()tcmas, micntraS (]Lie ('411 Sc line S(A)rc
tc)dor a 1t)S 1,r-uIn)S hitlro),ilcr de Ices hidl-,ltoS Lie C .11-1101`10 .

El C4b de superficie actua como punto de union par, C2,


to que da como resultado la formation de la C3
convertasa de la via clasica

.\ co nttirlttaOoin, of ('41) tic s ;il,Crfc iC .1 .111 .1 011111) hunter tic union


paua cl cin)cigen() ( :2 . l'na ccz union, ( ? NC Collcicrtc ell till SH',
n- ato) par.l ("IS, \ CS CNCintiitl() lil)crando (:2t) . El scgtncttto grail
do ( _
1 ; pcrm .mcce unidO) a ( -11) tin- mando cl ctnnl)icjor (Ah2a, la
( : .; trwctrt,tsa tic la ci,) tl :isit,t,

El C3b generado por la C3 convertasa se puede unir


covalentemente a moleculas de las superficie" celulares
( .; 1,CrtC1lCtC ,) HIM t.unih,t tic 1,rc)tCiilaS yuc e\I)Crinlcntan 1111,)

transh>rmaCicin I)OStradLlCCionl,tl 1)()Co) 01[111111 . E,t.l transtinn),lCioin CO I)SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClILICC tio)cstor ontlC una gluL1llllrla una cistcina situad .l s 11111 - COCa una tic o)tra, corn Chilli
nacic)n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1)(r
Carhomih) clectrofilo :i)ido do CICCtnmCS, ( :- () ' Ccl cnlacc tier
Set- atacad() poll' grul)()s nuClC(')til()S do)nadorc, do
ester pucde
CIcctnnIcS i, C()IIw Ion grnp)S IIlotI . ()\ iI() () urIin() tic I as pro )tcinas
C llidr,uo)s de C.uINMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
unirsc co)\alcntcnlcntc a csas nu)Ieculas ; . /iht . 4. .S' .
1 .a CScision protcolitica do ( 3,t a partir del emu- en)o) amino) tie
C,uali/Ab 1)on- la ( 3 Com1- crtasa, pro\()Ca till
1 .1 CadCna u tic
cambia conti)rmacio)nal que incsi .lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
IaCC tioester InICrnr) . FStC CllI :lCC a COnriCrtc :111))111 ell tin I)unto)
Lie union nacicntc dCntro dC ( :3t)*,) I)rCSCnta una grin tcndCn
Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil()S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
cl caste tie ('4*, la nmlowi,1 de (:3b* rcacci(ma con aqua, lion) partc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1lidrators tic cart)cnu)
I)ro)>inun ill punts) tic acticacion . (:onto Lts (:3 C()lnortasa" ,tlclcn
'let' gCncratias Sol)r'C SUI)crticiCS I)CrtCl1CCicntcs a CStl-HCtutaS IjCnas o ell innunlOCoUnPICj()s, Cl dcllc'~Sin) tic ('ill) sc conccntra t.unhien SohrC CS,IS nliSmas ic)n .ts. A c()ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 11110() to Co tic lCti)- aCio Il (let Con1I)ICnlcnto) n1C
diantr cl circuit() tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
I ;ultC ) I_l,rt. 4.li ;~ .

La activation de la via clasica esta bajo el control


de tin sistema regulador muy eficaz

La aCti) ;lcio)n dC Lt ct .1 CLANIC,t Csta rogulacla en ta~sc liquid, plc


diantc dos mccanism)s . El primcm tic cllos cs cl inhihidow dc ( l ,
.
unit Senn protcasa inhil)iciort scrpina i yuc Sc unc ,t ( It )
Is 1
I()s inaCtiva .
ell
EI set,
,undo ) mec,lnisnu) co)nsistc
cl hloquco tic Lt t(')rnllCio
Lie (Ah2a, L1 ('3 C()mcrttsa tic la,ia clasica . La liwnlaciorn tie cSt.l
ell
cnzinla
trio liquid, no Cs tin [)r()CCS() cticiCntC, debido a la prC
(let
sencia
t.teto)r I ) tie la pro)teina fjadcn'a tie ( :4 i ('4-6111, (]Lie :IC tuan cox)rdinadamcnte t . dcgr,tdan ('41) . Adcniis, ( 4-bl) induce

la disociacioin dc ( :2a a partir dc C4t)2a .


La activation do la via clasica tamhicn csta rettulada median
Sit
tC tin n1CC,tnisnl0 title illll)idc la union (let Con1[`o1Cl1lCl11() .1 1 .1
intervienen
perfiCie Lie vas cclulas del hucspcd . I-:n csic pn)c"o
vas protculas Lie control del complentcnto W('(~, cntrc Lis title Sc
cncucntran cl tilCton :uClCradon tic la de graciacicin 1) :111 , C1)SS ),
(,RI ~ C1)351 v- cl cofactor protcico do mcnlbratm ~M(P, (11-1()1 .

I?stas nlolcculas actual Lie la siguicntc ti)rma i:/id . 4. -) :


" Inhit)cn la union do (:2 a (:41) (I)AF c) CRI ' .
" Prcnrtueven la -acelcracion tie la degradacion " , es ciccir, la dis()Ciaci(in tie ( :2a )' (141) 11),11 o (A1' .
ell
" Aawn como cotactorcs
cl proccso dc degradacio)n dc ('4h
poi- part(tel tactor I JI(P o) (RI t .

El complemento

La via clasica

C1s

PCls
C4

C3

C2

Clr- "Clr

C4b2

Fig. 4.6 . Tras la union de C1q a los inmunocomplejos,


C1r cataliza su propia activation y la de CIS. A continuation, C1s
escinde C4 para formar C4a y C4b', uniendose inmediatamente
este ultimo a proteinas o hidratos de carbono adyacentes. El C4b
de superficie se une seguidamente a C2 en presencia de Mg'- .
C1s escinde C2b a partir de este complejo, dejando unido al
mismo el fragmento C2a. (Observese Clue en el caso de C2 la
nomenclatura es inversa a la habitual, siendo C2a el

La via alternativa del complemento se activa


espontaneamente

La activation al ralenti genera continuamente pequenas


cantidades de C3b* en el suero
El cnlacc tio~cst,r inicrnci d, la molccula ( ;3 nati\a SC puCCIC hi(lrcilizar cspontancamcntc cn presencia dc aqua, generando una
tiirnia aCtiyada (iC ( ;3 cicntmtina(la (*3i . Esta attiyaCion plasma_
tica cspomtanca dc ('3, dc pcgUCfa magnitud pcro constants, sc
(icnomin .t actiyaci(in al ralcnti . A continuaci(in, ('3i actua coma
punro C1c union pare sl factor R f x .tir) . 4.81, dando lugar a (;3111 .
,'Estc proccso cs analogo a la union cntre (:2 \ C4b; r. f:q. 4.9.Y
EI factor B 1.11100 a ('3i CS cscin(hdo p(1-Cl taCt(li- 1), libcrando lia.
El citmplejet (- 3iRb resUltantc, quo: pcrmanece en fast liquicia, es
la ( : .; com- crtasa dc la via alicrnati(a (fiq . 4A . Las proteinas dc
control dcl complcmcnto impiden que cl ('a'h ligado a las supcrficics dc ]as cclulas aUt61ogas inicic cl circuito do amplifictCitin .

Regulation de las C3 convertasas


inhibition
de la asociacion
(DAF, CR1)

promotion
de la disociacion
(DAF, CR11

promotion
del catabolismo
ICR1, MCP)

Fig. 4.7 . El factor acelerador de la degradation (DAF) y CR1


inhiben la asociacion entre CO y C2, y promueven la disociacion
del complejo C4b2a. CR1 y el cofactor proteico de membrana
(MCP) facilitan la escision de C4b por parte del factor I (FI) . Estas
mismas moleculas controlan las interacciones entre C3b y el
factor B, mediante mecanismos parecidos.

Mgz

.`

C4b2a

Cab*

C3b

fragmento de mayor tamano . Se ha propuetto modificar la


nomenclatura para mayor claridad, pero en este libro
utilizaremos las denominaciones originales .) El complejo
C4b2a es la C3 convertasa de la via clasica . En este y en los
siguientes diagramas de este capitulo sobre el complemento,
las reacciones enzimaticas se indicaran con flechas
rojas.

('onto csta comrrtasa actua cn tasc liquida, la mayor parts dc


('3b' gcncrado lxor ('3i11h cs hidroliza(1o c inactiyaklo por cl apua .

Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinljda(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy.t1cntcmcntc a la
misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
la . ftuprra 4.9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiyaC1611 (iC las yias clasica Y pear Icctinas y alternatiya dcl complemento.
Los microorganismos proporcionan superficies
((protegidas)j a Cab
[ .,is superliocs que attiyan CfiCazmentC CI t(ntII)ICntcnto sC (iCnominan supcrficics protsgi(ias
4.1?) . EI tcrmino " , protcgi
(la,, quicrc dccir yuC CI ('3h unido a las mismas csti a salvo dc la d(:
graklacion protcolitica . I as supcrficics ajcnas, comp las mcmhranas
hactcrianas, ofi-cccn protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lugares ('3h pr,senta mayor afinidad por cl factor B que por cl tactcir 11, [-or to quo: es mas probable que tin-nte una comcrtasa cstablc .
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisitos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
un factor important, . I .a presencia do azucarcs icidos, Como cl
aciLlo sialico, parccc quo: protegc a [as mcmhranas propias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado .
A la Ut116n initial do una m(dccula do (- 3h a una supcrficic
pnxcgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qus da conx~ rcsulta
do la union Cic inuchas mas molcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I .a clay, para que sc pr(xluzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3 ConyCrtasa (iC supcrficic .
El circuito de amplification de la via alternativa
es un mecanismo de retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor 11, (iando lugar a (' .;1,1 -) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru- a Cl factor 1), una scrin
cstcrasa qus cscindc cl factor li y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic . El Coin
plcjo (:3bBb SC Chsotia con hastantc tapi(1cz, a no sci' gtic sea cstabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undo lugar al
;~ nnhli j  ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3 conycrt.tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn .uiya .

Activacion del complemento

Activacion al ralenti de C3

C3

C3 convertasa

23668 0
Fig. 4.8 . El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CI IC3(Hz0)], que se une
al factor B en presencia de Mg" . Tras la escision de B por parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3a y C3b.

Efectos analogos de las Was clasica, por lectinas y alternativa

VIA CLASICA y POR LECTINAS~


inmunocomplejos
C1q
C1s
MASP
MBL
Carbohidratos

VIA ALTERNATIVA

C4

C3
activacidn
al ralenti

t.
Cob

C3b

de membrana

de membrana
-

B
Cts
C3

MASP
C4b2a

- ;a

C3bBb

C3b

C4b2a3b
C5 convertasa
de la via clasica

C3bBb3b
C5 convertasa
de la via alternativa

Fig. 4.9 . Las vias clasica y alternativa


generan una C3 convertasa : C4b2a (en la
via clasica) y C3bBb (en la via
alternativa) . En la secuencia clasica, C1s
es activado por inmunocomplejos y
escinde a C4 y a C2 . Los fragmentos
menores, C4a y C2b, se pierden,
mientras que los componentes de
mayor tamano dan lugar a C4b2a. C4 y
C2 tambien se pueden activar por
MASP, una proteina de la via de las
lectinas analoga a Cls. En la via
alternativa, el C3b de superficie
(generado mediante activacidn al
ralenti) se une al factor B, que es
escindido y libera el pequeno
fragmento Ba . El fragmento mayor , Bb,
permanece unioo formando C3bBb.
Este complejo transforma mas C3,
generando por tanto un circuito de
retroalimentacion positiva . Las
superficies activadoras, por ejemplo las
de los microorganismos, estabilizan
C3b, al facilitar su union al factor B.
Esta actividad promueve la activacidn
de la via alternativa del
complemento. Las C3 convertasas de
ambas vias se pueden unir a mas C3b,
dando lugar a las C5 convertasas . Estas
activan el siguiente componente del
sistema del complemento, C5 . La C5
convertasa de la via clasica es C4b2a3b,
mientras que la de la via alternativa es
C3bBb3b

El complemento

El circuito de amplificacion de la activacion de C3


C4b2a de superficie
C3igUde activ . ralenti
proteasas exogenas

Fig . 4.10 . C3b puede see generado por


la C3 convertasa de la via clasica, C4b2a,
o por la C3 convertasa de la via
alternativa . A continuacion, C3b forma
tin complejo con el factor B en presencia
de Mg 2- , sobre el que acttia el factor D .
Como consecuencia de esta interaccion
se libera Ba y el complejo se transforma
en la C3 convertasa de la via alternativa,
0686 . A su vez, este complejo
enzimatico puede actuar sobre nuevas
moleculas de C3, cfando lugar a mas
C3b . Por tanto, se establece tin circuito
de retroalimentacion positiva, que
amplifica la activacion inicial del
complemento .

(3l)Bbl' cscindc mochas m ;is ntctlcculas tic ( :,; ; la IctcalizaCititt Lie la com-erttsa IYtCC title los fragn)cntos (:3 h' generados cn
cstc proccso ticndan a unirsc a la superficic protcgida prc~xima,
110 a 0111-01, lugarcs f:Jztl. -1.1111 .
()l)scr)cse que cl circuito de amplificacion taml)icn actiia
c tlando ( :3b sc deposita como consecuencia Lie la actit acicin penla via clasica ~ dcl)cndicntc Lie anticucrl)osi .
La activacion de la via alternativa y del circuito de
amplificacion se encuentran sujetos a mecanismos
reguladores
La tctn :ICion Lie la via altCrnati)a en LISC IftiuidA, en dcnidC ( :3b
no sC unC a las supcrficics, csti cstrccltantcnte regulada ['or protcinas parccidas o idcnticas a I :u protrinas dc control del cctmI)ICntCntec LIuC inhibcn la acti,tcicm de la tia clasica . FI tactor H,
cc~difcado pctr tin micntbrct Lie] conjunto Lie genes IWA c lur
mologo a ( :+- hp, prontttc\ -e la disociacion Lie lab tanto ;t partir dc
('3j coma Lie (*M) . EI factor H tantbicn acttia canto colactor del
tactor I cn la dc , raclacictn dc ( :3i v ( :3b ~.tq. 4 .11) .

Degradacion de C3b

- _C3c

Fig . 4 .11 . El factor I escinde C3b en tres puntos, para liberar


C3c y dejar C3dg, tin fragmento de la cadena u que permanece
unido al sustrato . Las dos primeras escisiones estan
promovidas por el factor H, MCP o CR1, y producen tin
compuesto intermedio iC3b . La tercera escision esta promovida
por CR1 .

La regulaci(in del mccanisn)o de amplificacion cs import .tnic para cl liucsl,cci, ya clue sc trata Lie tin mccanisnur dc retroalinicntacicin positjt -a title, Lie no ser comtrolado, no sc intcrrumpiria Itasta CIue Se agotaSC terdo cl ('3 . ( La esistcncia Lie
cstc mcCanismo se descubrio Of till pacicntc Coil tin deficit tic
reditarict dc la enzima reguladora, cl tactctr 1 . Al carcccr del mismo, su circuito Lie amplificacion Irabia firncionadc~ ininterrumpitiamcntc last, qUC todo su ( ;3 scric(r sc labia transtormado
ell ('31) .)
T :utto 1)AF conto ( :RI acclcran la disociacic'm (let ('3t)III)
locals/ado sabre las mcmbranas Lie cclulas autcilctgas, pronto) iendo la disociacion dc ( :3b (let complejo . ( :RI y ART acttian
ano cofacrctres elf la cscisicin dCl factor ( ;3h p(n' partC Lie] factor I it . )int . 4. .`1 . Estas rcaccioncs soft exactantcntc igualcs a ]as actitidades tic control qUC ejerecn DAF, iNI('I't Gill sabre el cetntI)Icjct (Ab2a de la \L, clasica Cuando cste SC CnCUCntra unido a las
file ntbranas celularcs .
Fn rcsuntcn, la rcgulacioin Lie[ dcstincr del ('3h unido a Sul)crficies es cl tactor criticcr clue permitc al sistcnta del complemcnto distinguir cnirc to propict \ to ajcno . EI ( :36 unido hue
Lie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
" An)plificaci6n . ('3l) aCttia C(trtt(r I)unto dC Union para cl factor li, da lugar a una cam crtasa e indUCC CI dCI)()Sitct do n)as
( .31) sot)rc la ntisnta superficic .
"
Inhibicion . ( :3b cs catabolizado por cl factor I coil la intert cnci6n de ono de estos tees cofactorcs : cl factor H ( plasma
ticot'l, ( :Ill o M('I' ( ntcntbrana) .
La naturaICZl Lie la SuI)crficie a la que SC CnCUCntra unido ('31) es
cl tactctr yuc LiCtcrrnina CLIA do estas does \ias se aCti)a iJiq. 4.121 .
La I)rCSCnCia Lie n1etlcculas intrinsCCas conut DAF, ( :KI \ NI('P
sctbrc I :u superficics propias, cspecialntcntc sctbrc las mcmbranas
cclularcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad la tortnacion dc ( :3 concertasas . Por cl contrario, I ;ts SUI)Crficies e\traftas, Comet, p01cjentplo, I ;ts mcmbranas Lie las cclulas bacterianas, constitutcn
till rcllrgio para ( :31), \a que ell cstos ptlMOS CI factor 11 I)rCSC11
to nra\or afinidad pctr ( :3b flue cl factor H . Por tanto, CI dcpcni
to dc tlnas pocas molcculas tic ( :3l) sabre unit superficic ajena
ticnc coma consecuenc ia la fitrnracion tic la (13 con\crtasa Lie la
via altcrnati)a, ('3bltbl', que Cs rC1atiamentC (stalk C indLICC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnIas Lie ('31) en Sus alrcdcdorcs .

Activation del complemento-IN

La fase final de la activation del complemento


es la formation del complejo de ataque
a la membrana
I 'l trio final do la ,icti( .(tic iii ;Io 1,1 c,1sr .1(ia cicl conlplcnlciit(r

Cs la
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 :1 mcnlbrana C( : :\\I) me
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a
(,; 1 . ('4 pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno .
tiara quc ( :S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc
l, ('S comcrtasa dc
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a
la tie clasica cs tin c<lnlhlcjcl tic trcs n101eculus, ('4b2a3b, cn cl
clue ( :31) se encuentra unido co, -alcntemente a ('4b . ( :5 se tine
sclccti\',ucnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc
asociacirm a
ctando cste sc encuentra unido a ('4b es n1aior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [as sul,crficics cclula
rcs . La ( :a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo
tdmOICCLoIar, C31,I0h3b, cn cl (luc una tic las n1cilcculas do ( :31,
sc encuentra unida co1valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do ('S libcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi ('Sa, clue cs ima potcntc
;ulafiloml\ina .

El complejo de ataque a la membrane se forma


mediante el ensamblaje no enzimatico
de C5b-9
El rcsto dcl proccso dc kirinaci(m dcl ( .\,\I cs dc naturalcza no
enzinlatita . CSI) se tale a ('6, dando lugar a ('5b6, quc a c(nltinuaciiln SC unc a ('7 formando cl compIcj() ('5667 f /i,7- 4.13} .
la union a C'- transforma al complejo Iiidrofilo cn till complejo,
llidrlituho, coon tcn(icncia a inscrtarsc cn ] .is bicapas lipidicas . ('8
: dcspucs sc suman un(1 a uno llassc unc a cstc conll,lcjo, al quo
ta 14 nlonoinlcros dc ('9, tom to yuo yucda tilrmado tin '~cllchutc- litico o molccula tilrnlatiora do h(n-()s, yuc tile ()hscr\ada
por prinlcra trz cn microtimigratias clcctromicas por 1 lunlphrcy
t . Dournr,isllkin l;hq. -1.1 .;1 . Aunquc al unit-so: ( :8 a ('5[161 una
pcqucila proportion do celulas expchnlcnta lists, cl principal
inductor dc la misnla cs cl conlponcntc C'9 polinlcrizado .
~, ()bscrccsc quc Cl complejo ('5b6789 SC suck representar coma
C5h-9, Ion c(mlplcj()s pre,iOS SC I,ucdcn abrctiar tic la nlisnla
turnla, por ejcnlplo, CSI,-8 .1

Las n1olcculas hiciroti(bas que sc POlinlcrizan V gcncran p(,


ros cn I:ts nlcnlhranas constituscn tut nlccanisnro citoto\ic(( has
tantc frccucntc . LOS linfilcit0s dcsti-utcn ,a sus celulas diana incdiatltc la insertion cn sus nlcnlbratlas do una molecule formation
do poros ticnonlinatia pcrfiri-ina (v. cap . 91 . l a l,crforina prcscnta hon1ologia cstrnctural con ('9, 1 . los granulos do los cosinofiIos tanlbien conticncn n1olcculas purccidas ilas protcinas citi('inicas dc los cosinofilos l . Dctcrininadas to\inas bactcrianas, coma
1 .1 cstrcptolisina (), tainbicn son molecules formadoras do poros .

La formation del complejo de ataque


a la membrane se encuentra sometida
a regulation para reducir la (lists reactive))

Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr<ifiib(i ( SI)(,-, so: pucdc inscrtar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto . En caso dc no
cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic -lists rcacti, a-~ poidria
tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1s dcl Inicspcti .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
F\istcn di,crsas prom nas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
uni()[1 a ('Sh67 cn la fast liyuida, antes (IC yuc sc uma a ],Is n1cn1branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
prmcina plasnlatica S, dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
tilrmu cl complejo S('5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [as
bicapas lipidicas . l :a uni('on tic ('O o dc las lipopr(itcinas dc baja
dcnsidad i LDI .I a ('Sb67' cn la fast liquida tanlbicn da Illgar .1 till
conplcjo incapaz do inscrt :u- sc cn la,, nlcnlhranas .

Las celulas del huesped poseen proteinas de membrane


quc las protegen frente a la lists inducida por los CAM

Sc sabc dcsdc Hate ticnlpo quc los critrocito(s apcnas c,pcrin1(. n


tan lists cn prcscncia dc comldcnlcitto honio l()g), pct-() si qtic soon
lisados facilinentc por cl complemento pr()ccdcntc tic otras cspccics . Esto cs ticbido a la prcsc ncia dc cicrtas protcinas cn la mcnlbrana dc I :ts celulas dcl 11ucsl,cd, yuc las protcgcn trcntc a la lists
dirccta inducida por los CAi\i . Sc hull icicntificado> d(w protcinas
que inter icncn cn cstc proccso do rcstricci(in por cspccic .

Regulation del circuito de amplification

C3

C3bB

superficie propia

,I

superficie protegida

Fig . 4.12 . Para que se active la via


alternativa es necesaria la presencia de
superficies protegidas. ((Protegida))
quiere decir que el C3b unido se debe
encontrar a salvo de los ataques
proteoliticos . El C3b que se ha
conseguido unir a una superficie
activadora se Lone a continuation al
factor B . De esta forma se genera la C3
convertasa de la via alternativa, C3bBb,
que inicia el circuito de amplification .
Sin embargo, cuando C3b se encuentra
unido a superficies propias, se ve
favorecida la union del factor H, que
promueve la inactivation de C3b por
parte del factor I . Por tanto, la evolution
de las reacciones de la via alternativa
depende del factor que se una a C3b, el B
o el H . Ademas de este mecanismo, las
membranas de las celulas propias
contienen una serie de proteinas que
inhiben la activacidn del complemento
(v . figs. 4 .7y 4 .141 .

El complemento

La via litica

Fig. 4.13 . 1) C5b se tine a C6 y C7 y da


lugar a C5b67, de naturaleza hidrofoba y
que contiene tin punto de union que le
permite fijarse a las membranas
plasmaticas proximas a la zona de
reaction . C8 se une a este complejo y
penetra en la membrana, seguido de
insertion y polimerizacion de una serie
de moleculas C9 para generar el
complejo de ataque a la membrana
(CAM). 2 y 3) Microfotografias
electronicas del complejo de
ataque a la membrana . La lesion en
forma de embudo (3) esta provocada
per tin complejo C5b-9 humano
incorporado a membranas liposomicas
de lecitina . "234.000 . (Por gentileza del
profesor J. Tranum-Jensen y del
Dr. S . Bhakdi .)

(:1) ;,9 cs una protcina quc Sc LtnC a Las nactnbranas a Iraacs do


pie dc naturaleza glucotitstialipidica . Esti ampliauaacntc distrilutida cn las tnctnbranas cclularcs, SC unc a la', n101cCUIdS L1c ( :){ yuc
sc cncticntran tin- mall(lo harts do ccamhlcjcas ('5b-h c inlubc la inscrcicin s cl dcsplcgado dc ( ;9 cn las tncnabrataas ccluLu'cs ( :fill . -1 .1-1) .
F.si,tc otra protcina, cl factor lioni6loi
dcl inglcs homoklons ristriction fitrrnrl, yuc prcscntl une tcti\- idad jrarccicla a
hcro hntbablcnacntc jnlaibc naas dctlil
tncntc la inscrci6n dc ('9 . HRF CS una hrotcina dc 6S kdal SC
cttcncia dcsconocida, quc tantbicn se Line a las nacnabranas
mcdiantc till pit glucotiastialipidico .
()bSCI'VCSC (]tic las cclulas ion nticleo I;CO11I(7 [as dcl sistcma
inmunitario dcl hucspcd ) Son tnucho m;is resistentes yue IOS critrocitos trentc a la lisis nacdiada por cl complemento, a a yuc Son
cahaccs dc chtninar actiaantctac ILZs ('A41 mcdiantc endocitosis
N c\ocitosis dc los fragnaentcrs de nacnabrana quc Ices cuntengan .
till

RECEPTORES DEL COMPLEMENTO


Nluchos dc los ti-agnacinos dc Ias protcinas dcl complemento yue
SC gcncrall duratttC cl hrOCCSO Lic acti\aCi(in, SC In C11 a rcccptorcs eshccitjcos situados sobrc la Suhcrtjcic do Its cclulas dcl sistcnra illtnunitario. ~,StC CS till ntcc :utismo importantc dc tncdiaeicin
dc Ices ctcctois fisic~lo`;iccts dcl cLmaplenactno, cntrc Ices yuc sc cncuentran I ;a ingcsticin dc particulas opsonizadas \" la acti\acioll de
Its cclulas poNcccioras dc los rcccptorcs .

CD59 inhibe la union de C9 a C5b-8

C5b ,
C7D59
.C
C8

Fig. 4.14. CD59 se tine a las de C8 que se encuentran formando


parte de complejos C5b-8 e impide la union de C9 y asi la
formation de CAM .

Keceptores dell complemento

Existen cuatro tipos de receptores de fragmentos


de C3 unidos covalentemente

Flay trc` hntdtmors dcns .ufts dc ( .~ JCn(tmin .1dots a cctcs


mctm)s ()I,s()niz .ultcs) quC Sc ttnCn :r las mCmhranas tic lds CCIULts
dianx ( :3h, I(',' I, c C3 dg . Sc conoccn cuatro rCCCI)torcs distintos
dc cstos fia('mCtttOS OpSOniz:tntes, yuc sc dcnonutmn rccclrtores
LICI ContplCnten[O tie tipos 1 a 4 1CRI, (1t2, CIZ3 \' CR4) ; cn la
/iwtnr 4.1 .1 sc mucetran sus ligandos y su distribuci(in Cclular.
CR1 desempefia multiples funciones biological
como receptor de C3b e )C3b
Li primcra rcaccioin tic union til(tlar dcpcndicntC dcl c(mtplcmcnto quC SC OhSCn() fiIC 1111 fcn(')meno yuC m;is tardc sc hi dcn(tnrinatio ,, ,ttihcrcncia Innttmitaria . . . Eli csta rcaccion, los tril,att05(1maV u Otros mia-OhiOS OhSOnizadOS C(m anticucrpos s.
complcmcnto sc adhicrcn ;t Lis hlayuctas dc los rocdorcs \ a los
eritrocitos tic los ltrimatcs .
EI rccept(tr C:uts,uuC do Cstas rcacciotncs do union cs (.RI
dcnominado tamhicn rccclito r do adhcrcncia inmunitaria, rcccptor tic C3hi'(Ab o (1135!1 . Sc crcc yuc (:RI dcscml)cha Cuatro funciones fisiologicas :
" Actua cotnut receptor (tp,onizantc cn lots neutrofilos, tnomoci
tots t nr,ICrOtagots, ntctliandot Lt CnLIOtntsis o la fagocitosis p(w
partC do las Cclulas yuc han rccihitio prcian1cntc Icts CStin1tt los adccuados i,fui. -1.161 .
" Actira como cofactor dcl lactor I cn la rcacci(in dc cscisi(in dc
( :3h 1mra dal- lugar a i( 3b, t. cn la subsiguicntc escisi(')Ii
dc i( ;3 h lmra dal- lugar a ('3c s C3dg . Es pr(tbahlc quo cl factor l I sc ;t m;is imPortantc quo CM como Cofactor cn la rcacCioin tic CSClSioin tic ( :3h a
IM -0 Cn CI prOCCSO tic Cscisi(in
dc cstc ultimo sc crec yuc (.RI cs cl tmico cofactor czistcntc .
Estos funciones tic C,RI pr(ttcgen a las Cclulas Propias trentc al
sistcma dell cotmplcmcnto .

Receptores de los fragmentos dell componente C3 dell complemento


receptor

ligandos

distribution cellular

CR1
(CD35)

C3b > )C3b


C4b

celulas B,
neutrofilos,
monocitos, macrofagos,
eritrocitos, celulas
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares

CR2
(CD21)

)C3b, C3dg,
virus de
Epstein-Barr,
interferon u

celulas B, celulas
dendriticas foliculares
celulas epiteliales cerv
y nasofaringeas

CR3
(CD18/CD11b)

)C3b,
zimosan,
algunas
bacterial .
fibrinogeno,
factor X,
ICAM-1

monocitos, macrofal ,
neutrofilos, celulas f .
celulas dendriticas
foliculares

CR4
(p150-95)
(CD18+CD11c)

)C3b,
fibrinogeno

neutrofilos, monocitos,
macrofagos tisulares

Fig. 4.15. Receptores de los fragmentos dell componente C3


dell complemento. CR1 se une con mar fuerza a C3b que a )0b
.
Estos receptores permiten a las celulas ingerir particular
o inmunocomplejos recubiertos con ell fragmento
adecuado .

" Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,laquCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocomplejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl(ts ILrSIa las Cclulas tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo (f7
. 4.1 T) .
" (:R1, juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc la actitacion dc los linlitcitos 13 .
CR2 es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
de Epstein-Barr
(R? '( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 11, cn las ccluhts ticndritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
ganLIOS Sctn IC3b, C3cig, l I:N(x s . cl virus do Epstcin-Barr fVI:B ) .
Pal- CCC yuc Cn las CcI11las 11 CR2 actua como receptor acccsorio
tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts CspcCiliCas . La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral ncccs,triot para yuc I .t ()culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscncadcnc la acticacicin cclular. Por olio, lots inmtulocomplcjos, quC
conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las CcIuLtS B cant ntis Clictci:t yuc CI ;utti"ttot aiSLUIO.

Opsonizacion y fagocitosis
union

opsonizacion

complemento `,
bacteria

C3b
)C3b
C4b

11

C~R

fagocitosis

celula fagocitica

Fig. 4.16. Fases de la ingestion de una particula (p . ej ., una


bacteria) opsonizada con C3b o C4b.

Fig. 4.17. Adherencia inmunitaria. Se observan bacterias


tenidas con fluoresceina y opsonizadas con anticuerpos y
complemento adheridas a eritrocitos humanos. Esta reaction es
debida a la union entre las molecular de C3b, )C3b y C4b que
recubren a la bacteria con CR1 . (Par gentileza dell profesor
G . D. Ross .)

El complemento

La prillcipal acticl(Iat1 fisiotpatotlogica tic ( :I(? sc dchc .t stl


capacidad para actuar como receptor c1cl \'E13 . La distrihucitin
tic
tisular in l4ro
cats \irus coincide coil la tic (R?, \- se tree
\'Eli
yuc Cl
pellets ell I ;ts cclulas ntc(ii .tntc sit union dirccta ;t
(R2, sin ncccsitiati tic (]tic intcncnga Cl sistcllla Lie[ colllplc
ntcnto .
CR3 y CR4 son miembros de la familia de (bi z-) integrinas
leucocitarias, tin conjunto de molecular de adherencia
Has intcgrinas Icuo)citarias sons Itctcrotiintcf-O" yuc comticncn utta
cadcna I3 i; ( .1) I S to mum a toxins CIlas V una Lie lax tics catICltas ,t
yuc se contoicn ('DI la, I Il\ \ I ICi . l.a illtcgrina ICttCOCltarla
( :1)18 I la sr ticno)mina I,F:\-1 idcl in glcs Itntphorrtc,Iitnctitrurrtrnciatcd 171101101 trpc I, anti, eno rclaciontado corn cl fiutcionamicnto lilltitcitario tie tip( I 'E, ( .I)1 S ;' I It, es ( R; v CD181 lc
cs CR4 itanthicn dcnunlillado 1)1511 .()5).
A sit Lc/ ' cstas tics ntolccttl;u l\crtcncccn a una %upcrtanlilia tic rcccptorcs Lic supcrficic y nu)Icculas tic atlltcrcncia rclaciom ;uIon CStl - llCttira1n1ClttC cntrc Ni, do la quo tanthien son
llticnthros IOS rcccptorcs tic fil,rtrncctina \- \- itroncctina f protci
na S h, asi comer cl receptor tic fil\rinogono tic lax playuctas . I .a
tmi(in tic cstos rcccptorcs a sus ligantlos CS tin proccso clepcntiicntc tic ( "tz' .
CR3 (CD18l11b). Sc cncucntra ell Its cclulas do cstirpc micloi
tic
es un,t in1I)Ort ;utte ntolccula receptora v tic acillercncia .
Illter\ icne ell la fagocitosis tic lax particular opsotllizadas con
i( :31,, v talltbiell sc comporta Cont(t una ICttllta, pudicntio ullirsc a tti\crsos hidratos tic carboto . Algtunts lc\'adUras, cntrc his
quo: sc cncucntra Stucharnrntccs ccrivisiac, asi coil)() ()trots microon-ganisntos conlo Stapl~rhtcncctrs cpidcrmidis c Histoplasma capsulatrtnr, se illicit dircctamcntc a ( ;R . cn ausellcia tic colllplcmcnto . ()rros ligandos tic CR3 soil cl fibrinogclm, cl factor X c
1( A)\1-l .
CR4 (1)150.95, CD18/11e). Es cl receptor mcnos conociclo do
cstc grupo, pcro tic ha denx)straclo qLlC SC title .1 W.31) Lie 1`61-111a
C1chcntiicntc tic ( :a'' . Talltbien SC tine :tl fibrin6gcn0 c intcr\icnc en la atillcsioin tic lox monocitos y ncutr(ifilos al cndo)tclio) . Sc
cncucntra en cclulas tie cstirpc lllicloitlc \- lillfuide, L, L's c\presad(> on grandcs catttitlakIcs por Ios macr(ifag(ts risulares, ell dondc
puctie quo actilc c(rltto tin intportantc receptor tic lax particular
opsonizadas con i(3b .

Los receptores de C3a y C5a pertenecen


a la superfamilia de la rodopsina,
tin conjunto de receptores acoplados
con proteinas G

I 1 .t\ ti"s I\cyucnos fragnlcntots I,roccdcntcs tic pr()toin ;ts dcl


'Wnplclltento, (:3a V (15a, yuc puccicrt desencacicrmr la Lies
tic
granulacio)n
lox mastocitos, y yuc SC CIcnonlillan anatil(ttic
toxinas. Los ctcctos
lax anafilotoxinas ( : .a y (: ;a sc cichcll
a sir union a Lictcrntinados rcccptorcs cspeciticos . Los rcccptorcs tic (:5a se cncucntran cn todas lax cclulas do cstirpc title
Ioidc {ncutrotilos, cosimiflos, bas()flos, masto)citos, nutno)citos
y ntacr(Aagos ;) .
Los rcccptorcs tic ('3;t \ (;5 ;t pcrtcncccn a la supertamilia
tic la roxiopsilla, till grupo do rcccptorcs acoplaclos con protcinas (i \ yuc se caractcrizan por una estructura en tin- nta tie sirImitina con sicte ciontiniots transmcmhrttta Lie maturaleza hi
til-Oti)ba . presenttn un ;t cstructura honuSloga a la tic di\-ersors
rcccptorcs mccliadorcs do scitalcs quimiotacticas, optic Ios quo: sc
cncucntra Cl receptor de f=41ct-l,cu-l'hc iquc se tine a peptidos
do origon hactcrianol \ lots rcccptorcs do Ins quimiotcinas, II, S
\ ANTES
.
Eras sit unio'm al receptor, (: ;a es ingcricio \ rettucido a fragnlcntos peptitiico% irtacti\Yts ; cite es tilt mec,nliNlno Importantc
tic
cn la rc-ulaci61l c limitaci(in do la activiclad
('5a .

Otros receptores del complemento se unen


a las colectinas

tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
parccitla al co)Iagcno i\ . fist . 4.41 tic ( :Iq, asi corm() a (trots micnttic
hros Lie la tamilia
lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Este receptor se
cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr-6Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs. Not cc sahc coin ccrtcza tu .ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcro l\uctic yuc promuc\a
la ingestion tic immmoxomplcjos opsonizatios coil (:ly or tic bacteria', rccuhiCrtas tic Mill .

EFECTOS BIOLOGICOS DEL COMPLEMENTO

Los ctcctos hiologicos dCI conlplclticnto sc pucticn Lilticiir ell lox


quo ,()it hcneticiorsos para cl ltucsltcd N' lox titre son no)ci\()s para
cl misnlo .
Los principalcs ctcctos hcncficio,sos son:
" Colahoracioin ell la ticstruccion tic nticroori-~anismos .
" Flintinacion clicicmc tic illntunotcontl\Icjots .
" Inc uccion Y potcnciacioin de lax rcspticstas tic ;tnticticrpots .
El complemento) puctic set- nocico para cl Itttcspccl ell cii\crsas
circunstancias :
" (uancio) Sc acti\a sistemicantclae ;t grin cscala ; por ejclnplo, ell
la sepsis por granttlegati\ ors .
" ( :u,utcio SC actixa ticbidor :1 nccronis II\tilal- ; po)r CjCl1lplO, kill
rantc till infarto de nliocardio .
" ( :uallCio se actica ticbitiO a tuta rcspucsta autoinmuttitaria fi-cntc ;t lox tcjidos tlcl httcsl\ct1 .
El complemento promueve la destruccion
de microorganismos
l.,t potcnciacioin tic la (lcstrucci(tn t1c microxtrganismos sc Ilc\a a
call() tic dilercmcs nraneras :
" t\lcciantc la gcncr,tci('m do an ;tfl(no\inas, yuc atmtcntan la
pcrntcahiliciacl vascular y l,crmiten do csa forma cl acccso a
la zona tic intcccion tic otros componcntcs tic la rcspucsta inflatnatoria .
\tcdiantc I ;t otpsctnizaci6m tic micr<torg;utisnuts, yuc tact ita sit
tagoxitosis.
" :\tcdiantc la inscrci()n de cotmplcjos tic ataquc a la menlbralla
cn lax nlcnlhrallas ccluhll-cs de lots nlicroorg"allisnlos .

Las anafilotoxinas son potentes inductores


de la inflamacion
I .a acti\acion dcl sistcnta Lie] complement() ti,t Ittgar a la fitrnrtciot tic lax anafilotoxinas CSa ~- C."a . Sit misioll fisiol(')"ica cs atracr
a lax cclulas infl ;unttorias Itacia Ins zontas tic inf:mlati6m, asi coxno
acti\ar suti ntccanisntos ctcctorcs.
La administracioin sistcntica Lic (- 5a o) una actiucion irttra
uscular imcnsa dcl complcmcnto, coma la quo SC proxiucc ell
I(ts casos tic sepsis poor hactcrias (grantncgatitas, puCCIC pro\ -(tear
corlapso cardicnascular \ hroncocslxisnto) ; csta situaci(n hrcscnta
till cicrto parccido con - la anafilaxis, y tic alli cl tcrntino attatilotot\ill;t .
Efectos de C5a. (' ;,t cs till potetttc acti\ ador de toclos lots tipos
tic cclulas tic cstirpc micloicic ((ia . 4.18) . Fierce ctcctos quinti(>cinctic()s \ quintio)t;icticos Soho .ON nctltroifil()s . En sit prcscncia,
cstos tiltinlos so: desgranul;tit \ rc action rl ostallido rcspirato)l-i(),
to yuc Ilc\a a la protiucci(Sll do ratiicalcs libres do oxigcno.
Tallthicn NC acti\ a Cl ntctahohSMO LICI aciCIO dl -dLjUiC1(')lliCO Lie Sit',
ntenthr;utis, colt ht c(rllsiguicnte prorcluccioin tie prostagl ;utdilms
\ cicos;moicics . La c\prcsio)n tie nt(tlcculas tic adhcrencia ell la
superficic cclular auntcnta, to quo facilita la adltcsi(in al cnd(ttelio \-ascular r/itt. 4.10)1. Lots monocitos \ I(ts macr(ifagos rcsponticn tic tbrnta parccida, \- aticntas scerctan II--I c I1 .-6. Los ha-

Etectos biolbg 1cos dal complemento

s6filos s, los mastocitos sc cicsgranulan s. libcran histamine y otrots


mccliadorcs t asoactims .
( :omet ctu1secuoncia dc csta actitaci6n celular, ec produccn
ctcCtcts indirectos sabre los sasos senguincos, con aumento tic le
pcrnlcabilidad capital-, asi como sohrc la musculature lira, quc sc
ccartr ;lc . ( : ;a tanlhicn I,uctic actual- tic forma sincrgice cent carets
mediadorcs tic la intlemacion, pctr cjcmplo, la prctduccioin do
It,- I pctr parts do los nutnocitos cs cstimulada do forma sincrgicu por Ins asociacioncs tic (:5a con l I-\a o coil cnciotoxina .

nlcntot do las cclulas fagociticas . Dc csta forma sc promucw la


climinaci61l v cicstrucci6n tic las bactcrias v dc los inmunttcttmplejos . Adcma, do inducir la t3gocitosis, la unicin a los rcccptorcs
del complemento do los ncutrctflos, lots nlonocitos y lo, nlacr6titgos tamhicn cstimula la csocitosis do granulos quc conticncn
cnzinlas protcoliticas, asi como la producci6n tic radicalcs lihrcs
tras la inducciotn del cstalliclo rcspiratorio 3 iq . -1 .191 .

Sentivida de C5a . ( 5a persists durente 111u1 poeot tienlpot cn la

Las fitncictncs fsictlcigicas Conlo opsonina c b:lctcriolisina del


Complcmcnto SC 11aCCn - idcntcs Cu :uldo so : anelizen dots deficit
hcrctliterios humanos . funtot cl dclicit do lots cotmpotncntcs
tic la cia clasice x (' ; comma cl tic le familia dc rcccptorcs
(;R3/(R-I,% I .EA 1 proxiuccn on csl,cctrtt tic inteccitlncs por bacterms pioacnicas parecidtt. 1-:I 11Cdlo tic title CI dcfieit tic la ttpsonina y cl dcfieit del receptor acarrccn Las nlisnlas consccucncias
CICmuestr:1 claranlcnte quc CI romplen1entet dcsenlhci1e un IMpcl
importentc cn la dcstruccioin dc cstas bactorias mcdiantc fagoci
tosis v dcstrnCCl6n intracclular .
Por cl contrario, los dcfieit sic Icts contiponcntcs (let ( AM
stilo sudcn cstar rclacionados con un ;1 nla\ tn- suseeptibilichd f-cnte a las intcccicnles coil Nrisscrrii: mcuiniritidis. Esto sugicrc clue
la dcfcnsa del hucsped treats a cstas hacterias, clue sc caractcrizan
poor su capacidad pare sohrcs - it- ir cn cl mcdio intracclular, sc base
cn su lisis cn cl plasma mcdiada por cl corlplcmcnto .
Parsec clue cl complemento no es ten inlportante cn la dctcnsa treats a ]as intccciones \ iricas, en la clue las cclulas T ticnen
un Impel cicstacado . El deficit dcl complemento no cst.i rclacio
nado con una nlalor susccptibilidad a las infcccioncs siricas .

orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad prointl .imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa N cscinde la
at ;-inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- .ArgC ;a, sine actilidad hiol0g,iCa CS macho 111CI10S aCUSad .1 title 1 .1
dc ( : ;,1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui
nliotacticas . l.a union al rccrptctr tic (:5 .i ce seguide tic una r:ipida ingestion (let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran tragn1cnttts inactilos,

Efectos de C3a . ('3a

Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 .1, \ su rcccptor cs dmintot et do (15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los
neutroiti]Os 1. pronlucs c cl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc
(' ;a, apCtrls prcscnta I,rOhicdatlcs tluinlicttacticas.
()hscr,tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuant1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil-CCtamCntc ( :3, ( :-I v
C5 . AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las

cnzinlns lisosonttnlcs tisularcs c Icucocitarias i cshccialnicntc la


clastasa do los neutrofilos 1, asi como protcasas bactcrienas conxt
la gingipaina l ~ producitia por Y. sTintTivalis y rclaciotnade coil LIS
cntcrnlctfatics pcriodontalcs) .

El deficit dal complemento esta relacionado


con un aumento en el mimero de infecciones
Cs

El complejo de ataque a la membrane interviene


tambien en las respuestas inflamatorias

El Inulttt tic
tredicictnal sabre cl CAM cs quc
trat,l tit'
sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila ohscrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sistCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la
siSLl

Una vez fijados Cab y Cob, actuan como opsoninas


facilitando la fagocitosis
.

.
La union :o\a1cntc tic ('3h t ( 41 , a 1,1s bactcrias t a Ios innutnoconlplcios gCner,1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc-

sC

Lill

Efectos biologicos de C5a y dcs-Arg-C5a


2. adhesion
de los neutrofilos

1. activacion
de los neutrofilos

3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos

contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad
vascular
i

S. desgranulaci,
de los mastocit-.

.t

.1

Fig. 4.18. C5a provoca: 1) la activacion


de los neutrofilos, 2) el aumento de la
expresi6n de molecules de adherencia,
3) la migracion de los neutrofilos y la
quimiotaxis, 4) la activacion de los
monocitos y 5) la desgranulaci6n de los
mastocitos, clue a su vez induce la
contracci6n de la musculature lisa
y el aumento de la permeabilidad
vascular.

El complemento

Funciones de C3 al eliminar y destruir bacterias


1 . union a CR1 de los eritrocitos
y transporte hasta el sistema
mononuclear fagocitico

2 . formation de complejos de
ataque a la membrana y lisis

ganismo SCa un pattSgcnO sup()iae clue cs capaz tic burlar, al menus en harts. Icn ntec ;trisnt((s de Lietcnsa ticl huCSI)CLI .
Algunas bacterias inducen el deposito de Cab
y de los CAM en lugares en los clue no pueden ejercer
sus efectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yuc posccn grardcs cubicrtas lipoopohsacandicas cntrclazacl.1s mcciiante enlaces (), actiVan cl complemento, pcro tic tai forma clue la union coValente do
C3 V la irscrcionl do Its CAJ1 se produce e11 NL)aanCS alcjad.1s
tic la membrana ccl alar de la bacteria, pctr lo yuc la opsontizacicin V la lisiS no son posiblcs . 1:.11 cst()s casctti pucdc set- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [lot- anticucrl)oS bactericid.1s, Va yuc de est,t tl)trla Lt actiVaci(in tie] c(nrplentent(t Sc
dirigc Iracia cstructuras bactchanas en las yuc si es p(tsihlc proV(tcar 1 .1 opsonizacion \ la lisis.
Otras bacterias poseen cubiertas celulares resistentes
a la opsonizacidn
l .\istc una scric tic nticroorg:uaistno . title se cnh-cntan al coil)
I,lemcntot nrCCiiantc 11toleculas tic stlpetficic yuc in)l)jdcn 1 .1 acti
tic
Vacion pot la Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep(5sito
('3. I'or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt ;aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian tic sus congcncrcs no pat(igcno(s poor la presencia sic
Lima capsula rica en .icidos si .ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni(in do ('3b al tactor H, cn lugar tie al factor 11, ht clue ConduCC al Catal'olisnao tie (.' ;l) .

4. fagocitosis e induction
del estallido respiratorio

3. union a los receptores del


complemento de las celulas
fagociticas

Fig . 4 .19 . El C3b unioo a las bacterias en forma Lie C3b o iC3b :
1) se Line a CR1 de los eritrocitos, clue transportan a las bacterias

a to largo del torrente circulatorio, 2) acttia como foco para el


deposito de complejos liticos de ataque a la membrana sobre la
superficie de la celula bacteriana, 3) se one a los receptores del
complemento de las celulas fagociticas clue, a su vez, 4) activan
a ]as celulas fagociticas induciendo la fagocitosis, el estallido
respiratorio y la destruction de las bacterias.

lisis mccliatia pot hos (', :\ :\1 ; estot cs dchidol principalmentc a la


prcwnci,a tic molcculas rcgulacioras Como (:1)59, pCroo t:urbier a
clue Lts celulas Soil capaccs tic cnclocitar V esocitar loos tiagmentos
tic ntcmhran ;a title conticncn CAN1 . :dun asi, las pcrturhacioncs
inducidas en la ntentbrattt port la prCscncia tic CantidadCS suhlCt.alcs do ( : :\\1 pucdcn cstinrttlar la sccrcci(')rl v cl ntctabolisnu)
del acido~ aracluid(inico, actjVar cl mctabolismo o.sidatntt (t inciucir la lihcraci(in tic granulos tt citocinas poor parts do las cclttl :u dcl sistcnta innntnitario ids actlcrdoo tom las pr(tpiCC1aClcs irn.a t.tS tic Cada tttLa i . Estas rcshuCstas puCCiCn tcncr importancia
ell I :t anaplifiCJCion tic la resltuCSta intlAnlAtaria cn I :ts /elms en
yuc sc product la actiVaciur dcl Complctncntct.

Los microorganismos patogenos resisten


los ataques mediados pot el complemento

I , .as intcracci(wC , late" rl sisten)a dcl ContplCntcnto V I()s 1111'roo


(a'g .anisnt(n NC huCdCn Cornsidcrar Cl rcsulttdo tic un :t inCCsantc
hatalla CVolutica . Al it cVolucionatado cl sistclna del complcmcntitle
to, prohablcmcntc impulsado pctr la prcsi(mt ,clcctiVa
cici- ccli
Lts crtcrn)CdadCS inlccciosas, los nticroxtrg :utisntos hall ido dcsarro)llandoo mccanisntots tic protcccion ti- cntc al misnto, V cr al
gunos trios incluso sc hail aproccchado tic cl, intcgrandttlo cn
sits propios mecanismos pato~"ctrcticoos . Dc hcclto, cl title 1111 or-

Algunos microorganismos expresan moleculas


clue inhiben la activation del complemento
()tea cstrategia utilizada ptor loos ntiCroobi(os para but-l,11- la, rCSlxtes
Las del complcnacnto cs la csptCSi('on tic motlcullas rcL,1ulad(nas in
Itihidtn -dS . parecicias a ]as title cshrCsan sits lattcspedes. Sc c(tnocen
tiescic hate ticntpo molectllas tie nticrcxtrgarisrttos coil capacidad
.
receptora tic Fc, cant(), pttr cjenaplo, 1 .1 protcira .A estaflococica t
ItallazgO
rccicnte
es
Cl recept(n tic Fc tic tnuchos Itcrpc%Virus . Vii
yuc cl Virus tic] herpcs simple tatrtbicn csprCs;a un,a nactlccula reccptora del complcmcnt(), la glucopromna C. Cnndida a1Liraus
( - l(3; esta tiltinra
tambicr csprcsa nt0ICCUlas p;u-CCidas .1 ('R.?
prescnta hamalogia antiL_'cniCd coil Cl (:113 I)uma11a . 'lctCias cstas
rtolcculas puc(icn protcgct a Ion tnicro oorganisnus trentc a las cctnSCcucncias habituates tic 1 .1 lijacio~n tic lots anticucrpos \ del cent)
plcmcnto . I'or ejcrapla, impiden title los rcccptorcs opsonizantes
Lie Las celulas lagoocitiCas del ItucspCCi rcc(t11ozcut ],IS IgG () ('3 .
()tea estrategia consists cn c\presar nxtlcculas rrgulaoi()ras title inltiban la actiucioin del complctncnto) . pot cjctnplo, los tripanoso
.
ma', czprcsan 1111 .1 n10I000Ia parccida al DA[ t otra parccida a
.
I(ts
esyuistosomas
comsi~gucn
cl mismo ohje('1)59 micntras clue
tit(( mt fi,nti Lt c.)htacitm del DAF del httcsped .

Determinados microorganismos utilizan


el sistema del complemento para potenciar
sus mecanismos patogeneticos

I _t hcttctraci(in en las celulas dcl Ituesheti Cs Lilt has( r kWill 1,11i C11 1 .1
patoogcncsis tic las infccciomcs \frfcas . Sc Coonoocett uriots Virus yuc
utilizan nu)Icculas rclacionacias con cl sistcnw dcl complcmcntto
tmidas a mcmbranas como receptores clue Its pcrmitcn acccdcr a
las cclulas ; cntre cllos sc ettcuentran cl \irus tic El,stcin-B .1rr, yuc
title al cootacto(r pro sc Line a ( R2 : cl tirus tic] sarampion, yuc se
. dcterminadts virus ECHO,
membrana
('1)46
t
tcico de
I NUT,
Y,
clue se uncn al tactor acclcradorn- Lie Lt dcgradaci(in i D.-U, ('1)55 1 .
()tros virus acccdcr inclirccianuntc a las celulas mcdiantc los
anticucrpos ~ cl C,)b yuc lo,s rcctlhrc . Hare cll()s sc encuentran
los flaVI\irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgLIC}, Clue soil capturaclos
p(ar I(os rcteputrcs tic Fc tic Ion nt :acr(')tagos cuandot sc cncucntran rccuhicrtcts CIc :uaticuctp()s, ) Cl Virus LACI \ilo occitlcntal
tsars) 1aticjrusy, clue se une a (.1(.i a traVCS clcl ('3 dcpositadot
NOhrc Las l,articulaS tiricaS .

Efectos biologicos del complemento

El complemento desempena tin papel accesorio


importante en la induction de las respuestas
inmunitarias

EI sistcm .1 )ICI conTtplcntcnto coolabora Cn la prescntacio'tn dc I(n


antigcnos a ] .is cclulas prcscntadoras do :uttigeno .- :a las cclulas R
~;jr, 4201 . Por cjcntplo, cl transports dc los inmunocomplejos
hasta los controls twrminalcs de Ios ganglios lintatiCtts, Lilt proccso csCncial para la fortttatl(Itt dC las tclttLIS 11 de nICnt(n- ia, Csta
mcdiado por cl contplcmcnto .
Las cclulas B y las ('PA posecn divCrsos rcccptorcs del cull)
plcntcnto :
" I.as cclulas I~ posccn ('RI, yuc sc Line ;) (;3h v a i(',36, v ('I(2,
" Los mcn)ocit(~s t . los ntacrofagos posccn (Al
" Las eclttlaS dCttdritIt1S toliCUlarcs son ]as )micas cclulas Cn Ias
quc sc halt CnCOntrado ION tres rcccptorcs i ( Iil, (:1t2 v ( :IZ3 i .
Lots sores humanos coil deficit I)Crc(iitario tic (;3 silo nntcstran
ligcras anontalias dc la sintesis dc anticucrpos . Sin cnthargo, cl
deficit tic ('2, ('.3 () (:4 en los cohas as atccta notablctncntc a [as
respuestas dc amicucrpos printanas) SCCtmdarias fentc a doses innttu)izantcs hajas dc antigcnos dcpcndicntcs dc cclulas T. Estc
I)Ccho sugicrc quc cl comtplcntcnto (Icscntpciia tin l) :)PCI acccso)rio cn la indUcci(in dc respuestas dc anticucrpos adecuadas, aunquc no cs abso)lutatttcntc cscncial .

El complemento desempena tin papel destacado


en el procesamiento de los inmunocomplejos

L.n la dccada dc 1940, I Icidclhcrgcr (oI"scr(t) quc cl c(uttplcmcnto inhibia la t<n- rnaci(in dc rocks cn los prccipitados (iC inmunocomplcjos . Id tamano) tic las rcdes dc inmunocontplcjos sc
tc atcctado por ntuchas (ariablcs, cnu-c las quc sc cncucntran :
" I a conccntrtcion dc los rCactivos (antiatcrpo y antigcnol .
" I .a afinidad tlcl anticttc rpo por su antigeno .
" I .a ) alcucia del anticucrpo y del antigeno, s icndosc far orccida
la turntaciori dc grantlcs rcdcs ell Icn casos cn quc ]as \- alcncias

clastasa ), los radicalcs hhrcs) pucdcn Proxcuar shock Pulntonar


dchido a sus cti:ctos sohrc cstos vasos . Este sindror ic sc car;tctcriza por la Prcscncia do cdCnta pulntonar intcrsticial debido .) Ic
sioncs dc Ios PCqucftos xasos sanguincos, tin cxudado dc ncutr(itilos en los alxcolos c ltipoxemia arterial .
I .a circulation cxtracorpo rca dc la sangrc a traxcs dc ntaquinas cardiopuln1cn)arcs o A travcs dc mcml,ranas dc dialisis dc cu
protiu)o puCde provocar la actiraci()n del complenicnto acotttpanada do una IcuCCtpenia transitoria, gtic sc tree clue cs debida a la
agrcgadcin do los ncutr()lilos Cn lots pulmoncs .
La necrosis tisular activa el complemento
Lt,s ICSI()IICS tistilaris pr(rcOCA1as I,or la nCCronis isqucntica tatnbutt I'HCdcn utic .t r CI C(onthICtr1Cnto C in(juCir cl dept~sito tic
grancics Cantidadcs dc ( :ANI . En modclos dc intarto dc miocardio se ha Cot1SCIttido (ICtnostrar cl papcl fisiopatologjco dc la actiracicin del complemento tras la isqucntia tisular, to quc Cuando
sc climina plc) iatncntc cl complemento cl tantanut dc la ICCi('m
tisular Cs incn()r. Rccicntcntctttc sc I)a dctnotstradot quc tras la infusion dc (:R I soluble reconillinante se obscrxa Cl ntisnto CtcCto .

Funciones de C3 en el procesamiento de inmunocomplejos


1.

reduction del tamano


de la red

2. union al receptor CR1 de


los eritrocitos y transporte
hasta el sistema mononuclear
fagocitico

son altar.
La sea clasita (1cl complemento inhibc la tormacion do precipitados dc intnun(ocottnplcjos Cn cl plasma . Dc la misnm forma, la
acti(aci(in dc la via altcrnatjt- a hucdc disobcr los innttutoconr
I,Icjos que \a hall prccipitado, incluso aunquc sc hacan dcpctsitado sohrc los tcjidos . Para Cllo cs nccesaria la incoi)oracion cot
talsnte do ( : .; a las rcdcs dc los inntunocontplcjos . La utti it dc
(:3 dcstruv'c cstts redcs al rcducir la probahilidad dc quc CI anticucrpo sc una a Icts cpitopos del antigeno, htnit:utd(t asi la posi.
bili(1 ;td dc titrmar gr :utdCS rcdCS is\ . Cal, . 25)

En ccaidicioncs normalcs, la actit aciom del ccnttplctncnto por


parts do los innrtmocomplcjos es bcncficiosa . LOS innttutocontt
plejos tutidos a (; ; sell clitnittados cficazntcntc dc lets tejidots \ de
la circulaci(in por los rnonocitos otros tagocitos ffill . 120) . Sin
cnthargo, cn dctcrminadas circunstancias sc sigucn prodtICicndo
orandcs cAntidadCS tlc ill n)unocontp1Cjos . En cstos casos, la acti
\.)chin dcl com)plcntcntot pucdc rcsultar nociva, c(uno ocurrc sn
la CIId(oCar(litIS 1%)ctCri : I la Suuda V cn CI I,L:S .

El complemento es importante en la patogenesis


de determinadas enfermedades

La activation sistemica del complemento genera grandes


cantidades de anafilotoxinas
En algunas cirCUnstanCias, las comsccucncias de la actixacioin
err rite (ld CoMPICtttCntot son nOCi\-as en luear cic bC11CtICiOSaS
~Ati . 4. '1 i . Id cstado do shock gtte pucdcn pros Ocar las bactcrictnias por bactcrias gramme-atjcas Sc dc bc cn parts a la actn acion
del con)plcntcnto por parts dc la cndotoxina . Sc prodUCCn gran.
title in(Iutc la dCtit aCi(Sn \- tissdcs CantidatICS tie ('3a t (`Ja, to
los
ncutrofilos,
lets
basolil(n \' Icts ntastocitos. La
grtnttlacioSn dc
agrcgacioin intrasaxular dc Ios ncutr6filos protoca la cct.tgula
chin t. el dcliositor dc embolus en la ntiCrocjrCUlacio'n) Pulnt0n,u-.
Los productos dc his ncutrcifilos centre Icn quc SC encucrttran la

4. localzation por pane de las


cclulas B, las cclulas dendriticas
foliculares y las CPA

3. ingestion y degradacion del


antigeno por parte de las
cclulas mononucleares fijas

Fig. 4.20. C3 se Line a los inmunocomplejos y 1) reduce el


tamano de la red del complejo ; 2) promueve la union de los
inmunocomplejos circulantes al receptor CR1 de los eritrocitos,
quc transportan dichos inmunocomplejos a to largo del sistema
circulatorio ; 3) promueve la captura de los inmunocomplejos por
parte de las cclulas mononucleares fagociticas fijas, to que tiene
como consecuencia la degradacion del antigeno, y 4) promueve la
localization del Ag lei forma de inmunocomplejo) por parte de los
linfocitos B y de las cclulas presentadoras de Ag, entre las que se
encuentran las cclulas dendriticas foliculares especializadas de los
ganglios linfaticos.

El complemento

La activacion del complemento puede provocar lesiones


tisulares tras la formacidn de inmunocomplejos in vivo

El complemento en la patogenesis de enfermedades

La actitacitm del crtmplcrrcnnt cs una causa importantc dc Icell


sirmes tisulares
[as cnferntetladcs ntciliadas por innttrnr)crnn
plcjos . Estos complejos sc I)ucdcn torntar en Iris tejidos, por cjcntplo ell los ghnttcrulos dc pacicntcs con autoanticucrpos frcntc a
ell los quc sc tbrman illlas mentbramas hasalcs glontcrtrlarcs,
III unrrcrtntplcjrts en Ios glontcrulrts ; ell la ntiastcnia grace Irrs
ell
inmunocomplejos sc titrinan
I :ts placas motoras tcrminalcs .
CO)mr> Q)111000Cnlla do l a prcscnua tic aut<rutticuerpOs trcntc a Iris
rcccptores dc acctilcolum c. cap . 2-t I . Por otra parte, Iris inntu-

nocomplcjos circul :uttcs Itnrcdcn gtredar atrapados ell las parcdcs


LIc lo, \:sots s.utguineos f \ . cap. 2S'i . I'or cjcrrtplo, en la crtdocarditis bactchana la cahula cardiaca intectada sc com-icrtc en una
tircntc dc innnmrxomplejos quc sc dcpositan en los rinones c en
otros Icchos micrrrcaseularcs .
En cstas cntermedades, cl cr mplcntcntr~ induce la inflantacirm mediante drrs mecanismos principalcs:
Lots Ictrcrnitos acticados son atraidos hacia las zonas dc dcp<r
%Ito do ill rrtunocrnTnplcjos hr,r las anafilcatosinas producidas en
CstOS lugarcs, V SC trttcrt a ION inntumOcrrtttplejrt, a traces do
('3b \ (4b. Esic cs cl mccanisto dc ],is Icsioncs quc aparcccn
ell cl sindrome
ell mrnlclos c\pcrintcntalcs dc
dc Goodpasturc,
Set- inltibida por cl ago
csta cnferntcdad, la inflamacir'm I,uCic
tamicnto del contplcntcnto o do los ncutrcitilos .
Los complejos dc ataquc a la mcnthrarm (CAM 'I prococan Icsioncs ell ]as rnjsmas, lo clue cstinurla la sintcsis dc prrtstaglandinas a partir del dcido araquidtinicrt .
Este cs cl mecanismrt dc [as Icsirmcs quc aparcccn en la nctritis
mcnthranrtsa, quc puccIC set- inducida ccpcrintcntalntcntc me
diantc anticucrlxts dirigidos crnttra uttigcnos suttcpitchalcs . La
inflatttacicin no se ce atcctada poor cl agotamicnto de los neutrciflrrs, pear esta totalntente inhibida en animales con deficit dc
(' ; . i Sc crcc clue la mcntbrana basal artita COn10 una barrcm ti
siolr'lgica clue impide la csudaci(in dc ION ncutr6tilos, de tal lorn"t
quc la intcnsa I)rotcinuria sc deb\ al deprisito dc complejos dc
.tt.tquc a la mctnbrana . ;l

1 . shock pulmonar

y colapso
vascular

activacion
sistemica
del complemento

prostaglandinas,
leucotrienos

3. activacion de los
neutrofilos y los monocitos
Fig . 4 .21 . El complemento puede intervenir en la patogenesis de

enfermedades mediante: 1) la producci6n sistemica de


anafilotoxinas, por ejemplo, tras un episodio de sepsis por
gramnegativos; 2) la inserci6n de complejos de ataque a la
membrana en las celulas del huesped, clue provoca la activacion
celular y la estimulacibn del metabolismo del acido araquid6nico
de las membranas, y 3) la fijaci6n de C3 a inmunocomplejos
localizados en los tejidos, clue origina la acumulaci6n y la
activacion de los leucocitos tisulares y circulantes .

4C6mo se impide clue el sistema del complemento


dane a los tejidos del huesped?

~Cuales son los mecanismos efectores del


complemento?

ZCemo se inicia la activacion del complemento?

ZQue es el enlace tioester interno de C3 y C4 y clue


importancia tiene para el sistema del complemento?

Si un nino padece un defecto congenito de factor H,


Zque efectos se producirian en la accion del
complemento? ZQue enfermedades podria sufrir ese
nino?

~Cuales son los mecanismos clue hacen clue el


complemento se active sobre las superficies extranas?
~Que interacciones se establecen entre el sistema
del complemento y los microorganismos?

Efectos biologicos del complements

LECTURAS ADICIONALES
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results in a reduction in B-Icx cells and in an impaired B cell response to T-dependent antigen . Immunity 1996 ;4 :251-62 .
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Mig racion celular e inflamacion


La inflamacion es una respuesta en la que se produce tin
desplazamiento de leucocitos y moleculas plasmaticas hacia
regiones de infeccion o de lesion tisular . Sus principales
efectos son el aumento del flujo sanguineo hacia la region,
el aumento de la permeabilidad vascular frente a las
moleculas sericas de gran tamano y la migracion de
leucocitos a traves del endotelio vascular local en direccion
a la zona inflamada.
La migracion celular es tin fenomeno complejo, que
depende de las poblaciones celulares implicadas, de su
estado de activacion y de las interacciones que establecen
dachas celulas con el endotelio de los diferentes lechos
vasculares del organismo.
El estado de activacion de las celulas determina en parte
su patron de migracion : los linfocitos en reposo o virgenes
tienden a migrar a traves de las venulas de endotelio alto
hacia los tejidos linfaticos, mientras que los linfocitos
activados tienden a migrar hacia los focos inflamatorios.

En corndici()nes n0rmales, Ic)s ICncoCitOS sc dcsl)lazan a Ir) largo) do


t(uios los tcjid()s cicl organisms) ~; las celulas yuc conticnc la sangrc
son las quc sc cstan desplazando cn tin n)onacnto ciado desdc tin
tejido a otro), . Cada p()hlacion celular time su l)t()pio) p,ttr()n do
dos)lazamietm) . Fsc patn)n tambicn c1cl)cnde dcl grads) dc ditcrcnciacio)n acti)-acion dc [as celula, :
" LO, fagocitos, CS dccir. lots ncutro')filos \- h)s mon()cit()s, aban

dnn.u) la nae(Iula (')sea a naigran la .xi:a I()s tejidos l)critcric()s, Cs


pecialnacntc hacia z()1aas intectadas () intlanaad;as . 1)ur :u)te su
ciclo cit.tl, 1()s ncutr()til0s 110;111 a CAN) tin unit() (icsl)laz .tmicnto), micntras que I()s nu)nocito)s se tr ;uasti)rman cn macro
Lagos y puccicn \()I\cr a la ciriulacion y dirigirsr a I()s tejidos
linfi)i(Ics secundari()s, en d(nadc acnian c(atao celulas presrnta-

cioras de :uuit;on(rs ('PA' .


.
Los linfocitos virgenes migran descic cl titno) \ la nacciula (')sea
hacia Ion tcjidon lintoidcs scctrnciario)s l na )ci acticados lu)r su
unigono corrcspottadicntc Ias celulas I sc ticndcn ) cicsplazar
hacia zrnaas CIc intlanlaci()n (fill . i.l r, nuelltras yuc Lts celulas B
Ias celulas I do ntctn()ria sc acunaatlan cn otros tejidos linli)idcs .
Las celulas dendriticas, c()nu), por cjenapl(), las celulas dc
Lan,crhans dc la picl, procccicn origutaltncntc dc cclulas ill acirc
dc la mcdula osca que sc dcuplazan host a di)cr%()s (ir anos Una
acz title cal)nu- an till antigen(), migran .a Ion -anglu)s lilttatic()s
locales para prcscntirsch) a Lu cclulas'F (*1)4 - .
Uno dc los ()bjctic()s do cstas naigracioncs cs pro)p()rcionar a los
linlucitos especific(n cic till antigen() detcrrninado la oportunidacl dc
cno)ntrark). EI clrcnajc lintatico) la naigraclo n ICUCOCltarla garan
titan cl transportc laastt h)s ganglit)s lintaticos cic Ios lillfocit()s, [as
( :PA )' los antigenos pr()ccdentcs cic tejidos iniectaclos () inflamados,
micntras title los antigcno)s yuc circulan cn la sangre soil capturados por cl bat(). Fl illicit) dc la expansion clonal dc los linfocitox cspccificos dc antigeno sc produce cn lots tejidos linli)idcs searnclarios,
antes dc quo Ias celulas scan liberadas a la circuhaci(Sn a tras cs de I()s
casos lintatic)s efercntes ii_lilt. S.?} . A partir dcl naonaento en que se

/ Las moleculas de adherencia que controlan la migracion


de los leucocitos pertenecen a familias relacionadas
estructuralmente : las moleculas de adherencia celular
(MAC) de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas,
las selectinas y sus correspondientes ligandos glucfdicos,
y las integrinas . Las moleculas endoteliales de adherencia
son inducidas por citocinas. La expresion de moleculas de
adherencia en los leucocitos depende de la poblacion
celular implicada y del grado de diferenciacion de la celula .
/ Las moleculas quimiotecticas son importantes tanto
para dirigir la migracion celular como para inducir el inicio
de la migracion de los leucocitos adheridos a las superficies
endoteliales .
/ Los mediadores inflamatorios que liberan los mastocitos,
las plaquetas y los leucocitos en el curso de las respuestas
inmunitarias o tras una lesion tisular regulan la permeabilidad
vascular y el aporte sanguineo, en colaboracion con moleculas
procedentes de los sistemas enzimaticos plasmaticos .

" Aumento del riego sanguineo cn la zona atcctada, coil cl


c()nsig,uicllto :urn)Cllto dcl :al)()rte de ICUC()Cltos v na0Iectrlas sericas.
" Aumento de la permeabilidad capilar, yuc pcrtnitc la csu
dacioin do las I)nxcinas sericas l)rccisa> p:u- a cl c()artr()I dc la in
Iccci( ;n ianticucrIN)s, conaplcntent(), cinin()gen()s, etc . i .

" Aumento de la rnigtaci6n de leucocitos hacia Ion tejidos atcc-

I,

ettcucntran en cl torrcntc circl,dato rio, la migracion dc Ias celulas dc


pendo (Ic la czprcsi()n dc rno)Icculas do acilacrcncia cn cl end()tcho) :
Cn Ias rcgioncs infamadas of endotelio) osl)rcsa moleculas dc adlacrcncia capaces dc scr reconocidas po)r loll recepto)rcs dc los linfocitos acti)ados o por los ttgocitos, yuc mm capaccs cic atracr otras celulas Ilacia cstas toms . Las rcaccioncs tisularcs (Iuc sc produccn
como respucsta a Ias Icsioncs tisularcs o a Ias inteccioncs sc dcnonainan rcacciones inflanaatorias . Sc caractcrizan por:

Fig. 5.1 . Interacciones de los linfocitos con el endotelio.


En la microfotografia electronica de barrido (1) se muestra una
celula T activada por su antigeno uniendose in vitro al endotelio
de la retina . La celula migratoria se tine al endotelio y a
continuacion emite seudopodos, para localizar tin punto de
migracion adecuado en el mismo. (Por gentileza del
Dr . J. Greenwood.) La microfotografia electronica (2) muestra tin
linfocito adherido al endotelio cerebral en las proximidades de
una union intercelular, perteneciente a tin animal con
encefalomielitis alergica experimental . La adherencia precede a
la migracion hacia las regiones inflamadas a traves del
endotelio . (Por gentileza del Dr . C. Hawkins.)

fJjgracion celular e inflamacion

( uandO SC l)roducui respucsta% innttmitarias en [os tejidos conlo


respucsta ,t till cstimulo antigenico~, ]as ditcrcntcs pohlacionc% cc lularcs suclcn it ap :u- ccicntlo en taSC% succsis as . El tipo tic celulas
prcsentc, su ahundancia rclatisa \ Cl momenro> en quc acudcn a
la zenta dchcndc p6ncihdlmctle de la naturalcza del cstimulo an
tigenico y tic la rcgiom atcctacia . E.n gcncral, los ncutroifilos soil las

Recirculacion de los linfocitos y de las CPA


medula osea

timo
celulas
fagocitos
dendriticas mononucleares

Figura 5 .2 . Los linfocitos virgenes de los tejidos linfoides

primanos, coma la medula osea, migran hasta los tejidos linfoides


secundarios, es decir, el bazo y los ganglios linfaticos . Las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), entre las quc se encuentran las
celulas dendriticas y los fagocitos mononucleares, tambien
proceden de las celulas madre de la medula osea . Estas CPA
penetran en los tejidos, capturan los Ag y los transportan hasta los
tejidos linfoides, en donde se los presentan a las celulas T y B.
A continuacioin, los linfocitos activados abandonan los tejidos
linfoides y se acumulan preferentemente en regiones infectadas o
inflamadas.

primeras celulas que apareccn cn los locos tic inflamacioin aguda


dchida a proceso% intccciosos. 1)nrantC %arias dial son Cl ripe tic
cclula prcdominante . A partir del primer dia coomicrvan a actidir
a la zona intlanrada fagocitos n1OnonLICICaYeti ~. algunos lintucjtos .
Por ultimo, Ilcgan las celulas T (:I)8' s. algunas cclula% B. La

c\oltrciom tic una rcaccioin illtl :unatcn-ia agtrda tlepentic tic la Po%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. (arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad . En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acunurlan grandcs cantid : tics tic celulas'l' ('I)4 t . do tago~citos montmuclc,u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasitarias (p . cj ., la es(Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I-:stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s los ntacrotagos, taml,icn ahtrndan cn l :ts parches hromquiales despuis tic tin episoclio tic alma .

PATRONES DE MIGRACION CELULAR

El proceso tic migr:uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales principales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N. cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales o a tra\cs tic las mismas i hq. ti .3). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos . Estos proceso% cst.i n controlados
ell parts par las mooleculas tic adhcrcncia tic la supcrficit: tic las

celulas migratorias, clue les permitcn cstahicccr interaccioncs coil


cl cndotclio, las celulas tisularcs o Ia matrix cxtracclular, c cn partc poor di\crsas nt0lcculas soluhlcs tin capacidad para transmitir scnales (quimiocinas y otras mo1CCUla% quimioricticas ;~ .
Loos patrones tic migracioon cclular son complcjois, \ not solo
dependcn tic] tipo do cclula, sine tamhicn tic su grado tic ditcrenciacicin t actit aci6n . Adcmas, Cl cndotclio vascular cs tlitcrcntc
ell las distintas rcgiontcs tlcl organisnto, till liccho quc t:unthien
atccta a los tcnoimenos tic migracio'm . Eli concrcto~, Lts tenulas
tic cndootcho alto i VF 1 quc SC cncucntrall en Its tejidos lintui
ties seculldarjos son notahlemente
*A
ditcrcntcs tie las clue %c en
cucntran cot cl resto tic tejidos no lintioides ,;\ . cap. 3 i . El cndotclio tic Ices pcqucnos \asos (]tic irrigan lots tejidos no lintititics
tamhicn ptrcdc tariar macho tic till tcjido a ctroo, t . ell totlos los
casos cn quc Sc produce una rcspucsta intlamatoria las molcctilas
prcscntcs ell cl endortcho~ c%tin scmictidas a nloniulacion a nnel to
cal . El tipo tic celulas clue migran a tra\cs tie Ios ciiferentes Ie
chos cndotchalcs dcpcndc sic rodos cstoos tactorcs . En general,

Fig . 5 .3 . Las tres fases de la migraci6n de los neutr6filos .


1 . Un leucocito polimorfonuclear adherido al endotelio capilar . 2 . El
leucocito penetra entre las celulas endoteliales . 3 . Un neutroifilo que

ha atravesado el endotelio. En algunas ocasiones el proceso


completo se denomina (diapedesis . " 4.000 . (Por gentileza
del Dr. I . Jovis.)

Moleculas de adherencia intercelular

la nti,, racirrn tic los leucocitos a tratcs ticl endotelio dCPCndC tic la
carga superficial tic Ias cclulas yuc interaicionan, tic Ias fuerzas tic
cizallamiento hcntodinamictt prcsentcs cn cl Icclto xascular
do la cxprcsion tic un conjunto tic cclulas tic adherencia C0111plcntcntarias, tanto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotelio. for
todo cllo, la ntigracitin tic los ICUCO Citos se produce cn ]as t cnulas, yuc son los t ;tsts ion mcnrn- cart a superficial, cstan strmctidos a tucrias tic cizallantienttr rclati\ .uttcntc &hales \ cxprc,an scIcctit ;tntentc ntolcculas tic adltcrencia iair7. 5.41.

La migraci6n de los linfocitos hacia los


tejidos linfoides no se Ileva a cabo de la misma
forma que la migraci6n hacia regiones
inflamadas

I-~~~ kitti~ou~s adrrptan distintos patrcmcs tic migration Cn Lts ditcrcntcoeases tic su citlo Vital. Por cjcnaplo, [as cclulas I en rtposo
ticndcn a ntigrar a era\ cs tic las VEA hacia los tcjidos lintititics sccundarios, micntras yuc las cclulas f activacias ticndcn a migrar
hacia los tbcos intlantatorios . Acicmas, cxistc una migraci6n scIcitita hacia rcgirmes detcrminadas . Por cjemplo, los lint6cittts invcctados obtenidos a partir tic placas tic Pet cr ticndcn a acuntularsc cn cl intcstino, ntientras que si procccicn dcl bazo sc
acumulan prctcrcntcnacntc cn estc organo .
tic
La migraiitm hacia k>s ganglios lintaticos, las placas
.
Peter
y los tcjidtts lintoitics mucosales sc produce a tratcs do Ias VEA
It . cap. iS . Ilasta cl 25'%, tic los fntocitrrs que penetran Cn un
ga,ho linfatico a tratcs tic los eases s;utguincos pucdcn scr rctic linfocitos
tCnIdOS por Ias VEA. Por cl contrario, la proportion
tic
que circulan a tratcs
otn"os tcjidtts \ atraticsan cl Cndt>tclio
tic
normal tic las rcnulas
hrs mismos cs ntininta . Sin embargo,
este baja grader tic migration time una Bran intpttrtartcia, t a yuc
pcrmitc a Iris linfocitos cigilar todu cl organisnto ~- auntcnta cxtraordinariantcntc Cu ;utdo Sc desarrolla una reaction infanrttoria .
for tanto, Ias VEA son rt1M' importantcs a la hora tic contra
[.it la rccirculao(m tic Irts lintocitrts . \orntalnuntc solo sc cn

Migration de los leucocitos a traves del endotelio

capilar
4 0--

las fuerzas de cizallamiento


y las cargas elevadas
dificultan la adherencia

--_!-_
L -777w-71

endotelio

carga
baja

vdnula

moleculas
de adherencia

fuerzas de
cizallamiento
debiles

migraci6n

Fig. 5.4. Los leucocitos que circulan a traves de un lecho vascular


pueden interaccionar con el endotelio de las venulas mediante
conjuntos de moleculas de adherencia de superficie . En [as
venulas las fuerzas de cizallamiento hemodinamicas no son
elevadas, la carga superficial es menor que err otros vasos y se
expresan selectivamente moleculas de adherencia . Con estimulos
adecuados, despues de la adhesion se puede producer la
migraci6n .

Cucntran en Irrs tcjidtts lintoidcs sccunda6os, I,cro tanthicn a tiwnran cn las regiones cronicantentc intlanruias . L;IS iclulas lint6itics
do las VEA prcscta;tn tort tornaa peculiar, V exprc,,ut ditcrentcs
conjuntos tic ntolcculas tic adltcrencia sultatadas y altantcnte glucosiladas, yuc SC tmCn a ]as cclulas T circulantes v las dirigcn hacia Its tcjidos linfoicics . Estas ntolcculas no son Ias ntisntas yuc
irnunrlan la migraci6n hacia los tocts do infantaci6n aguda .
Aticntas, I :ts VEA tic los ditcrcrries tcjidtts lintiridcs cxprcsan ditcrcntcs conjuntos tic ntolcculas tic adhcrcncia . En concrcto, las
tic
Ias cclulas
ut0lceulas tic :adltcrencia yuc induCCn la ntigracitin
tic ntut >sas s, a Irrs
[as
fctcr,
a
los
ganglios
lintaticos
a
plains do
dena.is ganghos lintaticos son ditcrentcs cntre si . Antiguamente
sc ticnontimi a cstas ntolcculas adrcsinas vasculvcs (\ . hag . () .;~, \su Cxprcsidn cn las difcrentes VEA hate posihlc yuc cacia lintitcjto sc desplacc hasty cl tcjido linfoitlc adccuado .

La migraci6n esta controlada por los leucocitos


y por el endotelio

I .a migracititt tic IOS ICtrO>:iu~s ista c(Wtn>lada hr~r Id', ntolcculas


.
ICLICOCitoS, 1)01- Id
tic adltcrencia dcl endrrichtr t tic 1()S
cstos
ICLICOCitOS y por la prcsencia do
ctpacidad migratoria tic
agcntcs quimiotacticos . Para contprcndcr la complejidad \ la varictiad tic Its patroncs tic migraci6n cs ncccsario conoccr Its nuntcrosos factor- que nxttiulan cste proccso. Entrc cllos sc Cncuintntn :
" El estado de activaci6n de tos linfocitos o de los fagocitos:
la Cxprcsitin tic itto1000Lu tic adltircrncia su atinidad tuncirtnal varia Begun el tipo tic cclula, % depcndc tic si ha sido actitatia prcxiantentc por un antigcno, por cittrcinas o peer intcraccioncs cclularcs .
El tipo de moleculas de adherencia expresadas por cl eu
dotelio vascular : ester ticimntic tic la region anatuntnca t tic 1 .1
cstintulacitin prccia por citocinas.
Las moleculas quimiotacticas y Ias citocinas presentes en
el tejido : los rcccptorcs arnt ditcrentcs Cn Cada Pohlaciitn ICU ioiitaria, tic tal kx- ma que algtmos agentcs yuintiotacticos ac
Wall SCICctix:uTtente sabre cictcrtninados tipos cclularcs.
AMC', tic cxplicar yuc papcl dcsenapcf an los ditcrentcs tipos tic
rta01CCUlas tic adltcrencia en hts naccanisntos tic migration cclular,
Cstutii:u-cnurs su natutaliza t. su distribucitin .

MOLECULAS DE ADHERENCIA
INTERCELULAR
I AS nto1Ciulas tic adhcrcncia intCrcclul .u- son protc nas tic ntcnt
brana yuc pcrntitcn ,t Lis cclulas intcraccitntar mutuanainte . Es
trecucntc yuc estas moleculas atraxicsen la ntcnabrana v sc entic
cucntren unidas al citocstluclcto cclular,
tal turner clue al ntotcrsc la cclula Ids puida utilizar para adcluirir intpulso apo~andose ctrbre rnras cclulas o sobrc la ntatriz cxtracclular . En
rnuclurs cases una molccula do adltcrencia se pucde unir a ditic
tic
xersos lig,andos, ntctjiantc la utilization
difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc la afinidad
union cntrc una molccula tic adhcrcncia t su fgandcr suclc scr baja, la a\iticz tic la interaction
pucdi scr alta, dcbidtr al agrupamicnto tic Ias MOICCULts Cn la
SUPCrlICIC cclular .
I .as C IULas pueden modular Bus interaccittnes con cclulas tic
tic
torte tip), Ya sea ntccliantc la modification tie[ nunaertt
ntolcculas do adhcrcncia prcscntc cn su superficie o nactliantc la rnodificacitin tic su afinid:ui;a\idcz (fire. i. ;;, h.xisten dos mantras Cn
yuc Ias cclulas pucdcn modificar cl grader tic cxprcsion tic Ias ntolcculas tic adltcrencia : n1UCIL7S cclulas alntaccnan (,randcs c;tntid:tties tic cstas ntolcculas cn \rs culas intrrnas, yuc pucdcn scr
transportacias hasty la superficie cclular en cucstirm tic minutes
cttando la cclula sc actina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctizar I ;ts
ntolcculas t . transptrrtarlas hasta la superficie MULL, un proccso
yuc strclc durar \arias horns .

Migration celular e inflamacion

Modulation de la adherencia leucocitaria

Moleculas de adherencia de las celulas endoteliales


integrinas que actrian como ligandos
LFA-1 y CR3

VLA-4, LPAM-1

LFA-1

LPAM-1

= u,l/3,

VCAM-1

ausencia de adhesion

ICAM-1
MAdCAM-1

ICAM-2
Fig. 5.5 . Existen cuatro formas de potenciar la union de los
leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenan moleculas
de adherencia, que pueden ser transportadas rapidamente a la
superficie celular . 2 . Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas pueden sintetizar nuevas moleculas de
adherencia . 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular . 4. La reorganization
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede dar lugar a la formation de actimulos moleculares de alta
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar
simultaneamente varios de estos mecanismos, y los cambios de
afinidad pueden ser posteriores a la interaction initial entre las
celulas.

celula endotelial
Fig. 5.6 . Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y MAdCAM-1, en
las que se observan sus dominios de tipo Ig . En la parte superior
se enumeran las integrinas a las que se unen . MAdCAM-1 tambien
posee un segmento altamente glucosilado, que se one a la
selectina L.

SC 11 .1 identifiC ;uiot unit canticiad sor-prendentcntcruc grandc Cic


moleculas dc adherencia yuC intcrsicncn cn Lots proccsos dc nii
graciotn dc his Icucocitots . Sin embargo, utdas cllas SC pueden cla
sificar cn cuatro familias yuc sc encucntran rrlacionadas cstrUCturalmentc . La migration cs tin proccso complcjo, y a to largo cicl
rnisnlo intcrs iCncn Ciis crsos conjuntos tic moleculas LIC 1dhcrcnCi,1.

Varias moleculas de adherencia del endotelio


pertenecen a la superfamilia de genes de las Ig
1 .3 nr()ICCUl,1s dC at111CrC 1101 Ci 1111,11 I MM I it AM I i moICCUl.1 tic
acilicrcncia intcrcclular, dcl inglcs iurcvccllularadbc~iuu molccrrle'I,
ICANI-2, \'( :A,\t-I fi\LA( sasCU1 .u,dCI inglcs r'n;CrrhlrCCllrtlr:radrA\Ci(;\NI-1 i MAC- I aCircsin .t LIC ntLICOtsas, dcl
hesion ruoltcuh Y
.,glcs ruxcusal rrr!lrcsion rrllrrlararthcsinu urolecrrlo,l prrtrnrcrn a Ia
int
supcrtamilia dc gents dc las innnuutglohulinas . 12txios los micmbros dc csta tamilia son exprcsados o pueden ser inducidos en cl
cndottCliot saSCUlar . ICANIA poscc cinco dominios c\tracclularcs ;
los dots dotminios dcl cxtrctno amino prcscntan honlologia cstrUC
coral cots his dots donliniots cstracclularcs dc 1(AM 2 . NVA1\1 1
poscc scis dominios cxtracclularcs, sI Cs Una molccula multiI,IC Con dominion tic til,o inmunog,lobulina f.q. ,z bl .
Las integrinas de los leucocitos intervienen en la
adhesion al endotelio y a la matriz extracelular
I ,u intCgrirrts cor1lstitu\Cn un 11111)(a LrntC grulto dr nutlccul,x LiC
,ttillcrcncia yuc sc cncucntran presentes en nlucluts tipos dc CCIU
las, cntrc las yuc sc cnctrcntran los leucocitos . Cada micmbro dc
csta Bran tamilia dc moleculas csti tornado 1101- Clos pttlil)epti(iots
iu V [3 i Unidtts cntrc si dc titrma no Cott alcntc, cad,t Unot dc lots CU,1Ies atrasiesa la menlbrana dc ladot a Ladot. La tamilia se pucdc di
idir cn trcs M111611111 6S, scgiin la cadcna 13 ; lii, (t, 1 . 13 3 ) yuc f trtnc parts (IC la molcarla . Rccicntcmcntc sc 11 :111 rcalizado hallazgos
yuc indican yuc cl acoplamicnto cntrc Las cadenas rx s, 11 no cs tan
prcciso cotnlo sc pcnsit cn un principio. A gratttics rasgos, la,
(3,, integrinas inters icncn cn la union dc Lis celulas a la nlatriz cs
tratrlular, las (3 . integrinas en la union dc Itts ICUCOC1tO5 al endo-

Integrinas

expresion
OP.IIlIi15

I,

hrjro11I :I5ros

celulas T activacias, plaquetas


VLA-3 "f .

laminina, colageno,
fibronectina

rinon, tiroides

VLA-4 11,13,

VCAM-1, fibronectina

linfocitos, algunos
fagocitos

fibronectina

algunos leucocitos, plaquetas


ampliamente distribuida

CR3 U1 0 2

C3b, Cob, ICAM-1

CR4 "x(32

Cab, Cob, ICAM-1 ?

macrofagos

Fig. 5.7 . En la parte superior se muestra la estructura general de


Una integrina, consistente en don cadenas unidas de forma no
covalente. En la tabla se indican las propiedades de algunas de las
integrinas que intervienen en la union de los leucocitos al
endotelio y a la matriz extracelular .

lVloleculas de adherencia intercelular

Who o a otras Cclulas inntunitarias v Ias (3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsinasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en
]as zonas intlannadas o en Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas:ulares . Sin embargo, se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esquenta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas (3 adicionales
(p . ej ., l3_) . (ads cadena (3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias discrsas cadonas u, dando lugar a difcrcntes MOICCUIas do adltcl-cn
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs
disalcntcs . Asi, I .FA-I f una intcgrina ox, 1'1 ; SC suck cxprcsar ell los
leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil
Sit
afinidad \ . CI aunncnto ell
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
la conccntracioSn cic ( :a=' dctcrntina una reclistribucioin do la intcgrina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndo Parches dc la nnisma
Cuu n1,11\01' afinidad . En la -/iquva .i.-sc nutcstran algunas do Ias intc` rn .;s

yuC

time liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresado Porr
Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcnominado dC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares (address
cn inglcs cs dircccion), abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
los tejidos linfoicics, Pero tantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos ia?q . 5.9'I .
Las selectinas E \ I' que SC cxprosan en el cndorclio actisado
SC Linen al sialil-glticido \ do I .ccsis asociado a ( ;1)15, clue CSta
prCSCntc en 111nC110S lCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leuC(iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 (fa . ti .lfl).

utilitait I . ICti000it(,s } ,ara nIMLTW .

Las selectinas son un grupo de molcculas


de adherencia de los leucocitos y del endotelio,
que se unen a hidratos de carbono

1 .1 sclcCtina P,
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I
C\Prcsadas rCSpccti\amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs y Por Ias
platiuotas, "IS] coimo la selectina L, que cxpresan algtuto~s leucocitos ; ;fiq . 5.,4} . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas do control del complcnrncnto (p . cj ., cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomado coil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otro dominio cn cl cxtrcmo amino con propicdadcs Parecidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos do carbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan
selectinas . (:onto es Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
lCCtlnas Conticnen sustitu\rntcs do naturalcza glucidica .

Los ligandos glucidicos de Ias selectinas


pertenecen a diversas glucoproteinas
de los linfocitos y del endotelio

dl- Ias selectinas Pucdcn pcrtcncccr a citLos ligando,


tersas pnacin :ts . l0a- ejempk~, ti>;p-?U0 quc CxprCsan Ias VF.A contlCne numerosos liidraton oie carbono, unidos nxdiante Cnlaces (),
title NC Line[) a la SCICCtina 1 . tic los lintixilOS \ dirigcn a CSIOS til-

Fig . 5 .9 . Adresina mucosa sobre ell endotelio. En esta


microfotografia inmunoelectronica se ha Ilevado a cabo una
tincion para que MAdCAM-1 quede destacado como una linea
oscura (flecha) que bordea la superficie luminal. Se trata de
celulas endoteliales cerebrates procedentes de un caso de
encefalomielitis alergica experimental cronica y recurrente,
inducida mediante la inmunizacion de ratones Biozzi AB(H con
proteina basics de la mielina. (Por gentileza de los
Drs. J. K. O'Neill y C. Butter, con el permiso de Immunology
1991 ;72: 520-25 .)

Modelo de adhesion leucocitaria en tres fases

Selectinas
ligandos glucidicos expresados sobre:
plaquetas, endotelio,
neutrcif,los

IcuCocitna

VEA, endotelio

dominio
de
tipo
lectina

selectina P
plaquetas, endotelio

selectina E
endotelio

selectina L
leucocitos

Fig. 5.8 . Estructura de tres selectinas . Todas ellas poseen


dominios de tipo lectina en sus extremos, que les permiten unirse
a los carbohidratos de Ias celulas quc se enumeran en la parte
superior . Tambien comparten otras caracteristicas estructurales .

Fig. 5.10. En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el caso de un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocito Ias molcculas de adherencia
implicadas no serian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenado cuando se desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina E y la molecula CD15 del leucocito .
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelio o mediante quimiocinas
u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
3) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas (CR3 y
LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
endotelio .

Migracion celular e inflamacion

s MECANISMOS DE MIGRACION CELULAR


FI protceut de migracion dc loos Icucolcitos a tratcs dcl cncoxclio
cotnsta dc \arias tascs succsi,as . En la fttwra 5 .10sc ill ucstran las
trcs printcras .
" Captura : Icts Icucocitos sots fircnados .1 Su paso potr la \-cnula,
y tras cicslizarsc por la supcrficic del emlotclio son rctcnidos
S(tI,r'C 1 .1 ntisnta . Fstc prOccs0 tic captura ticl,cnCic dc [as intcracciotncs yuc sc rstahlcccn cntrc IA S sclcctinaS \ nt0lctuhts yuc
calnticncn Itidrators cic carbono .
Estimulacion : lus ICUCOCitOS capturados ticncn la uportuni
clad tic rcsl,()Iuicr a Ias citocinas, t loo agentcs quimiottacticos
,1 Lts moleculas (IC 1 .1 sul)crficie entiotcli .tl \ de la ntarriz cxtr,tcclular. E,tas intcracciones pucticn actilar la celula y pro gr :tmarla para migrar.
Fijacibn N' activation : sc produce una regulation positi\ a dc la
A1111 I :ui de ]AN ituegrinas Icucocitarias, Clue SC linen a Ins mole
culas cncorclialcs dc adherencia celular c inician cl proccs(t tic
nti,,racion .
Migracion : Ias cclulas cntran cn contacto con la ntcntbrana
basal mcdiantc la utilizacion dc otro cotnjuntol de moleculas
tic adltcrcncia, v migran hasty la region subcmiotchal .
lligesticin : SC lillcran cnAmas yuc cligicrcn cl colagcno t. otron
componcntcs tic la ntcnlbrana basal, to clue pcrnlitc a Ias cclu
Ias intcrnarsc en cl tcjido subyaccntc .
Las moleculas de adherencia controlan la union
intercelular y la migracion a traves del endotelio
oat ca1il 1111(1 tic lox til,Os tic ItuAimicntol celular intercicnen chtcrcntcs moleculas tic adltcrcncia .
Migracion leucocitaria en los procesos inflamatorios. l .o 1s
nrutnitilois ',(al ldS I,rintcras cclulas yuc 1tt1(ICn 11,tcia Ias rcgiotncs
tat infl :urnaciorn a ;;uda, protccso yuc cst;i controlado cn cicrta me
tfcia l,or 1,1 induction potr parts do ] .is citotcinas dc Ia sintcsis dc seIcctina 1 :, cn Ias supcrficics cndotclialcs tic cstas rcgioncs . La cs611111lacion in ritro tie] endotcho con citocinas como cl factor dc
necrosis tuntoral (x +'I'VEuj o la intcrlcucina 1 +IL-11 inciucc la
cxprcsiotn dc sclcctina F tras un lapso dc tictnpot dc 4 12 horas,
I,Cr0 una scz tralISC(lrrlclas 24 horas cl proccso do sintcsis sc illtcrrun1hc ( . /irl . 5 .111 ; csta 111olccula sc dctccta ill rir) duranre [as
tries inicialcs dc los proccsos intlalnatorios . Las cclulas transtccLati :ts con CI L~cn do la sclcctina F cxprcsan grulcIcs canticlacics (1c
CSta n101eCU11 v sc uncn filcrtcnlcntc a 1os ncutr(ifilos . Estos hccl1(ts sugicrcn clue la captura dc los ncutrotilos circulantcs por
mcdio dc la sclcctina F. cs un paso cscncial cn cl proccso cic migracion .
()tros tactorcs importantcs ell la Inigracicin do 1os ncutroifilos,
los lintbcitos los mon0citos soil Ias I3, integrinas I,FA-1 \ ('1 3,
yuc sots cxpresadas [-,or lots leucocitols s. sc uncn a Ias MAC cnti(tTC11aICS pcrtcnccienrcs a la supcrtamilia genie, dc [as inlnuno g10hulinas . I .FA-1 sc unc a I(AMA c ICAM-2, ambas cyrcsa
clas por Ias cclulas del cn(icttclio s,tScular. La cxpresiottt ill ritro dc
ICAM 2 por parts dc Ias cclulas cndotchalcs cs constitutiva, v sc
ha sugeridot clue csta ntolecula cictcrmina el grado do union tic Ion
lintocitots a coda un() do IOS tipos do endotclio ell to)tttil(IUnCS
norntalcs . Por ejentplo, cl (nciotcho cerebral c\presa I,ccluctras
canticiacics dc 1(ANI-2, por to clue cn conclicioncs nornlalcs la
migracion celular a tr:lccs dc dicho cndotcliot cs cscasa . Potr cl
cotntrariot, cl cttdottchot normal conticnc pcquchas cantiCialcs dc
I(' .\N1-1, hero la c\prcsi(Sn tic csta molccula puctic SCI_ induti(ia
por citocinas (1 \Fox, IL-1 c IF\ ;, , scgtin la cspccic) . La cxprc
sion do ICAM 1 in vitro cs inducida tras 8 96 horas dc exposiciotn, pcriodot do ticntpot quc coincide con la Ilcgada dc los monotcitos t . do lots lintocitos a Ias tacos infatnatorios (Jtq . 5.11) .
Las fiHICIUnCS tic (A ." ell la acunn111d(in LIc fagocitos Sc hail do:
ducido mcdiantc cstudios ill giro, cn Icts clue SC ban utilizadot an
titucrp0s frrntc a ('R3, Clue inhiben la migracion dc los filgoci-

tots . Es notable cl hech(t tic yuc I(ts I,acientes Clue padeccn CI Sindrontc dc adltcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl)l, clue eontracn grt,-cs intccciOnes dChl(10 a 1110111,11ias ell la ac(ln1ulaci()tt
dc fagocitos, careccn dc toclas Ias (3_ intcgrinas ( ITA-1, ( :R3,
CM h . CM, recotnocc una region tic I(ANI- I cliteretttc a l1 yuc
rcconocc I RV I .
La c\prcsion cic \'( :A\1-1 t:utthicn CS inducida cn [ .is regio
lies infanla(ias c ill ritru, aparccicn(io apro\inradantcnte al Inislno ticmpo quc ICAM 1 ifrt . ; .II i . 1 ;'sty nutlccula sc line .11 .1 integrina \'LA 4, prcscntc cn algunas poblaciones linfocirarias, t .
tantbien se line (ic forn1, scleCtivl coil IctS basoifil(ts t . cosin()filus,
desclnpcitando un papel importantc cn las rcacci(ntcs alcr,icas .
Sin embargo, cxistcn sutiles tlitcrcncias en Ias citotcin :ts clue in
ciutcn la c\prcsi(m tic sclcctina F, 1(1 :11\1 1 t \'( : \\i- I cn las
ciitcrcntes cspccics N cn los distintots Icchos vasculares . Esto pcrntiic clue la migracion celular 1 travcs cicl cntiotcho cn cl turSO
.
tit' IUS Ii1ti<)ti
.l)u'
u~ttlamat()t.ll t. S Iucda c'tital
star. S( t. 11c't1d,'1 .l alma 1'e?-'rl
lacion fina, coil to clue NC ccnIS1guc un flujo ordenadol dc las ditcrclacs poblacioncs cclularcs . I .a union tic los lintocitos al cndoxclio puctic set MOCiul :uia ntc(ii :ultc :ulticucrl,0S ti -cntc a las
m01Icw
= 'las tic atihcrcncia (1c' Ito Imti>'lit(t s (t cicI Fr(}I( (lid( tclu
asi 101110 ntcdi :ultc 1,1 utilizaciotn tic nt0lcculas dc adltcrcncia solublcs, to yuc podria cncontrar aplicacioncs cn cl tratanlicnto
do cntcrntcdades cn Ias clue Sc produces acuntccimient(1S inntu nol, .ttol<igicos .
Migracion leucocitaria normal. Sc cicbc distinguir cntrc Ias
moleculas cicscritas en cl parrafit anterior, quc controlan In ntigracioin do ] .is cclulas hacia los tocots in1at1tatotrios, t . a(JLlCIIlS title
controlan loss desplazanticntos normalcs tic los lintocitos . Lots Jintociros 1 irgcnrs csprcs:tn sclcctina L, yuc acs pcrmitc unirsc a 1os
ligand(ts gluciclicos dc Ias VLA dc los ganglion lintaticos ntucos0s
c . peritcricos . Una ,cz rctcnidos cn Ias \'F .\, lots linfocitos n1igratotrio,s pucdcn utilizar 11 integrina (x,j1_ (1 .1'.\1\1-1 I para unirsc a la nto1ccula \IAti(ANI-I tic [as \"E(' dc Icts ganglios lintaticos ntucusos (t tic Ias placas tic Pct cr. Conio la exprcsiotn dc v
f;tt(n -ccr lu migracion hacia los tcjidos lint0idcs nulcotsalcs, nticntras clue a,(1 ; i VIA I 'l ticndc a unirsc a la molecula \'( : .\1\1-1 dc

Expresion e induction de las moleculas endoteliales


de adherencia
estimulacion
enclotelial

Fig . 5 .11 . En este grafico se m(lestra el curso temporal de la


induction in vitro de diferentes moleculas en cclulas endoteliales
de vena umbilical humana, tras la estimulacion con TNF(u .

mecanlsmos de mlgracion celular

Ias cclulas endoteli :tlos acticadas 0 .1 la fillroncctina tiNtlI :tr, la expresirin de rua u otra dc estas molcculas perinite dirigir .1 los lintocitos tirgcncs llacia los tcjidos Iintitidcs \' a Ias cclulas 7 acticadas hacia Ion titcos inflaniatorios .
Interaccion entre los leucocitos y la matriz extracelular.
l na ccz clue its cclulas has atra-stc1o) cl encloiteho, t . 11,111 pcnctradct en lots tcjidos, interaccioman om las protcinas dc la rna
triz extracclular i colagenor, lantinina, fihrontectina, etc . i c cum las
cclulas tlsulai'CS . ( :candor los lintctcitos airtndonan cl caso sanguinco picrden Ia cxprcsion tic L-sclectina, quc t`,t net cs ncccsarias ntcdi :uuc escision cnAniatica . EI tenortipo tiincional dcja de
scrcl de tln :t cclula circulante, t. se CormiCItC ell Cl tic una cclula
adaptada al nlocinlicnto en Cl SCnO do los tcjidos .
\9uchas tic Ias nurleculas coil [as yuc Ion ICLietr(Itots cstablctcn
intcraccioncs coil la matriz cxtracclular pcrtcncccn al grupo do Ias
11,-intcgrinas, Sc clcnonlinan antigcnos nniv tardios i VIA, del
ingles rer.l latr ar1tirtcnsy, c -a quc tlicron dctcctados poor printer,
ccz cn la supcrficic dc hnlitcitos cn taSCS n111\ axanzadas do su
proccso dc acticacicin . En la acnialidad SC (1010111111 :111 molcculas
VIA a codas Ias pcrtcncciontcs al -,ruilor do I:ts ji,-intcgrinas, aunyuo la nia.oria tic cllas no sots cxprcsadas cxclusicanlcntc por tin
lircitors . } .n cstc grupo sc incltrccn los rcccptorcs del corlageno
~VIA-? c VLA ;i, do la lantinina ALA-3 c VIA-61 r tic la fihroncctina I<TA-3, \'I .A--} t. \'I .A-Sl . EI 11ccho do yuc alguirts
do cstas ntcrleculas aparczcin cn tascs tardias tic] proccso (1c acti
caciun dc los lintircitos stigicre clue Ias cclulas sc ditcrcncias do
acucrdo con tin prograina bier cicfiniclo, y quo : la capacidad para
interaccionar con la nratriz extr :uclular CS una tie Ias tiltinlas propicdadcs yuc adquicrrn .
Las molcculas quimiotacticas induces la
migracitin y controlan la direccitin del movimiento
de los leucocitos
Las intcgrinas clue utilizan Ion Icuotcitors par, nligrar a trarcs (let
cndotclior se pucdcn cncontetr cyuestas en la supcrticic de la
telula o almaccnadas on granulos title pucdcn scr lihcrados cn
diclla stipcrficic, pcro no suclcn scr tiutcionalcs, sino clue prccisan una serial actic- adora proccdcntc del cndotcho . Esta scnal
pucde proceder dircctantcntc dc la cclula cndoteli al of pucde pro-

Molecular quimiotacticas
factor
C5a

caracteristicas

procedencia

peptide de 77
aminoacidos

extremo amino
de la cadena to
de C5
procariotas

f.Met-Leu-Phe tripcptido con el


extremo amino
bloqueado
LTB,

metabolite
producidoenel
metabolismo del
acido araquidonico
por la via de la
lipooxigenasa

mastocitos,
basofilos,
macrofagos

Chemokines
IIL-8, MIP-u,
MIP-111,
RANTES, etc .)

proteinas de
10 kdal

diferentes
poblaciones
leucocitarias

of ecto sobre

neutrofilos,
eosinofilos,
macrofagos

efectos selectivos
sobre diferentes
poblaciones
leucocitarias

esta tabla se enumeran Ias molcculas con


propiedades quimiotacticas para diferentes poblaciones
leucocitarias, segtin los receptores especificos clue expresen .
Algunas de las quimiocinas son quimiotacticas, mientras clue otras
tienen propiedades activadoras .
Fig. 5.12. En

emir (1c molcculas libcradas cn los tcjidos N capturadas po~stc


riornicntc por cl endotcho . Muchas de estas nuilcculas transmisoiras do scnalcs ticncn tarrnbicn propiedades yuinliotdcticas . h:ntrc
cllas se cncucntran CSa, cl leuCottricno B + i ""'1141 x di%rrsas ci
tocinas (1c bajo peso molecular, denominacias colecti\antcntc qui
miocinas i- tip 5 .12) .
<uinliotaxis net cs sinoninio dc quirrlioicincsis : la quinlicttaxis
cs la migracion dirigicia dc Ias cclulas cn cl scntido tie tin t;ra
tlionte tie concentracihn de una sustancia quin1iottactica, mientras quc la quirniocincsis net cs tin proccso dircccional . Para quc
s0 produzca la nrgrLci6n dircccional, la cclula fiche scr capaz tic
rrspondcr a IOts gradicritcs del nicdiador yuinliotactico, cs dccir,
riche pcrcihir ditcrcncias dc conccntraciOSn tic[ order del 0,1ffi,
clue soil las quc cxistcn entrc los c\trcnws anterior \' posterior
tic la cclula nligratotria . El proccso de quintiotcineais, clue induccn
nlcdiadorres conxt la hist;unina, consiste ell una cstinnilaci(tn global tic la mete-iliclad celular .
Quimiocinas. Las quimiocinas soon tin grupcr dc al menus
25 cit()cinas de pcqueno tamano ttjadoras dc licparina, entrc Ias
quc W cncucntran IIA \ R-1\TES . hstas molcculas soil lill0radas cn los htcos dc inflamaciorn 1 . sc pucdcn ligar coil los grupos
do 11c11 :u-in sultatoo presenter en [as supcrficics endortchalrs . 1 :,1 antigenor del grtrptt sanguincct Dutth DAR(,, quc sc expresa Lie tctrn1,1 sclcttica ell e1 cndOrtclio ccnular, tanlhicn Sc liga coil nluchas
citocinas . AI unirsc al cndortcho pucdcn estinnilar a una cclula
quc hala silo capturada poor Ias sclcctinas, acticando sus inicgrinas . Aunquc nurclras quirniocinas son sintctizadas purr 101 Icuco
citos, el cndotcho produce in ritr0 I I .-S t. MCP I i protcina (1uimiot:ictica par, IOts nlacr0itagos 1, del inglcs macrrtphagc
rhcmotaitir protein 1R), cula sintcsis :tunlenta tras la acticacioin
de[ endoteho por [as citocinas prointlamatorias . Las yuirniocinas
r otras n1ctlcculas yuin1iot :icticas dcscritas nuts adclantc acttian a
trar cs de rcccptorcs scrpcntina-, con scgntcntors transiricnlhrana . Los distintos rcccptorcs sc distribu\en do tarts, sclcctix a ell
(iCtCr'r11ir1ada5 poblaciones leu(otiitarias, heclto gtio oxplica, .t1 me
nor cn partc, la SClccticidad do la accicin dc Ias distintas quinliocinas . Poor cjcnlplo, MIP-lei i;protcrna inllanlatoria nlacrotagica
1(3, del ingles marrophgqc iuthtuiruruar_Y protcirt 1(3 :1 cstinlula tie
ti>rma sclectixa a Ias cclulas 1' C :I)S - . Algunas yuimiocin;ts inrcdcn
cstimular CCIULts, otras ticncn propicclados quimiotacticas \ otras
acttian de anlbas turmas . No so: sabc por yuc c .xisten tantas quiinittcinas clitercntcs, pero cs probable yuc sircan par, controlar
selcttic :urientc la n1igracicin Lie los lcucocitots tanto en la supcrficic cndottclial conlo dcntro de Icrs tcjidos .
Otras molcculas quimiotacticas . Ha\ tula scric tic inotlcculas
coil prorpicdadcs quintiotacticas par ;( Itts neutr()tilors v lots nlacroIagors iatr7. 5.1?) . Estos dots tipos dc cclulas ticncn rcccptorcs dc
tMct-I .Ctt-1'11o It.1\11 .13 i . Estois rcccptorcs sc Linen a pcpticlos
cuco cxtrcntcr amino sc cncucntra bloyucado por una t<trnlilnlcticrnina . Corno los procariotas 111 . cj ., las bactcrias) sicnlprc inician
cl proccso de traducciitn coil cstc arninoacido, nlicntras yuc los
cucariotas not, su Prescncisl inlplita la prcscncia Lie hactcrias, Ita
cia [as yuc sc dcbetl dirigir los Icucocitos . LOS ncutroitilos \ lots
macrotagos tanibicn ticncn rcccptorcs tie (',;a ~' do 1 .113-,, clots
contpucstcrs yuc sc gcncran ell las rcgioncs do intlanwcioin i; ( :5a
tras la acticacibn tie] complcincnto c. I:I'13 i tras 1,1 acticacion Lie chccr%,ts cclulas, csl,cci .ilntcntc nlacrortavos v mastocitos) . Adcnris,
Ias nlorlcculas goncraclas poor cl SISICma tic cotagulaciOm s;utguilira
tanlhicn atracn a ltrs lagocitos, sobrc todo cl peptide 11 de la ti
hrina t. la tronlbina .
Candor sc actican Ias prinicras cclulas quc Ilegan al titco inIlan1atorio, 11ucclcn a su \rz atracr a oxras . Por cicnlplo, la I I .-8 lihcraia por Ion ntonocitos actix ados cs cluimiotactica part los lieu
trotilos ~' basoitilos . Dc la inisnla titrnra, la actiraciom do Ion
inacrorlagos cstimula cl nlctabolisnio del acidor aracluidoinico, coil
1,1 iornsiguiento libcraciotn del LT13 i .

Migration celular e inflamacion

INFLAMACION
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion
por parts dC tin agcntc infccci(no), ti -Cntc a till Cstillnllo anti`.;cniCo
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs
tinulIaCioin dC la migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molcClllaS scricas . AI contrario que en cl caso sic la migration celular,
yuc sc produce ;t traces (IC I ;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc produce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la presi(in satlguinca Cs ntaVOr . Estos acomccimicntos cstan sujctos a
dos mccanism(ls rcguladorcs :
" h:I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .
" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar .
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndotelio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)CO inflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (-'randcs, clue cn Condicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos .

La inflamacion esta bajo el control


de las quimiocinas, Ios sistemas enzimaticos
plasmaticos, las citocinas y Ios productos
de Ios mastocitos, las plaquetas y Ios leucocitos

I I (icsarr()II() ~JC las rc .lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I .)(I() p(tr
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)lasnlaticos \ p()r ntcthad()rcs \-as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos
i;(ir1 5. 13') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs . Los mcdiadorcs dc acci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sistcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas inntcdiatas . (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n-cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \ SC aCtjVan ()tras
relines .
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc.utzan la zona infcctacia o intlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRAC Ch
minar conlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparccc rapid;uncntc.

Sistemas enzimaticos plasmaticos.

F\istCll Cuatro sistemas


cnzint,itio )s plasmaticos yuc (icscntpcf all papclcs itltportantcs cn
ht homc(masis \ cn cl control dc la inflamacion . Son cl sistenta
dc la coagulaci(in, cl sistcnla fibrinolitico (plasnlina), el sistcnla dc
la cinina \ cl sistema dcl complcnlento . E?n rttuChos senti(i()s, CI
sistema (Icl complenlciao actua coma etll acs cntrc cl sistema inttttntitario \ Ios tenointcnon intlamatorios (\- . cap. 41 . El sistema (ic
la cinina genera Ios mcdiadorcs bradicinina \ lisilbradicinina kali(Eina ) . La bradicinina es tin nontapcptido con p(xicrosas pr()picdadcs \-asoactiVas, yuc dilata [as Vcnulus, aunlcnta la pcrnlcabili
dad \aSCUlar C induce la conttracci(in do la lnusculatura lira . La
bradicinina sc prcxiuCC tras la actiVacion (icl factor dc Hagenlan
XI I ) del %istcma dc coagulation sanguinea . micntras que I ;t kalidin ;t cs g,encrada tras la actiVaci()n tic] sistema dc la plasmilm ()
p()r ht accioin dc ] .is enzintas yuc libcran ION, tcjidos (lattacios .

celulas auxiliares .

Fstas celulas . cntrc Las que sc cncucrttran


I()s mastocitos, Ios b;ts()filos \ las plaquetas, soil inlportlrltCS Il1Cltics dc Ios mcdiadorcs Vasoactivos Ilistantina \ ;-Itidro\itriptanti

na ; serot()nina 1, yuc producen \asodilatacion \ aunlcntan la per


nlcabilidad Vascular . (Machos dc Ios cfcctos proinflamatorios dc
(;,',a \ ('Sa soll dChld()s a Sit capacidad pare descncadcnar la libel-aci(n) dC lo, granulos do ]ON mastocitos, stab dcnlucstra cl
ilCCho de quC dichos cfectos pucdcn ser bloqucados con antihistalninicos . Los mastocitos \ ION basofilos CollSllttl\'CI1 taltlbien
una Via me(liantc la que cl sistema innnutitario adapt;ttl\o pucde
dcscncacicnar Ios proccNON inflaniatorios i la IgE scnsibiliza a cstas celulas dc tai forma que ION antigcnos cspccificos passim in
dUCir la liberacioin sic Ios granulos 1 . Fn la firjrrra 5.14 sc mucstran
his intcraccioncs cntrc cstos sistemas . [ .ON mastocitos tamhicn

Mediadores inflamatorios
mediador

procedencia

efectos

histamine

mastocitos,
basofilos

aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis

5-hidroxitriptamina
(5-HT, serotonina)

plaquetas,
mastocitos
(roedores)

aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso

factor activador de
las plaquetas (PAF)

bas6filos,
neutrofilos,
macrofagos

factor quimiotactico
de neutrofilos
(NCF)

liberaci6n de mediadores a
partir de las plaquetas,
aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
musculo liso, activation de
neutrofilos

mastocitos

quimiotaxis de neutrofilos

IL-8

monocitos y
linfocitos

localization de polimorfonucleares
y monocitos

C3a

componente C3
del complemento

desgranulacion de Ios mastocitos,


contraccidn del musculo liso

C5a

componente C5
del complemento

desgranulaci6n de Ios
mastocitos, quimiotaxis
de neutrofilos y
macrofagos, activation
de Ios neutrofilos,
contraction del musculo liso,
aumento de la permeabilidad
capilar

bradicinina

sistema de la
vasodilatation, contraction del
cinina (cininogeno) musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor

fibrinop6ptidos y
productos de
degradation de
la fibrina

sistema de
coagulacidn

aumento de la permeabilidad
vascular, quimiotaxis de
neutrofilos y macrofagos

prostaglandina E,
(PGE,)

via de la ciclooxigenasa,
mastocitos

vasodilatation, potenciacion del


aumento de la permeabilidad
vascular inducido porla
histamine y la bradicinina

leucotrieno By
(LTB,)

via de la
lipooxigenasa,
mastocitos

quimiotaxis de neutrofilos,
sinergia con PGE, an el
aumento de la permeabilidad
capilar

leucotrieno
(LTD,)

via de la
lipooxigenasa

contraccidn del musculo liso,


aumento de la permeabilidad
vascular

D,

Fig. 5.13. En esta tabla se enumeran Ios principales mediadores


inflamatorios que controlan el aporte sanguineo y la
permeabilidad vascular o modulan Iris movimientos celulares.

una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcaccio>n Icnta, cntrc Irn quc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
,
taglandinas s los tromboxanos (s . cap. 23) . I .as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par iniuunrucntlplcjus o par cl factor actis-ador Lie placluctas i, PAF clue
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos . Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscnSoil

Sistema inmunitario en procesos inflamatorios agudos

sibilid:Id de tipos 11 s' 111 .

Citocinas . ESIOS compucstos tantbiCn son imlxlrtantrs en la


rran,ntisil;n do whales cntrc I :Is CClulas ell cl curse de las rcsixicntas ill flamatorias. En ISIS tries inicialcs la', CCIUIas tisularcs ell
I :IS quc Se csta producicndo la rcaccicin inflantatrlria pucdcn libcrar citocinas cumo 11, I c 11 .-6 . Una s'cz clue Ion linfixitos s' las
cClulas n1or1OnUCIcarcs acudcn a la region inflamada, pucdcn ser
actin- ados par los antigcnos s liberar citocinas propias f 11, 1, TNF,
11 .-4, IF\y), clue cstimulan atin mss la migracien cclular mcdiante Sun cfcctos sabre cl cndotcho local . Otras citocinas, canto
IL-S, son quimiotacticas rI es6nuri.uttes do Ian celulas clue acuden
a la rcgiiin intl :unada .

Si se pudiese obtener un raton qua careciese de un


gen funcional de VCAM-1, Zque consecuencias

mediadores inflamatorios

tendrfa este defecto sobre la migracien de los


linfocitos y sobre la migracien de los neutrofilos?
Si se inyecta C5a purificado en la base de una
ampolla, ~como se modificaran los

desplazamientos locales de leucocitos, el flujo

sanguineo y la permeabilidad vascular? ~Cuales


serian los mecanismos implicados?
La indometacina es un farmaco que inhibe la
formacion de prostaglandinas y leucotrienos . ~Que
efectos tendra sobre una reacci6n inflamatoria?
~Por clue?

Durante una investigacion sobre los procesos que


ocurren durante el rechazo cronico de los

trasplantes de riven, ~cuales de estas moleculas


endoteliales de adherencia seria interesante
analizar : selecting P, selecting E, VLA-4, ICAM-1,
ICAM-2, LFA-1, MAdCAM-1? 4Por que?

Fig. 5.14. El sistema inmunitario adaptativo modula las


respuestas inflamatorios a traves dal sistema dal complemento.
Los Ag (p . ej ., procedentes de microorganismosl estimulan la
produccion de Ab par las celulas B, entre los que se encuentran
las IgE que se unen a los mastocitos, y las IgG e 19M que activan
el complemento, que tambien puede ser activado directamente a
traves de la via alternativa . AI ser estimulados par un Ag, los
mastocitos sensibilizados liberan los mediadores contenidos en
sun granules y eicosanoides (productos dal metabolismo dal
acido araquid6nico, entre los que se encuentran las
prostaglandinas y los leucotrienos) . En colaboracidn con el
complemento (que puede estimular a los mastocitos mediante
C3a y C5a), los mediadores inducen inflamacion local, facilitando
el acceso de leucocitos y de moleculas de los sistemas
enzimaticos plasmaticos.

LECTURAS ADICIONALES
Baggiolini M, Dewald P, Moser B. Human chemokines an update Annt :

Rev Irnnlunol 1997,15: 675-705 .


Davies P, Bailey PJ, Goldenberg MM, et al The role of arachidonic acid
oxygenation products in pain and inflammation . Annu Rev Immunol
19842,335-58.

Eonet K, Kaldpan EP, Anderson A0, et al. Orchestrated information transfer -derlying leukocyte endothelial interactions Annu Rev Immunol
1996,14 155-77 .

Male DK Cell traffic and inflammation . In : Male DK, Cooke A, Owen M,


Trowsdale J, Champion BR (ads) . Advanced Immunology . 3rd edn .

London Mosby, 1996


Proud D, Kaplan AP . Kinin formation: mechanism and role in inflammatory disorders . Annu Rev hnnwnol 1988 ;6 :49-83 .
Shimizu Y, Newman W, Gopal TV, et al. Four molecular pathways of T

cell adhesion to endothelial cells Roles of LFA-1, VCAM-1 and


ELAM-1 and changes of pathway hierarchy under different activa-

Harrier ME . VLA proteins in the integrin family : structL,res, functions ano


their role on leucocytes . Annu Rev lrnmunol 1990 ;8:365-400 .

tion connitors J Cell Biol 1991,113 :1203-12 .


Springer ->, Adnesion receptors in the immune system . Nature

Lub M, van Kooyk Y, Figoor CG Ins and outs of LFA-1 Immunol Today

SprTr, Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte


emigration : the multistep paradigm Cell 1994 ;76:301-14.

Hynes R0 . Integrins. versatility, modulation and signalling in cell adhesion Ceh 1992,69 11-25
1996 16.479-83.

1990,346 -125-34.

Anticuerpos y sus receptores


Los anticuerpos (Ab) circulantes reconocen los
antigenos (Ag) en el suero y en los liquidos tisulares .
Hay cinco clases de anticuerpos : IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE .
Las inmunoglobulinas (1g) estan formadas por una
unidad basica que contiene dos cadenas ligeras y
dos cadenas pesadas . Las cadenas pesadas son
diferentes en las distintas clases de inmunoglobulinas .
Las IgA y las IgM se presentan como oligomeros de la
unidad tetracatenaria .
Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a
regiones aisladas, denominadas dominios . Las
cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las
cadenas pesadas pueden tener cuatro o cinco dominios,
segtin la clase a que pertenezcan .
Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante
escision proteolitica, de utilidad experimental y
terapeutica . A partir de una molecula de IgG, la papaina
origina dos fragmentos capaces de unirse al antigeno
(Fab) y un fragmento Fc, y la pepsina y un fragmento
Rab'I 2 de mayor tamano, que contiene los dos puntos
de union al antigeno .

El recunotitnicnto tic Icts Ag esrranos Cs Lt picdr.t angular tic las


rcspucstas intnunitarias adaptatitas cspccificas . En cstc proccso
intcrcicncn tios tipos tic molctulas ditcrcntcs, las I`; s. los recep
torts tic Ag tic las celulas T (TCR) I.lir7- 6.1 i . Estas nurlcculas sc
caracterizan por su discrsidad y su lutcrogenciciad is-. cap . 8) .
Se Ita detnostrado que I a Production tic Ig v LC .R capaces tic reconoccr a muchos A~' ditcrcntcs CS posihlc gratias a un tuntplc
jo proceso de rcordcnati<m de genes, Los receptores tic ],is celulas T sc cstttdiaran ton dctallc cn cl taPitulo i .
Las Ig son tin grupo tic glucoproteinas yuc se cntucntran
prcscntes cn cl suero s, en los liyuidos tisulares de todos los nta
mifcros . Algunas sc encucntran fijAdAN a 1 .1 superticic de las CCIu
las B, cn dontic actiian conr reccpttrrcs tic Ag cspecificos . t )tras
ilos anticuerpos Ab) sc cncuentrarn cn cstacio lihrc cn la sangrc y
en la hnta . Para tluc Ias celulas li sc dcsarrollcn t. tics lugar a celulas productoras tic anticuerpos i CPA i, dcnuminadas tambicn
tdulas plasnriticas y ctpaccs do sccretar grandcs cantidatics tic
Ab, cs ncccstrio que sc produzca un contacto entre las celulas 13
t, el Ag . I ,, Celula plasmatica ,, cs cl tcrmino histologico que sc
aplica a LIS celulas productoras tic Ah que se cntucntran en la sangrc y cn los tcjidos .) La innttutoglobufna unicia a la mcmbrana do
las CIIUIaS B prccursoras prcsenta la tnisma espccificidad tic 11111()11
que los Ah yuc producira la correspondicntc cclula productora
do Ab tras cl proccso tic maduraci6n .

INMUNOGtOBULINAS : UNA FAMILIA


DE PROTEINAS
En la macona tic los mamitcros SLIPCriorCS SC lian idcntificado cinco
clases ditcrcntcs tic Ig, cuntrctantcnte IgG,
IgM, IgD e Igli .
Estts clases sc ditcrcncian cntrc si cn cuatro a su tamano, carga, composicion tic aminoacidos v contcnido tic hidratos tic carhono .
Adcntas tic [as ditcrcncias csistentcs entrc las distintas clases,
las Ig tic tuda una do lus clases son muv hctcrogcncas . Dcsde cl
punto do tista clectrotoretico, las Ig tarnhicn nrxtestran una estraordinaria hctcrogcncitiad, aharcando un csPcctro yuc sa dcsdc la traction ,t hasta la traction cx dcl suero normal (jirl . 6 .2 ;1 .

Los puntos de union al antigeno estan formados


por regiones hipervariables . En los dominios V de
cada cadena ligera y pesada existen tres regiones
hipervariables . El plegado de estos dominios hate que
dichas regiones se agrupen en los extremos distales de
la molecula, dando lugar a los dos puntos de union al
antigeno de cada molecula tetracatenaria .
Todos los anticuerpos son bifuncionales . Ademas
de unirse al antigeno, los anticuerpos son capaces de
Ilevar a cabo una o mas funciones efectoras . Estas
actividades biologicas (p . ej ., la fijacion del complemento
o la union a determinadas celulas) dependen de panes
de la molecula alejadas de los puntos de union al
antigeno (casi siempre en la region Fc) .
Las celulas mononucleares, los neutrofilos, las celulas
NK, los eosinofilos y los mastocitos expresan moleculas
receptoras de inmunoglobulinas . Estas moleculas
interaccionan con las regiones Fc de diferentes clases de
Ig y promueven actividades como la fagocitosis, la
destruction de celulas tumorales o la desgranulacion de
los mastocitos . La mayoria de estos receptores de Fcf
pertenecen a la superfamilia de [as Ig, y presentan dos
o tres dominios extracelulares de tipo Ig .

Resumen : Moleculas de reconocimiento de antigenos


anticuerpo
receptor de antigeno de las celulas B

receptor de antigeno de
las celulas T

Fig . 6 .1 . Los receptores antigenicos de las celulas B y T derivan


posiblemente de un antecesor combn, perteneciendo ambos a la
superfamilia de las inmunoglobulinas .
El receptor principal de las inmunoglobulinas esta
constituido por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
ligeras (L) identicas . Ademas, unos componentes secundarios
(Iga e Igli) se asocian de forma estrecha con el receptor
principal y se piensa que to acoplan con las senales
intracelulares . Los anticuerpos circulantes muestran una
estructura identica al receptor de antigeno de las celulas B, pero
carecen de los dominios transmembrana e intracitoplasmatico .
El receptor de las celulas T muestra una portion ligadora de
antigenos constituida por una cadena a y una li (o una y y
una ;i), que se asocian con otros cuatro peptidos transmembrana
( ;,, ,i . : : y Q, distintos a nivel estructural de las cadenas del
receptor .

71

Anticuerpos y sus receptores

Las Ig son moleculas bifuncionales


( .111 .1 nl'l1ccula tic Ie c, hitun :i~u1 .11 1'11 .1 rcg,ioll tic Ia nlolccula
C, :al)ar tit' tln1r,C .11 .\ , n11critra, tin : -ira region ciercc las dcnonlin,lda, funciorncs Ctctto ras . Entri Cst .h llltlnlas ,C CI1CLIC11
tran la union tic I .l Ig a Icrs tcjidos dcl hucsped, a divcrsas celul .1%
de[ sistcnla innlunitarioa a '11gunas cclulas tagociticas v .11 primer
colnponcntc 1, ( l y 1 tic [a via da,ica tic] complenlcntor' .
La clase y la subclase a la que pertenece
una Ig depende de la estructura de su cadena
pesada
1 .1 r,trH :tura basi :a tic tonlas I :u nloIciulas tic Ig cst :i tirrnlatia
ho 1r 111  :atlelrl, polilrclrtidicas fgeras iticnticas, . den cadenas polipcptidic,ls pcsacias iticlnicas, unicias cntrc si Inediantc enlaces
di%ultLro i fR. b. . ;l . I .a clue l. la subclass do una nlodccula dc Ig
depcllclc dcl til,o dc :adcna pcsada quo: content
subda,c% dc Iv( ; hunlana i IgGI, Ig62, IgG3 c Ie(i41 poscen
Ia% :adcnas pcsad .t% 71, y2, y3 N'74 , tluc dificren ligeralncntc en
tic ,i, aunyuc toxl :u clla, I)ucdCll set- omsidcradas cadenas 7 .
La abundancia rclatiya dc cad .( un .l tic la% cuatror subclascs
tic IgG hunlana 1 Ig(i I -Ig( ;41 es dcl lrb, 23, 7 %. 4':,., rc%pcctiyamentc . Tanlbicn cyi,tcn subclases tic 1g .A hunlana I I~gA I c 11,A2)),
pcro no sc conorcn %ubdascs dc
Igl) ni Igl-. . Esta hctero
gcncidad dc las Ig, yuc pcrlnitc clasificarlas en CIaSC, y stlbdases,
,c ticnormina %ariabilidad isotipici .
I'arccc quo: las subclascs do Ig aparciicron cn ta,c% rccientcs
tic I .l cc olueioin . A%i- ] .is %uhclascs tic Ii-,G 11U1111t1d ,1 a1 ditcrentc, tic
la, cu .unl ,ubda,C, tit' IgG 111ut'in .1 1111c lC '(m(I:t 11

[net. () tic Ia unidad tetracatenaria basic .(, pero en la m .aoria dc (ors


Inanliterors Lis IgA scricas son principallncntc polilncrica,, aparc:icndor sohrc toxlor ell forma dc tlinleron . l as I ;~ .1,onl 1 .1, Ig predominantcs cn Lls ,ccrciio iic% %cronitlco%a% como la saliva, cl valor%
troy, I.l Icche y las sccrcciornes traclucorbrornquialcs y gcnitorurinarias .
I .a NA Lie sccrccio',n i IgAsi, title pucdc pertcncccr a ctlalyuicra dc las subdaxs ( IgAI o IgA2 h, pero Llut' %uclc scr IgA2,
%c prcscnta gcncrallnentc cn la tornla dintcrica I IS, 1' tionc un
11c%o molecular do 385 .000 dalton% . Abunda en las %ecreciones se
rornlucosa%, en dorndc sc cncucntra as(riiada a otra protein .], dcnonljnada comlxrnclac secretor.

IgD. suponc nlcnors del 1% tic Ias Ig plasnlaticas toltalcs, pcro


a1111ntt .1 en las nlclnbranas dc nlucllas cclulas 11 . \o r sc sabe bjen
la fiulcio)n biologic.] cucta tic la% Igl), pcro pucdc yuc dc

.11.11 :,

Distribution de las principales inmunoglobulinas


proteinas

Cada clase de Ig ejerce diferentes funciones


littias la, 11;,1n1 ~;lutotl~nltrin :l,, pcnl,u Coultt'nid() t'n Ilidr.ltll> tic
carbtm1, (n:ila cnirc cl ?
, dc la,
cl 12 14" tic Lt, IgM,
lid) c IgE . 1-.n 1 .1 liolura 0 .4 ,c rcstuucn las propicdadc% ti%icoyuilnicas de las Ig .

IgG. I ., la 1nas abumiamc en cl sucl'or 1lumanor norrlnal, en don

dc o w,tituvc cl 70 75'%G Lie ]as Ig tortalcs . 1 .1% IgG CtrnSl,tC11 en una


tin COCfiCICIItC tic scdinlenta11111, .1 cnodccula tctracatcnaria corn
:itrn tic 7S y 1-16 .11()(1 daltons dc pe%o molecular. Sin embargo, Ias
protein .(% IgG 3 %orn ligeranlclnc may ores yuc las do las otra% sub
clascs ; csto es dcbidor a Ia presencia tic la cadena 73, title cs algo
nl,is pcsada . Los anticuerpos de Base IgG, yuc sc enCucntran anlplianlcntc distribtlidors en loss conlpartimicnto% intra y ovtravascular, ,on los prcdorminantcs cn Ias re%puc%tas innnlnitarias sccundaria%, v Ios unioo% Line prc%entan actividad frenic a la% tovinas .
Las IgG proredcntc% de la madrc comficren innlllnidad al recicn nacido durantc los primcros Inescs de villa . E%to c% dcbido
a tlic, en loss scrcs hunlanos, [as nloldcculas dc Ig(i tic toxi .]s las
sul):la,cs son capaccs Lie au'a\csar Ll placenta, perr to title cl rccicn
nacido adquicrc un alto grado dc innlunidad pasiya . IM algunas
c%pccic%, como of ccrdo, Ia% Ig m .]tcrna% %olalncntc son transferida% ,l ,u% crias despuc% dcl parto I1or mcclio de la lecllc, que conticnc una% IgG capaccs tic scr absorbidas sclcctivanlcntc en cl
tractor gastrointestinal .

IgM. Supone aproyimadalncntc cl 10% dc Ias innitulorglobuli-

tott .lles . La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-itcnaria basica . Call .( una dc la% cadena% pesada% present .] un
peso molecular Lie 65 .1)00 daltorns, aproryiln :ulanlclnc, y I :t molccula complcta time tin peso molecular tic 970 .111)(1 daltcnls . La
IgM sc cnctientra cornfinada ell cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta%c% tetnpranas
dc I .l rc%ptic%ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue %u prcseniia en la
.,
rcspucstas trecite a nncroxlrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos .
11 .1,

IgA. ( on%tituyc cl 15 20'%. de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs
hi11nano rs, Inas dcl 811% do la IgA %c cncucntra cn forma tic nion6

Fig . 6 .2 . Electroforesis de suero humano en la qua se reconoce


la distribucibn de las cuatro clases principales de
inmunoglobulina . Las proteinas scricas se separan en un campo
electrico en funcion de su carga y se clasifican como (fl, (z 2, R y -f,
en funcion de su movilidad . (La IgE muestra una movilidad
parecida a IgD, pero no se puede representar cuantitativamente
por su bajo nivel serico .) La IgG muestra la mayor
heterogeneidad en la carga, mientras que las restantes Ig tienen
una movilidad mes restringida, limitada a las regiones li
y casi'I .

Resumen: La estructura catenaria btisica de las inmunoglobulinas

,A C
7-1 C
cadena pesada

Fig. 6 .3 . La unidad de una inmunoglobulina se compone de dos


cadenas polipeptidicas ligeras identicas y otras dos cadenas
pesadas identicas unidas mediante enlaces disulfuro (rojo) .
Observese la position amino IN-) y carboxi (C-) terminal an las
cadenas peptidicas .

Estructura de los anticuerpos

Propiedades fisicoquimicas de las clases de inmunoglobulinas humanas


propiedades

tipo de inmunoglobulina
IgG1

IgG2

cadena pes da

IgG3

IgG4

IgM

IgAl

IgA2

IgsA

13

.le

U.

u2

u.iu

IgD

IgE

concentraci6n
media en suero
(mg1ml)

0,5

1,5

3,0

0,5

0,05

0,03

0,00005

constante de
sedimentaci6n

7s

7s

7s

7s

19s

7s

7s

11s

7s

8s

peso molecular
(x 10')

146

146

170

146

970

160

160

385

184

188

semivida (dias)

21

20

21

10

il

% de
distribuci6n
intravascular

45

45

45

45

80

42

42

trazas

75

50

2-3

2-3

2-3

2-3

12

7-11

7-11

7-11

9-14

12

o de hidratos
de carbono

senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos inducida par cl Ag.
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los indivjduos ; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas,
.
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s bronquial . Pucdc que
ell
csta Ig descmpei1c algdn papal
la dctcnsa trcntc a Ios liClmlnell los paiscs dcsarroll .idos so: suck asociar mss
tos parasites, pcro
con las cntcrnicd;uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno .

Fig. 6.4 . Cada inmunoglobulina tiene


un tipo de cadena pesada caracteristico,
de modo que IgG posee cadenas ;, IgM
cadenas Fr, IgA cadenas u, IgD cadenas ii
e IgE cadenas r: . Las variaciones en la
estructura de la cadena pesada de una
clase de inmunoglobulinas determina
las distintas subclases de las mismas .
Por ejemplo, la IgG humans se
subdivide en 4 subclases, en funci6n de
los tipos de cadena pesada . Las
propiedades de cads inmunoglobulina
son distintas . Observese que en las
secreciones, IgA aparece en forma de
dimero (IgAs), asociada con una cadena
proteicadenominada
,
componente
secretor. La concentraci6n serica de
IgAs es muy baja, mientras que su nivel
en las secreciones intestinales puede
resultar muy alto .

ell
ra (uno
la rcgicin variable y otro en la region constante)
(fill . 6A . En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la cadcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo . ('ads enlace diSUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuando sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta

Resumen : La estructura basics de IgG1

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS


El modclo tctr .watcnarir~ IMSICO dC las molcudas dC Ig ' fl)
. b. .i i So:
bass en la prescncia do: dos tips ditcrentes do cadenas polipcptidicas. la cadena do: mcnor tamauio (ligera) presents un peso moICCUlar do 25 .000 daltons v aparece en todas las clases do: Ig, micntras
yuc la cadom do: mayor tantano (pesada) time Un peso n1olccular do:
ell
cads una do:
50.000-7'.000 daltons v su estruCtttra cs ditcrcntc
las dases o subclases de Ig . Las cadenas polipcptidicas se encucntran unidas entrc si mcdiantc enlaces co\alcntcs v no co,llcntCS .

cadena pesada
(450 residuos)

Todas las cadenas ligeras contienen una region variable


y una region constante

So Ira den1()strado yuc Las cadenas ligcras do la ma\oria de los


\ertchrad0zs pcrtcnccctt a uno de dos tipos difcrcntcs, dcnominados kappa ( t: ) y lambda (i.') . Estas dos formas so: dcnotninan
isotipos . Cualquicr tipo de cadena ligera se I,ucde contbinar con
cualquicr tipo do: cadena pesada, pcro en una moleCUla concreta
de ill nnmoglohuhna antbas cadenas ligcras son idolticas entire
si, al igual yuc OCUrrc con ambas cadenas pesadas .
Hitschntann, Craig \ otros inyestigadores dCSCLII)ricrott en
1965 yuc ell las cadenas ligeras SC puccicn distinguir dos regio
ncs ditcrcntcs . La mitad LiC la cadena corrcspondicntc :d cztrento
carboxilico (aproximadamcntc Uttos 107 amino:icidos) presenta
una composici(in constante, con ligeras excepcienes debidas a
difcrencias alotipicas o isotipicas (v . mss adclantc ), s . se dcnomina region CI I constantc:hgcra ), micntras yuC la mitad corrcspondicntc al cxtrcmo amino mucstra una variabilidad do: se
cuenci .1 nu(Cho mayor, y se ticnonnina region Vi (variahlcaigera ;i .

Las IgG presentan una estructura de Ab tipicos


La nuolccula do IL,G SC Inicdc considcrar cl Ab ,tipico ,, (.fill . 0 . .51 .

Prescnta dos enlaces diSUIt6ro intracatenarios en la cadena ligc-

-_-,,

"1

cadena ligera 1212 residuos)

Fig. 6.5 . El extreme N-terminal de IgG1 se caracteriza par la


variabiliciad en la secuencia (V) tanto de la cadena pesada coma
de la ligera, to que se denomina regiones VH y Vt,
respectivamente . Et resto de la mol6cula presenta una estructura
relativamente constante (C) . La porci6n constante de la cadena
ligera se denomina CL, mientras que la de la cadena pesada se
subdivide a su vez en tres regiones distintas a nivel estructural :
CH1, CH2 y CH3. Estas regiones globulares, estabilizadas
mediante enlaces disulfuro intercatenarios, se denominan
dominios . El sitio en el que el antigeno se une con el anticuerpo
se localiza en los dominios variables. La zona de (,bisagra)) es un
segmento de la cadena pesada localizada entre los dominios CH1
y CH2 y es la flexibilidad de esta zona la que permite que dos
sitios de union de antigenos operen de forma independiente .
Existe una disposici6n pr6xima de los dominios, salvo en el case
de CH2 (v . fig. 6.7). En los dominios CH2 se unen moleculas de
hidratos de carbono.

Anticuerpos y sus receptores

Plegamiento basico de la cadena ligera


extremo N
96r'

compuesta do una serie sic regiones glohulares con cstructuras


sect]ndaria s tcrciaria (plegamientoi nann parscidas. I'.StO se na11CS
tra en la Agrrrn 6.6, tontando coma cjcntplo una cadena ligera .
Los bucks pcptidicos formados por los enlaces disulfuro
ConStit11a'Ctt la porcion central de tin dominio dc unos 110 antimricidos . Tanto en Ias cadenas pesadas conau~ cn las ligeras, cl
primcro dc cstos dominios corresponds a Ia region \-ariablc, VI I
6. -1 . Las cads nas pesadas dc IgG, IgA
~, \'I , rcspcctivamcntc
(:It2 y. CO, gttc
e It.,I) Conticncn otrrx trcs dominios,
En las CaniCnas tt
la
region
constants
dc
la
cadena
.
Constituarn
V t ; haa- un dominior adicional, situado dcspucs de () I I (~ . /iq. 6.101 .
Asi, los cxtrenaos carboxilicos do las cadena, pesadas dc IgiM c
IgE (dcnominados Cp-l s' (aAt son honaologos al dominio CH .,

(ail,

extremo C

Fig. 6.6 . Los dominios de la inmunoglobulina comparten un


patron de plegado similar en la cadena ligera, constituido por
varios fragmentos de cadena polipeptidica rectos, paralelos al eje
largo del dominio. En la cadena ligera existen dos dominios : uno
constante y otro variable . Dentro de cada dominio, la cadena
polipeptidica se organiza en dos capas, orientadas en sentidos
contrarios, con muchas cadenas laterales de aminoacidos
hidrofobos entre las mismas . Una de las capas tiene cuatro
segmentos (marcados con flechas blancas), mientras que la otra
tiene tres (marcados con flechas negras), y ambos se unen
mediante un enlace disulfuro unico (rojo) . El plegamiento de los
dominios VL determina que se expongan las regiones
hipervariables en tres asas distintas, aunque cercanas . Se
identifica con un numero un residuo de cada una de las regiones
hipervariables .

dc las 1gG (( ;y~ l .


Mcciiantc cstudios cristalograticos con raos \ sc han obtcnicio datos s(Ahrc la cstructura dc la n101eC111a complcta dc las
It G, to clue ha laccho p )sihlc construir 1111 csquclcto do .tonaos
dc carbono sic la naakcula_ asi conto nurdclos atomicos dc la misma gcncrados por COMI)utadc~ra I;lig. 6.,1') . En silos sc obscrra
due presenta forma dc Y \ Lie T, extrcnao confirmado mcdiantc

microscopia clcctrimici .
Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
sc naucstra cn la/q
.6.,-1 . l.os dominios Cy ., de las Cadcnas I,ssa
das y tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
los dominios CY2, quo: sc cncucntran separados POr IOS sustituycntcs glucidicos .
Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-

Estructura de IgG1

antigeno

antigeno

Fab

cadena pesada
(450 residuos)

Fig. 6.7 . Un modelo para IgG1 en el que se muestran los


dominios globulares de las cadenas pesadas (H) y ligeras (L); se
puede apreciar que los dominios CH3 estan juntos, mientras que
los CH2 estan separados . Las unidades de hidratos de carbono
(azul) se localizan entre los dominios CH2. En esta figura (y
posteriormente en la 6.10) no se muestran los enlaces disulfuro
entre las cadenas H y L.

Fig. 6.8 . Modelo generado por ordenador de la


proteina Dob IgG1 humana privada de la zona
bisagra . Dichas proteinas carecen de la flexibilidad que
caracteriza a las moleculas de IgG normales . Su rigidez
permite realizar determinaciones estructurales con mayor
resolucion . Se muestra una cadena pesada en azul y otra
en rojo, mientras que ambas cadenas ligeras se
representan en verde. En azul claro se observan los hidratos de
carbono unidos a la porcion Fc de la molecula . Este modelo
sugiere que las interacciones entre los dominios Cy2 son debiles
y las presentes entre los dominios Cy3 son fuertes. La estructrura
de esta inmunoglobulina fue determinada por David R. Davies y
cols . Pros Nall Acad Sci USA 1977 ; 74) . Los graficos de
ordenador fueron elaborados mediante el sistema desarrollado
por Richard J. Feldmann en el National Institutes
of Health .

Estructura de los anticuerpos

minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de
cuatno scgntcntos . i En la /iq. 6.6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ;i
minas de lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgG I
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las inmunoglobulinas cn general; sin c nlbargo, cada una do: las clases
y subcl;tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs .
IgG. En cl case do 1 .1 IgG 111,1111,11M, las cuatro subclascs dificrcn
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos.
I _a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi()n do: bisagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas . I .a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la region do: hisagr;t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1arar I)cso moIccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie sus propicdacics biologicas caracteristicas ~_/?tf . 6.9) .

ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros . El enlace So: es
tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s .
En ausencia do: cadenas 1, se lta ohsercado quo la t6rma nias cstable do LAS IgM CS la forma hcxamcrica .
IgA. Las cadenas u contienen a;-2 antino,icidos, repartidos cn
cu ;ttr() dontinio,s : Vi 1, Cal, (u2 v Cu..3 1 ;/iq. 6.12) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgA POSCCn tin pcptido adicional de 18 aminoacidos
Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
dintcnx. En Ias microti,rogratins clcctronicas Lie dintcros do IgA
Estructura de la IgM humans

IgM. I-ts Ig~i ltuntanas se stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt .inter(o do la estructura retracatenaria basics tl?q. (,.1()) . l.as cadenas tt de la IL,,,\l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin dontinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I ..ts suhunidacics del pentinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue constituren cl c\trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplcta lot1SIStC en una re`;i()n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi ;ultc
microh,togratias clcctronicas .
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig .\l uniclo,s a Ilagclos
hactcri;ulos so: ot,scr, a yuc las mo(Icculas adoptan forma Lie -, cangrcjo^ i/ia . 6.11') . 1?sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( :u2 t. ( :N3 cs flexible, aunquc na I)rcscnta 11on1ologi .1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lcCULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcjc,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig :M .
Las n1(dcculas do: Ig :NI prescntan otras dos caracteristicas cspcciales : la abundancia de nx(Icculas de Oligasac ;irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la cadcna 1 idel inglcs j)initirt, union), quo so: crcc quo intcnicnc CI
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci()n do: la ntolccu
la por parts do: la cclula productora de Ab . La cadcna J cs tin dog
minio parccido ;t las ill
finds coil 13,^ ,tn1inoricidors .
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii;into tin
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 18 anlinoacjdos yuc constitu-

Fig. 6.10. Las cadenas pesadas de IgM tienen cinco dominios con
entrecruzamiento mediante enlaces disulfuro entre los dominios Cu3
y Cto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono (azul) y la posible localizacion de la cadena J. En
la IgM no se observa una region de bisagra extensa, pero se puede
producir la flexion a nivel de los dominios CN2.

Estructura de la IgG3 humana


IgG3

VH
C-61

tIIIII111I111111
C"/

Fig. 6.9 . Estructura de la cadena polipeptidica de la IgG3 humana,


en la clue destaca la region de bisagra elongada,

Fig. 6.11 . Microfotografias electronicas de Ias moleculas


de IgM. 1) En solucion libre, la 19M de reno adopta una
morfologia estrellada tipica . 095.000 (por gentileza de los Dres .
E. Holm Nielson, P. Storgaard y el profesor S-E . Svehag) .
2) Anticuerpo de tipo IgM de conejo (marcado con flecha) clue
muestra una configuracion en cangrejo,, con una estructura
central anillada parcialmente visible unida a tin virion de
poliovirus . .190 .000 ipor gentileza del Dr . B. Chesebor y del
Prof . S-E . Svehag).

Anticuerpos y sus receptores

sc ohscr a yuc Ias molo:cttlas presentan fin'ma dc doll1c Y, lo clue


suo;icrc quc los nton6mcros sc linen por sus cxtrcmoos a ti-,i% es dc
[as regiooncs CO de sit cxtrcmo carhoxilicor i:J7rf . 6.1 .,') .
La derma prcdotnin :uttc dc la IgA de sccrecio5n IgAs i cs una
molccula coil tin CtleliCICntC do ,coiimentacion dc I IS (peso molecular dc 380.1)()() daltoons ) . La molccula contpleta csti fiorma
da poor dots unidadcs dc IgA, cl compooncrac secretor (p . In .
.
'0 .000 daltonsl s una cudcna I i p. m. 15 .000 daltons J ll!~ . 6.14) .
No esti clam conic sc Linen entre Ni la ditercnics cadcnas. Fl componcnte secretor nor cs sinteiizadoo poor las cclulas plasmaticas, conto
ocitrrc corn las cadcnas J, sino poor las cclulas epitclialcs . Las IgA,
en su forma dimcrica estahilizada por la cadcna I, son sccrctadas

Estructura de la IgAl humana

por las cclulas pLISIMiticts suhnrucos:is, s-a IInCIl al coml,ooncntc stcretoor al atraxes,ir las capas dc CCIuLas el,itcli ;tles . IA Union del coonlponcnte secretor facilita cl transporte dc la IgAs haste Lie secreciones, \. cicrce till cfi'ito protector frcnte a los agentcs prootcooliticos.
La class dc IgA quc pre(lonnina ell SLICro CS la IgAI :tprorximadamcnte el 90% de IgA), igual yuc succdc ell las sxcreciorncs
nasalcs, la saliva, la Icchc s . la,, Ligrimas (?0 195'!,, do la IgA total) .
Sin cmhar~-o cn cl colon predormina IgA2 iaprooxinudamcntc
60'''i, del total dc Ig .A ) . Muchos dc los microoorganismos yuc lta
hitan rn Ios traetc,s respiratoorio . gastrointestinal
hall adapta
do al entorno producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .

IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoos del 1"dc las inrnunogloohtilinas scricas tootalcs . Estas protcinas son m;is scnsihlcs a la prootcblisis quc las IgGI, IgG2, IgA c IgM, presentando ademds una
tendencia a cscindirse espontancamcntc . Parsec yuc shire Las cacICnaS of solatrnente cxistc till enlace disullitror .\r clue conticnen

Estructura de la IgA secretora humana (IgAs)

region de bisagra

cola peptidica de 18 residuos

Fig. 6.12 . Este diagrama muestra la estructura de dominios de


IgA1 y la posible localizacion de las unidades de hidratos de
carbono (azul) . Se puede apreciar la existencia de tin fragmento de
18 residues en el extreme carboxi terminal (caracteristica comtin
con IgM) y la region de bisagra.

Fig. 6.13. Microfotografia electrdnica de los dimeros


de IgA. Esta morfologia de Y doble indica clue las subunidades
monomericas se Linen en sus extremos C-terminales a nivel del
dominio Cu3 (por gentileza del Prof . S-E. Svehag) .

Fig. 6.14. El componente secretor de IgAs rodea posiblemente al


din,ero y se enlaza mediante dos puentes disulfuro con el dominio
Cu2 de tin monomero de IgA. Se necesita la cadena J para unir
ambas subunidades.

Funciones efectoras de los anticuerpos

grandcs cantidatics dc hidratos dc carbono en forma do miiltiplcs


sustituycntcs oligosatarfdiccs tJic7 . 6.ISY .
IgE. Ell la . ~grrra 6.16se muestra la cstructura de las IgE. EI mayor
pcmr molecular do las cadcnas r. 172 .500 daltonsh sc dcbc al mawt miinctvt dc :urtinoicidos 1550, apr(rximadamcntc i, yuc sc cncticntt:ui rcpartidos en cincct dttminios (\'t1, (a : l, C12, 0.3, y Ce41 .

LAS DIFERENCIAS DE SECUENCIA


ENTRE LAS MOLECULAS DE
ANTICUERPOS PUEDEN SER ISOTIPICAS,
ALOTIPICAS 0 IDIOTIPICAS
Variabilidad isotipica . I .(,~~ , ;cncs tic iaN \ ariantcs isotillicas sc
cncucntran hrcsclltcs cn tttdos Itts intiiyiduos sands tic una de
tcrminada cspccic. Por cjcmplo, cl gcnoma humallo conticllc los
genes dc la, cadcnas yl, y2, y3, y4, la, u1, a2, S. c. h y i., por to
yuc son isotipos .
Variabilidad alotipica . Fstc tcrmino sc rctierc a la Variabilidad
,,Cnctic :t yuc existe cntrc Ion intliyidutts do ti1llt misma espccie,
dcbido a la prcscncia dc ditcrcnics .Helots cn kill mismo lttCtls. Pttr
cjcmplo, la Variants dc I~;li3 dcnttmillada G3nu b- ) sc caracteri
za por la prcscncia dc una tenilalanina cn la posici6n 436 dc la cddcna pesada y3 . Esta y :u-ialltc not SC cncucntr :t cn tttdtts hts indiciduos, por to ytic COnStitti\'C Lilt ahttilxt . Lots ahttipos suclcn scr
debidos a la prcscncia dc varianics dc ]as regimes constantcs dc

suclcn scr cspccificos do cada Lino dc los doncs dc cclulas B iidio


tipos priyadtny, pcro cn algunas ocasioncs son contpartidos pttr
yaritts dttttcS do las ntismas f idiotiptts ptiblicos, dc reacci61l cruzada tt rccurrcntco) .

/ FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
Sit

atkitigentt . En
La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a
algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo
ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas . Sin cmb.u -go, la intcraccitin cntrc cl anticucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras sccundarias (x . Jyjs. 6.1'y 6.18j .
I .a actiyacion dcl sistcnta kid complcmcnttt cs Lilltt tic los mccanismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
I;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do

Estructura de la IgE humana

las cadcnas pcsatias .

Variabilidad idiotipica . La yariabilidad dcl dominitt yariahlc,


cspccialmcntc tic skis rcgioncs alt :uncntc yariahlcs, dcnominadas
hipcryariables, da lug.u .t Itts idiotipos . Los idiotipos dctcrmin :ut
la cspcciticidad dcl [)unto do union al antigcno . Los idiotipos

Flab'),

Estructura de la IgD humana

- Fc

Fig. 6.16. La IgE se puede escindir de forma enzimatica dando


origen a los fragmentos F(ab'):, Fc y Fc'. Destaca la ausencia de
region de bisagra.

Resumen: Funciones efectoras seleccionadas de [as clases


y subclases de anticuerpos humanos
funciun efectora

inmunoglobulina
'gG1 IgG21gG31gG41gM IgA IgD IgE

filaciort del (:omplomento


(via clasica)

++

transferencia placentaria

union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica
Fig. 6.15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios
de IgD y ski caracteristico gran numero de oligosacaridos . Tambien
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas .

Fig. 6.17. Estas funciones efectoras se asocian con diversas


partes de la region Fc . La transferencia placentaria de IgG en el
hombre y el transporte intestinal en los roedores vienen mediados
por tin receptor parecido al CPH de clase I (v . fig. 6.23) .

Anticuerpos y sus receptores

protcinas scricas quc intcr\icncn CI) la's rcaccioncs inflanratoorias


i t . cap . ; ) . Una ccz clue sc ban unidoo al antigcno, las I :g,\I, Ig(; I
c IgG3 soon capaces do acti)ar la cascade del Coan1)I(2nacnto. Parecr
yuc las IgG2 actj)an cl coomplcmcnto coil mcnor cficacia, mien
tras clue las IgG4, IgA, Ig1) (' IgE no to acti)an en absoluto .
I .us It-, intcraccionan tic ti orinas mua di)ecsas coil ditct-cntcs tipos
dc celulas
0. 181. Estas intcraccioncs sc prooducon a traces dc rccc1)torcs dc All yuc sc oitcuciatr:ua on la su1)crficie tic didaas cclul,as.

RECEPTORES DE ANTICUERPOS
Existen tres clases de receptores de IgG
en la superficie celular

I .tro rcecl)toorc' dc IgG sent los niceliaclorcs dc di\crsas funciooncs


olccton-:is . Sus .tcti)'idadcs l)ioloigicas se supcrl)onic I cntrc si c sun
dcscncaticnadas poor cl ctatrccruranaicntoo yuc proo)ocan la" inIII uiOglohulinas adccuadas. Las princilmIcs tunciooncs cn la" yuc
imcnicncn son la EZgocitocis, la citOtosicidad cclular- dcpcndicnte
do :uiticuorl)us, la lil)cracio)n do mcdiadoorcs \ In cstinmlacion tic
ha prescntacioon dc antit;onos.
F:n la actualidad, sc ctnloccn trcs grupos do receptores do
Ig(i IlUmana on la su1)crfcic cclul .u- : FcyRl)(1)64), FcyRII
I ('D32 h v 1-c
;RI I I CD 1() I . TOdo os cllos so: caractcrizan 1)or 1)rc
scntar dominios cxn-acclularcs yuc nauestran uma ctnasi(Icral)IC
hoonaooioogia con las rcgiOnes \ do LIS innautaugloohulinas, cs dccir,
pcrtonoccn a la s{r1)orf :unilia de LIS inrnun0gloohulinas, al igual
yuc I cuR, ill) receptor cs1)ecificoo LIc Its ni0lcculas de IvA.
Propiedades y distribucion de los receptores de IgG
El receptor Fc/R1 i CD04 i sc unc con alta afinidad i; 10' 10' M ? .t
loos ntontimcros tic Ig(~, %n distribucion no cs tall
C()IIIo
la dc los otroos rcccl)torcs .
1-.1 rcccl)toor FcfRl l i (:1)32) csta amplianiciuc distribtri(1o cntrc los distintoos til)Os CIc cclula y, cn much :% dc cllas, cs cl tinicoo
receptor quo: se expresa. Se ono con haja afinidad i < I fl .\t i c\
clu,i) :uncntc a Its IgG quc sc cncuentran forinando complcjus o
poolinicrizacias .
l . c;RIII iCD16) csta altamcntc glucosilado, ~' so: c.xprcsa en
forma dc nioolcculas quc abarcan un amplio rango do pesos nao
Iccularcs (50 .01)0 3() .(111(1 daltons) . FcyRlI[a cs cxpresadoo poor
Ion nracrcitagos, las celulas \h y aalgunas celulas T, c intcracciona t:uito con la Ig(; mononicrica conio con la yuc SC cncucntra
fiormandoo complcjoos iafinidad 3 x Itt M j . LI Fc!RIl11) unicio
a NO cs cxprcsado solanicntc Por Ios grantilocitos t. prcscnta
una baja afinidad 1)or Las IL G i<10 ht') .

Los receptores de IgG constituyen un grupo heterogeneo


loos ircs rc(cl)toorcs do Fc ; pucdcn dar lugar t 12 is(cti)rmas, \ sc
lit doscrito) la existencia dc poolinioorfisnrt) 'citctico Cant" cn cl
caso dc Fc -gRI I como cn cl do I : c,,Rl 11 . Adcmas dc csta lictcrugcncidad intrinscca, czistcn indicios do quo: los rcccptorcs soil
ex1)resados cn la superficic celular en fiorma do complcjos, as0ci ados t otras caticnas . I lasta la tcclia, se han idcntificadoo dos cic
cstas cadcnas, cn conal)Icjoos receptores no o rclacioonado s:
" FcyRI sc puctic asociar con dinicros dc cadcnas y unidos cntrc
Ni mcdiante cnlaccs diSnlfllr- t), tcnomcno clue tanibicn SC ob
scr) :a on cl c:%to do Fct:Rl .
" FcrRl f la se puctic asociar con cstoos ntistlios dinicros tic cadcnas y, coil dimcros dc cadcnas L dc Ion conal)Icjo)s T( .R o con
hctcrodimorosy-1'.
Adcnias do: inipcdir la dcgradacioin dcl contplcjo FcyRI I la cn cl re
ticuloo cndoplasntitico, 1)arccc yuc cstas cadcnas asoociadas son cscncialcs cn cl pro ceso do transduccitm dc scnalcs . En cl casoo do FcyRl l lb
ligado ,a PIG, quo: como sc ha indicado se encucntra asoociadoo a PIG,
sc coo quc noo soil nCCCslrlds Its ctdcnas ,I ni las ; I /iq.

Las IgE se unen a dos tipos diferentes


de receptores Fct :

En ha Actutlidad SC coonorcn door ti1un Jitcrontos dr rrcrlxonrs cc


lularcs dc Igl;
0.201 . Los mastocitos ) . los hasofilos 1)osccn cl
receptor tic IL,,
. do alto afinidad f FcsRI ), yuo cs Cl reccl)toor do
IgE clasicoo, > . Estc receptor liortna partc do la strpcrfamilia gcni
ca do la, innum0 ,1h>hulints
CS hastantc difcrcntc dcl receptor
dc Fc do Lis IgE tic haja afinidad i Fco- ;Rl I i, t1uc sc cncucntra en Ioos
Icucoocitoos v en los linfi)citos. El receptor LIc haja afinidad no proccdc cculutix :u)acntc do la su1)ertanifia dc I :is innttua0t;loohulinas,
sino yuc prcscnta una considerable hoomoologia con discrsas Iccti
MIN dc on-igon ,utint .tl, cornrioo h Icctin,a fijadora do man0s,a i .\I1)1 .1 .
F6 : RI es el receptor de IgE de alta afinidad
FtERI prcscnta una cstructura tett;uncric.a i \. - h<<) . 0.2111 . l a cadcna u.
45 kdal j SC oncucntra glucosilada c yuoda cx1)uosta cn 1 .1 sulvrfit :ic celular. Laos _lb ti-onte a la cadcna u impidcn la union do las
IgE al receptor, Vpucden desoncadenar la liberaci6n do histamine
a Imi-tir do basoifilos dc ratuncs Icuccrnicoos . Es probable quc los
hiciratos do carl)oono proteian a Ia cadcna a fi-cntc a los agcntcs pro
tcoliticos scricon, conao ocurrc cn cl cast) dc mochas Mras protoinas
do nicnibrana . Sin embargo, no cs I)rol)al)Ic yuc ciidtoos laidratos
dc carbonoo do la cadcna u tengan rclaci()n alguna coal la union dc
las IgE v la liheracioon dc liistamina nudiacia Door ]as naisnias .
La irnica cadcna JI
kdal I t . las do .,, cadcnas ;~ (9 kdal ), cs
tas dos ultinaas unidas nicdiantc cnlaccs disulfuro, soon coml)o-

Resumen: Funciones de union de las inmunoglobulinas humanas


receptor
celulas
mononucle res

neutr filos

inmunoglobulina
IgG1

IgG2

IgG3

Fc ;Rlla

(+)

++

IgG4

Fc,RI

Fc Rllla

FctoR

FCCRI1

FcQR

F c- , Rlla

F(:,Rlllb

Fc,tR
masto itos/
Fu RI
basoflos

IgM

IyAl

IgA2

IgAs

IgD

IgE

Fig. 6.18. Todavia queda por definir una


compleja familia de molecules receptores
capaces de unirse con las
inmunoglobulinas (en esta tabla se
recogen algunas) . FctiR se expresa en las
celulas B activadas, pero no en las
celulas T o los monocitos . Fco:RI1 tambien
se expresa en los eosinofilos, las
plaquetas y los linfocitos B y T.

Estructura y funcion de los anticuerpos

ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 .11-a
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I .a strperficic celular, \ I)ucdC yuC do
SCnrl)ClICrt algina I)apcl cn la transduccion dc scnalcs .
I'll receptor intcracciona con cl c\trcmo distal do [as cadcnas
pcsadas dc [as IgE, CS dCCir, Con rcgionC." I)crtcnCCicntcs a Ios
dominion (:r:2
o 0:3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \al()r dc la co)nstantc dc union dc I .a I`;1:. Cs natl\ alto) (apr()
cimadanacnte 1(l" NI ~ ). Se tree title III la union cntre el coniplejo receptor _V una IgE, mono\alcntc ni la do una sofa naoIcCUla dc IgE Con un sustrato r'CStl4art sutiCicntc I)ara actisar :t Ios
naastocitos o los basofilos, \a quc no) da Iugar a la libcraci(In dc
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsario quC CI antigCnc) u 0tras na0I000las cntrccrucen \arias molcculas do IgF: unIClas a la sul)CrfiCic CClular.
l)arccc yuc Icn hidratos dc carbonao unidos a la I)rol)ia IgE
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst.i rclacionado con la

Resumen: Interacciones entre determinados receptores


fagociticos y las inmunoglobulinas

79

SCCrCcion dc las IgE a Iru- tir dc las cclulas B . Hasta hacc poco
ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic IgE dc alta afinidad aparecia C\clusi\anaente en l(). nrastoCitos \ en los basi)filos, I)cro
hay datos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
las cclulas madre POC1rian poster tanibicn estc receptor.
Fc :Rll es el receptor de IgE de baja afinidad
Id Fo :RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4S kdal l prescnta l .as
caracteristicas til)iC .as tic Una na0I000la dC ha ,UI)CrfiCiC CClular, Cs
dccir, un dominio) tr:uasnicinbrana, l)cro time la Iru-tiCUlaridad dc
quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\crtida con rcsl)ccto a la
mcnibrana CClular, I)roycct:indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
mCdio) cstracclular (\: fiq . 6.2111 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
tic Fc . 1-ciAtIl no I)crtcnccc a la sul)Crtuilia de las innaunogl()hu
liras, sing a UIta sulvrtanafia I)rinaiti\a dc lectina." dc origcn animal .
E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
dos h)rnaas dc Fcz:Rll lium ;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) :RI la cs cxprcsado Constituti\anacntc por ]as CCIUlas B, micntras (]Lie la CV
l)rcsioin dc FccRI II) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosinofilos cs dc naturalcza inCiUCihIC, sicndo acti\ada l)or la Citocina
IL-4 . Las Ccluhrs 11 \ los monocitos dc Icn indi\iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint')cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, sucIcn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\adas dc Fct:Rl 11).

ESTRUCTURA Y FUNCION
DE LOS ANTICUERPOS

La estructura y funcion de los anticuerpos puede ser


estudiada mediante su fragmentation con proteasas
I.a p:rl, .aima, una I)r()tcasa Cie o6t[Cn \Octal . CsCindC la n1NCCUI.a dC
I~,l ; Cn I,t rri;ioii) dc Nsagra situada cuu- C Ion dominion ('pl \ (',;,2,
Receptores Fc de IgE

FCr:Rl

Fci.RII
(CD231
dorr)inio Lie
homologia
de lectina

`
_A-- - -

Fc-,.,Rlllb
(CD16)

Fig. 6.19. Las estructura ." del receptor Fcy humano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos y neutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos y ligado como una
proteina transmembrana normal) y Fc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos y unioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PIG). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y expresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces
disulfuro. Tanto Fc , Rl como Fc-1RIIla se asocian con dimeros de
la cadena y descritos originalmente como parte del complejo
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6.20) . Tambien se ha demostrado
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en
el complejo TCR-CD3. En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades
se pueden asociar como homodimeros (y=r o
)o
heterodimeros (y j y parecen esenciales para la expresion de
superficie y la transduccion de senales. En las interacciones de
Fc1Rl parece Clue el receptor se une con una zona estructural
cercana a Leu 235 en el dominio CH2, presente en IgG1, IgG3
e IgG4.

Fig. 6.20. El modelo de Fm:Rl propone una estructura


tetramerica constituida por una cadena u con dos asas
parecidas a las de las inmunoglobulinas ligadas entre si
mediante enlaces disulfuro . La cadena (i tiene dos porciones
extracelulares cerca de las dos cadena ." y, unidas mediante
enlaces disulfuro (rojo) . La cadena )x resulta fundamental para la
union de IgE . El modelo de FCr:RIl es hipotetico y se basa en los
datos de secuenciacion y en la homologia con las lectina ."
animales . La escision mediante proteolisis puede fberar varios tipos de factores Clue se ligan con IgE, incluida una molecula
'
CD23 soluble de 23 kdal, Clue contiene un dominio lectina . Esta '
escision se inhibe por IgE, to Clue explicaria la aparente
estimulacion de la expresion de FCCRll en los linfocitos
cultivados en presencia de IgE.

)
TAD DE ESTUDICS
SUUL, .-.kES " cuaurlruN
CAMPO 4

Anticuerpos y sus receptores

ciandoo lugar a dos fragmcnuos idcnticcos Fab icicl inglct anthirn


hindintj, union al antigcno) c a till fi-agmcnto Fc icristalizahlc) .
Estos ti-agntcntos gcncraclos poor la papaina hall silo cxtraordinariamcntc atilcs cn los Cstudicos sobrc la cstructura S lunciin do las
mcolcctilas Lie anticticrpo, sa quc cn cllcos yucdan scparadas la rcgic'n Fah, poor la clue CI anticucrpo sc unc al antigcno, do la rcgic'n
Fc, Lie la clue dcpcndcii l :ts tiutcioncs etcctcoras, Como la fijaci'm del
comPICmCntco o I :t union a los lltoncocitos . La region Fc tanibicn cs
importance cn cl prtoc"oo Lie transfcrcncia a traces do la placenta .
Cuandio sc soometc ,t Icos anticuerpos a digestion priolongada
con papaina, sc ohticnc adcmas till tragmcntco Lie dcgradatiill do la
region
LICncomillado ftagmcnto Fc . Fn la lignra 1.31 sc mucstran al guncn do Icos puntoos princil,alcs do rscisioon cnzim:itica .
La l,epsilla CS otra Cnzinta quc tambicn Itt rCSUltado titil cn los
cstudios accrca do la cstructurt y fiincibn tic los anticuerpos, y
quC cscindc la,, IgG cn dos fragmentos principalcs : cl fragmcnrco
Ffah'r  yuc a grandcs rasgos csta formado poor las dos rcgioncs
Lie
Fah unidas mcdiantc la rrgiiSn
bisagr:t, cl tr :tgnuntco pFC',
clue corrcspondc al dominio C:y3 do la molccula .
Sc conocen muchas otras enzimas capaces tie escindir la mcolccula Lie IUG . Glla ch ;'csfi6n hrcsc con tripsina tic tiagmcntos Fc tratacitos prc\ iantcnte coil acidos da lugar a la scp:traciont del dominio
Cy2 ; cl aislamicnto do cstc fragmentto ha pcrntitido ccomparar su Cs

tructura c firncicin coil la do otros subfia(mentos, Como pFc' .

Las secuencias hipervariables del punto de union


al antigeno permiten a los anticuerpos unirse
a una amplia gama de antigenos

DCnir,o dr las rr,iomcs c .tri .thlt's tic Lts :30"las pcsaths t hgcr.ts
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca Icongiru(i yuc

Escisi6n proteolitica de la IgG1 humana


Flab') Z

peptidos de
bajo peso
molecular

muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dcnominan rcgiones hipcr\ariablcs ~- sc cncucntran situaclos cn las
proximidadcs Lie los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6.32) . Conuo
estas regimes ltipcrs :u-i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rcgiconrs cstructur:tles ( RE I . En [as rcgioncs V dc las cadenas ligcras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1-RDC3,1 y cuatro RE
i RF. I RF4 j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
dctAIIC ell CI Cap. 8 .1
Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr:ts ~- l)csadas SC cnCucntran plcgadas do ttl donna quc ]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo Iugar a una supcrficic
a la quc SC Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproximacianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas 1. iit. 6.61.

En la actualidad se conocen muchas de las


regiones que ejercen las funciones efectoras
de los anticuerpos

AI contr.u- io yuc CH CI t;tuo LIC Icos lnutttos dC uni(M al :uttil"C1W Lie


Icos anticutrptos, quC lucnm dCscubiernos r,tpid .uncntC, la ItocaliiaCicin exacta tic la nla\Y)rl :l cic las fiincioncs etcctoras dcntro tie la Cstructura tic los antiCLicrpos ha rcsultado muclao mas ccnrtl,licatia .
lrliCialmentC, SC obtusicrcn clatcos l,rcocisicnI'll CS mcdiantc Cstudicos
11c, ados a :aho coil ti-agntcntos proccdcntcs tic la digcsti(Sn cnzi
ntatica * mcdiantc cxpcrimenuos de inlubici6n coon peptidos, pcro
los as - :vices fucrton mtn Icnttos It,ta la intl-o iuttion Lie las CccnitaS
de nuuagcncsis dirigida . Fsta tccnica perntiti6 a los imestigaticn -es
modificar sciccti amcntc los aminoacidos Lie cicrtas posicioncs tic

Variabilidad de aminoacidos en la region variable de las


cadenas ligeras de inmunoglobulina

variabilidad 150--

pFc'

OOOO
OOOO

100

PEPSINA
50

puntos de escisi6n
secundarios por
papaina

75
FR1

CDR1 FR2 CDR2

100
posici6n

FR3 CDR3 FR4

43
70
J

Fc

Fig. 6.21 . La pepsina escinde la cadena pesada de IgG1


humana en las posiciones 234 y 333, liberando dos fragmentos
Flab') y pFc' . La acci6n progresiva de esta enzima reduce el
fragmento central a peptidos de bajo peso molecular . La
papaina rompe la molecula a nivel de la zona de bisagra
(residuo 224), liberando dos fragmentos Fab y tin fragmento Fc .
La acci6n secundaria sobre el fragmento Fc a nivel de los
residuos 341 y 433 libera Fc' .

Fig. 6.22. La variabilidad se calcula comparando las


secuencias de muchas cadenas individuales y, para cada
posici6n, equivale al cociente entre el nbmero de aminoacidos
distintos en esta posici6n y la frecuencia del mas frecuente de
los mismos . Las areas de mayor variabilidad, de las que se
encuentran tres en el dominio VL, se denominan regiones
hipervariables . En algunas secuencias estudiadas se hall
encontrado aminoacidos adicionales, pero en este ejemplo se
hall eliminado para facilitar la comparaci6n y su posici6n se
indica mediante flechas. Las zonas sombreadas en amarillo
corresponden a regiones de hipervariabilidad (RDC) y las mas
hipervariables se serialan en rojo . Las cuatro regiones
estructurales (RE) se marcan en amarillo (por gentileza del
profesor E. A. Kabat) .

Estructura y funcion de los anticuerpos

la caticna polipcptidica, comprobando tic csa ti,rnla la inlportat


cia do aminoacidos concrctos con rcspccto a tuncioncs sonorous .
L'na do las prinlcras imrstigaciones en la clue sc utilizo esta
tccnica ttno [)Or- objcto cstudiar la actitacioin CICI coml,lcnlcnto
por parts dc las IgG . En los printcros CsttldiOS t- a sc labia intuido quo: cl subcoonlponacnte C ICI do ( :1 intcraccic,naba coil cl dominio ('y2 do la, Ig('1. Sr utiliz(') la nttltagcncsis diri ,.,ida para localizar cl punto do union de ( ; I q, quo resultoi cstar comPucsto
por trcs tic las cadcnas latcralcs do C-,t2, Glu 318, 1,\- s 320
Lys 322 . Parece clue esta Cstructura clc anlinoacidos inter\ ions cn
todas las interaccioncs cntrc Lts n1olcculas do ( : l q v tic IgG .
En cl caso do la IgM, parccc quo: cl complcmento so: actit a mcdiante un nlccanisnlo ditcrcntc . La IgNt circulantr libre, quc prcsenta una conti,rlnaci6n cn ti,rma tic cstrclla, cs totalntcntc incapaz
tic acti, ar el contPlcnlento, mientras quc Cn cl nlonlcnto ell quo: sc
unc a un 111tigcno SC Con,lCrtC en un l,ouCntc actin odor. FCinSteln
cols . stlgiriercm yuc ell Cl l,roscso do unicin de la It \I a un antigeno lx,limcrico o reticular, l ;ts unidatlcs ha,' yuotl :111 ticsplaza
tias do su plano original, dando lugar a la coiltornlaci6n denonli
nada do cangrcjor , clue sc obscr,a Cn la microscopic clcctro>nic .1
C t'. hq (z ll ; . Estos cambios contorlnacionales podrian poner al dcscubierto un anillo de p111ttOS do union a ( : I q clue, cn la cont'0n- n1aCioin tic cstrclla de la Ig11, se cncontranto cscondidos, dcbido a la
cstrcclta t ustaposiCiCnl entre las uniclaclcs . Sc crcc quo los aminotitle ocuacidos implication soil His 430, Asp/Gh -132 \ . Pro 436,
del
dominio
0113
analoga
a
la
propucsta
en
pan una posici6n dentro
CI Caso CICI punto do unicin a ('IC] tic] dominio ('Y2 tic les IgG .
Las n1olcsulas do IgG intcraccio,n:u1 tom 1111 :1 :unplia ganta de
rcocptorcs cclularcs do Fc . 1 .01, CSCtltl1U5 Ilct ado,s ;t cabo con nnctagcncsis dirigida sugicrcn clue cl receptor Fcyl(I tic alto afini lad
do los nlonocitos intcracciona con una cstructura situacia alrcdcdor tic una lcucina quo ocupa la posicioin 235 tic la cadcna pcsa
da do la 1 ,,(i, cntro of dominio ( :y2 t . la rcgion do bisagra .
En CI monalento actual so: haul analizado con grin rcsoluci6n
[as interacciones cntrc la IgG matcrna v la Fcl(n parccida al CpH
de class 1 csl,resad ;t cn cl cpitelio intestinal tic la rata rccicn na
silo (, . jiif. 6.23j, title sr croon similarcs a I :ts clue sc producer
entre cl analogo en la placenta hun1 :uta hFCRn \ la Ig( ; materna .
Fc cntra cn contacto con FCRn sobrc todo cn la tuna tic union
entro los dominios CI 12 y ( H3, hacicndo quo: SC supcrponga cl
punto do union dc In protcina A . Es probable yuc trcs o cuatro,

Fig . 6.23 . Las principales interacciones entre la FcRn del


intestino de la rata recien nacida y la Fc de la IgG materna
(derivada de la leche) se muestran mediante diagramas FcRn (los
dominios 111, 112, 113 y l12m se muestran en rojo, verde claro,
morado y gris, respectivamente) y Fc (los dominios CH2 y CH3 se
muestran en azut y amarillo) . Los principales residuos en los clue
se produce el contacto de FeRn (dominio Loll, 90 ; 112, 113-119 y
131135; 11 Z m, 1-4 y 86) se representan como estructuras
ocupantes de espacio (reproducido con autorizacion de Ravetch
y Margulies, New tricks for old molecules . Nature 1994 ;
372 :323-324) .

residuos tie histiclina rcsultcn tundanlcntales en este prolccso, do


forma cluc la cargo tic las histidinas podria czplicar quo: IgG so: ]Iguc coil FLAIL con un [III do 6,5 (el l,rcscntc en la Icclte ingerida l se sucltc coil pH 7,5 (CI Salli
I'ara Cl esttuiio tic Ion puntos tic interaccion entre las moleculas tic IgE t. los rcocptorcs FcrRI do lots nlastocitos, o los reccl,torcs Fct.RlI de ] .is cclulas 11, so ha trtilizacio otra tcuuca tic illgcnicria genctica . SC han sintctizado pcl,tit]os rccontbinantes clue
contiencn secuencias iticnticas a I :ts do las cadenas t: %, despucs SC
ha cictcrnlinado su capacidad part inhibir ],is intcraccioncs coil lo,s
rcocptorcs do IgE . En cl caso dc las intcraccioncs con FcrAl, sc
ha k,calizado un pcptido tie 76 aminoacitios clue se ezticnde a to
largo, do la union cntrc ('a;2 v ( ;r;3 iJia. 6.24i clue parccc scr escn
vial . I'or cl contrario, Fct;Rll parccc quc rcconocc una Cstructura fbrmada por aminoacidos pcrtcnccientcs a los dominion ( :1 ; ; tic
ambas cacicnas f 1?r1 . 6 .25) .
1 .a intcracci6n cntrc la proteina A tic Smpln,loroccusaurcrrst - la
regiom Fc do las IgG tanil,icn 11a sido cstucliada coil cicrto dculle .
I .os baton obtcnidos su"icrcn quc Cl punto tie Union SC CnCLIClltra
situado Cn cl tiagtncnto Fc, en la region do union cntrc Cy2
v ( .,f3 .

Fig . 6 .24 . Presunta localizaci6n del punto de uniin del


receptor de los mastocitos (Fc; RI) en la IgE humana . Los
dominios Fc clue se muestran en la imagen son, de arriba a abajo,
Ct:2, Cc:3 y CiA La supuesta localizaci6n del pcptido implicado en la
union se muestra en forma de un segmento blanco, clue se
extiende desde el residuo Gln 301 a Arg 376 (reproducido con
autorizacion de Helm y cols ., 1988).

Fig . 6 .25 . Presunta localizaci6n del punto de uniin de las


celulas B (FC~ :Rll) en la IgE humana . En este modelo del Fc de
IgE se muestra Cs2 en la parte superior, Cr:3 en el centro y Co:4 en
la parte inferior . Se cree clue los residuos Lys 367 y Val 370 de
ambas cadenas s (indicados con flechas blancas) contribuyen a la
estructura critica del punto de union (reproducido con autorizacion
de Vercelli y cols ., 1989).

Anticuerpos y sus receptores

Las moleculas de anticuerpo presentan diversidad


estructural en las regiones denominadas constantes .
~Como se manifiesta esta diversidad y club ventajas
proporciona al huesped?
Se tree clue las inmunoglobulinas han evolucionado
a partir de una proteina initial clue equivalia a un
unico dominio . ~Que papel puede haber
desempenado la duplication genica a to largo de la
evolution para dar lugar a una moll capaz de

Ilevar a cabo funciones de alta complejidad y


compuesta de varios dominios?
Se han descubierto muchos miembros de la familia de
receptores Fc7 . Basandose en su estructura combn,
explique comp se puede conseguir clue sus interacciones
con las inmunoglobulinas sean mas eficaces .
~De clue forma esta ayudando la biologia molecular a
la localization de las regiones de las
inmunoglobulinas de las clue dependen las funciones
efectoras? ZEn clue sentido superan estas tecnicas a
las clue se utilizaban previamente?

LECTURAS ADICIONALES
Burmeister WP, Huber AH, Biorkman PJ, Crys'al structure of the complex
of rat neonatal Fc receptor with Fc. Nature 1994, 372 :379 .
Burton DR . Antibody : the flexible adaptor molecule . Trends Biochem Sci
1990 :15 :64-9.
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1990 :8623-45
Davies AC, Schulman MJ IgM - molecu ar requirements for its assemoly
and function . Immunol Today 1989 ;10 :118-22, 127-8 .
Davies DR, Metzger H . Structural bass of antibody function . Annu Rev
Immunol 1984,187-117,
Duncan AR, Winter G The binding site for Clq on IgG . Nature
1988,332 :738-40.
Duncan AR %'oof JM, Partridge LJ, et al Localization of the i site
for the human high-affinity Fc receptor on IgG Nature 1988,332 563-4
Feinstein A, Richardson N, Taussig MJ- Immunoglobulin f exihi itv i- coin
plement activation- Immunol Today 1986 ;7 :169-73.
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led) Physiology of lr?ununog~obulins Drognostic and Clinical Aspects
New York : Alan Less Inc, 1982 .193-304
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271 :285-96Ki ia , Pv1, Russell MW Function of mucosal immuroglobulins In Ogra P,
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REFERENCIA EN INTERNET
Antibody resource page
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A. Introduction to Molecular Immunology 2nd edn. Bait mc - e

Sinauer Associates inc, 1984 326.


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mouse immunoglobulin M by synchrotron X-ray scattering and molecular
graphics modelling J Mol Bio11991, 221 1345-66
Ravetch JV, Kinet J-P . Fc receptors Annu Rev Immunol 1991 ;9457-92Ravetch JV, Margulies DH New tricks for old molecules. Nature
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function, and regulation . Oxford Pergamon Press, 1990.
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Van de Winkel JGJ, Capel PJA Human IgG Fc receptor heterogeneity: molecular aspects and cl :nico i-plicetio-s. Immunol Today 1993, 14215-21 .
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Williams AF, Barclay AN The imminoglobulin superfamily-domains for cell
surface recognition Annu Rev hmmunol 1988 :6 :381105.
Williams F, Barclay AN . The immunoglobulin superfarnil ,1 - domains for cell
surface recognition Annu Rev Immunol 1988 : 6 381-405.

Receptores de las celulas T


y moleculas del CPH d
/ El receptor de antigeno de las celulas T (TCR) es ttna
glucoproteina heterodimerica (tuji o -;oil cuyas cadenas se
encuentran unidas entre si mediante enlaces disulfuro, y que
permite a las celulas T reconocer una gams muy amplia de
antigenos. Se encuentra asociado en la superficie celular con
tin complejo de polipetidos denominado colectivamente CD3.
/ El complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
codifica dos conjuntos de proteinas de la superficie celular
de naturaleza altamente polimorfica, denominadas
proteinas CPH de clase I y clase II . El TCR up reconoce al Ag
procesado en forma de fragmentos peptidicos unidos a
moleculas CPH I o II . Tanto la molecula CPH como el peptido
antigenico interaccionan con el TCR.

RECEPTORES DE LAS CELULAS T


El rCtottniImictito tic Icts antigenos I,or I,artc'ic Lts Celuhs I' cs
CnCial I,,tra la jlliCi .t6cin X- rCgtiLtttcitt LIe un,t rcspucst :t inmuniuria clit,ti. Una partic importantc tic los trabajos SIC IM cstjga(ion Sohrc cl ,istcma inmunit,uir~ sc Ita Ccntratio cn I :t ttaturalcia
k]cl rcccptor sic laS Celulas I- yuc pcrmitc cl rcconocimicnto cshCtifiu> LiC I0S :tntigCnOS .
C

El complejo receptor de [as celulas T


TCR

" El plegamiento de una molecula CPH da lugar a tin surco


de union con el peptido. En el se acoplan los peptidos
procesados previamente por la celula, para ser presentados
a las celulas T. Las moleculas CPH de clase I solo pueden
acomodar peptidos de 8 o 9 aminoacidos, mientras que ]as
moleculas CPH de clase II se pueden unir a peptidos de
mayor tamano .
" En los surcos de union con el peptido existen bolsillos de
union, que acomodan distintos peptidos segun el haplotipo. El
alto grado de polimorfismo de las moleculas CPH, unido a la
capacidad de una celula determinada para expresar diferentes
moleculas CPH, hate posible la presentation a las celulas T de
muchos peptidos antigenicos distintos por una sola celula .

1 .1 rc :cptorr dc I .h celulas I { I (' R, tjCI inglcs 7'-itll rcoy)tur'i


fitc tjcfilli(io~ % Purilicatlo purr prinicnt cCZ n1Cthantc ht utilization
LIC antiCUCrhcrs CSI,CCifiCOrs ticntC a una moICCUla CsI,CCjfiCa dC tin
Cloll tic Cclulas'I . SC dcnominu'I ( :R u1i, kICNtjo a yuc Sc ttat;tl,a
tic un) moletuLI ItCICrctdlnteriCa CcrmI)uCSt,1 tic una C:ttictra u
rm-,t ji, unidas ctarc si mcdi .uuc tilt enlace kiisulfuro . Dc l6rtna
inticl,ctWicntet partir do hihlio tcCas do :11)\c sc ,dislaron cicrtrts
`CnCS a Irx (]tic SC atribu\'o la auiificaii0n t1c LIS C.uiCn,ts (id I ( :It,
s'a (]tic Crui CXPrcsatios por ,tlgullos Clrax-s pCro no pear otros. LA
sccucnCict tic :uninoaCitlos (ICLitlCiLla t P,11- tir dC ht NCCUCnCia tic nudcutidOrn tic Cstu~s gcncs Coincidja Con la sCcticllcia partial ohcnid .t
.1 I,artir tic IX, I,rotCjttas CCR a ~. [i I,urifiCatfaS mCdi,ur1C la will
I,lCicin (IC :urtiCUCrj ,s nunut :ltntalCS. asi, mCtli:uttC t]os tetniCaS
thtercnICS NC CctnSiguio i IICgar a idcntif1Car HIM tttltim,t Cntid:tti . Jtas
:nICLuttC, SC aisle; till Scguntlu til,o do - I - ( :R, dcnominatlo ;ti .

El complejo CD3 se asocia con las formas uji y ;(i


del receptor de las celulas T
I t . ti);maS rc1', , - c i dC1 rCCChtor do las CduLu I Sc cncucntrut

as"Ciatias IiSI:antctttc trot tin C(mjunto do Iolipepticio~s, LICncnni


ratio C()ICCti\amCnlC ( 1)i . Esta aSociacicnt cs ncccsaria tiara yuc
CI CcmII,ICjo I (R SC C\111- "C Cn la SuI)CrhCiC CClular. LOS Comho
ncntcs (Ic (1),; no mticstran,ariahilidad tic anunoicitios alguna
CntI-C las dilerCIHO CCIUIas 1', I)N- lo (IuC n() huCtlCn gcncrar Id CaraCtcriuiCa tii\Crsiaati tic Icas'I ( :R . POI CI Cotntt :tric>, es HIM pro bAbIC tluC CI :oml,ontcntC CI),, tic IOS I ( .It SC,t nCCCS.tri() para 1 .1
tl-AIISLItiCClon tic la Scn,tl, traN Cl rcconcuimicnto tic] antigeno hor
partrtc tjcl IY .R hctcrodimerico . ('1)3 cst,i ccmtpucsto I,or 4 poljI)el ,titiorS, ticn<miinatlcts'f . li, t : V -; . I amhien Sc ha rcCCmoCitlct unit
tirrma Cscintlida tic _ dcncnninatla ti . hi la,/irjura -.l sc inucstra
la organi/acicin dCl Complcjo IVR.

:tra isrrnembrana
segment(

Fig.

7 .1 . Cada una de las cadenas u y li (o ;" y M del TCR constan


de dos dominios extemos, V y C, de tin segmento transmembrana
que contiene aminoacidos cargados positivamente y de una cola
citoplasmatica corta . Las dos cadenas estan unidas entre si per tin
enlace disulfuro situado en la parte mas proxima a la membrana
de sus dominios C. Las cadenas "t. b y t ; de CD3 estan compuestas
de tin dominio externo C de tipo inmunoglobulina, tin segmento
transmembrana que contiene tin aminoacido cargado
negativamente y una cola citoplasmatica de mayor longitud . El
complejo incluye tambien tin dimero ;~ . rlrl o q-" . Hay diversos
datos que indican que el complejo TCR(CD3 se encuentra en la
superficie celular en forma de dimero . Las cargas de los
segmentos transmembrana son importantes para el ensamblaje
del complejo . En la figura se muestra una posible disposition de
las cadenas, en la que las cargas opuestas se encuentran
rr :utrtill :adas-

Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

l .as cadcnas 7, o \' t: tic ('1)3 soon loos prooducton tic trcs l;cttcs
cstrccharncntc ligacios, y sus SCCUCrlcias primanas Cstan Claranlcntc rclacionadas . Loll polipcptidoos pcrtcncccn a la stipcrtamilia tic las innnmogloohulinas, \ ca(1a till() (1r dkos coonsLl tic tin
ti(nninioo C\tcrno, al yuc Sit uen una rCL;ion transnlcnthrana una
cola citoplaslnatica nitr\ conscr%ada tic al menos 4(t arnin(racidos . Una caractcristica peculiar tic las rcgioncs transnlcnthrana cs
yuc toalas cllas conticncn till aminooacido cargadoo negati\anicntC, Cn lugar do scr totalincntc apoolarcs .
El gc n tic (a)3 ~ sc cncticntra cn till croonlosonla distintor dcl
yuc cor11ticnC CI Colltplejoo (111 .; ;nit; N' Ion POI iPCptitiors \ y(is no
guardan rclaci(in cstructural . Las cadcnas \ su producto tic cscisi(in 11 Cstall ConnpuCStas tic tin pctIticno dorninioo c\tracclular
tic tan Sol() 9 alltilloaiCidors, tin segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conticnc tin arninoacidoo cargado ncgaii\anicntc, y una larga cola
citooplasrnatica . El c\trcnuo carhozilicoo tic] dornlinio citooplasntatiCO
do ( :1113, 1l cs 43 arninooacidon ntas largo yuc cl tic ('l)3 Z . Las caii sc tincn cntrc %i ntediante enlaces disultilro,
tirrrnandoo dintcros . Sc cornoccn trcs tiornlas dintcricas
1l - tl

dcrnostradoo t1tic Icrs aminooacidoos cargadoos c1tic aparccen Cn las


rcgioncs trarurncnlbrana soil cscncialcs para cl cnsamhlajc do los
comtplcjon T('R, asi conlo para su e\presioon en la supcrficic ceIttl,lr . Proobablcntente, Ctittr Cs debid0 a la fornlaci6n tic pares
ioonicos o cnlaccs tic hidr(ogcnoo cnirc loos anlinooacidos basicoos yuc
conticnen Ion I)cptidos IV It till c los arninooacidos acidos conplcmentarioos tic la% cadcnas ('111,3 cn cl Solo tic la hicapa lipidica .
Prohablenlcntc, los doominios c\tracclularcs tipo innitinoglobulina tic Ion - IVR lull oo yti) y do ( :1113 (^h 6 y r) tanibicn sc
Cncucntran asoociatlos . Fit cooncreto, se tree yuc l(rs donlinioos l'
tic Icrs l (-1t uji cstan v ociadoo, tic tirrrtta inn parccida ,1 la tic
los dorninios \'t i,'V1 tic las molcculas tic innitlnoglohulina, pcrmiticncio la aproo\intaci(in tic las leis rcgiooncs hipcrcarial\Ics yuc

Receptor de antigeno de las celulas T

LA CslCyuionnctria (ICI Con1PICjo 1'( It, asi l(rr11U 1 .1 fin-nta cn


yuc sc tree yuc intcraccioonan las cadcnas tic ( :1)3 corn Ion lictc
r(xiirttcroos up o 1S, sc c\plican nias adclantc .

El heterodimero TCR ooli constituye la unidad


de reconocimiento del receptor
El I ( It (/It Cs tin licicrodintcro tiorn1 .1doo 1 .  r u11.1 suhunitiad u

140 ;0 kohl ; \ una stibunidad l3 i ;5 47 kdal l, unidas cntrc si


rrediantc enlaces distiltilroo . En la figure -.1 sc rnucstrall las ca
ractcristicas cstructurales dcl hctcrodinlcro till . ( :aria cadena po lipcPtidica csta compticsta tic d(rs doominios tipo innltinorg,ltrhtilina, tic tintos 110 arninooacidoos cada unO, \ SC cncuCntra anlarrada
a la mcntbrana plasrnatica mcdiantc till pcptido transnlcnthrana,
yuc sc cncucntra ullicloo a %it cCZ a una coorta cola citoplasmatica .
Las ditcrcncias do peso molecular cntrc Las cadcnas or \ It hurnanas sc ticlvn a la P1-CSC1lCia tic nia\or cantidad tic hidraton tic car
honor unidon a los grupoos N do la cadena u . No sc ctrnoocc la tint
cion tic cstors Itidratoos tic carbono .
tic Ion T( :R sc
1 ..1 \ ariabilidad do la %ccticncia tic anlinoacidos
cncticnira coonccntrada cn los dominion del c\trcrno amino tic
los PoolipCptitlos a \ It, yuc son hortuoloogoos a los dominion \ariahlcs tic las inmunogloohtilinas . Ell las cadcnas (3, Cstc donlinio
alai axiific,ldoo lxor wgnlrntoos gcnicoos rcoorticnadon \', I) \ 1, )' ell
las cadcnas cur por wgrttcntoos gcnicos V \ ) i \. cap . R i . EI analisis
tic las sccucncias de loos dominion V tic difcrentcs 7'( R ha ticnlostr,ldoo yuc c\isten unas zoonas cn yuc la \ariabilidad cs rclati
\ - anlcntc mayor, yuc corrcspoondcn ,1 las regiones Itipcr\ ariables
tic las inntunoglohulill :u, CICnonillatlas tanlbicll rcgiorncs cictcr.
ntinantcs tic la complcrncntaricclad (R1)O
FI enlace disultirroo yuc unc a la% cadcnas tit \- It sc cncticntra
situado cn una Secucncia Pcptidica coonlprcndida cntrc cl doonli
nio constants \ cl pcptidoo transnlcnthrana . Una caracicristica PC
What- tic las rcgioncs transnlcnthrana tic las cadcnas ur \ It cs I :1
prcscncia tic arninoicidoos cargath,s l\oositi\amcntc I \ . ./ig. .l'. . SC
11 .1 atribuido a cstos arninooacidos cargados alguna tirncioin cn cl
cnsamhlajc c transpoorte intracclular dcl complejo T( It .
El ,1n,ilisis mediantc iristalogratia coon ra\os \ h,1 1\crrnitidoo
tictcrininar la cstructura triclintcnsioonal tic Icrs donsl'('R. En la
/;gnat -.? sc mucstra la CSI ruCtura tic] '1'( It rcstringida para moIcculas dcl ( :PH do claw I . En csta CstruCtura las cadcnas u \ /3
se plicgan aclooptandoo tin,1 coontitrntacitm parccida ,1 la rcgi(in Fab
tic los anticticrpos . Ell CI C,1Pitulo 9 %C allaliza la importaneia quc
ticnC Csta Cs(r"UCtUra para cl rCC(rllOCinliCnttr tic ant1gclltrs .

Estructura del complejo receptor


I l c .1 .yrii''nictrio \ 1 .1, 1111 r.1c do ones c ntrc las suhuniclacics com-

dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~Itioo Cstucliadas C\hausti\"amcnic . Nlctiiantc c\Pcrinlcntos tic 1ntitagcncsis in rinro, se ha

11(,11c11tc\

Fig . 7 .2 Estructura tridimensional de TCR uli . Representation


con cintas del 2C TCR . La cadena u se ha representado en azul
(residuos 1-213) y la li en verde (residuos 3-247) . Los
filamentos It se representan como flechas y se enumeran en
funcion de la convention empleada para el plegamiento de Ig .
Se muestran los enlaces disulfuro de cada dominio y del puente
intercatenario COOH terminal (las bolas amarillas corresponden
a 3tomos de azufre) . Las RDC se indican por orden numerico
11 a 4) en cada cadena . Adaptado de Garcia KC, Degano M,
Stanfield RL y cots . An uji T Cell Receptor Structure at 2 .5 A and
its orientation in the TCR-MHC complex . Science 1996 ;
274 :209-19 .

Antigenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

tier lugar al punter do union coil cl antigemo (firs . ,-.2) . En cl caso


de las cclulas '1 ', cstc punto de unison tambicn debt scr capaz do
unirsc a rcgioncs tic I1 molccula ( :PH yuc prcsrnta Cl anrigeno .
Es probable quo: cl complejo L( .R/CI> ; se cncucntrc ell la
superticic celular ell torma do una cstructunt altanlcnte organizada . Las dctcrnlinacioncs cstcyuionlctricas ban ciemostrado yuc
cl conlplcio maduro corttICnC riots col)ias tic ( :I)3u, v quc la rclaci<in cntrc cl ntimcro do molcculas del Itctcrodintcro u(i s'
(1)31; es do I :1 . Esters oohscrvaciooncs, t . Ia deternlinaciein del l)cs()
molecular del complejo T( .R-CI)3 ell diSO111Clon, sugicren tin
nlodclo tic T( :K del tipo I ulil  ';, ii, r: ', . Ell este modclo dis'aIcntc, yuc cs cl quo: sc nurostra ell laAaura %.1, las cargas positit :ts ncgati\as transtnenlbrana sc encuentran cyuilibr;uias exactanlentc .

El TCR,6 es parecido estructuralmente all TCR (ill


I,(

l .a cstnitturt "loot)al tlcl 1(It ' (i is h .u'eciti .t .t la dcl


I( ali, t'
cada cadcn a csta lormada tamhicrt poor los doominitos \
(: cxtcrncos, un wgntcntoo tran%mcmbrana yuc coonticnc anlinoacidos c;trgados positiumcntc y una corta cola citoplasnt :itica .
La cstructura global del T( At vii cs mas variable ell los scrcs
humane,, yuc ell cl racoon . Las cadcnas ," \' (j 11u111,u1as puedtn
cstar unidas por enlaces disulluroo o St l)ucden enconttrar ell forma de mone'mlcros ; la prescncia del enlace disultuno csti corrc
lacionada coon la prescncia del cson tic la region u)nsranrc ( :72
cn lugar do ('iS1, 1a yuc solo ( ;';? coonticnc una cistcina . I V. la
organization de los genes do Ios hCK ell cl ca}) . 8 .) El })cso mot
lecular do [as cadcnas 'IV R y clue coonticnctt la region constants
( :';2 cs cariablc, dci)idoo a la duplicacioon oo triplicaci6n do cstc
segundo cxon . No sc sake coal es cl signifcado biotl6gicoo do cs
tas ditcrcncias cstructuralcs . En cl ratoin no SC 11 :111 tiCtcctadO
tornms do TCR vS yuc not so cncucntrcn unidas mcdiantc enlaces disulfuro .

Las celulas T quc expresan TCR uli presentan


una distribution diferente que las que expresan
TCR

La localization anatoSmica do Ia,, doos tiormas do TCR es tiitcrcntc .


Los T('R u(i aparcccn ell nl s del 9 ;'''F1 tic cclulas 'l peritcricas,
asi conlo ell la nlamria do Its tinu)citos yuc ezprcs :ul 1Y'R . Poor
el contrarioo, las cclulas T yuc exl)rcsan Cl rcecptcn- 'rc6 SC strelen
encontrar ell loocalizacioones anatoomicas 111111 concrctas . Aunyur
las cclulas I I ii CttnStittrt'cn una pequcf,1 parts do las ecltrl,1S -L
del tinlo e do los organots llrlfotitiCS sccundarioos, abuncian cape
cialnlcntc ell citrtos cpitclios, comet la tl)iticrnlis ell Icos ratoncs,
pero not ell los scrcs humanos ), cl epitcho intestinal, cl utcro Y la
lengua .
l .as cclulas L 76 do each tcjido cpitcli,1l pertcncccn a ditcrcntes suI)Pohlacionts, yuc SC difcrcncian cstructuralnlcntc ell
]as regiones V yuo exl)resan . l .a tz})rtsicm tie tlitercntcs scgmentos gcnicoos V poor parte de las dilcreracs sul)l)ot)I ;tcioiles
76 Pucdc scr CttnSCCLICIlCia tic scr ontogcnia . Por cjcnlploo, las
cclulas T v6 do la picl del stein i cclulas c}cndriticas cl)idcrntiCas
o CI)E1 exprcs ;ut ozclusit,unente las rcgioncs \';r,; \- Vlil it .
cap . 8 ;, micntras quo los lintiocitos intrat})itclialcs del c})itcho
intestinal csprcsan casi exclusi)anlcntc VIS (sobrc: todo ell conlhinacioin con Vii4, V65, Vd6 oo V871 . Sc crcc yuc esters poblacioncs pucdtn surgir ell difcremcs fasts del desarrollo timico
do las cclulas T.
t

Reconocimiento de antigeno por las celulas T Iii

SC dcscou1oott 1,1 natur,tleza tic loos lig :utd()s tic Its cclttl,u l _; o, aunque st 11 .1 ticnlostradoo yu(' reconlo>cen \arias antigc
tms, tantot pcptiios cxogcnos Lconlo los l)cl)tidoos N-tin-miladoos do
]as bacteria,, ) conuo autoantigenos f conlo l,1s protein,1s del shock
por valor )' los antigcnos del ('PI 1 do: class: I no cl :isicos, onto cl
TI, murino o cl ( :1)1 hun1ano1 . 1',111111X11 sc 11a dcnlostradoo quc
algunas cclulas T 705 nlurinas rcconoccn mctlcculas del (PI I do

d ;tst I V I I cl sicas, aunyuc cxistcn cscasoos datos yuc allot, cn yur


cstt timcicin sea general a toda la pohlaci6n .
1)e toodoos Icos estudioos sobre la tiutcion tic las cclulas T vii se
puedc dcducir yuc cstc tipoo cclul,1r inter)icnc ell las respucstas
microbianas rcconociendo pcptidoos bactcrianos, quiz :i prcscnta
tios con antigcnos del ( :PH no clasicos, o rcconociendo protcinas,
coonuo la prcotcina del shock por valor, prtxittcidas por Ia,, cclulas ell
las zoonas infectadas poor bacterial . Las cclulas T yS pttcdcn represcntar una prinlcra linca dcfcnsit'a, yuc limita la intecci11 hasta
quc se }xtct1a organizar una rcspucsta innlunc cspccifica para CPH
a era) cs do Los cclulas T uli .

ANTIGENOS DEL COMPLEJO PRINCIPAL


DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)
L OS It tti 1 ;tn( - litc)s t I()s

yuC SC t1d)en loos rctlt :u(s tie ttjidoo,


trances o Ijcnos constitu)cn una region tieno111inada cctn11)Icjoo
l)rintipal tic 11istcxon11)albiIidad i; ( :PI 1) . Las cstructuras altanlcntc
pohnxn-ficts do I,1 su})trficic crlular yuc d :u1 lugar a Icos rechazos
sc dcnomin,1n antigcnos ('PH, t - a quo: fucron i(Icntificados iii
cialmcnte mediantc aloanticucrpos producidos por ccpas cntiog .imicas tic ratoncs como rcspucsta .1 la illf)IL1111Z .1661) Coil Milks
dr totters opal quo : tlitcrian gcncticanlcntc solo ell cl ('P11 . Mds
tarde, se utilizaron anticucrpos esl)ccificos fi-cnte a molcculas co
dificad :u ell subregiones del ('PH, obtcnidos mctliantc cruces de
ccl)as cruiog.inlicas, corn Objctoo do ccnlscguir un 111,1})a tictalladot
ticl (TH . EI (TI I humanoo, quc sc cicnomina sisttma do antigcncts Icucocitarios 11trn1anos ~ H IA, del inglcx hrrurrtn lcrn :nirtc autirttrr i, se cstudiot tic la misnla mantra . La nonlcnclatura rcilcja I .t
forma ell quc lucron caractcrizacias cstas molcculas, cs dccir, crnlloo
antigenos (Iuc pernlitian a lots aloou1ticucrl)os unirsc a lots ICncotl tos \ ticstruirlos . Poor cllo, aunyuc so: cicnominan antigenos, solo
soon rcconocidos onto tales cuando %c exporncn a un sistcnla inmunitario ajeno, canto ocurre, por cjcnlplo, ell los trasplantes do
organos .
Ell la fpura -. .i se rnucstra la or ganizacitin global tic los (
:1'H
lu11n ;u1o 1. murino . Tanto ell el ( :PH murino eom() ell Cl 1luntanoo, sc hall identilicado gents title codifican ores clascs do mole
colas dileremes f 1, 11 \ III ) . Las mctlcculas do clase 1 y do claw I I
rcl)rcscntan cntidadcs bicn cictinidas cstructuralnicntc, cs dccir,
aunyuc ell Cl ('PH csisten nxiltiples gents de claw I ) tic class 11,
totlos los })rcxluctos dt los genes tic class I t . toodoos loos Pr'odtrctcos de Icos genes tie class 11 presentan una estructura 01011 :11 parccida . Poor cl contrario, la region tic class 111 contiene una co
leccioin bastantc 1letcrogcnea do nuis tic 20 gents, entrc los titre
sc cnctrcnn'an algunoos title coodifcan mo1CCULts tlcl sistcnti del
conlplcnlcnto I C4, ( ;2, factor 11) 1_ algtmos yuc cst;in rclacicntados coil cl procesamicnto tic los antigenos . No csisten analogies
ftrncioonalcs o estructuralts cntrc los productos do lots genes do
class III \' ]as molcculas tic class 1 oo 11 . Poor canto, ell cstc capittrlo setla11lente SC dCStr"IbCn ai}tlCIl0S loci relacioonadoos coil la cs6nurlaci6n de los lintiocitos I flos genes c productos gcnicos tic
las claws I ~' I I i .

Estructura de las molcculas CPH de clase I

En la /irtrrra -.-1 sc nurrstra 1111 esytitnl,t tic la cslt'uctura tic Ins


nlolccula, ( PH tic class 1 . Estin toonll)utst .u de una ctdcrm pcsada gltrcusilada 145 kcial'i asociada tic fOrmd no cotalcntc a la
li_-nlicroogloobulina ( 12 kdal1, un })eolil)cl)tidet quc tunbicn se ell
cuentra ell tiornla fbrt ell cl sucro .

l (OM .)

La cadena pesada de las molcculas CPH de clawe I


presenta tres dominios extracelulares
Las cadcnas pcsatfs tit dale 1 cst .i n coml)trcstas pew ti-c" dolllillk),
txrr -;tcclulares, dcnoaltillados a, Icxtrernoo amino, u,- ) u ;, un ;t
region transnlcnlhrana )' una cola citoplasm :itica . Cada ono tic
lots trcs dominios cxtracclularcs conticnc tmos 90 amino :icidos,

Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

Organization de los CPH murino y humano

complejo H-2
murino

sz

Ab Aa

clase I

centromero
complejo HLA
humano

DPB DPA

Eb Ea

C4 Bf C2

TNF

01 Q2

caes(: ill

claw II

DRB IDRA

T1 T2

clase I

t"'- 1 1 ir+,rii-i ny
DOB DQA

On

clase I

Ir-se !II

C4B C4A Bf C2

Fig. 7.3 . Diagrama en clue se muestra la localization de las


subregiones de los CPH murino y humano, asi como las posiciones
de los principales genes que contienen dichas subregiones . La
organization del CPH humano, en el que los loci de clase II se

Modelo de una molecula humana CPH de clase II intacta

o telomero

TNF

encuentran situados entre el centromero y los loci de clase I, es


igual en todas las especies de mamiferos estudiadas hasta ahora.
Estas regiones abarcan 3-4 Mbp de ADN.

est(rs dominios pucdcn scr scharaclos dc la supcrficie cclular ntcdianrc la cnzinta prutcolitica papaina. Los dominios u, y u; cunticnen enlsccs disttlttiro intr :uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino :icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
Ixmuil((go coil los duminios ( ; dc Las inmun((gl()bulin .u . I .a par.
tc eztracclular Lic la cadetm pesada de claw I csta glucosilacla, \ su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr.JISnlembr - ana cs prcdominamcmcntc Itidr()foba, crt.i
cumpucrta por ?-5) .unin()icid()s \- atrasicsi la bicap.t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un .t c(ntliguraci(m de he]1CC u. El (.1ominio cituplasntaticu cs dc naturaleza hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.

La 1i,-microglobulina es esencial para la expresion


de las moleculas CPH de clase 1

I .a jl,-microglobulina li,m 1 do Ios arcs human()" n o i's pniinror/icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S ;, ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tambicn coil varias cstructuras rclaci(madas coil las moleculas dc clasc I, como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents ('l)1
c1cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do Ias cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc IgG que c((ntler1C la ICCI1C . La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculas dc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan moIccul:ts dc claw 1 I .

Los dominios (z ( y (1 2 de las cadenas pesadas forman


el surco de union con el peptido

Fig. 7.4 . Los tres dominios globulares (u,, u2 y (L 3) se muestran en


verde. El dominio u 3 esta estrechamente asociado con la
microglobulina (grid, tin peptido que no esta codificado en el
H. La ji z -microglobulina se encuentra estabilizada por tin enlace
disulfuro intracatenario (rojo) y presenta una estructura terciaria
parecida a la de tin dominio de Ig . Los puntos aloantigenicos (en
donde se encuentran los determinantes especificos de cada
individuo) aparecen en los dominio" u, y u z, y este ultimo esta
unido a una molecula glucidica (CHO). La papaina escinde la
molecula en una zona proxima a la cars externa de la membrana
plasmatica .

Mcdiantc tccnicas dc dilracci((n dc rac()s \ ha side hosit)lc de


M - 1116411- las cstructuras tridimcnsi(malcs dc I :t hartc cstc rna I dw
ntinius a :, u, ~, u ; t - 4i,m i do dircrsas ntulcctrlas humv1as de disc I i_fitj. 75). ( :omu sc habia predich(r, lus duminios u, r, P_m
prcscntan tin hlrg :td(r ill)() innnrnuglobulina . Sin embargo, lain
teracci(m (3,m u, nor c,-analogga a la intcracci(in entre h)s d(3mini(x
constantcs clue sc obscru en lus anticuerp0s, sill() que la molecula de ji,m se encuentra sittrtdd haj(( lo ,, duminios u : v u, .
1.(n duminios (x, \ u, cstan dishuestus do tal mantra que dan
lugar a una plataturnm dc ocho tramos 43 cn disposici(in antiparaIcla, s)brc lus clue se sittian dos helices u, tambicn en disposition
antiparalela ((fiq . .fi) . F:I cnlacc disultirro del dominio u, conccta
cl tramp 11 dcl cstrcmo amino coil la hclicc a del dominio a= .

rmuyenos oel complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

Las helices a dc Ios dorlinios a, \ a, NC Cncucntran separadas poor un largo surco . AI Cstudiar la cstructura cristalina original dc la rnoolecula HLA-A2 sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcnsidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo. Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas 'I - presentes en [ .is mismas, se encuentran situ .ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . .fill . -.h ;1 .
Las variaciones de la secuencia de aminoacidos
modifican la forma del surco de union
I .,t omtparacio'n cntrc las cstrucnrds dc I II .A :12 c. H1 . .A-As\68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~s de claw I .
HI .A-.12 c HI .A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
13 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24 ;, clue
intcr\icne en Ids interaccioncs con CDS ) en a- . Dirt dc Ids ditercncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,osicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
.d -. -i . Fstas ditercncias (fail lugar
1
union coil cl pcpticlo .
a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI'tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsantC Cl I1CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC
prcsenta un;t scric dc protubcranci as \' bolsillos coon Ion clue puCdcn interaccio~nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS
I,flrf. ,:1i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\trcm(os dc loos

Dominios extracelulares de una molecula CPH de clase I

La superficie superior de HLA-A2

Fig . 7.6 . Surco de union con el peptido antigenico de HLA-A2,


desde el angulo en clue to , ve) el TCR. Los dominios u, y u,
It
estan formados por cuatro tramos antiparalelos, seguidos de
una larga region helicoidal . Los dominios se emparejan y dap
lugar a una unica lamina 11 de ocho tramos, sobre la clue se
situan las helices u . Se destacan los aminoacidos en los clue
existe un mayor grado de polimorfismo . Cinco aminoacidos de
los tramos It centrales de la lamina Ii u,-u, quedan expuestos
entre las dos regiones helicoidales, y es posible clue establezcan
contactos con los peptidos antigenicos . Otros seis estan
expuestos en las paredes laterales de las helices (rosa) . Hay tres
situados en la cars superior de las helices (amarillo), clue puede
clue entren en contacto directo con el TCR. Los coloreados de
verde no se encuentran situados de forma clue puedan afectar a
la union de los peptidos antigenicos . (Modificado de Bjorkman
y cols ., 1987 .)

HLA-A2 y HLA-Aw68

Fig. 7.5 . Esqueleto peptidico de la molecula HLA-A2 . La lt lm


establece interacciones con los tees dominios de la cadena pesada .
Se observa claramente el surco clue forman los dominios ox, y (xz.

Fig. 7.7 . HLA-A2 y HLA-Aw68 se diferencian en 13 aminoacidos .


Doce de ellos se encuentran situados en los dominios u, y u . Los
diez aminoacidos diferentes ubicados en el surco de union ai
peptido se muestran en color amarillo . (Modificado de Parham,
1989 .)

Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

Diagramas de cintas de dominios extracelulares de las


moleculas de clase I HLA-Aw68 y de clase II HLA-DR1

HLA-Aw68 y HLA-A2

bolsillo 45 Met

holsillo 74 Asp

5 156, 159,

160 ' -133, 1,17

HLA-Aw68

HLA-Aw68 (clase I)

bolsillo 45 Met

-156, 159,

60, --- -- ,
133, 147

HLA-A2

Fig. 7 .8 . Diagrams esquenlatico que represents los surcos de


union con el peptido de HLA-Aw68 y HLA A2 . En la figura se
muestran tambien los bolsillos en los que se cree que se acoplan
los aminoacidos de los peptidos antigenicos.

pcptid(tS Sc IIUCCen aCOlll :lt Cn don h(tlsill(ts que sc cncucntran


situad(tS Ibaju la IICIICC CICI tl(nninitt u, 1,;1s lariaCI(tncs dc :uni
n(QCid(ls en cl intcri(n LIcl SLIT- Cot puCCCn m()difiCar las posiCi(>
ncs tir ktss lxtbl(s i;~ . /ir1 . -.1Y, Sicnd(t cst:l la h,ISC CslrtiCtUl"l1 de
] .is ditcrcnccls dc ,llinidad (Ic Illllt)I1 C(nl I()S l)chtid((s, t)c la, que
dcpcnde, tl sit \cz, la Callacidad () la incipacidad para dcsarrollar
una resllucsta innnnlit ll- ia .

HLA-DR1 (clase II)

Estructura de las moleculas CPH de clase II


Las moleculas de clase 11 presentan una estructura
global parecida a la de las moleculas de clase I

h(s produLt',s dc 1(), ;;CitC, (it Au( II A %% I- cn CI rattm; 1)R, 111'


l lX) cn l()s SCI -CS Ilunt,lnt>sY ,()n hctcnxiimcr((s Ctnttpucsttls tie Ca
LICItaS glue( )11r()tCiC as I1CS,ldas ( tr 1 I. l1,10-as i 111. Las CJdenas u I1rcscntan tin I1estl nullccular tic ;() 34 kdal . l:.l do la, cadcnas li ()scila cilia 36-3() kdal, scLwn cl ktcus c(,nCret(l . I Ial- tlna srric dc
dattx yuc indican yuc Ias Catlenas u
. \ 1i prcwntan una cstructura
gl()hal 11al-CCida . DiClla cstructura csta tcn nl1da p(Ir una party r\tracclular, C(m d(IS d(mlini(ls Cu p c (c  a 1i . l. (i_? . unitl,l nlcdiantc
una CtrrtJ sCCUenCia I1el"titiiCa a LAW IC11t~t1 transnlrnil,rana tic
ululs .;t) anlin(laCidos, cn CIIM csucnl() Sc cncucntra, tillalnlentc,

d(mlinio Citoplasntatio) d( till(), 10-IS anlin((lCid()s,


hts dOnlinitls u, l, 1i, son parccidos A d()nlini(( cc . dc LIS nlt>ICCLILIS d( C1aSe I t . a la ji,nl, presentand(, LIS CaraCtcristic;ts cstructtlral" dc I(ts donlini( ConStanles de la innuln0L;l(lbulillA .
El donlinio 13 C(mtienc till cnlacc diullfur() quo: t1a Itigar a till
l1LICIC dc 6-t amin<>,icid(,s . La ditcrcncia Cn I(), I,cs()S nl(tlccularcs
dc Ias ctdcnas (I \' li do Class II w dcl)c ,()hrc tttdtl ;t ,it ditcrcntc grad() de glacosllaciun. Los t1()Illilli(tS u i , cr., l It, cst:in 11uc(Isil,ldt), .l ni\cl tic sun at(mlos tic \, Inicntras chic cl d(mlini(11i, not
till

I() csta .
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad.l ('l)4 . LOS (studios de Illutagcnesis
can HI .;1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl donlinitt 1i . . Sc CI -CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56'', yuc sc till( :I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D-1 e iniCia 1 .1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l'.

En el surco de union de las moleculas CPH de close 11


se pueden acoplar peptidos de mayor tamario

Ell la aCtu :llidad, Sc C()In,C( Ll cstrtktlira t6dilllensitntal lic la III()


ICCLII :I HIA DR I, quo: Il .l rcsultadt> scr parccida a la dc LIS nl()lcCLILIS (TI I tie clan( I f P(7 . .(~' . l'na dc Ias djlcrencias ennc anlbas CS (uc cn LAS fornlas Cristalin :ts dc I I I A DR I Sc Its dctCCtad()

2
Fig. 7.9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
los antigenos de histocompatibilidad HLA-Aw68 de clase I (1) y
HLA DR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
tin peptido acoplado . En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
2:245-51 .

till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (:[I CI Cas() tic
It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I :l I1,(tlettlh adopLantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb;ugo, CI sul-Co dc Ias
nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()]N) quc pucdc ac(Inxtdar pq,tidt,s dc ma,\ or tantano +_lias. .lfl

Organizacion genica del CPH

Union al peptido de las moleculas de clase I (H-21K b)


y de clase II (HLA-DR1)

Enlaces de hidrogeno con la cadena principal del peptido acoplado


HLA-827 (clase 1)

HLA-DR1 (clase II)

~
.51b
Q ,~53 _ - _

~H 2K (clase 1)

GIn1L9,,0 0"~

Asrn,62

Asnu69

Arg(,76

- ---- HLA-DR1 (clase III

Fig. 7.10. Vista superior de los surcos de union con el peptido


de antigenos de clase I (H-2K'') y de clase II (HLA-DR1), en la que
se muestra la disposicion de los atomos de carbono (z . Se
aprecia claramente el parecido entre ambos, aunque tambien se
perciben algunas diferencias. Algunas de estas diferencias son
el motive per el que las moleculas de clase I acomodan peptides
mas cortos (8-10 aminoacidos) que las moleculas de clase II
(>212 aminoacidos) . Imagen reproducida con autorizacion de L.
J. Stern, Structure, 2:245-51 .

v ,".I1 i . L:ts caractcristicas estructurales del punto cic union de


los antigcnos tic class I I sc 11an (icsciti-ado mcdiantc la dctcrnli
Lie
n:tciirn do la estructura cristalina
un complejo entrc I II .ADRI v un pclltido Licrivado del s irus de la gripe (v.
1.111 . Sc
hall ohscrvado claranlcinc Ios b()lsill()s Lie] punto cic union cn los
yur sc acoplan cinco cadcnas lateralcs tic] pel)tido, to clue Ira he
oho posible explicar la cspccificiciad pcptidica de HLA DR1 .

ORGANIZACION GENICA DEL CPH


Loci murinos de clase I

I I ( 1 , 11 dci rato~n sc dcm),itima locus 11 2 . Las regioncs que codific.ln I(~s gcncs .ic class I \ tic clasc II se dcsignan coil Ictras . Por
cjctnplo, las moleculas CPI 1 Lie claw I cst.i n codificadas cn la rcgion H-2K . Los genes (.PI I v los loci i;cnicos SOIL r11uv polimorficos, \,triando entire Ins ditercmcs ccpas tanto cn cl n61llcro
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Para distinguir los Iraplotipos, sc
asigna al ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmplo, la ccpa
BALB/"c poses un llaplotipo H-2" .

El CPH del raton (H-2) contiene tres loci de clase l, pero

el ntimero de genes de clase I depende del haplotipo


111 1111 t;enOl111 .1 nlurino Imploide existcn unos 30 ,,cncs dc ciase I .

Lsrc numero varia se gun el Iraplwipo do las ditcrcntcs ccllas cn-

Fig. 7.11 . En esta figura se muestran los enlaces de hidrogeno


que se establecen entre la cadena principal de un peptido y las
moleculas de clase I (HLA-B27) y clase II (HLA-DR1) . La diferencia
principal entre las dos distribuciones de enlaces de hidrogeno es
que en las moleculas de clase I los enlaces se concentran en los
extremos del peptido, mientras que en las de clase II se encuentran
distribuidos a to largo de todo el peptido. Reproducido con
autoriracion de L. J. Stern, Structure, 2:245-51 .

dogamicas. Los genes de class I codifican los loci H-2 cl sicos,


Hen (ictiniclos scrologicanlcntc, dcnonlinados H-2K, H-2D v
H-21 . . Sc it nora la iniportancia yur tlenCn la ntivoria do los rcs
tames genes, clue se cncucntrarl situad(rs en las rcgioncs ()a, Tla
v :s'1 (fitj . 7.121, si bicn es posible clue dcsencadencn el proccso Lie
actin-aci<in dc Ias cclulas T, mcdiante la intenrncion Lie la nlolccula ()a-2 .
La orgarlizacion dc la rcgi()n H 2 K cs parecida en todas Las
ccpas clue sc hall estudiado . (onticne do,; genes de class 1, dcnolminados K v K2 iv.7.121 . 1-:I gcn H-2K coditica cl antigenol H-2K, (title cs expresado per casi todas las cclulas N CS lacil Lie Olctcctar Scroloigicantcntc, mientras clue la expresion del
'cn H-2K2 cs mucho niSs sariablc v dcpcndc de la cepa cstudiada.
Los Implotipos f1 2` \ 11 2'' prcscntan un nLinlcro oiitcrcntc
de genes de claw 1 cn la revi()ii H-21),/H-2I .
".12) . Ell la
region D/L del gcnon1 .1 Lie los ratoncs BALB/c i H-2'1 sc cn
cucntran situados cinco genes Lie class I . Dos do cstos genes codifican los anrigcnos H-2D' v H2L', clue son dctcctablcs mediantc tecnicas scrologicas .
En la region c(tmprcndida entrc los genes H-21)' proximalcs
v los 11-21," distales apareccn otros trcs genes de class 1 . Sc Lienominan 1)2 .' , 1)3' \ D4", v no Sc COnOCC su hmcion . En la re
gion H-2D de los ratoncs B 10 (112'') solamcntc sc ha cncontrado un gen de class l.

Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

Genes de la region de clase I en el raton


H-2K

H-2a

H-2

H 7D

,1U

, (clase II)-(clase III)

K2,, K

D'I p2-4

TI ;i
L

IQ11, 02

Q4-10

Tll-17

737'

T18

Tl-10

iclase ID-(clase III)

Fig. 7.12. Organizacion de la region de clase I del CPH de dos


haplotipos, BALE/c (H-2") y B10 (H-2 6 ) . La region de clases II y III
separa las regiones H-2K y H-2D . Los parentesis indican espacios

Las regiones Qa, Tla y Mcodifican moleculas CPH


de clase I ((no clasicasn
Las rcgi(tttcs ()a, - I'LL ' M u((1itiCan ttntlcculas C(tn una CstrttCtura parccida a las ntolccul .ts C}c Clan I dcscritas h :uta ahora. En
algunas 0CasionCS sc ban dcnontinado moleculas dc Class I atipicas. El locus La ocupa unas 200 kh del AD\ situado ell cl Cxtrcntct distal dc H-2D ;'I .
trj. 7.12) . Esta rcgicin uxiifica las
moleculas (),t-2, 3, 4 V ;i, clue son detcctables serol(Igicantente,
C inclusc tin conjunto do cntrc ocho (BALB/c 1 y dicz i B 10 } gcncs dc class 1.
Aunquc la region - I'la rnurina file dCSClit)icrta inicialntentc
por codificar el antigcno 'FI . i del ingles rbvruus leukaemia, let]
cernia timica i, ha rcsultado SCr la quc Co110erlC tin 111,1\01- nuntCret de genes de claw I, ;tsi como la quc presenta ntavor minter()
dc difercncias organizatit as cntrc I(ts haplotipos B 10 v BALB/'c
{\, hq . -.12) . La region ,b1 esti situada cntrc las regiones K \ A,
v contiene una %cric dc ~-enes dc class I, denominados M I
Est(ts gCnC,s l,rCuin .ut tin baj(( ~rad(t tic lxtlinun (ism(t .

En los sere\ humanos existen tres loci de clase I


La region tic claw 1 htinttn .t Conticnc trcs I()CI - tien(rmin ;ttl(ts

IILA-A, HI .A 11 t HI-A-(, ( ;ada locus cctdifca la cadcna pest


da de tin anti_9Cno CPH dc class I clasico, y la region contpieta
sc csticndc a to largo dc 1,3 milloncs dc bases tic ADN
U~q . 71 .31 . Sin enth:ug(t, tin analisis ntas dctallado dc esta region
ha resclado la existencia dc ntitltiplcs genes adicionales tic close 1.
I'ucde quC Ios genes HI ..A -1 -:, F \' -G codifiklucn protcinas (- I'I I
tie ClaSC I, habicndose identificad() cl producto del gen HI .A-G
ell celulas citotrofoblasticas cztrasill(-)sitarias placcrttarias, a las
quo: se crec quc Pr(ttege del ataquc dc ],IN celulas \I; matcrnas
(s . cap. 10 ;1- En las prosintidaLiCS Cic los genes HL :A-( ; t. }{I,:A A

intercalados para alinear los alelos de los dos haplotipos . La


region Tla contiene el mayor ntimero de genes de clase I, aunque no
se conoce sit funcion.

sc cncuctnran otros genes do ilasc I, quc l)Ltcdcn scr la \crsicin


Inun :u1a dC I()s ;(1Cncs ()a, TIa t _\I tntn-intts .

Los genes murinos de clase II se encuentran


en la region H21

Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula. do: class 11 murinas cstan codific.tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
cornplejo H-2?.1-1) . Los genes Ab s . Aa codifican las cadcn;ts 0 y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
codifican las do ,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
Ios g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
a C0rltlntiaei(tn la cadcna quo: codifican .) Sc han clonado otros
Cuant(ts genes a ~' b dc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
conoccn . l'no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dos, denontinados ()b ' EI,2, son potencialntentc firncionalcs .
EstOS 6161110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
ratoncs dc los haplotipss h, s, f t q no cxprcsan pr()duct0s I -h: do
Class II . Lets haplotipos b v s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prCsentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb .
l.(n r.u()ncs do: I((s haplotipos fs Cl n() sintctii,ut cadcnas E.t ni Eb .

Los genes humanos de clase II se encuentran


en la region HLA-D

La re i(nt I ILA 1) t(tnticnc gcncs dc al nutt((s NCis C.tdcnas a


dicz CadCnas (i dC rn(tiCCULts ( PH dc class I I i s. ,jiov 7141 .
Los
prodUCtcts I,rinCipalcs CIC la rCgi(nt (IC CIdSC II humana SC Cncucntran codificad(ts Cn trcs locus, DR, DL y DP, pcro tambien
SC hall (ICSo:trl)iCl-1,U mr(ts genes adici(tnalcN . La fantilia DR esta

Genes de la region de clase I humana


genes principales
de clase I
otros genes
de clase I
Fig. 7.13. La region de clase I humana se encuentra situada entre
el telomero y la region de las clases II y III . Ademas de los genes quc
codifican los antigenos del trasplante clasicos (HLA-A, HLA-B y

A
30
92

P5 3 70
80

J--1

21

HLA-C), se ban detectado otros cuantos genes de clase I, quc pueden


ser homologos a los quc aparecen en la region Tla/Qa murina . En
esta region tambien se encuentran otros genes quc no son de clase I .

Organizacion genica del CPH

Genes de las regiones de class II humana y murina

region de
class II murina

region de
class II humana '

1321A2 131'A1'
DP

DMA DMB!
I

I\TAPL

LMP2 1 LMP7
TAP1

funciones de procesamiento de antigenos


Fig . 7.14. En esta figura se muestra la disposicion de los genes en
los CPH humano y murino . Se indican los genes homologos entre
ambas especies . Los genes de class I y de class II que se expresan

compuesta Por tut unico gcn a i DIU i a . hasty nuevc genes (i


f l)RB1 - 9'1, enter los que se encuentran algunos scudogenes . Este
locus presenta ditersas ordenaciones gcnicas . Las tatnilias 1)Q
y DP contirnrn cada una un grn Pare cadenas ct v otro para Cadcnas (3, yuc son cxprcsados, asi condo Lilt par dc gems adiciot
nalcs quC Puccicn scr funcionalcs o no .
AI igual yuc ocurrr con sus 11on1ologos merinos, las cadenas a DR, DQ \ DI'sc asctcian cn las cclulas principalniciltc coil
Las cadenas li de su prctpitt locus . I .os Prttductos LIC Icts genes
DPA1 a DPBI SC asocian dando lugar a [as mctlcculas dc class II
HI .A-1)P, que SC Purden tictcctar medctntr anticuerpos csprcificos . Dc la misma tornla, D()A I y D()B l codifican los antigcnos HL :1 DQ .
La organizacibn tannafio dc la rcgicin DRB es ditcrrnte rn
los distintos haplotipos flirt . 715 ;, siendo tambicn ditcrrnte CI
numcro dc cadenas fl yuC sc rxprcsm . El IOCLiS DRB2 cs tin seudogcn . Lets loci DRB1, DRB , s, DR14 w suCICn CxprcSar . I .os
genes DPA2, DPB2 ~ DQB3 surlcn see scudogcncs, Por ht yuc
no a expresan . Por rl contrario, los genes DNA, DOB, DQB2
c DQA2 si quC Purdrn scr tiuaiionalrs .
l .a region tic class II t :unhicn conticne genes yuc cO difiC ;u1
protcinas yuc intcrticncn en la presrntaciun sic antigcncts, Pcro
sus
yuC no SOIL cxpresadas rn la supcrficir cclular . EStos "Cncs
productos se cstudian cn cl capitulo 9 .
Sc ha cictcrnlinado Cl ordcn dc todos los genes I-ILA tic class 11 yuc sc conocrn nacdiantc tccnicas dc trazado dc maPas gencticos dc grin tanlaflo . Esta rcgihn aharca unas 1 .(10(1 kh dc
ADN, \ cl ordcn \ la ()I.ientaci()n~Lic Ios ditcrcntcs loci son parccitios a los sic Ios loci laonldlogos yuc aparcccn cn la region Lic
class 11 tnurina .
El polimorfismo del CPH se concentra en el surco
de union con el peptido y en las proximidades
del mismo
Lt ;a dc Lis caraitrristi : .n h .isi :as dcl ( PH cs cl alto -r .ulct do
polimorfsnlo i; variahilidad Cstructural i do Ids 1ctlcculas yuC cOt
difica . El Polimorfismo no csta rcPartido regularnlente a to largo dc todo cl CPH . Los antigcncts dc class I ()a, '1 'la v iii Prcscntan un polinaortisnlct nlttcho mcnor yuc los antigcnos clasicos
dc claw I L, 11 . En el apcndicr I SC inclu)r una lista tic las rspc
cificidadcs do las distintas \ sriantcs alclicas de los antigcnos dc
claw h 11 .

se muestran en color narania, mientras que los seudogenes se


muestran en color amarillo .

En cada naolccula concreta dc class I o II, Icts Polinlorfsmos


estructur,iles sr concentran rn ciertas regiones de la nletlccula .
I .a tariabilidad de la secucncia de aminoacidos en los antigcnos
sic class I sc conccntra cn tees regiones principales dc los dominios a, y ct, . ParcCC yuC Cl donlinitt a ; SC Cneucntra 111LIC110 nals
conservado.
En Its mctlcculas dc class 11, rl grade dc sariabilidad ticPCnc1C tic la Subrcgi(in y dc la cadrna poliprptidica . Por cicniplo,

El ntimero de loci DRB es diferente en cada haplotipo

DR 1, 10, 103
(grupo DR1)

B9 -

DR15, 16
(grupo DR51)

B9

DR3, 11, 12, 13, 14


(grupo DR52)
DR4, 7, 9
(grupo DR53)
DR8
(grupo DR8)

Fig . 7.15. El numero de loci DRB es diferente en cada haplotipo .


Asi, los individuos con el haplotipo HLA-DR1, -DR10 y DR103
presentan la disposicion que se muestra en la linea superior . No
todos estos loci clan lugar a ARNm de cadenas DRIi .

Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

la, cadcnas mas polin16rficas sun I)R(i y I)()(), micntras quc cl


polimorfismo do las cadcnas L)pp cs Ago mcnor. I)Qrr prcscnta polimorfismo, micntras quc las cadcnas I)Ra sun prbctica
ntcntc inNariablcs, v Serb sc conoccn dus alclos do las cadcnas
I)Ru . 1
:,n las prrblacirmcs cxug;imicas, cn Isis quc lus individuus
posccn dos haplutipos dcl (~PI 1, SC pucdcn producir 11tolcculls
hihridas do class 11, con ii na cakicna pcrtcnccicntc a coda ha
plutipo. Esto genera una di\crsidad 1611 mayor do las ntulccu
las cxpresaclas .

El surco de union con el peptido de una molecula de clase I


es capaz de albergar a un peptido de 8-10 aminoacidos.
~Existe alguna razon por la Clue la evolucion no haya

desarrollado moleculas CPH capaces de albergar peptidos


antigenicos de 3 o de 30 aminoacidos?

La determinacion de la estructura tridimensional de las


moleculas de clase I y II ha Ilevado a un conocimiento

profundo de la manera en Clue se unen a los peptidos. Se ha

sugerido Clue las respuestas inmunitarias podrian ser

I .a mavoria do his amino,icidos pulintoSrficos do los antigc


nus do erase I v I I est5n situaclos cn I :t parts superior do 11 molecula, cn cl protirndo surco gtrc constitu\c Cl puntu do UIli(')Il Coil
cl peptido. Asi, la variabilidad SC encucntra concentrada casi totalntcntc cn la hasc do dicho surco o cn ],is parcdcs latcralcs do las
IlCllccs a cxpucstas al interior dcl surco. Las consccuencias de
cstn a.u11tu1,16611 .1c antinuicidos polimorficos con rcspectu al
recrmocinticntu do los antigcnos por h:u- tc do Ids celulas T sc cstudiari con rnis dettllc en CI capitulo 9.

AI contrario Clue los receptores de las celulas B, los receptores


de las celulas T suelen ser de baja afinidad, y solo reconocen
a los antigenos cuando se encuentran formando complejos
con moleculas de clase I o de clase II . Existen moleculas
accesorias en la superficie de las celulas clue tambien son

esenciales para Clue las celulas T puedan interaccionar con las


celulas diana. Estas moleculas ejercen diferentes funciones.
~Que otros procesos, aparte del reconocimiento de los
antigenos, se producen cuando una celula T entra en
contacto con una celula diana infectada por un virus?

estimuladas o inhibidas mediante tratamientos con peptidos

En el surco de union con el peptido de una molecula de

el conocimiento del sistema de union CPH/peptido en el

el caso de una molecula de clase I . ZQue ventajas puede

capaces de unirse a las moleculas CPH . ZQue utilidad tendria


desarrollo de estos peptidos terapeuticos?

clase II se pueden acoplar peptidos de mayor tamano Clue en


tener este hecho?

LECTURAS ADICIONALES
Bentley GA, Manuzza RA The structure of the T cell antigen receptor .
Annu Rev Immunol 1996 ;14:563-90.
Biorkman PJ, Parham P. Structure, function and diversity of Class I major histocompatibility complex molecules . Ann Rev Biochem
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329 506-12Bjork ,nan PJ, Samraoui B, Bennett WS, et al . The foreign antigen binding site and T-cell recogritic-r regions of Class I histocompatibility
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Bodmer JG, Marsh, SE, Albert FI), et al. Nomenclature for factors of
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Today 1996,17 07-9
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Trends Biochem Se~ 1989 ;14:214-18.
Madden DR, Gorga JC, Strominger L, et al The structure of HLA-B27
reveals noran-~er self-peptides bound in an extended conformation .
Nature 199' 353 321-5
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and inhib tort' interactions describe the assembly and probable structure of the T-cell antigen receptor EMBO J 1991 ;10 1643-51 .
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cell act vat o,i : molecular mechanisms and role in T cell biology . Annu
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Williams AF, Barclay AN . The immunoglobulin superfamily - dornains
for cell surface recognition Annu Rev lm,munoi 1988 ;6 381-405

La generation de la diversidad
El sistema inmunitario as capaz de reconocer a
muchos antigenos (Ag) y de responder ante ellos,
mediante la generation de una Bran diversidad tie
anticuerpos (Ab), producidos por las celulas B, y de
receptores de Ag, expresados por las celulas T.
Las inmunoglobulinas (Ig) constan de cadenas ligeras
y pesadas . Las cadenas ligeras pueden see K o i . El numero
de posibles puntos de union con el anigeno es igual al
producto del numero de cadenas ligeras y el numero de
cadenas pesadas.
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas estin
codificadas por segmentos genicos V y J . Las cadenas
pesadas tambien estan codificadas por segmentos V y J,
pero la diversidad es aun mayor, debido a la presencia de
segmentos genicos D.
La diversidad se genera mediante la recombination de
un numero limitado de segmentos genicos V, D y J,
que da lugar a tin numero enorme de dominios variables .
Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas
sufren modificaciones estructurales despues de la
estimulacion antigenica, en un proceso denominado
mutation somatica . Este fenomeno no ocurre en el caso de
los receptores de las celulas T.

La capa :idad del sistcma inmunitario para reconoccr a Iris antigcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts celulas 11 s,
do los receptores tic antigeno que cxprcsan las rclulas T . Aunquc
la hernia cn que la% celulas l N Lis celulas B reconocen a loos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohlaciornes cclularcs sort
capaccs tic rccrrno :cr una antplia ganta do anngcnos . Pest a [as difcrcttci:ts cntrc Ices anticuerpos s, los receptores do Ias celulas T,
los proccso . celuhtrcs N' molccularcs Line gcncran la discr%idad tic
antlxn tipo% do ntolcculas son min, parccidos . IM cstc capitulor sc
cstudia la tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorrmc di%crsidad do anticucri "o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do las
celulas T (hCR, del ingics T icll receptors), catia throe tic cllos colt
una esprcifi:itlatl ,tntigcnica difcrcntc .
l .o% .utti:uctpo% l,rcscntan una noiahlc divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par.)
rccontrrccr lo% millomcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr no . :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra caracteristica, tic tal forma que las IgE . Ixor cicntplo, %orn i .y,aies tic
unirse a los receptores tic F : tic Irr, ntastorcitos, micntras que hts Ig(i
son wpa:es tic unir%c a Irr% tagocitors . Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas las dcrnas proacinas junta% . 1)c Itcato, cl numero, tic
ant icuCIixrs que I,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu11cro tic gcncs (Iuc
conticnc nucstro gcnoma . ;( onlor cs posiblc gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? IA)% co):chtors aCCrca do la sintcsis tic anticucilxrs h,tn cambiado cornsidcrablcntcntc a lo largo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcntc Irr 11111(110 Chic %c accr:o Ehrlich cuandor cmutcioi so teoria tic la%
cadenas iatcrales a principios tic cstc siglo qiq. 8'.l ) . Su con:cptor tie
la selection inducida Ixrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coilccptcr ntodcrno tic sclcccicin clonal, cxrcpto por cl hc:lto tic que cl
opinaba que cn cada celula cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% .

TEORIAS SOME LA SINTESIS


DE ANTICUERPOS
Despucs de Ehrlich, la situation sc Inio mas contusa . I .os prorblcnt% surgicrrrn dcbido a que sc contcnzarorn a %intctizar machos

/ Los TCR son generados por cuatro grupos diferentes


de genes : los genes u y Ii son expresados por la mayona
Lie las celulas T perifericas; los genes y y ii, por una
subpoblacion de celulas T timicas y por una pequena
poblacion de T perifericas .
/ La diversification de los receptores TCR se produce
tambien mediante la recombinacicin de segmentos genicos
V, D y J, existiendo ligeras variaciones que dependen del
locus implicado .
/ La recombination de los segmentos genicos V, D y J
esta controlada, al menos en parte, por dos genes
activadores de la recombination IRAG-1 y RAG 21, tanto en
las Ig como en los TCR .
/ Ademas de las combinaciones simples de las
regiones V, D y J, existen otras fuentes de diversidad de
los TCR y de las inmunoglobulinas, como la diversification
en las regiones N, la variation en las junturas y la presencia
de multiples regiones D .
/ La conmutacion entre [as diferentes clases de Ig se
produce mediante la recombination de los genes
VDJ con diversos genes de la region C, y mediante
diferentes sistemas de elimination de intrones isphcingl
del ARN .

Fig . 8 .1 . Teoria de las cadenas laterales de Ehrlich . La


combination de un antigeno IAg) con un receptor sintetizado
previamente por las celulas B (que en la actualidad se sabe que as
un anticuerpo) desencadenaba la production y secretion por parte
de la celula de mas receptores del mismo tipo . Aunque an el
diagrama se observa que Ehrlich penso que una misma celula era
capaz de producir anticuerpos capaces de unirse a diferentes tipos
de antigeno, es evidente qua previo
tanto la teoria de la selection
clonal como el concepto de que at sistema inmunitario puede
generar receptores antes de establecer contacto con el antigeno .

La

gereracion de la diversidad

ccmrptrcstos or~-anicos nut)-cu, c_ I .andstcincr file dcmostrandco


yut cl sistcnta innrtrllitarico cr .t capaz tic rcaccionar trcntc a cada
uno dc cllos, producicndo anticucrpos especificos. No o se creia
1)osiblc yuc cl sistcma inmunitario hul)iesc sidco c.tpaz, mcdiantc
scltccicrrt natural, tic conscn- ar los genes dc todos estos anticuerpo% dirigiders Irente a compuestos artificialcs sintctizados rccicntcmcntc. Ftito Ilcm al dcsarrofo dc la hip6tesis instructi) a, SCgun la cual una nuolccula dc anticucrpcr flexible scria ntodilicada
por cl antigcno, dando lugar :a till punto de union conIPlemen
tario. Con cl CSPcctactrlar ticsarrollo do la hiologi.t n10lccular a to
largo dc ]as dccadas dc 1950 v 1960, la hipotcsis instructix- a sc
hizo insosteniblc, )a clue yucdo claro yuc cl mccanismo mcdiantc
cl yuc sc tcndria quc Ilc) :u- a cabo la su1)ucsta -instruction- scncillarncntc no c\istia . Los ccmccptos sc imirticron dc nucco,
las tcorias sclectiras x- olx icron t ganar adcptos, proponicndo li
nalrncrttc Icrnc y Burnct la tcona tic la sclccci6n clonal . Scgun
csta teoria, cada lint6cito produce tin unioo tipo dc innnrnoglcr
l)ulina, y cl antigcno ,clcccioona \ cstimula las cclulas yuc produccn cl ti1)o tic in numcrglohulina aciccuado.
Sin embargo, csta tcoriu no cxplicaba cl problem.( dc la di)crsidad dc los anticucr-pos . Una solution consistia cn acimitir
(Iuc txistia till gen independicntc par:( cada :uttitucr1)0 es1)ccifico . Fsta solution prescntaba tin problenra inntediato . Se subia
quo: las caticnas [it eras presentan tint secuencia dc antincoacidos
) Ariabic cn la mitad dc la cadcna, micntras yuc la otra mitad Prcscnta unit secuencia constants ; tic la misma forma, ]as caticnas
pcsadas presentan )ariahilidad cn un :t cuarta parte dc la cadcna,
micntras yuc cl rcsttr cs constants. Fn C.tso do yuc cxisticscn tallLos genes, ~ccinto era posible clue cstas secuencias constantes Iire
stn imualcs cn todcrs cllcrs? I)rt)er) BCnnett 1)ropusieron una solucicin a cstc problcnta, sugiricrulco yuc las partcs constantcs )
)ariables dc las cadcnas estaban codificadas pcrr genes diferentes,
quc cxistian solamente uncr co Limos pcocos genes yuc codificaban
las rcgioncs constantcs i :( :1, micntras clue Ix, rrgicrncs )ariablcs
Iran coditicadas pcrr una gran cantidad dc genes diferentes .
;Altora la tcoriu t'u solo tcnia yuc cxplicar como cr :t posiblc scmcjantc multiplicidad dc regiones xariablcs! Para intcnttr solucionar estc problcma tic la di) crsidad, sc ProIrtrso cl conccpto dc

nnitaiic'm son) .itica, xgiin el cual tin numcrco rclatnamcntc pcclucno dc genes dc las cclulas gcrminalcs tta lugar a milt )eos genus nttrtacios a to largo dc la tida cicl indi)iduo . Tambicn sc sugirio cite podia cxistir tin cicrto nuntrro dc scgntentcos genicos
yuc SC rcconil)inari.tn I).tra dar lugar al gen V completo . I)urantc
cl cortc v reconstruction ticl AI)\ sc podian insertar nnCxoS nuclctitidos cn los cxtrcmos scuicmados aumcnt :utdo .tun nras la
) ariabilidad, Icn6meno quc sc cicrnonina dis crsidad cn la region
porque la secuencia no once codificada en [as cclulas gcrntinales .
Otra po sibilidad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do la
utilizacilon do tin panel do seutic>genes Para modificar la% secuencias cicntro dc la region variable mcdiantc tin proceso dc Conti-sicin genica . Dc csta mantra, sc abrian cinco caminos posiblcs
fi -cntc al problcma dc la gcncracion dc di)crsidad :
" I a nnrltiplicidad dc genes dc la region V to Las cclulas germi
nalcs.
" La nrtttaci6n somatica .
" La rccombinaci6n somatica cntrc Icos clcntcntos qut ccnnl)oncn
tin gen dc la region V.
" I .a cc)mcrsicin genie:( .
" La aciicicin dc nuclc6ticios .
En la actualidad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr icncn cn la gencraci6n dc di\crsidad cn lcos rnamitcros l;fH. R. .3) . Es
intcrcs.mtc cl Itccho dc yuc cn Icrs tiburoncs la di)crsidad surgt
exclusi)amcnte det)ido a la cxistcnci.t de tin Bran nunxro dc genes clue ccxiifican anticucrpos, sin yuc sc produzca cn esta especic la recombinaci(rn somatica, micntras yuc cn las axes cl numcro c1c gcncs yuc codifican anticucrl)os CS mtn' I)cyucfo, pcro
cl grado dc comersicin genica cs nun clc)ado jx . cap. 15) .

VARIABILIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS


Las illntunoglcobulirras estan compucstas dc cadcnas hgcras 1)t
sadas; las cadcnas ligcras pucdcn scr tic tipoo h o i.. Conlo practicamente cualyuier cadena ligera se Puccie tombinar con cualyuicr cadcna pcsada, cl ntimcro tic I)osihlcs 1)untos tic union coon
cl :urti('cnco Cs igual al 1)roducto (ICI niimtr0 do catitnas I)csadas

Generation de la diversidad de anticuerpos

1 . multiplicidad de genes

2 . mutation somatica

4. Conversion genica

15 . Adicion de nucleotidos

V
+seudorregiones

fpn V2 . .OVni
recr~ l

lV

I J2

+J1 12 Jn l
+nucleotidos

II

recumbmacion

proteinas de la region V
Fig. 8.2 . Se hall propuesto cinco mecanismos mediante los
cuales el sistema inmunitario genera diferentes regiones V en las
cadenas H y L de las Ig :
1) Multiplicidad de genes . Existe tin gran numero de genes
diferentes (V1-Vn), y cada uno codifica tin dominio V
distinto .
2) Mutation somatica . En la ontogenia de las celulas B se
producen mutaciones del gen V initial, clue dan lugar a genes
diferentes en cada clon de celulas B.
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de
segmentos genicos (J1-Jn) clue se recombinan y se unen a la
parte principal del gen de la region V. Este fenomeno se produce

en la ontogenia de las celulas B, y conduce a la production de


una proteina con elementos codificados por diferentes segmentos
genicos.
4) Conversion genica . Se pueden copiar diversos fragmentos de
ADN de una serie de seudorregiones V en la region V para
modificar la secuencia de ADN.
5) Adicion de nucleotidos . Cuando se cortan las regiones V y J, se
pueden insertar nucleotidos antes de unirlas en las clue se
codifiquen aminoacidos adicionales .
Los cinco mecanismos intervienen en la generation de la
diverslclad de los Ab de los mamiferos.

Variabilidad de las inmunoglobulinas

t cl ntimcro dc cadenas li,~cras . 1'artc tic la c - ariahilidad dc la estructura dc ],Is ill nrtrn0L;lohulinds SC tlehc a las intcraccioruc Cn
ire estas dos cadenas polipepticlicas ditcrcntes . Por cicmplo, si
ezisten 10' cadenas ligcras ojitcrcntcs, cads una (IC Ids cualcs Cs Capal. dc unirsc con cuAyuiCra tic la,, Ifl' cadenas pcsaclas ditcrcntes, tcoricarncntc son posiblcs 10' anticucrpos coil ditcrcnte
csl,ccificiciad . Para cada Lit)() tic ION tilx>s CIc CICICIMS Csistcn me
canismos t1c diccrsificacio'm indCPCndicntcs, ca yuc cstan codificadas cn cromosornas ditcrcntcs i,fq. ,1'..3).
Ell polirnon-Iisnto do Ids innurnoglohulinas sC dcbc a cariacior
rtes cn zomas mut discrsts dC 1 .1 m<,Iccula ,411. ,"'.-f) . 1-:n primer
lugar cstudiarcrnos la variabilidad idiootil,icd, Cs c1ccir, la yuc ',it[--C como consccuencia dc la xariab)lidad dcl Iwnto tic union corn
CI anti ,cno .
habat \ Wit analizaron las rcgjoncs variables a partir dc las sccucncia, tic arninoaciclos dc muchas cadenas IiL;cras \ pcs:tdas.
Utilizarom comer tircntc dc antictrcrpos itlcrtticos cclulas do snit

localization cromos6mica de los genes del CPH y de los receptores de antigeno


peptido

rat6n

ser humano

IgH

12

14 115, 16)

16

22

r:

TCRu

14

14

TCRj3
TCR ,f

13

TCR6

14

14

CPH

17

b2-microglobulina

15

Fig. 8.3 . Los numeros indican la localization cromos6mica de los


genes de los diversos peptidos en los seres humanos y en el raton.
Todos los loci estan completamente separados, con la unica
exception de la cadena 6 del receptor de las celulas T (TCR), en el
mismo loci que la TCR(s .

Variabilidad de la estructura de las inmunoglobulinas

W;

1 . isotipica

2. alotipica

3. idiotipica

Ioma )Cnr11oreS dC cclulas 11 monoclonalcs productoras dc anticucrpo i . t)bscrc iron yuc la , ariabilidad dc la% cadenas litcrsu i.
sc co>nccntraba cn tl-CS rcgiomCS hil,cnv- iahlcs, rodcaclas porr una
scric do aminoacidos c,tructuralcs yuc prescntaban pocas sariacioncs . Estas rq~iomes hipcrcdriablcs sc cicnominan rcgioutcs dctcrminantcs dc la complcn,cntaricdad f R1)( . ) \, Como sc ha
dCr11oStI- ddo Postcriormentc, spin Ix, yuc cstal,lcccn cl conltactor
toil cl antigenoo .
Los estudio~s iniciales tirerom Ilex :ttlos a Cabo en ratomes, una
especie cn la yuc nacnos cicl 5)'%, dc Iors antiCzrcrl,os ContiCllen ca
clenas -1 ., por lo yuc la di\crsidad cs mcnoor . i Esto cs clebitio al pe
qucfiur n6ntcro dc genes Vi, c1cl raton, s Dc csta tirrma, 12 sccuencias dc cadenas i. dc entrc ]as 19 yuC SC Cstudiaron resultaron
scr idcnticas, micruras yuc las otras , sol :uncntc ditcrian cntrc Ni
v dc la secuencia pro tortipiCa Cn tutus pocos aminoacidos) hr7 . R-i'i .
1)c la misma mantra, la variabilidad tic Las cadenas pesadas
tantbicn sc conccntra cn trcs rcgiornes hipcrvariablcs, czisticndor
una cicrta \-ariabiliclacl residual a ambors Iado~s do las RI)( :
(fq. S.G1 . l as rcgiomcs cstructurdICS tic las cadCn:ts PCSadas I Ids sccucncias situadas cntrc Ias Rl)( ) sC puCcICn cl :tsificar cn gr - t~ptrs,
scgirn CI parccido o icicnticiad tic sus sccucncias (;Jiq. ~1'. -) .

Variabilidad de las cadenas ligeras i.


cambios de bases con respecto a la secuencia 7- prototipica
posici6n 0

proteina de mieloma
SAPC 178 1r -HOPC 2020 LI
SAPC 176

RPC 20

Y 5606

50

75

---- T-

100

-1--14
-

2
1

Y 5444
PC 5060
variabilidad 150 -

100

Fig. 8.4 . Todos las inmunoglobulinas presentan la estructura


tetracatenaria basica . La variabilidad de las mismas es de tres
tipos:
1. La variabilidad isotipica aparece en la linea germinal de todos
los miembros de una misma especie, dando lugar a las cadenas
pesadas (to . 6 .7. o;, u), a las cadenas ligeras (Igx, i.) y a las regiones
estructurales V (subgrupos). 2. La variabilidad alotipica se debe a
la existencia de diferentes alelos dentro de una misma especie.
3. La variabilidad idiotipica se debe a la diversidad de los puntos
de union con et antigeno (paratopos) y, en concreto, esta
relacionada con los segmentos hipervariables .

25

25

50

75

100
posici6n

Fig. 8.5 . Secuencias de aminoacidos de siete proteinas i.1 de


mieloma murino . Las posiciones amarillas indican identidad con la
secuencia prototipo (MOPC 104E), mientras que las marcadas en
rojo corresponden a las diferencias. Derecha: n6mero de
modificaciones de bases del ADN necesario para que se produzca
la correspondiente alteration en la estructura de aminoacidos. En la
parte de abajo se muestra un grafico de Kabat y Wu, en el que se
representa la variabilidad de las cadenas ligeras, expresada como
el cociente entre el n6mero de aminoacidos detectados en una
cierta position y la frecuencia del aminoacido mas reiterado en esa
misma position (comparese con cap. 6) . Flechas: lugares en los
que aparecen aminoacidos adicionales en algunas de las
secuencias estudiadas .

La generation de la diversidad

Variabilidad de las cadenas pesadas

totIJIMCtttC clifcrenCiada, eino yuc Clucthn separadots por UtIOS


1 .500 pares de bases. Enti-C los scgntentos \' t . ( : se cncuentra situado tin pcclucno tranio dc Al)\ dcnortninado set mcnrot I ticl
inglcs joiuittq, union), que cn ]ON CrOMO-,alma-, rcordenados Cst.i
UnidO directantcntc al seg,mcnio \' . ~ El set mcnto> J no sc tlchc
confundir con la cadcna J clue aparccc cn Ias IgM \ Cn ]ON ditncrOs tic IgA . ;~

variablei- 150
dad
de las
cadenas
pesadas 100

Estructura del sistema de cadenas ligeras . El scgntcnto gc

50

20

40

60

80

niCo \'K Cotdific :t la rrgiottt \' Lie I .ts ctt]Cn .x ligCr;ts Lie ;uttiCUcrp0S,
h.tsta CI :urtimriciCIO 95 inclusitc, Cl scgtncntot gcniCO Ir< codifica
CI rCStt) de la region \' ~flt . 8A, Solo C\Istc lull gctt para la region
constants, pero en los hombre-, dc ION '6 gCncs de \'t;, 35 salt

100
120
position

potcncialntcnte filnciomalcs, 10 muestran cictcctos Ides t 25


sotn Scud0gcncs . I)urantc cl proceso dc dilercnciacioin tie las cc
IUlas linl6idcs sc produce tin rcorcicnamiento del AI)N dc mode
yuc unot do lo', genCS \' se title coil unit dc ION cincot genes 1, dc
manes que se puccictt ol,tcner unas I50 reggiones cariablcs dc
Ias cadenas r: 130 > ;,) . Cacia scgmcnto \' \a prcccdido pots Urta
SCCUCnCia SCna1 o hdcr, que COtlSIStC en ttna Corta SCCUCnCia hidrottitb.t cncargada tic dirigir la cadcna hacia cl retiCUlo Cnttoltl:tsnt.iticot . 1 . :t %CCUCnCia IIIICr CS C%Cindid:t ell diCho rCtiCUIO cndOplasm tit:O V, a Coil till UaCioin, la ntotlccula cs proccsad :t a trascs
dc ht via do %CcrCCio'nt intracclular .
El lOCUs del gin }. ItLiIMttttt ContiCnc tin grupo tic gcnCs \',
perct each UIIO Lie JO-, ? genes C: sc acompann de Lilt tinicot gen J.
Sin embargo, cl ltrOCCSO do rccotntbinaciom \'-J cs parccido al clue
sc ha descrito part Ias CadCnas rc ff11
. 5' .91.
Tras la rcotrdcnacio'tn, siguc c\isticndo tin intr6n (sccucncia
intCl-C:tl :tti :t no codifcadorai cntre lots genes I s. cl gen yuc co
difica la region (:. A COntinuaci6n, todo cete scgntcnto c1c AI)N
!oicsdc cl lidcr hasta cl c\trcntot del ;gcn
incluidots lots introncs i cs transcritoo t . da IUgar a ARti nuclear hcterotgcnco
iAR\ltn), cs dccir, AR\m no procesadot . N'US tardC, SC IICta a
Cabot cl proccso do Chntinaci6n tie introncs lsplici ;Jgl, ObtcniendotSC tin AR\nt clue pucdc scr traducido para dar 1Ugar a
protcinas.

Fig. 8.6 . En este grafico de Kabat y Wu se observa que la


variabilidad se concentra en tres regiones del dominio variable de
las cadenas pesadas.

RECOMBINACION DE LOS GENES


DE INMUNOGLOBULINAS
Los segmentos genicos V y J de las cadenas
ligeras se recombinan para dar lugar a tin gen
que codifica el dominio V

(-On la iia ~xi.iccio~~t : c la , tccnicas ~irl - \I)\ rcomthin .tntc, sc


pudoi Cntln-cndcr cl anahsis Lie lots genes clue CodifiCan loss anti
cucrpos. ,A rain de CStttN Cstudios, se descubrioi que Ias rcgioncs
constantcs v sariablcs dc Ias cadenas lit rras est n cotdifiCad;ts pOr
dots scgntcntos indcpcndicntcs do :'\l)\ . En Ias cclulas que not
produccn .tnti000rho%, CNIOS SCgmcntos QCt11COS SC Cncucntran
ell l)Ouici0 IICS nIUV distantcs dcntro del cronutsontt, nticntras
yuc ell Ias ccluhs (]Lie Si clue Ion produccn los scgntcntOS Sc cncucntran m.is pro'tsimos . Sin embargo, los dos scgmcntots gcnicots not sc llcgan a unir dircctantcntc, ni sigUicra cn Una Cclula 11

El grupo VHIII de cadenas pesadas humanas


estructura
position
1

L
TEI

1 ^~
i

RDCI
20
I

30
1

estructura
35 36
il_i

EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT F S T S A V' Y
BRO
YYNIMN

RDC2

40
I

50
-

52
53
I ! I

65
I

wLvR QI AI PI GI K G L E W! V G W R Y E G S S L T H Y A, V S V Q G
SIA I G-TIIAIGjDj~Y,

TUR
IR V L S S

Sjik

POM
L

GI

1"" SL

TIL
V

_S

I , Z G LL

TRGGLE

~,LVFS , VT

Mu
WAS
DI

Fig. 8.7 . Esquema en que se comparan los 65 aminoacidos del


extremo amino de seis mielomas humanos del grupo VHIII con la
secuencia prototipica TEL Los aminoacidos identicos a los clue
aparecen en TEI se muestran en color amarillo ; los aminoacidos clue
difieren de los que aparecen en la misma position en TEI se

IM!

AI

K - IQ

NI Di

K,

~! DI

-! V_ S Z SI

E'A

!
IN SI

FYTE

F,

muestran en rosa oscuro . Dentro de tin mismo grupo, la mayoria de


las diferencias se concentran en las regiones determinantes de
complementariedad RDC1 y RDC2 . La tercera region hipervariable
no se muestra en la figura .

Recombinacion de los genes de inmunoglobulinas

Los segmentos genicos V, D y J de las cadenas


pesadas se recombinan para dar lugar a un gen
que codifica el dominio VH
r~ ir,>> I-rri .thlc do Ltti ' .xlci .u pcsldas tambicn csti codificada
pr~r ~cgntcnurs'i, nii<~s
din embargo, cn cstc caso sc gcncra

uno discrsidad adicional, dchido a la csistencia do un tcrccr scgmcnto gcnico 1) (dis crsidad ) i;/itf. N .10) . El ugmcnto 1) Cs nntr s ariahlc, canto cn to rclatiso .tl nuntcro do codoncs coma a la sccucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos quc SC UnCn al
dc .\trano, cste segntcnto csti compucsto por dos aminr~:icidrrs ; cn

Produccion de cadenas ti en humanos

CK

V3

V2

Vn

ADN de
la linea
germinal

2 13' ;4'.5

ADN de la
celula B

V2 '114 J5]

LV2

41[J5

[_ Ca

' V2

4 Gc

VK

CK

por-A

poh-A

primario
ARNrn
cadena
kappa

Fig. 8.8 . Durance la diferenciacion de


las celulas pre-B se produce la
recombination de uno de los diversos
genes Vrc del ADN de la celula germinal
(V1-Vn), que queda apuesto al segmento
Jr< (Jr<1-JK5) . La celula B transcribe un
segmento de ADN a un transcrito de
ARN primario, que contiene uno
secuencia interpuesta de gran longitud
con segmentos J adicionales e intrones .
Este transcrito se procesa a ARNm
mediante la reunion por elimination de
intrones (splicing) de los exones y es
traducido por los ribosomas a cadenas
kappa (k). En la imagen el ADN de la
celula B se representa en marron claro,
el ARN en verde y los peptidos de
inmunoglobulinas en amarillo . Sdlo se
muestra uno de los multiples
reordenamientos posibles .

Produccion de cadenas i. en humanos

:01r .

Vt
~

Vn

J1

C1 I

J2

C2 I IJ3I''~ C3

J2

C2

ADN de la celula B

- ~V1

J2

C2

ARN primario

V1

J2

IV

V1

LJ4 C4

J5

, 11-'-

JG [C6

C5

J7

C7
Fig. 8.9 . En la diferenciacion de las
celulas B, uno de los genes Vi. de la linea
germinal se recombina con su
correspondiente segmento J, originando
uno combination V-J . El gen reordenado
es transcrito, dando lugar a un ARN
primario que contiene intrones
(segmentos no codificadores intercalados
entre los genes), exones (que codifican la
proteina) y uno cola de poli-A . Este ARN
es sometido al proceso de elimination de
intrones y da lugar al ARN mensajero
(ARNm), que es traducido posteriormente
para formar la proteina correspondiente .

ARNm

C2

i C2

cadena lambda

Recombinacion V-D-J en humanos


V-

D1-D30
V3 --

!, Vn

I ---j

L--

JO J116
t

V~ 3

ADN de la celula B
gen V-D-J
funcional

genes
CH de
ADN de
la linea
germinal

Fig. 8.10. En el loci genico de las


cadenas pesadas se recombinan tres
segmentos, para dar lugar a un exon
(gen V-D-J) que codifica el dominio VH .
De los mas de 80 genes V, unos 50 son
funcionales, mientras que los restantes
son seudogenes. En las celulas B uno de
los genes V se recombina con uno de los
treinta segmentos D y uno de los seis
segmentos J, produciendo un gen V-D-J
funcional.

La generaci6n de la diversidad

los que se linen a fostitrilcolina se insertan Itasta oclto antimr,tci


dots, los anticucrpos antilcuno ctreccn dc "to: scgntcnto . Atictnis,
NC I)ucdc f6rrnar una rctioin 1) do ntat()r tantano motlianto la in
scrviorn do multiples segmentos 1) . l.a region 1) I)ucdc scr Icida se
grin trcs pautas tic ICCtUra ditcrcracs, sin yuc se gcncrcn codoncs de
intcrrupcion do la Icctura, to yuc hacc yue Sit al, (n- Mcion a la diccrsidad sea atin nt .ttor. Vista la tcclta se hall dctcctado .;ll scgrncruon 1) ell la ,, lincas gcrrninales . En el cromosonta 14 So: cncuontran 87 scgntcniw V1t, do los yuc al menos 32 con-rcsl)ondon
.t scudorgcncs . Rcsulta intcrcsantc yuc, adcntas, sc cncucntrcn go
tics VI I y I) adicitmalcs en Ion cromosontas 15 y 16, alguIM de los
cuales poxiria scr tiutcio)nal, atrnyue todasia nor existen c\- idcnci ;n do
yuo ct)ntril)ut .ut ntas a la di)crsidad . La unittit ntcdiantc rccotntbinacioin tic los scgntontos V, D v I do Ias cadcnas pcsadas CS una do
]as tircntcs principalcs do tariabilidad cn la region tictcrntinantc
tic la contplententaricdad lil)C3, yuc CS una parts esmcial del pun
to) tic union con cl antigcno . En algtutos sistcntas, coma la fantilia
tic los anticuorl)os antidcxtrano, cast today Ias difcrcncias cntrc Ions
:utticucrpon so cornccntran en dicha region .

Las regiones V se reordenan y expresan de forma


programada, durante la primera fase de la vida fetal
( :uando

so : inrnuniza a ditcrcracs anintalcs coon cicrtos antq cru)s


durantc la s At octal o al poco ticntpo Lie[ nacinticnto, la capacid:td
do rcspucsta frcntc a cada antigcno aparcco cn till montcnto) de
tcrntinado, for quo: sugicrc la cxistcncia tic till proccso de dcsarror
Ilo prograntado . Ell la actualitlad, sabcntos title CIL ]()S 1101111,11-0 C11
primer lugar cntran on jucgo Ias rcgioncs V may prtiximas a Ias rcgioncs 1, sicndo notable cl Itcclto dc quo: la sccucncia do V6-1, cl
gcn V tnas pro')sintor, cs tinica )- csta Neil conscr ada . En Codas Ias
espccics do primates estudiadas csistc una irnica copia dc estc gcn,
t, dcntr() do una misnta cspccic no sc ohscr)an tariacio)nes de la sccucncia. Entrc los sues hunwnors Y taros primates solantcntc )arias Lilt 2"i, dc l()s nucloo)tid()s,
Este rcpcrtorio total c()titiClIC una clotada cantidad tic auto:ut
ticucrpos, lo) quo: sugicrc yuc la autOinnutnidad podria scr dcbida,
al men(),, ell parts, a anonnahas cn cston protccso)s prcliminarcs . En
lots tuntorcs tic Milks 11 inntaduras tantbic SC ohscrt a una abuntiancia :utorntal do deterntinados segmentos V, aparccicndo 20 segrncnto)s V cn cl S5"'i, dc ],is Icuccntias lint6citicas cronicas .

son actnos carcccn tic cclulas T y It maduras, t- a yuc no son capaces tic sinteticar rcceptores tic ]as cclulas T ni innnutogh)btrlinas, rcspectkamcntc . Sc ha demostrado quc la intcrleucina-7
11 .-7 'l, una citocina quo: produccn algunas cclulas tic] cstronta tic
la ntctiula ()sea, rclula of grado) tic c\prcsion tic los ;~cncs R;\G
I y It-W-2 . Loos cstudios con sustratos tic A1)\ sintctico)s quc
conticncn sccucncias Itcl,ta V nonatttcr'lcas, junta) corn sccucncias
no crnp,u- cjaxias tic 1 2 c 2 .3, l,asos t. I( .-\(i 1 s 1t-\G2 purific ;ttios,
hall dcnaostrado yuc cstas I,rotcinas intertiencn ell la toWmacion
tic] complcjo sinaptico cntrc dons RSS. La printcra fasc dc cstc
I)roccso consists cn la union dc R,A(i-I con la sccucncia nonantcrica para yuc postcriorntcnto Io Raga RA(;-2, yuc no SC pue
tic ligar al ADN po)r si solo, cerca tic la sccucncia no cntparojada
(do: scparacion Y dc 12 bases. Dcspucs SC prodLICC la sinapsis cntre
Ias sccucncias not cntparcjadas dc 12 v 23 bases. Este prtrccso ptrede set- mcdiado poor cl complcjo 1Z'\(i I RAG-2 en la sccucncia net
cntparcjada do 12 bases del no)ttantcro of por cl contl)Icjo 1L\G 1
ell la sccucncia do 23 bases del nonantoro. Dcspucs do la union, sc
produce la cscision dirigida por Ias secuencias heptantcricas en los
hntitcs cntrc [as rc ,ioncs codificadoras V (1)j-j v los hcptarltcros .
La cscision comicnza introducicndo una pcyucria soluci6n
do continuidad en Ias pro)xintidadcs del cstrcmo ;' del hcptantcro scital y do la region codificadora . Esta zona se cam ierto lucgo
Secuencias de recombinaci6n

cadena kappa

cadena pesada

La union de los segmentos genicos esta


controlada por secuencias situadas en los flancos
de los genes V, D y J

I .) rc :~nt~l)itr,r~it;n do Ion scgntctttos gcnicos CS tin aconttc :itttirtr


to, cscnoal l) .rra la e.cncracioin dc genes futtcionales dc ] .is regl(mcs
tArial,lcs Lie Ias cadcnas ligeras v pcsadas. Sc cntpieza t conoccr cl
ntecanisnto exacts) mcdiantc cl cual se Ilct a :t caho esta rcconnbin.tciiin, ;tl ltaherse descuhicrto secuencias yuc IMI- 000rt actuar
c()nur schalcs dc rcconthinacibn (fiq . 8'.11) .
1'na do cstas sccucncias se cncucntra -corricnte abajw" (3'j
Lie lots scg,ntcntos gcnicon V
1) . (~onsisto ell cl hcptantcr()
(ACA(i IY; of tin analogo tic] ntisnto, scguido por till cspaciador
CLIVA sccucncia tit.) NC Ila cortiSCI-Vado )-, a continuaci6n, cl non.intcro) ACAAAAACC () tin analog( del mismo . Inntcdiatantcnte
-Cotrncntc arriba- i; 5'~ do todon Ion scgntcnto', 1) \ I do Ias lincas gcr
minales, sc cncucntra la sccucncia scnal corrcsporndionte, forntacia
tanthicn por tin nonantcro v till hcptantcro scparados por una sccucncia no Comer\ada (23 bases'). la sccucncia heptantcrica t. nor
nantcrica quo: se cncucntra a continuaci6n dc till scgntcnto VI-, \'11
o 1) cs complcntcntaria corn la quo: precede al scgntcnto) It , 1) o /H
con cl yuc sc recombina . Los trantos do bases no cmparcjatias, una
Lie 12 bases do lontgitud t, cl ()it- () dc 23 bases, 10 title corl-cspoliclo:
a una v don \trcitas coniPlotas tic la doble ltclice, rcspccti\'atncntc .
EI proceso do rccornbirlaci6n csti controlado, al ntcnors ell
parts, poor dots genes acti,adores de la reco)ntt,inacion i RA(i-I c
RAG-2, del inglcs rccomhinrttiort raclirottin~7 i7crrc~) . Sc ha ticntostrado yuc Ias ratones ell Ion yuc Ias genes IL\(i-l v IL,W-2 no

adenosina

m exones

. intrones : secuencias no
E
emparejadas

c-t guanosina

z citosina

o timosina

Fig. 8.11 . Se ha propuesto que los acontecimientos


recornbinatorios que se produces al unirse los segmentos V y J
(cadenas ligeras K) (1) y V, D y J (cadenas pesadas) (2) son
facilitados por el reconocimiento por parte de RAG-1 y RAG-2 de
lay secuencias de bases de los intrones que se encttentran a
continuaci6n de los extremos 3' de V y de D y lay que precedes al
extremo 5' de J y de D. La secuencia de los espaciadores de 12 y
23 bases no esta conservada, pero si to esta su longitud, que
corresponde a una o dos vueltas de la helice del ADN, de forma
que lay secuencias hepta y nonamericas aparecerian en el mismo
lado en lay dos helices del ADN, permitiendo la interacci6n de lay
proteinas RAG.

Recombination de los genes de inmunoglobulinas

por action tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna,
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc
pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC produce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011 .1 antcs dc la union iJia. 8'-1Zi .

El punto en que se unen los segmentos genicos V


y J puede variar ligeramente

l .a cnstcntia do ligeras tarrtciontcs cn cudnto) .t Los I)()sicio)ncs vii


quc sc rcctnnl)inan Ion segntci)u)s genera aun n)as ditersidad .
Por cicn)plo, cl antinoacido 9; de una cadena ligera n suck estar
codificado por cl ultimo codbn dc[ scgmcnto ,,ci ico \' ; cl anainoacido) 9(i suck cstAr codifie:tdo po)r Cl primer triplctc ticl scgntento Ih . Sin embargo, cn algunas ocasioncs, cl antinoacitio yuc
oittpa la posici(Sn 96 csta ctxiifitado por un triplctc hibrido, ti)r.
ntado por ht segunda t la tcrccra base, o silo por la tcrccra, dcl
prin)cr triplctc dcl scgmcnto) Ih, t . la printcra o dos prinxras ba-

acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \''
I`Ji i . 8.13'1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc
anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucir dcsplazanticntos do la pall
to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
cucrpos yuc sc producer no SOIL fil.1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs parccidas .tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t . Ill, pudicndo) rcsul
./in 8.14) . Adenaas, czistc una
i
tar atcctados hasta 10 nuclctitidos .
cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
inscrtar unos cu .tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t . III o
\'I I t . 1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ,").1Z) do ADN . La
adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (JCtt()ntlna ditersidad de ] .I rc
gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adultos sc oltscrt an segmentos N tic Bran Itntgjtud . Dcbjdo a esto, la
t :u'iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .

Mecanismo de la recombinacion V-D

Escision

Escision

v
91

AIG',A T
-IT I

ITAFCITA
I9'12
7 ATGAT

17
TI A

13
bAT`

T ACITA

f~TI. A l

ATGAT

7 23 9

1 9 12 7

formation de la horquilla

~!,Aii`,

1
1~-( IA ~C T'IA~

T1I

All IAITJ

rotura en una cadena

resolution de la horquilla
adicion de region N

irG,ATATATACITA
tT T!A~'IT AT A T GAI,TJ

lGAGATATGCC
AC;TA
_
C'
A
IC T',,
C G G T T'GA- T

union y relleno
~G',A GI A T A T G CPC A T',, Ai~ TI A

F1 T'C~T A T A C',,,G',,GIT'A TIGtAT


union y relleno

Fig. 8.12 a) Tras la sinapsis de less secuencias de less senales de


recombinacion ISSR), less dos SSR son cortadas con el ADN
interpuesto y se unen en sus extremos terminales para
conformar un ADN circular aislado (b) . c) Los extremos de less
dos hebras de cada region codificadora se unen de forma
covalente para formar una estructura en horquilla, estructura
que se rompe introduciendo un espacio en una de less cadenas,
en un punto aleatorio, mediante la action de una endonucleasa .
d) Los huecos en la secuencia son completados mediante
sintesis de ADN y se ligan los dos extremos . e) La rotura del
ADN de una de less dos cadenas determina la formation de
secuencias palindromicas (p), que amplian el tamano de la
region juntural (indicada con un recuadro azul) . Se consigue una
diversidad todavia mayor mediante la adicion de nucleotidos
(diversidad de la region N) por action de una deoxinucleotidil
transferasa terminal, fenomeno que se produce sobre todo en
los reordenamientos de less cadenas pesadas, pero se puede oar
en ciertos subtipos de cadenas ligeras (f).

La generation de la diversidad

Diversidad de cadenas ligeras generada mediante recombination variable


ADN
de la cldck C C 'T G . I
linea
germinal
rec

ADN
ombinado
ptoteina

TL G

T G 'IG
i

95

96

95

Pro tTrp I

Pro

96

95

I Trp

FPro

PC 661,' .:

PC 2880

PC

96
Pro

- 1410

Fig . 8 .13 . Las secuencias Vx21 y J1 de la linea germinal se


pueden recombinar de diferentes maneras, dando lugar a lax
tres secuencias de aminoacidos diferentes que aparecen
en lax proteinas PC2880, PC6684 y PC7940. PC2880 contiene
prolina y triptofano en las posiciones 95 y 96, debido a un
proceso de recombination en el extremo del codon CCC . En
PC6684, la recombination una base mas abajo da lugar a la
presencia de prolina y arginina . En PC7940, la recombination
dos bases mas abajo del extremo de Vt:21 da lugar a dos
prolinas .

Los r,ttorncs colt inmunrklcficicncia contbinada grave N 'ID '


del inl;lc% sari n - combined immuut , d(f cirate! no prokiucen cclu
la%'I III R tmtcionale%, dcl)idor a anonlali .v, cn cl procc%o tic re
conthinacioin \'-( I))-j .

MUTACION SOMATICA
Los genes de lax cadenas pesadas
de inmunoglobulina sufren modificaciones
estructurales despues de la estimulacion
antigenica
I
,it nult .utontrs %onn .ltit.t% yuc ,lununt .lrt .ul la divcr
~i .i .1 .i
.1ntttuCrl)os .t lo largo dc la %ida do un indi%iduo ha
%ILItr nlotito dC tliSttl%lort durantr inucho ticnlpo . ('onto sc
h:1 tisar ,tntrriorrtncntr I v . /irf . 1.,ii, 1 :1 mavon -i:t tic I :u wcurnii .1s ticl
%istcnla dc cadenas ligeras II nIttrinas sore idcnticas, c\isticndor
tinicanlcnte pcyuciia% variaciornc% en lax regionc% dctcrnlinantes
dc la cornlplcmcntarictlad, yuc (]all lugar t un total dc oelur %ccucncias . Sin cntbart;o, sorlanlcnte %c ha cncontrado ull wgntcntor genitor VIA en coda genornla haploitic, yuc coincide corn la
principal sccucncia protortipica cormtin ; larr canto, la apariciortl dc
codas lax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior
ties %onlatica%, cn lax quo: rc%ulta su%tituida una %ola haw . Tanthicn
%c hall dctcciado mtttaciones sornaticas en lax cadena% ligeras k
en lax cadcna% pcsadas .

Fate coitccpto x ha %i%to rctorzado por lor% c%tudios Ilc%ados


.t cabo ion un .t tamilia do anticucrl)o% capacc% tic unirw al antigcnor f tstitrilcolina . Se hall wcucnciado to talincntc lox wginento%
\'I I dc l9 anticucrpos tie CstC til)or . 1)ICZ dC Cllr r% I)rCSentall 1111.1 sccucniia identica i~~prototipica-1, micntras tluc lox otrors nuccc
diticren dc c%ta sccucncia cntrc unit v ocllo aminoacido%. El gc
noina de la eclula germinal sorlantcntc conticnc la %ccucncia --pro r
totipica ,, , to yuc indica quo la% otra% sccucniia% dcbcn hahcr sttrgidor Como conwtucncia tic nt1itacioncs %olltaticas (fiq . 8 .15) . Es
soa ,prendente yuc toklas lax niutaciones sc dctcctaron ell innuuloglorbulinas dc 1 .1% clascs Ig.\ c Iv(', for yuc %ugirrr yur la% nuttaciotnc% cstan as, rtiadas coil 1,1 tonnu1t .1tion Cntrc lax ditercntcs cla%C% t1C illnttrnoglorbulinas . Logicatncntc, %cran sclccciornada% la%
cariantcs sontaticas quo: prcwnten unit mayor atinidad porr cl ,111
tigcno, conlo sc 11 .1 observador ell cl trio tic Ion anticuct-lurs tfcnic t titstin -ilcorlina, en lox yuC Ias variantcs prcwntan mavorr,tfillidad yuC lo% Allti"ICrl)oa akiiliCAtlor% Cn la linea germinal .
F\isten algunor% datos tluc indican quo la rcgioht del .-11)\ yuc
to kiifita la rcgiorn variable I)uCtie prcuntar una% taws de nnttacioll
cspccialnlcntc clcvadas . Pctr cjcnlplo, al cxaminar lax SCUtcncias dc
nuclcotido rs tir clo ts :tntiiucrhr n :ultitintm ilic rlina I idiotipo 'I1 5 ), sc
ha ohservador title prcxntan nuntcrosas nuttaciollc% coal re%pcito
a Lt %rcucncia tic la linen germinal (en la pnrtcula \116 :" %c hall
encontrado nuuaciones ell cl 3,8'% . de lax bast%t . Estas al)arccen
unto ell lox intrones conto cn lots exotics tic la region V, l)cror no
en lax sccuCntias contiguas, for yuc intplica yuc la region \', cn cornjuntor, prcscnia una tasa dc nurtacion cspciialmcntc alta IJ?r1 . 8.Ihi .
Sc produce nnitacion sontatica cn lots ccntro% gcrininalcs, tic for
01,1 yuc sc dctcrnlina la %upcr%I%cncia tic la% cclulas que hall produodcr anticucrlms dc ntavor atinidad . Este proric%o sc descrihr ell
dctallc Cn cl capitttlo I I v dcl)cntic dc lax cclulas h v de lots ccntros
l;crtninales, cantor sc tlctnucura ell lox ratoncs atimicols yuc care
cell tanto dc la% icltrl .1%'I - armor (IC lo% ccntro % gcrininales v ell 1 .1%
rana% yuc Ix)sccn cclulas T, lxror no ccntros gcrminalc%, no ntontrando ninglunt do Io% don inaduracioxt por afinidad .
Por cantor, la diver%idad (IC Itn Anticucrpos surge a distinurs III
vrlrs . En primer lugar e\i%trn nliiltiplc% gcnc% \' yuc SC rCCtrIII
binan eon Ion wgineino% I % l) . La imprccisilm tom yuc %c producen cstos Icn6rncno% dc rccorntbinacion introduce iwcvas
variacioncs . ()l)%cr%c%c quo: la cstructura dc la printrra \ wgunda
region hil)cr%ariahlr cst .i n cordificada% intcgranlcntc p(rr lots gents
tic I .I linen gcrininal . RI)( : 2 Ilene una Bran diversidad corditica
da Cn cl gcnoma, inicrnr .1s tluc RIX'-I sc (lit crsifica ntctliamc
nuttaci(in %onlatica v RD( -3 coma resultador tic la recorntbutacioin . ('.onto practicantcntc omalyuicr catlcim ligcra sc pucdc cmparcjar con cualtlt6cr cadena ltcsada, la gran cantidad dc corntbin,trionlc% ,1 slur l)uctlrn d :u lugar :unIICnta catraorrdinarianicntc
1 .1 diversidad lfi4 . S .1-i . Prohaldcntcntc, to llil)Crntutacioin scnnatir .1 da lugar solanlcntc al 5" tie la variahilidad total do: lax %ccuCncias, l)cror ha%ta un 90"  tic la% ielttlaS It prcwtttan gents \'II
quo: hall c\perintcntado algun til)o do nttitacion sonlatica .

Diversidad de cadenas pesadas generada mediante recombination variable


VH

,
5101 A AG , AT
M603

AC AAAlT

M167

A ,GIA iGIA

LT_A LCIT A CIGG- T]A'~ T A'

~TACT I,! GIG1T AC

TAJTAIC,GIGT~~dTAC

T~GA .rT,, A JGIGI

C - TGIGTA'ICt

T A A T A G C,, T A C'T~T

2
i
Tyr
Arg _ Asp
Ser- Tyr Tyr Gly
S107
M603

A, ct

M167

Arg - Atip

AM

Thr

G G G T A

TrP

Tyr

Trp

1$r

Tyr

Tyr

e;I,

Ser

Ala i Asp

Tyr

C, 1 , ,

Asn I Ser I Tyr - ) Phe I Gly - Tyr

Fig . 8.14. Se muestran la secuencia


de ADN (1) y la secuencia de
aminoacidos (2) de tres cadenas pcsadas
cle antifosforilcolina . La recombination
variable de las regiones V, D y J de la
linea germinal produce variaciones (color
naranja) en lax secuencias de
aminoacidos . En algunos casos (p . ej .,
M167) parece que hay insertados
codones adicionales . Sin embargo, estas
inserciones siempre son de multiplos de
tres bases, por to que no afectan a la
pauta de lectura.

)gloounnas ae otros vertebrados

Mutacidn somatica
HV1

estructural
111"'IFiD-1

10

20

:10
r

estructural
I

HV2

estructural

50

70

EV . KLV.ESGGGLVOPGGSLRLSCATSGFT. FSE)F~MBA'VROPPGKRLEINIAASH^, " :.

NU

80

90

100

T.'FVt.ASVKGRFIVSRDTSOSILVLOMNA . LRA. E()IAIVYCARD

HPCM1 FHPCM2

HPCM3 L
HPCM4

HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[
Fig. 8.15. En esta figure se comparan las secuencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas, con la
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADN de la linea
germinal T15 . Las posiciones que coinciden con las de la linea

0 DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS


DE OTROS VERTEBRADOS

germinal se muestran en amarillo ; los que existen diferencias de


aminoacidos se muestran en color rose . Tambien se indican las
regiones hipervariables (HV1, HV2) . Solamente se observan
mutaciones en las molecules de IgG, y aparecen tanto en los
segmentos hipervariables como en los estructurales .

Mutaciones on el ADN de dos genes VH de T15

VH

Los tiburones poseen tin repertorio limitado


de inmunoglobulinas

EI(icsarr(III(,tittlll r:l , rrt(wi(Iamplil,,itanntu:rp"lieshit,nlm


inll)Ort,uttc cn la c\0lucion tic I(rs \rrtcbrad()s, habicndO solo
cionad0 cl problcrna cada grupo tic forma tlitcrcntc . En Ions elasmobranquios, cntrc 1()s quc sc cncticntran Ion tiburoncs N las ratic
\as, los genes
la% cadcna% pe%ada% sc dcsarr()Ilan tic la mjsma
los
tic la% cadcn:u ligcr.t% i. tic los ratones. Existc una
fimna yuc
unidad b:isica \'It l)Iil-Dtl2 1II ('II yuc sc repitc \arias \cces,
Ivro c()nto Ices Icn(')mcnon de rccombinaci(')it SC 1)r(xiuccn 6uticanlcntc dcntro tic cada una tic c%t,t% unidadcs, I()% dilcrcrucs %cg
memos gcnicos no %c pucden rccombinar cntrc si. Esto da lugar
.) 1111 rL'I'trt(,ri(I I'Ast .Intt IIIIIIIALI(I

Las aves utilizan la conversion genica para


diversificar tin repertorio bastante limitado
11

11

utlrarilI

LIIIL tl

ti11Hr(In-tl 1"III,~ 1""tt

u1I

IIII11trr(I dC

JH

Jl12

M603
HV1

HV2 HV3

Fig. 8.18. ADN de dos anticuerpos antifosforilcolina con el


idiotipo T15. Las lineas negras indican las posiciones en las que se
hall detectado mutaciones con respecto al genoma de la linea
germinal . Existe tin gran nOmero de mutaciones en los intrones y
exones de ambos genes, pero especialmente en la segunda region
hipervariable, HV2. Por el contrario, no se observan mutaciones en
los genes que codifican las regiones constantes .

40lts

0~J111-n1(n- Cl LIL III III Itn(,,I(,i~ ulln .I . tstr.u1111III.IrL11rItnt c pcquc-

iw . Fit cl sisicnla tic iatic0as llgeras sol:uttrntc c\istc till segnunt0 gcnic0 \', till() I \ Lint) ( ; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc
alga parccido, c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V \ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti, la% secuencias tic todos
cllos son mu\ parecitlas, por I() yuc contribu\cn poet a la gcncracion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos, di\crsificando secucncialmente MIS n10IcCULts tic anticuerpo .
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc
c0nticnc 25 secuencias parccidas a VI , pcro yuc carccen tic c\on
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1.
I'Mos scudogcncs n() soil intitilcs, sino que SC utilizan cn till 1)r0ccso tic con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0gcn cn la region \1 . \iablr . Este CS tin proecso continuo,
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts B ha\an al)antic
donado la bursa; .t I() largo tic la \ida
una cclula B sc pucdcn
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .

Siete mecanismos de generacion de diversidad en

los anticuerpos

1. multiplicidad de los genes V en las lineas germinales


2. recombinaciones V-J y V-D-J
3 . adicion de nucleotidos en N
4. conversion genica
5. imprecisiones en la recombinacion
6. mutaciones puntuales somaticas
7. diversidad de las cadenas pesadas y ligeras
Fig. 8.17. Como cada mecanismo se puede producir en
conjuncion con todos los demas, las posibilidades de aumento de
la diversidad se multiplican en cada fase de la sintesis de
inmunoglobulinas.

La generation de la diversidad

" GENES DE LA REGION CONSTANTE


DE LAS CADENAS PESADAS

En cl locus gcniuo tic Cadcn:ts 1lcsatias SC l,rtxiucen tincintc'


nos parccidl~s, c\isticndo hastt 1()(1 sc11d11gcncs \'t I yuc .uucnt .u1 la divCr51d .1d mcdi .!I :tc nlcc :Imtinu  pit cc+n\crsitin parccidcn.

l'odas I :ts Claws tic illntunoglobulina utilizan CI ntisnuo Cctnjuntc,


do genes tic regiones variables . Cuando una Celula madura productlrra sic anticuerpos conmuta la class do innrtutoglobufna yuc
prcoducc, lus canlhios yuc SC I,rtxiLICCn atcttan scd:unclac a la rcgicin constants do la, caticnas l,csadas . Esto se Ira dcntostrado
ntcdiantC Cl cstudi<r do tniclonras dohlcs, cn los yuc sc Cntucntran
sinnlltancdnttntc Cn CI SUCrt1 dcts til,os tic antitutrl,os ntum()C111
nalcs. Sc ha ohscrtado due los anticuctpos IgM C lqG tic utt paCicntc coil nticltntta multiple pc>SCcn I :Is nlisntas C:uiCnas [items
.
1 las mismas rcgicntcs x'11 ; ]as iinicas nultiificacicntcs aparcccn Cn
hs regiones constantes, yuC connttitan cntrc It \ ";. 1)c la misnla
forma, cn la supcrficic tic los lintiodtos sc suclett cncontrar sinn11tancantcnrc IL,M r IgD ; cn cstr C.tso la Csl,ctifitidad tic 111111',11
colt cl antigeno tanthicn es identica, pest :t Lt ditcrtnti .t tic Class.
1OLIOS Ices gCnC" tic la', rci'i0ncs COtlSlalttC, cstan situados
'<COrricntc abajw, do 1Js scgntcntos , cnicos I. En cl rat61l, C.xis
tc tin gcn l,ara cada 111111 tic 1115 isotillus IgM, IgE C IgA I :p . c t .
till gcn Y l,ara Cada uno do loss cuatro tfitcrcntcs isoripos tic IgC,
.
8.IM. "<Corricntc arriba tic los genes p
~-el, y2a, .;2t, t y3)
se cncucntra HIM SCCucntia conntutadora !S, del ingles smitrhl,
title tambien ,1parcce ~~corricntc arril,a,, tic cada unoo do Ills dcntas
genes tic 1-Cggioncs constantes (C\CCpto 8, i, . ,1', M.
En la Jiqura I1 .33se nttlcstran Ices genes ( : del locus IgH humano v ]as tormas tic conmutacion tic class.

Los conejos podrian utilizar la conversion genica


para diversificar su repertorio de anticuerpos
I .1~ inmunc+'l++hulinas do lus Cclncills 11,111 ccn1st1tui,ill sicntl,rC tin

nlis(tril ), C I)CCiallnentc cn to rcl:uit rl a la rct;ulati+m tic sus alcttipus . AtutyuC los Ccntcjos POSCett 111LIC110S genes VH, m:is del 80`sl ;
dC Ids ccltlLts B utilizan CI gcn \'1t m :is prozimo al segntcnul D.
Iia\ datrrs rccicntcs quo: indican clue los concjos taml,icn podrian
utilizar cl ntecanisnto tic comcrsi(in genica para djscrsificar cstc
Un1CO p,Cn \'if .

Es posible que los seudogenes tambien


intervengan en la diversification
de los anticuerpos de los seres humanos

Al,,;untx scgnuntl ls t;cnitlls It s . j NC hrc'scntan tambien Cn 6111,11111


tic sCUd0gCnts .
F:n Lt .t, tu.Ilidad, 1-1 CXistCnCla tic pro ccso>s do conwrsio'n genica cn la generacicin tic regiones V cn los scrcs htlnta
nos Cs tin ICma csl1CatlatiV0 t. do intcrcs .

Las ovejas y otros rumiantes diversifican


sus anticuerpos mediante mutation somatica
[,(IN runli:ultcs Csprcsan 1111 .1 I,In1ilia tic 'Cnts \'I 111niC,1 c1ur,ultc
t.

111

X'11

ci1LI, hCDI01nsi"uCn Ji\Crsid,n1 IIlCdi .u1tC MW inttnsa nut

~+~1n,itiC :1 .

Genes de las regiones constantes de los ratones


genes de las rer. ii
Fig. 8.18. Los genes de las regiones
constantes del raton estan situados 8,5 lob
pcorriente abajoll del segmento V-D-J
recombinado . En el inicio de cada gen C
(excepto C(i) hay una o varias secuencias
conmutadoras (circulos rojos), que
corresponden a una secuencia situada en el
extremo 5' del gen It. Esto permite que
cualquier gen C se recombine con V-D-J .
Parece que los genes 6 utilizan las mismas
secuencias conmutadoras que los It, pero que
en la production de IgD, el segmento de ARN
correspondiente a la transcription del gen u es
eliminado. Los genes C (que en u y ,,,,2a estan
ampliados en la parte inferior) contienen

5,

5',

ID IJ

C1i ;C21

y YZ6

C3

C4

M1

I-

intrones que separan los exones de cada


dominio IC1, C2, etc .) . Los genes ,,,, poseen
tambien tin exon independiente que codifica la

stantes
'!2, 1,,

M,

3,

--

C2

region de bisagra (H, del Ogles hinge), y todos


los genes contienen uno o varios exones que
codifican la Ig de membrana (M).

Maduracion de la respuesta inmunitaria y conmutacion de clases


antigeen~o primario '

antigeno secundario
..

respuesta
de
anticuerpos

IgM

maduracion

IgG

I+

IgM

respuesta primaria

IqG

ARN primario

respuesta secundaria

genes

~~J perdidos

ARN primario
V-D-J

y3

ARNm

tiempo
Fig. 8.19 . 1) Tras una inyeccion initial de antigeno se produce una
respuesta de anticuerpos que son principalmente de la clase IgM; la
respuesta que sigue a una segunda inyeccion de antigeno es
predominantemente de la clase IgG. En la figura se muestra el
mecanismo subyacente a esta conmutacion de clases (derecha).
2) Eli la respuesta primaria se transcribe la region V-D-J junto con
tin gen p. Una vez eliminados los intrones durante el procesarniento

del ADN, se obtiene ARNrn que codifica IgM de secretion. Durante el


proceso de maduracion se produce una recombination de la
conmutacion de clases entre la region de recombination Sp y una
region de conmutacion situada ,corriente abajoll (C-f3 en este caso).
Despues se elimina la region interpuesta previa formation de tin
bucle, con deletion de las regiones interpuestas y union de las dos
regiones conmutadoras .

Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas

La conmutacion entre clases se puede producir


por recombination genica o debido a diferentes
sistemas de elimination de los intrones (splicing)
del ARNm

la coi~ : :nut :tcicm enlrc cl .tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml .antc Licntro tic.
otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada o precedida por cicrtas mutaciones sonaati
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplcto Lic ADN,
quc comprcndc la rcgicin \'it rcconabinada \ quc se cxticntic has.
ta las Leeiooncs constantcs S a la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos
naolcculas ditcrentcs dc ARNna, scgun cl sistcnaa tic elimination dc
intrones utihzado ; antbas comtienen la rcgicin \"II, hero una
do cllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P:urcc quc en
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coil juntantcntc segnacntos mucho ntis largos dc ADN, coil to yuc cl proccso dc clinainacilm dc
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S.ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraado en cclulas yuc produccn sinnrltancamcntc Igal c IgE .
Sin embargo, cs nays frccucntc yuc la connunacioin entrc clases sc dcba a till proccso do rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to
quc da lugar a la formation do tin 1111CIC V a la 6111111.16011 Lie Lill
scgnlcnto do ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re
gidn ( : al gcn V-1) j (fps. 8.19v 11 .?3) .

Las inmunoglobulinas de membrana y de secretion


son producidas mediante diferentes sistemas de
elimination de intrones del ARN procedente de la
transcription de los genes de cadcnas pesadas

Lt, in'rIunooi;l()llUlln :as tic nacnahran:t irctchtorrcs tic antigcno)


sum idcnticas a las inrraarno"loohtrlinas tic SCLI -Ctlcna {anti(ucrPos)
cxccptoo por cl liecho tic yuc I)caWcn tin tram<I adiciomal dc aminuacidos en el cxtrcnao carhoxilicoa dc coda cadcna l,csada . Por
tanto, las inmunoglobulinas do mcmhrana son li ;,cranacntc nay
cores yuc las dc secrcciona . Sus aminoacidos adicionalcs atraxicsan la membrane cclular \ sirccn Para fijar la naoalccula a la bicapa lipidica . ELL la IgM dc ntcnabrana, [)or cicmplo, exists tin
tranao Lie aminoacidos hidro olobos I lipofilos l comprcndido entrc
dos zones tic aminoacidos hicit- 6filos yuc SC sit6an a ambos Lados
do la naernbrana ifiR. 8.?1 Y. Sc crce Clue Ion aminoacidos hidrcifbbos adoptan la conformacicin dc una hclicc u. inmcrsa cn cl
scno dc la mcmhrana . Las inmunc>gloahulinas tic mcmhrana SC
encucntran solanacntc ell Hernia dc cstructura tctracatcnaria b:i
sica, sin yuc 601- 11101 mica Polimcros .
La sintcsis dc las dons tornaas dc intntuao`;lobulina se Ilcsa a
cabo mcdiantc difercntcs sistcmas dc transcription del gcn tic la

region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi . R.?21 . Sc crce quc la secuencia do Poli-.A cs imPortantc a la horn dc dctcrnaioar Clue ARN
SC I,ruduce ell cl proceso dc transcripcicin, hero no se conocc cl
mccanisnro suba accntc .

REGULAC16N DE LA SINTESIS
DE INMUNOGLOBULINAS
Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
POI- Parts do I :as cclulas I,roductoras cs till proceso comillcjo.
En l,rimcr ILI,;ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yuc sc
aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcn V. En Las
Molds lire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas u hicn COnStitUldaS en el

citolalasnta . Estas cadcnas rccicn sintctizadas pcrnaanccen unidas


a las prortcinas Bill,%Gltl'-8 del rcticulo cndoplasnaatico> hasty yuc
se asocian con una cadcna hgera . Las cclulas pre-B no producer
taxicnas ligcras, pero si pcyuerias c:uatidAdes tie cadcnas scudoli
.
.
gcras l,arccidas a Las ligcras 0.5 a V , -, ell ratomcs \ 1-1 1
cta
launaanos), Clue sc asocian con las cadcnas la y lacrntiten yuc se
transpoartcn cantidadcs I,cyuctias dc IgN1 hacia la superficic cclular. Sc ignore la tuncio'm tic cstas naoicculns parccidas a leNl, pero
los ratones incapaces de producir estas cadcnas acudoligcras Inucstran una marcada disminucioSn ell los hntocitos B. La cadcna la
estinrLrla al locus h pare clue cstc tratc dc Ilesar a cabo la rcorde-

IgM de membrana y de secretion : rattin

T'556
G

K +
P

( T) 556

T
L

Y
N 563
V
S
L
I

M
S
D

Conmutacion entre isotipos mediante diferentes sistemas de elimination de intrones


ARNm de IgD

membrane (tam)

secretion fps)

V-D-J

G
G
T

ARN
primario

ARNm de IqM

V-D-J

FL

Fig. 8.20. Cada celula B produce Ab de diversos isotipos a


partir de tin Onico ARN primario de gran longitud . En esta figura
se muestra tin ARN primario Clue contiene to y 6. La
poliadenilacion se puede producir en diferentes puntos, dando
lugar a diferentes sistemas de elimination de intrones, con to
Clue se obtiene ARNm de IgD (arriba) o de IgM (abajo) . Ademas,
en esta region existen otros puntos de poliadenilacidn, de los
Clue depende Clue la Ig producida sea de secretion o de
membrana .

enlace
disulfuro

C 575

i~YJ 576

Fig. 8.21 . Las secuencias de aminoacidos del extremo carboxilico


de las IgM de secretion y de membrana son identicas hasta la
posicidn 556. A partir de este punto, la IgM de secretion contiene
20 aminoacidos mas. El aminoacido 653 (asparagina) esta unido a
una molecule de hidrato de carbono; el aminoacido 575 es cisteina
y forma enlaces disulfuro intercatenarios . La IgM de membrana
posee 41 aminoacidos mas a partir de la posicidn 556. Hay tin
tramo de 26 aminoacidos hidrofobos comprendido entre las
posiciones 568 y 595, situado entre secuencias de aminoacidos
cargados . Puede Clue este tramo hidrofobo atraviese la membrana
en forma de dos giros de helice u. En el interior del citoplasma
queda on tramo corto formado por aminoacidos cargados
positivamente .

La generacion de la diversidad

IgM de membrana y de secrecidn


Fig. 8.22 . Esquema de una region de
ADN que codifica IgM. Se muestran los
exones de los dominios p3 y tt4 (H3 y 144)
y el segmento transmembrana y
citoplasmatico de la IgM de
membrana (M) . La secuencia 3' que no se
traduce estara en los extremos de H4 y de
los segundos segmentos de membrana
(S = codones de terminaci6n) . El ADN
puede ser transcrito de dos formas . Si la
transcripcion se detiene despues de S, el
ARN con la cola de poli-A es procesado
de forma que origina un ARNm
correspondiente a una IgM de secrecion.
Si la transcripcion no se interrumpe y se
Ilega hasta los segmentos de membrana,
en el procesamiento del ARN se eliminan
los codones de los aminoacidos
terminales y el cod6n de terminacion
de H4, y en la traducci6n se obtiene una
proteina con un extremo carboxilico
diferente .

poli-A

nation V-/, v cn los casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintula al locus ~, . SC Suponc quc CSte fcnonun()
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn los patcrnos, hasty (]tic SC coaisiguC un gcn tintcional o
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta la Cclula .
Una srz yuc las regioncs V de una cclula yuedan construidas, to
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn introducir las mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t la sintcsis tic inntunoglobulitm tic sccrecion Cuando la cclula sc actisa . Ln la liqura 8.?3 sc nutcstr.t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rclatisos a cstc tettl :t .

Resumen esquematico de la sintesis de Ig


cadena pesada

cadena ligera

1 . recombination D ~ J

Las cadenas de inmunoglobulina son traducidas


y se dirigen al reticulo endoplasmatico

\ntcs tic Ilcc .t r a call( la sintcsis tic I0S ;uitiCUCrlx,s, cs nctcsari(,


clintinar Ios introncs dcl AR\ primario . El principio y cl fin tic
coda uno de Ions introncs prcscnta unas SCCUCnCias tic bases cspc
cialcs, dcnominadas junturas tionadora \ accptora . Sc crcc yuc CSLas junturas intcraccionan ntutuantentc v corn ],IN ribonuCICOprotcinas ticl nudco>, dando lug:u - a la Clintinaci6n do Ios introncs
la rCtntiom tic Ios cxtrentors hbres rcsttltantcs, con to quc se oil
ticnc cl Alt\m . Por supHCstor, Cstc }1r(KCSO LICbC SCI- I1CVA(r a
call() con la precision suticicnte para que I :t pauta tic Icctura del
ARNnt nor Se s- ca atcctada .
El AR\ ntcnsajcro do las itutiuno1-lohttlinas cs truiucido s Ios
pciltidos nacicntcs son transporrtntlos hasty CI reticulo endoplasmatico, asocibndosc ntls tardc ] .is cadenas pesadas coil las ligeras
,1.?4i . Las torntas tic ntcmbrana \ do secrecion tic las innutnoglobulinaS son proccsadas tic ditcrcntc torma, do tnancrt quC
a1C.utccn sus ctttplazanticntos correctos, aunque Ios mccanisntos
implications cn cstc proccso, no sc conoccn coil (ictalic .

GENES DEL RECEPTOR DE ANTIGENO


DE LAS CELULAS T
La regi611 dcl T( :R yuc se uno al complcjo antigeno-( :I'li cs ge
ncrada p(rr cuatro gnu})ors de genes ditcrentcs . Lots grupos do
gates of \ ji son cxprcsati0s por la matona do las celulas T pcritcricas, micntras quc I(ts genes y y S son cxprcsadors por tma Subltoblaci6n tic Cclulas f dcl tintor v por unit poblaci6n minoritaria
tic Cclulas T peritcricas . Estas cadenas sc asocian corn las cadenas
y, 6, e V ' do la molccula ('l)3 para dar lugar al TCR connpicto
f v. ca}, . 7 ).

primer antigeno
9. IgM de secrecion

10 . conmutaci6n a IgG, IgA o IgE


Fig. 8.23. Sintesis de inmunoglobulinas . Las celulas pre-B
intentan recombinar los segmentos D y J de las cadenas pesadas,
que despues se recombinan con un segmento V para originar un
gen funcional de cadenas pesadas V-D-J, que es transcrito junto
con los genes Ft y ti y traducido, con to que se obtienen [as
cadenas de membrana ft yo . La cadena m induce
recombinaciones en los loci de cadenas ligeras . En cada caso, la
celula intenta construir cadenas funcionales utilizando el
cromosoma materno o paterno, hasta que to consigue o hasta que
se agotan los genes no reordenados. Cuando no se consigue
sintetizar una Ig funcional, el clon es eliminado. Las celulas B
virgenes expresan IgM e IgD de membrana . Tras la primera
estimulacion antigenica, la celula puede sintetizar IgM de
secrecion; tras la estimulacion por un antigeno dependiente de
celulas T, y con la colaboracion de estas ultimas, la celula puede
conmutar la clase de Ig producida, dando lugar a IgG, IgA o IgE.
Este paso suele it acompanado de mutaciones somaticas en los
dominios V.

Genes del receptor de antigeno'de las celulas T

La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parccida a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina . 1)cstaca Cl
hcchu dc clue los genes S del f(R cstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc
los gcncs a t. POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc gcnicos 1) . 1 \ C + lit. 8.23S1
La diversificacion de los genes de los TCR
se produce por recombinacion de los segmentos
genicos V, D y J, con pequenas variaciones
en cada locus concreto
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc
Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al
slue Cntrc Sue I ci V
set nlcnto Vu.
igual clue en cl Ic)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion

liasta till scgnlento Jti. da lugar a una rcgi6n variable completa . 1.a
dis- crsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
nunlcro de scgnlentos / .
Fn el locus li se Cncucntran doe conjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P 14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
cue . I a duplicacic)n conjunta do Dl3, Ili v (3 sc dcbi6 producir en
alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
clue CSta presents tallto en Icx ratc)nCS coil)() ell Icrs SCI-CS huntanc)s . F.n cl pruccso dc (IlliCm SC genera una Bran discrsidad, w
clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
]as unioncs V I v V-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
cn cualcltiiera dc sus tl-CS IMutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1fcrC aiut una macor di\ crsidad a Ias cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n y cn Ios se
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte . El IOCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
(uno dC CIIOS tin scudogcn 1,
do anticucrpo, coil cuatru gcncs
cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro genes Vy . No cxistcn genes 1) . 1=.n Icts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc Ios ctiales se encucntran
trcs genes J-1 Y cl printer gcn (;y ; a suntinuacicin aparcccn otras do,,
genes I,,, y, fnalmcntc, cl gcn (_%2 . I .as imprccisiuncs en la unilm
dare V t. /, junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn

a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl Ic)CUS a .
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cillco genes V6, due 1)0 V %Cis Iii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 .(114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unioFig. 8.24. El ARN mensajero de una cadena pesada de secrecion
abandona el nucleo y penetra en el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1) . La secuencia lider IL) es traducida y se tine a la
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el proceso de traduccion queda
interrumpido (2). El complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
Entonces se reanuda la traduccion, y la cadena naciente atraviesa
la membrana y penetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada y la cadena se combina con otras
cadenas H y L para dar lugar a una subunidad de Ig (5). Entretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a una vesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
En el aparato de Golgi, otras enzimas lE2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa (7).

Genes de los receptores de las celulas T


V,11-5)

V (-100)

D121

J,(6)

J(-100)

locus de
cadenas : 1 Va t
u y i1

J 1171

D 1

I-201

D2

locus de
cadenas
(9
locus de
cadenas
'l

- V4 -

Jr1

--

/- V 3

!= -- C,3 -/ /- C,2

Fig. 8 .25. El mecanismo de recombinacion de los genes de los TCR


es parecido al de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas . En
la figura se muestran los genes de los polipeptidos cull y yo de los
receptores de las celulas T marinas. Los loci de la cadena 6 estan

J 2(7)
JI J

J.2 '- V,2

,1

Cat

V,,14

-J4
-/ /- V11 _

incrustados en el locus u, y el locus de cadenas 11 aparece por


duplicado. Los tiltimos genes de cada grupo Jji y V-,/3 son
seudogenes .
'

La generacion de la diversidad

nes, la inscrci(in do arninoacidos adicionalcs y la utilizaCi6n LL


1(rs gene+ 1) en Lts tics I)aut :u tie lCCttrr,t I)osit)Ics .
Parccc clue loll ruccanism(rs dc rcconthinacion do los genes tic
Ios 1 - ( It son parccid(rs a Ios tic las cclulas B, ya Clue los genes sc
cncuentran Hantlucados por sctucncias hCptamcro-( 1 2 o 23 ba
,cs)-nonamcro similarcs . I,as cnzinnas Clue catalizan la% rcordc
nacioncs cn las cclulas B \ . 1' son igualcs o mm parccitlas, Sc ha
dcIIIUStr-aCio c\perimcntalmentc quc Ios gCIWS 1)j3 V 1-,' tic 10"
1'C :It transtcctados a cclulas B se pucticn rcordcnar corrcctamcntc . I .a rcgi(in \ rsti cspccialmrntc ticsarr(rllada y ctrl :ilun-;t cn
gran meclida ell 1 .1 gcncraCiorll Clc diycrsiCiad .
Aunquc cn cl cant tic las ill nttrnogl(rhulinas las nttttacioties
sontaticas gcncran una c(rnsidcrahlc diycreidad, csto no ocurrc
cn cl caso dc Ios genes tic los 1('R Esto pucde sc- r dchido al int
pcratiyo dc Clue I :ts cclulas 'I' mantcngan la tolerancia hacia Ios
ail tigcn(is 1)1-01)i( Is y rCC()11(rzcan ]as nt( )ICC111as (PfI .

MAGNITUD DE LA DIVERSIDAD
La diycrsidad dcl)ende dc las corttbinaciones tic ]as regiones %', 1)

y I, la c iycrsiticaciorn cn las rcgiones N, [as yariacioncs cn los pun

tos dc union y la niultiplicidad dc las rcgioncs 1) . La distanci3


r\acta cntrc Ios c\trcmos tic \' y J ell las lincas gcrminalcs CS \-ariable ; ell cl caso dc \'(3 cs tic unos 6 15 aminoacidos, nticntras
Clue cn cl caso tic \'u cs dc 3- ;' arnin(ricid(rs . Hunkal)illcr \ Hood
hall ettimado quc CS I)(isihle sintctizar unas 4,4 x 10 , ' formas di
fcrcntes do \'ji y units 8, ; x 1(1 . - f6rntas do \*-i . Estos im -cstiga
dorcs indican quc, 31111 ell cl : .is() dc quc solantcntc Cl 1"o do las
sccucncias codifiqucn protcinas yiablcs, scria posihlc la c\istencia
tic 2,9 x 10=' rccept(rrcs difcrcntcs . Sup(rnicntlo Clue cl 99'%, dc estos tiltintos tircscn rcchazados por rcconoccr autoantigcnos (r
por otros (ictcctos, scguiria sicndo posiblc la c\istcncia tic 2,9 x
10"' - 1-( :R n)1rrin(r" Chtcrentcs . ('onto a ht largo do la yida tic tin
rat6n abandonan cl tirno nicnos do 10" tintocitos difcrcmcs, SC
plantca I ;t duda tic hasta Clue punto cs alcatoria ht generacion de
rcccl)torcs . Este rnisrno problenm sc prcscnta en cl caso tic las

Inlilt] noglohulinas, ell dcrndc cl rcl)crtoritr posiNc CS yari(rs or


de magnituCJ mayor clue el mrntcro tic celulas 11 Clue I)ucdcn Ilcgar a scr producidas .
(JCIICS

" ~C6mo se puede enfrentar un genoma finito a ulna


cantidad practicamente infinita de antigenos?
4-Que es una mutaci6n somatica y como puede
afectar positiva o negativamente a las respuestas
inmunitarias?
Compare el polimorfismo de los anticuerpos y el de
las moleculas CPH dentro de un mismo individuo y
en el conjunto de la poblaci6n .
4C6mo pueden haber influido los microbios en la
evoluci6n del sistema inmunitario?
0 Si un animal carece de los genes activadores de la
recombinaci6n (RAG-1 y RAG-2), Zque efectos cabe
esperar en cuanto a la generacion de la diversidad
y en cuanto al sistema inmunitario en conjunto?
Tras la estimulaci6n antigenica, iclue
modificaciones de los genes clue codifican los
anticuerpos dan lugar a la maduracion de la
afinidad de los anticuerpos clue se observa en las
respuestas inmunitarias? ~Como se pueden
seleccionar los genes de los anticuerpos en los clue
se hall producido mutaciones ventajosas? ~Que
ocurre con los clones en los clue se producers
mutaciones perjudiciales?

LECTURAS ADICIONALES
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expression of specific T cell receptor gamma variable regions in murine fetal liver culture . J Exp Med 1993 ;178 .2201-6
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Blackv,ell `K, Alt FW, Mechanism and developmental program of immuncgioLUin gene rearrangement in mammals . Annu Rev Genet
1989;23,605-36 .
Black C, Hiranta M, Lenhard-Schuller R, et al A complete immunoglobulin gene is created by somatic recombination Cell 1978 ;15 :1-14
Chang B, Casali P The CDR-1 sequences of a major proportion of huroan germline Ig Vn genes are inherently susceptible to amino acid replacement- lmmunol Today 1994 ;15-367-73 .
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of Bence Jones proteins and myelome light chains and their imphcat ons for antibody complementarily . J Exp Med 1970 ;
132211-50 .

Reco nocimiento de antigenos


" Los anticuerpos son altamente especificos con
respecto a la conformacion tridimensional del
epitopo .
" La afinidad de un anticuerpo es un magnitud que indica
la fuerza del enlace que se establece entre el punto de union
del anticuerpo y un epitopo determinado . La afinidad
funcional o avidez de dicha interaccion depende tambien del
nbmero de puntos de union que existan en el anticuerpo,
asi como igualmente de la capacidad de este ultimo para
reaccionar con multiples epitopos del antigeno .
" Las celulas T reconocen antigenos asociados con
moleculas CPH de clase I o 11 y expuestos an las
superficies celulares . Los fragmentos peptidicos que se
producen en el procesamiento del antigeno se Linen a los
surcos de las moleculas del CPH .
" Las moleculas CPH de clases I y 11 presentan peptidos
procedentes de antigenos endogenos y exogenos,
respect ivamente . Una vez que ha sido procesado, cads
tipo de antigeno se encuentra con las moleculas CPH y se
Line a ellas en diferentes regiones intracelulares .

" Los peptidos qua se unen a [as moleculas CPH de


clase I se producen an el citoplasma, debido
probablemente a la actividad de un organulo intracelular, el
proteosoma . Los peptidos son transportados a traves del
reticulo endoplasmatico por un transportador de la familia
((ABC)) . Entonces, el complejo ternario formado por la
cadena pesada de clase I, la l12-microglobulina y el peptido
se desplaza hasta la superficie celular.
" Los peptidos qua se unen a las moleculas CPH de
clase II proceden de antigenos exogenos que, tras el
proceso de endocitosis, son procesados an un
compartimiento endosomico/lisosomico . Las moleculas
de clase II forman un complejo con la cadena invariable Ill) y
son transportadas a traves del aparato de Golgi hasta un
compartimiento endosomico de naturaleza acida, en donde
se disocian de li y se Linen al peptido .
" Los complejos peptido/molecula CPH presentes en la
superficie celular pueden ser reconocidos por los reccptorcs
especificos de las celulas T. Sin embargo, para que las
celulas T se activen son necesarias otras interacciones, en
las que intervienen diversas moleculas accesorias .

antictlcrpos y los reccptorcs dc antigeno dc las celulas T


JCR, del ingles I'-cell receptor) l,rcscntan mUCIMS caractcristicas
commies . Ambos posccn rcgioncs variables (V) y constantcs i;C),
y los prtnccsos dc rccomhinaci6u gcnica que dun lugar a los dominion cariahlcs f a l,artir dc Ions srgmcntos gcnicos V, I) t j 'l son
similarcs (s . rap . 8) . Sin embargo, cl sistcma clue utilizan las celulas B p.tr :t rrconxrcrr a lo>s antig,cnos CS nrtls ditcrrntr dcl yuc
utilizan las celulas 1'. Los anticuerpos reconocen a Ions antigenos
en su forms srn1trh1c o cuando SC cncuentran cxpucstols sohrc les
supcrficics cclularcs, pcro sicmprc en su confonrmaci6n nativa,
micntras que Ion reccptorcs dc la% celulas T solantente reconocen
antigenos asociados a moleculas ( :PH s, cxpucstos sohre las su
Ivrficics cclularcs . Los antil;cnos yuc reconocen IaS celulas T sucIcn habcr silo dcgradadon o procesado prcviamcntc, dc tal t6rnu que cl cictcrminante que reconocc cl I( - R solamentc
reprcscnta un pcyuciul Iragmento dcl anti gcno om- iginal .
Otra difcrcncia ca,trc Ion anticuerpos s' lox :R
7( cs yuc los an
tietlerpos pueden adoptar don forntas (reccptorcs dc antigeno dc
[as celulas B c anticuerpos cic secrecion l, micntras que los '1'( : R
sicmprc soil moleculas intcgralcs dc mcmhrana . Los anticucr1,cn
sccrctados soil cscncialmcntc moleculas hifuncionalcs, la funci6n
principal dc Ions dominion V cs unirsc con cl aruigcno, micntras
que los dontinios ( : intcraccionan coil reccptorcs dc los tejidos tic]
hucspcd o con cl complcntcntol .
En cstc cdpitulo SC explica C6111o SC forman los puntos dc
union coil cl antigeno en los dominions corrcspondicntcs dc los ail
fcucrpos ~ Ion T(ai, asi como la fin- ma cn que estas estructuras interaccionan con antigenos csl)eciticos o coil complejos antigcno(',f11 . Fstas intcraccioncs scan cl tilndamcnto dc la cspccificidad cic
las rcspucstts innuuutarias adaptatisas .

rcgloncs lnteracclonan dc tlnrma especifica coin cl antlgcno


i.prf . 9.l). Ions aminoacidos pcrtcnccicntcs a las rcgioncs cstructuralcs no suclcn formal- cnlaccs con cl annimx, . Sin clnhargo, soil
cscncialcs para yuc los dominios V SC phcgucn corrcctamcntc, asi
como para ntantcncr l :t intcgridad catructural dcl punto dl- union .
La union cntrc cl antigeno v cl anticuerpo sc dchc a la formacioin do nuiltiplcs cnlaccs no cocalcntcs cntrc cl antigeno s- los
aminoacidos Lid ptuttcn do union . Si sc considcran aisladamcntc,
cstas fucrzas atractisas (cltlaccs do hicir6geno y tLicrz ;u clcctros
taticas, dc Van dcr 1Vaals c hidr6fohas) son dchilcs cn conm1,aracion coil Icx cnlaccs cosalcntcs . Sin embargo, conic sc cstat)Icccn
multiples intcracciomcs, la cncrgia total dc union cs clcsada .

1 .0%

UNION ANTIGENO-ANTICUERPO
Los anticuerpos establecen multiples enlaces
no covalentes con el antigeno

LOS CStudlor5 cic Ion do~minio~s \' do hos .tn6cLirr11oos mcdi .uuC Iris
talogratia dc rasons X 11 .111 dcnuostradoo yuc Ids rcgiomcs hipcrsariablcs Is . ca11 . h) SC cncuclurAn :U;rupaclas cn cl c\'trcmo cic Ices
lira/o% Fah I s -. cap . 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas

El punto de union de los anticuerpos

cadena
pesada

1135:

' H1

H3
903

- 1111%
1 1 05
/ --'
2

30

Fig . 9 .1 . La molecula de antigeno se aloja en un surco formado


por las cadenas ligeras y pesadas, denominado punto de union
al antigeno . El ejemplo que se muestra esta basado en estudios
cristalograficos con rayos X de una IgG humana (la proteina del
mieloma NEW) unida a %-hidroxil-vitamina K . El antigeno
establece contacto con 10-12 aminoacidos de las regiones
hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras . Los numeros
indican los aminoacidos que establecen contacto con el
antigeno .

Reconocimiento de antigenos

Las conformaciones del antigeno diana


y del punto de union son complementarias

I .a tucrza tic tm cnl,lcc n(~ c(rt alcrltc dcpcndc cn gran mcdida de la


distancia f d i yuc scpara a IOS grupos inlplicados ell la interaccion, Fri cl caso dc las fuerzas clcctrostaticas, In tircrza cs proporcional a I /d=, nlicntras gttc ell Cl caso do ]as hrcrzas dc Van
der Waal .s didla hrcrza es proporcional a I/d . P(rr tanto, para

yuc ostdS titcrzas Ilcgucn a rcscstir una cicrta inlportancia, los


grulxrs cntrc Ices guc sc cstablccc la interaccion sc deben cncontrar situados mill prosirnos cl unit del otro (a cscala nrolccular)

i ;/ia . 9.?) .

Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1. cl punto de union del anticucrht> IaratOPOi se combinen
9. .i) cs
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as
rcuioncs tic] antigeno v del anticuerpo guc cstablcccn la intcrac
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la title cl epitorp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t01-n1,11-

simultincantcrac \arias enlaces no covalentcs . Si cl antigeno \ cl


punto tie union soil complcrncntarios cn cstc sentido, la energia
de union sera stificicnte desde tin punto dc vista tcrmodillinlico
coma para contrarrcstar la tendencia :1 rompcrsc tic] enlace . Por
cl contrario, Si Ids nttbCS clcctronicas del antigeno del anticuerpo sc solapan, aparcccn hrcrzas tic repulsion do naturaleza cstcrica, quc son imcrsanrcntc proporcionalcs a la duodccima po
tencia tie la distancia guc separa a anlbas nubes clectronicas :
F u I /d'= . La cspccificidad tic una nlolccula dc antiCLICI-PO Coil
respccto a tin antigeno conlcrcto \ su capacidad para distinguir diIcrentcs anti,;cnos (Acpcnticn cn gran mcdida de estas titcrzas, la
quc la mas minima (Ice\-iacion tic la forma ctomplcnlcntaria idtinca tcndra coma consccucncia una rCCIuccion do la cncrt;ja total
tic union, dchid(r al Attncnto tic las hrcrzas tic repulsion \1 a la disnlinuciol tic las fuerzas do atrlcci()ii f jtr). 9.3).
:11 estudiar las intcracciones entre la lisoAnla v cl fragmcnto
Fall do till anticucrI,o tirntc a la misma, sc ha obscnadoo quc las
supcrficics del epitorpo del anti,cno tie] punto do union stn

Fuerzas de atraccion intermoleculares


anticuerpo

antigeno

conlplcnlcntarias. I .sta c((mplctncnttricclad sc csticndc alas ally


do las regiones IliIlenarial)lcs . Has 1 aminoacid(rs del anticuerpo quc cstablcccn intcraccioncs coil 16 anlinoacidos de 1 .1 lllctlc
cula tic lisozima f iuf. 9.4) . Todas ] .is rcgioncs hipcnaria tiles tornlan parts del punto tic union, aunque parccc yuc 1 .1 mas
inlportantc cs la tcrccra region hipcrlariabic, coditicada por cl
tranlo V 1) 1 del gon tie cadenas pesadas. Ester pucdc set debido
a la major lariabilidad guc genera la rccornbinacion de los segnlcntos \', 1) N J .

La afinidad de tin anticuerpo indica la fuerza


de tin solo enlace antigeno-anticuerpo

l.a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin allticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp() . Es el resultado de
sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9.5} . La interaccion cntrc cl punto tie uniein tie] all tictrerp0 V Cl antigeno SC pucde CSCtrdlar ticsde till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
unico puma de union cs ncccs;u- io utilizar tin antigeno nlenolaIcntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
hapteno) . ( :ono each unor do los enlaces no Cot -alentes guc sc
hn - nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combimlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scrlo ; par tanto, SC Iurcdc aplicar a dicha rcaccitin I :1 Icy do accion tie
maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F.sta constants
tambicn se dcnomina constants do afinidad f.hq. 9.61.

La avidez de tin anticuerpo indica la fuerza total


de la interaccion entre el anticuerpo y el antigeno

unidad tic ulticucrpo tic cuatr(( cadenas pcptidit,n


conticnc doe puntos de union con Cl antigeno, los anticucrpos
pucdcn rcaccionar corn Itts antigenos dc forma polilalcntc .
Adenris, los antigcnts tarnhicn pticden set monmalcrucs i haptenos ;i o polisalcntcs ip . cj ., los microorganismosl . La fucrza
stn la yuc tin :urticucrho pofsalcnte SC LtnC a till antigen() Pollulcnte sc den(ltnina a\idez, para ditcrcnciarla tic la afinidad, guc
sc rcficrc a la union cntrc till solo dctcrnrinantc antigcnico V tin
.I .a axidcz tic tin anticuerpo stn
Union
iuliCO I)unto tic
rcspecto a tin antigeno dcpende tic la afiniciad do each una do IOS PHIL
toe tie union par Its dcterminantes del antigeno, t::uando ambos
punt(>s de union del anticuerpo sc pLICCIcn unir al antigeno, la
C(nr(I :.t1Lt

Buen ajuste
buen ajuste

y mal ajuste
mall ajuste

paratopo del anticuerpo

i ~exclusioo,
del agua/
Fig. 9.2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace
preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos .
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos con cargas opuestas
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van der Waals se deben a interacciones entre nubes
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes) . Los enlaces
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto
con el agua . La distancia entre los grupos implicados en la
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de
enlace .

alta repulsion-baja atraccion


Fig. 9.3 . Un buen ajuste entre el determinante antigcnico y el
punto de union del anticuerpo hace posible el establecimiento de
mochas fuerzas de atraccion intermoleculares, mientras que la
posibilidad de quc aparezcan fuerzas de repulsion es pequena . En
cambia, cuando el ajuste no es buueo sucede to contrario . Cuando
las nubes electronicas se superponen se generan intensas fuerzas
de repulsion que son capaces de contrarrestar cualquier fuerza de
atraccion de pequena magnitud.

Union antigeno-anticuerpo

atidcz es ntator yuc la soma do las afinidadcs . Esto cs dchido a


yuc CS ncccsaria la ruptura sinutlt.inea de todt~s los enlaces antigenoanticuerpo para yuc sc produzca la disociaci6n I fin. tl.'1.
En las situacioncs fisiologicas normalcs, la acidcz suck tencr main
importancia clue la .tfinidad, ca yuc los antigeno,, yuc se encucntran cn la naturalcza son polisalemes. Sin embargo, la me
dicta precisa dc la afinidad Ittptencr :ut6cucrpc~ es nuis titil para
comprcndcr la naturalcza inntunctyuintica dc las reacciones an6geno-anticuerpo .
Cinetica de las reacciones antigeno-anticuerpo
l.a mcdicla dc la .tfinidad do I()s anti :ucrpos sc Ilct .t t caber en
ccntdi :i(ntcs dc cyuilibrirr . I a ,tfinidad rcprcscnta la tcndcncia kit
los anticucrpos a ktrmar cotmpicios cstablcs con CI .111tigc1lo. Sill

embargo, en una grut cantidad dc actinidadcs hiol6gicas dc los


anticuerpo,, la cinctica cic la rcacci<in tambicn pucdc scr importantc.
La cinctica cstudia las constantcs
{tool's i I dc la rcacEi,_
cicin directa rwlocidad de asociaci6n 1 v h, (s } de la reacciun int ersa i s clocidad dc disociacioin l . I'M cl cquilibrio, cl cocicntc entrc cstas don constantes CS igual t It constulte Lie cquilihrio 0
afinidad del anticuerpo . Sc ha afirmado yuc las ditcrcncias dc afinidad se deben principalmente a ditcrencia,, cn la sclocidad de
diso ciacitin, pert t sc ha dcm<~strado reciciuentente yuc la afinidad
tambicn dcpendc do la tclocidad dc ascaiacil~n.
Asi mismo, existen datos recicntes yuc sugicren yuc la seIcccion \. la cstimulacicm do las cclttlas B a to largo c1c la maduI".6011 do una rcspucsta do anticucrpos dcpcndcn tanto dc la srclocidad con clue los 111 icucrpos se uncn al antigeno iselecci6n
cinctica) coma dc la 1Lerza de dicha uni6n fsclcccidn tcrnu~di
n:intica I .

Afinidad de los anticuerpo,,


1

buen ajuste

alta atraccion-baja repulsion

mall ajuste

alt. repulsion-baja atraccion

afinidad = `_ de fuerzas de atraccion y de repulsion

Fig. 9.5 . La afinidad con la que un anticuerpo se one al antigeno


es igual a la soma de las fuerzas de atraccion y de repulsion que
existen entre ambos. Un anticuerpo de alta afinidad implica un
buen ajuste, mientras que ono de baja afinidad implica un mal
ajuste .

Calculo de la afinidad de un anticuerpo


las reacciones
antigeno-anticuerpo son
reversibles
Ab

Fig. 9.4 . Ell complejo Fab-lisozima . Arriba : La lisozima Iverde)


se one a las regiones hipervariables de las cadenas pesadas (azul)
y ligeras (amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo D1 .3 . Centro :
El complejo separado, en el que se observa el actdo glutamico en
position 121 (rojo) . Este aminoacido encaja en el centro del surco
que Forman las cadenas pesadas y ligeras . Abajo: Las mismas
moleculas tras una rotation de 90. Se observan los aminoacido,,
que entran en contacto e intervienen en el enlace antigenoanticuerpo . (Por gentileza del Dr . R. J. Poljak, Science 1986;
233:747-53, con autorizacion .)

Ag

aplicacion de la fey de action de masas


a ~u'isla'ite ~ .1e ey, I Lrrv

viene

AbAg

[AbAg]
(Abl (A91

-~ ~' i'iclaal .

dada por

K-

Fig. 9.6 . Todas las reacciones antigeno-anticuerpo son


reversibles . Por tanto, es posible aplicar a estas reacciones la fey
de action de masas y calcular la afinidad del anticuerpo (que viene
dada por la constante de equilibrio K) . (Los corchetes significan la
concentration de los reactantes.)

Reconocimiento de antigenos

Especificidad, reactividad cruzada y ausencia de reactividad

Afinidad y avidez
Fab

IgG

IgG

ausencia de reaccion

reaccion especifica

IgM

'1'111

anti-Y

1
1

 ii

Y
Fab

anticuerpo
valencia efectiva del anticuerpo

valencia del antigeno

IgG

IgG

IgM

10"
10
constants de equilibrio ILIMI

10`

10 1,

10'
10
ventaia de la polivalencia
definicidn de la union

AgC

.Sts 10
ti-

afinidad

afinidad

afinidad intrinseca

avidez

avidez

afinidad funcional

Fig. 9.7 . La union polivalente enlre tin Ab y tin Ag (avidez o


afinidad funcional) provoca tin considerable aumento de la
estabilidad, de acuerdo con la constants de equilibrio, en
comparacion con la union monovalente simple (afinidad o afinidad
intrinseca, a la que en esta figural se le ha asignado tin valor
arbitrario de 10' UM ') . En ocasiones, esta consecuencia de la
polivalencia se denomina pefecto bonificativo . Como se observa
en la figura, la energia de union de las IgG puede ser 10'veces
mayor cuando se utilizan ambas valencias (puntos de union), y la
de las IgM se pueden multiplicar por 10' cuando se Linen al
antigeno de forma polivalente .

epitL:rtc% Y comun

ausencia de epitopos
comunes

Fig. 9.8. La especificidad de los antisueros es debida a la accidn


conjunta de una poblacion de diferentes moleculas de Ab (anti-X,
anti-Y y anti-Z), dirigidos frente a diferentes epitopos (X, Y, Z) de
diferentes moleculas de Ag . Tanto el Ag A (AgA) como el Ag B
(AgB) contienen el epitopo Y. Un antisuero frente a AgA (anti-XYZ)
no solamente reacciona especificamente con AgA, sino clue
tambien presenta una reaccion cruzada con AgB (ya que reconoce
los epitopos Y y X'). El Ab no reacciona con AgC, ya que no existen
epitopos comunes.

Especificidad y reactividad cruzada


radical (R)

ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS

Las rcaccioncs an ti'xno-anticuerpo pueden ntostrar ttn alto gra


fl
do dc especificidad . I'or cjenlj,lo, Ios :ultictlcrpcts cntc al tjrtK
.
clef saranipiun se uncn a) nlisnu, t cctnficren innuulidad f-cnte a
diclia cifernlctlad, pcro no sc c(tartbinan coil otros tirtrs ip . cj .,
III
cjcrccn ningun ctccto protector f cntc a
cl dc la poliomielitis)
Icts inisnlos . La especificidad dc tin antisuero cs igual a la SLIIIM
dc Icts ctcctos de coda 11110 do l0s anticucrpcts clue contiene dicho
antisuero . La poblacion do anticucrpcts pucdc contencr nitichos
IrtrStopos, each 11110 (IC lo , cualcs cs capaz dc rcacciollir coil
iones difcrcntcS. dc till
till epitopo ditcrcntc, ct inclus0 coil rc
mismo epitopo L_/it1 9.8). Sin cnlh,irgo, cuando algunos dc Ices
cpjtoluts do tin antigeno A apareccn tanlbicn cn otro ;uttigcnct 11,
partc do I(ts anticticrpos dirigidos contra A tanlbicn rcacciona1- 111 c(r11 li . F.stc fcnonicno w cicnctntina rcactitidad crlrada.

sulfonato

arsenato

carboxilato

wt-* wt: -0:


tetraedrico

tetraedrico

plano

Los anticuerpos reconocen la conformaci6n global


de los antigenos

h.\Ncn
yttc 1'1,(X,111 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt
figuracicin global LIc till cl,itopo, c 110 grupos quilnicos concictos
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc
especificidad, :tsi como dc reconoccr I,cqucitas ditcrencias cn la
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tcicos
9.111'1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad
es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a anti genos Ilatjtas o a fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcrciaria to suficientc C(tm0 l,ara podcr cstablcccr las multiples intcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace .
Esta especificidad pucdc ser prob1cmatica cuando se prctendc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61l do pruebas inmtino-

Fig. 9.9 . Un antisuero frente al isomero meta del


aminobenceno sulfonato (el hapteno utilizado para la
inmunizacidn) se mezcla con los isomeros orto y para del
mismo compctesto, asi como con tres isomeros (orto, meta y
para) de dos antigenos parecidos pero no identicos: el
aminobenceno arsenato y el aminobenceno carboxilato . El
antisuero reacciona especificamente con el grupo sulfonato en
posicion meta y presenta una reaccion cruzada (aunque de
menor magnitud) con el sulfonato en posicion orto . Ademas,
tambien se observan debiles reacciones cruzadas del antisuero
con los grupos arsenato y carboxilato en meta, pero no en orto
ni en para . El arsenato es mayor que el sulfonato y contiene tin
atomo de hidrogeno mas, mientras que el carboxilato es mas
pequeno . Estos datos sugieren clue la configuration del
antigeno es tan importante como los grupos quimicos clue
contiene .

Especificidad y afinidad de los anticuerpos

16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn
estrucCillo sintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic
antigcno nativo . Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poliPcptidos sint tICOS no se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prcdccible a la forma n:tti\a LiCI antigcno .

Especificidad de configuracitin
antigeno

antisuero
lisozima

.~bucle,- peptidico
aislado

-~bucle,,
reducida

Se pueden producir anticuerpos de diseno


modificando los genes de los anticuerpos

Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iucir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cspcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs Liuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios V nntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS . Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
Lictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta esl,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr administrado a los pacientes. Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor escala, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaricdad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
dontillios V de otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti Liel Punt(r Lic uni(Sll Para al1tttenL11 - la afinidad de Un
antkucrI, rr _hR.9 .111,

En los puntos de union polifuncionales se pueden


acoplar epitopos diferentes
anti-lisozima
anti-(, bucle))

+ +

+ +

Fig. 9.10. La molecula de lisozima posee tin enlace


intracatenario (rojo) clue genera tin bucle en la cadena
polipeptidica . Los anticuerpos frente a la lisozima completa
iantidisozima) y frente al bucle aislado (anti-abucle))) son
capaces de distinguir entre ambas estructuras . Ninguno de los
dos antisueros reacciona con el bucle aislado en su forma
reducida lineal . Esto demuestra la importancia de la
estructura terciaria con respecto a la especificidad de los
anticuerpos.

Lrr Lrt:-.rr ,ic Lru uitim~  ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d.1Cr),ti yuc sugic
rcn yuc HIM nIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria
Coil rcspcCto a \ariots antigcnos ditercntes . I.a uniiin de estos alltit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice
9.12;1 .
rcntcs rcgirmes Licl punto Lie union
La cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
a quc C.lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn contain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcactividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\'a
da, micntraS yuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro medio caractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue

conticnc tut antisuero (/iq . 9,13 .

Anticuerpos de diseno

RDC
rnurinas

fenilalanina

dominios
estructurales
y C humanos

Cr2
~ ;orninios C
humanos
C,3

Crl3

Fig. 9 .11 . Es posible separar los genes de tin dominio V de raton


e incorporarlos a genes C de origen humano, y transfectarlos
despues a una celula clue, a partir de ese momento, produce
anticuerpos quimericos murinoihumanos (1). Tambien se pueden
transferir exclusivamente las RDC clue se desee a otra region

estructura( (2) . La afinidad del punto de union se puede


modificar provocando mutaciones puntuales en el ADN de los
bucles hipervariables (en este caso se muestra tin cambio
Phe por Lys) (3).

Reconocimiento de antigenos

Especificidad de los antisueros

Puntos de union polifuncionales


punto de union polifuncional

antigeno

receptores eel. B
se unen al Ag

especificidad de
los anticuerpos

especificidad
antisueros

anti C
Lanti-A
anti D
estimula la
'" production
de Ab

anti E
anti-A
anti-E

anti-G

anti-A
L

anti-A L_
anti -H
exclusion de la menadiona

exclusion del DNP

Fig. 9.12. El punto de union de un anticuerpo se puede unir a


mas de un determinante antigenico . Por ejemplo, el Ab 460
presenta dos regiones diferentes en el surco de union, que se
encuentran a una distancia de 1,2-1,4 rim. El Ab se Line al hapteno
menadiona o al hapteno DNP. La union es competitive, es decir, la
union de uno de ellos impide la union del otro . Los puntos
de union que son capaces de unirse a mas de un determinante
antigenico se denominan puntos de union polifuncionales.

Un anticuerpo de alta afinidad suele set


mas eficaz que uno de baja afinidad

I .a :tliniti .td tic 1 .1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrIC una Cucstioin tie
inlCrcs JC(rritor, t ;t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las propictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos . Los :uuicticrpos tic alta afinidad son na :is CficacCS yuC los dc baja afinidad
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas ifo. 9.141 . En anina,alcs dc Cspcrimentaci(in, sc ha obscn- .trio clue Ios ConnPICjox antigeno-antiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm :uaCCCn
mas ticntpo en 1,1 Circul :tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal
tic los glonicrUlos rcn:ilcs s, pro\-ocan anomalies tic to fiuacion re
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni .i s r:ipida
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal .

Ventajas de los anticuerpos de alta afinidad


hemaglutinacion
hemolisis
fijaci6n del complemento
anafilaxis cutanea pasiva :
" actividad bactericide
" neutralization de toxinas
" actividad opsonizante
elimination inmunitaria del antigeno

anti-E
a~

anti-G

anti-14-

Determination de la afinidad de un anticuerpo

Esistcn tarioa nwt((d(rs pare tlrtrrntiir:tr la ;atjnidati s, la atitlcz .


]'*n todos los hr((cCdiiuICiru(s sr Utilize Algiin sistertta cot cl que
CI :uatjgeno y cl anticuerpos Sc encucntran en cyuilibrio : Ab +
Ag
AbAg . Sin Atcrar cl cyuilihrio dc tlicho sistenm, sc rnidcn
las cantidades dC antigeno librc s . dc antigeno aconaplCiatio . Esto
sc pucoic lacer tic t arias ti antes. Sc pucdc scparar cl antigeno, librc
del antigeno Unido mediante nictosdos fisicos, como la di :disis, la filtraci(in a tra\cs tie un gel, In CCntrihrgaci()n o la prccipitaci(in seIccti\a . I-anibicn sc puetien mcdir las modificaciosncs dc las proIcicdadcs dc fluorcsccncia del antigeno ic(rraaplCjldO o LICI
:uaticucrpo.
Los datos ohtcnitios ntctiiantc cStos sistemas Sc analizan nac
diantc la aplicacion dc la Icy de accio'in dc masas, con to clue se ob
time la constants de equilibrio f afinidad} h:

IAt, IIAgI

Fig. 9.14. Reacciones biologicas en las que los anticuerpos de


alta afinidad son mas eficaces que los de baja afinidad .

anti-D~

la prorpicdad dc aunacntar tambien la atini&td . ('01110 la afinidati


inflate notahlCnacnte en la eficacia hiologiCa tic los anticuerpos,
cl lF\y pucdc scr un adt Lit .site inap(rrtantC ell Ios procedimicnt()S CIC \- acunaC10n .

neutralization de virus

destruction in vivo de eritrocitos D'

anti-C

I .,a afinidad dc Ios anticuerpos frente a la ntaNoria tic Ioos antigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt .1 a lo largo dc la rcspucst :t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion . for cicntplose puCdC potCnuar I :t aP :UleIO ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: IF\
9.151 . E.Clslen kii\Crzors adsu\antcS capaccs dc .aumCntar la
cantidad dc MaticuCrpos pr(xIuCida, pero porn% dc cllos prcscntan

IAbAgI

in activation de enzimas

Fig. 9.13. La especificidad como fenomeno poblacional . Un irnico


antigeno (AgA) se puede unit a molecules de Ab de celulas B
diferentes, especificas no solamente de A, sino tambien de otros
Ag (C, D, E, F, etc .) . Por tanto, los receptores de las celulas B
poseen puntos de union polifuncionales. Cada celula B estimulada
pot AgA produce un Ab que no solamente es especifico de AgA,
sino tambien de otros Ag . Como todas las celulas B estimuladas
son especificas de AgA, pero no todas son especificas de los
demas antigenos, la concentracion de Ab frente a AgA sera
elevada, pero no asi la concentracion de Ab frente a los demas
antigenos.

lesiones a las membranes


capacidad de protection frente a bacterias y virus

ell donadc IAb:1gj CS la CornccntraCi(in tic antigCllo Cn derma (ie


.
complejo, IAg] cs la conccntraci()n dc antigeno Mire a JAI, I cs la
concentracion dc puntos tie union Coil CI :uatiV,cno yuc SC encucntran lihrcs cn cl cquilihrio . ('candor la rnitad tic los puntos de
Urtio)n sC Cnulcruran ocupadoss pot cl antigeno, IAh1 = IAbAgI,
pot for yuc K - l ;"I Ag I . Fn otros palabras, CUando un ut6CLierpo
cs dc alta atiiitiad (tom nn talor tic h cletadoi, Lt naitad tic sus

Estructura de los antigenos

puntos tic uni(in tiucdan ocupacl(s potr molcculas tic antigeno cn


prrsrncia tic una pcyticfta conccntraciom tic cstc ultimo, nticntr.ts
yur para quo: ocurra to mistno cn CI iastt tic tin anticucrl,o tic haja
afinidad, I :a concentraci(in tic tnugcnot debc scr nnIClut tnaN(r.

La distribucion de las afinidades de los diferentes


anticuerpos que contiene tin antisuero
no es de tipo gaussiano
( u .and() has Cniinlas IM craccioll,ul corn stts sustrauts, la C(tnStattIC tic

cyuilibdo (K I tic la rcaccion cs indcl,rntfcntc tic I :t contccntr :tcioin


tic sustrato . Esto not es cicrto en la rcacci(in cntrc till antigcno N, till
antisuero . Por cl c(nttrario, la cotnstantc K tic una potblaci(nt tic
anticuerpos cs tic naturalcza hctcrotgcnea . t)urantc tnucho tictnlxt
u stll)uso yuc las afinidades tic ](is anticuerpos hrrsrlltes cn cu :at
yuicr :uttisuero sc :ajust ;th :tit a MIA (iistrihuciotn gaussiana i normal) .
Esta suposicion Ita rcsultatio wr 1 .11" . Sin ctnhargo, tic lilrtna
allroxintada, sc t1clinc la atinitlati nlctiia tic la l,otblaciun tic anticucrlxts tic tin sucro , i~,) contot la inscrs .l tic la conccntracion tic
antigeno libre en cl cyuilihrio cttantlo se encucntran ocupados 1 .1
tnit .ui tic los punt(ts tic uniiin colt Cl antigeno : K1( = I/jAg,,1  ,1 .
(11 .1101 SC rstutii,a Lt constantc tic cyuilihriot tic la rcaccictn entrc
tin antisuero t . till antilwno, sc obticne una distribuci(in tic sal()rcs
tic K i afinidades ( not gaussiana ( . /iq. 9. 1())La heterogeneidad de la afinidad es dificil de comprobar
de forma experimental
\(i is p(siblc ticstnbir ntatcnutitanWill C tic to lnaa cucta 1 .1 It(,
trr,(cncitiad (it- la atinitiad, to titir no sabrnaots corn certcza si la
distribucion tic Las afinidades tic his anticucq)os tic tin antisuero

Maduracion de la afinidad in vivo


extraction de sangre on la faille initial
afinidad
1~1

50

ESTRUCTURA DE LOS ANTIGENOS


I;I niuncro total tic anticuerpos (iitcrcntes esl,ctificots para tin
ntisnlot :ultIgeno yuc SC I)ucdc I,r()ducir CS clcs :ui(t, to yuc lots
antigcnos son cstrutturas tridinacnsiotnales yur I,rrscntan not
Chas conhguracloncs t1ilcrcntcs a las cclulas B . Nluchas s-ecrs, Its
ditcrentes anticucrlxts trente a till tnistno antigeno sc uncn a cpi
tic dicho antigeno . Por
Willis, tlur so: superponrn rn la sulpcrficir
Ianto, exlstcla (iifct - clltcs antictlcrp(ts ttllc reconoccll tllla region
alltigcnica drtcrntin :ttha tic la m(tlccula, hero yur not SC uncn rxaCtalllcntc al ntisnto cpitol,o .

Los epitopos inmunodominantes aparecen


en regiones expuestas y flexibles del antigeno

Heterogeneidad de la afinidad
afinidad creciente -

afinidad creciente

extraction de sangre on fases tardias


afinidad
1%1

concreto rs normal, scsgatla, binuxial o I,olinxtdal . fara cl CALdio tic ha ltctcrogencidad sc hall utilizadot sofisticatfts analisis in
htrnuticos tic las cur%as tic asociaciom, hero toalas cstas aproxitnaciolncs sc han h:tsatio, cn cl sul,ucstot tic yuc 1,1 tiistrihuci6n CS
normal . Sc ha prolntesto l till scncillo sistenta experimental para cl
cstudio o tic la hetcroL,CnCldad yuc not sc basa cn dicha stil,osiciun .
(()nsistc cn naezdar, cn unas placas tic microtitulaciotn re%cstidas
tic antigeno, una disotlucioin tic anticuerpo a una dilution adccuatia cons una scric tic tiisoluei(nlrs tic antigeno librc thluidas tic
litrnta scriada . I1?I alnigeno libre intl,i(lr la uni('ul (id antiCUcrl,()
t . rl ,antigeno tic las I,Iacas . 11)c esta mantra se hurtlr calcular cl
porccrnaic tic inhibicioin a each una tic [as concctttracioncs tic alltigcnot librc r dctcrtninar la concrntracion molar yuc I,roc()ca una
inhibiciotn Lid 50'%, I1, ; i . A continuacion, sc calcula cl I,crccntil
tic inhibiciom corrcspondicntc a cada cotnccntracio'tn tic :antigeno It
brc, \ Ills \alorcs ohtcni(lo>s se traslatian t till histotgranaa I,ara analizar la hctrrogcnridatl . A partir tic cston \ alorcs so: I)uc(ic calcular
till paralnctro matenlatlco (indicc tic Shannon) yur Inidc la hctcrogrnriti,ttl . I,os talorcs clc,ados indican unit Bran disl,crsi()n tic has
afinidatirs, micntras Clue Ion s :alorcs bajos indican I() contrario .

Auntluc Cs ll((sil,IC hr,011cir IlltiCLICrh(os fCntC .a lu .trIIC ;unCnIC


cu,ahlt11t r h .trtC tit 1111 JIntUCn(), Cst(1 no) Cs I((tluC s11Clc (K Urrir cn

25

50

IFN

porcentaje 100
del total de
anticuerpos
1%1
(escala
logaritmica)
15

anticuerpo
monoclonal

25

afinidad creciente

afinidad creciente

Fig. 9.15 . Se inmunizaron ratones con antigeno IAg) solo o con


una metcla de Ag y 30 .000 unidades de IFNy (Ag . IFN ;,,) . La
afinidad de los Ab se midio al poco y transcurrido cierto tiempo de
la inmunizacion . Los ratones a los que se administro IM,,
produjeron Ab de mayor afinidad (barras oscuras) que aquellos a
los qua solo se administro el Ag, tanto en la fase initial de la
respuesta como en las fases tardias. (Adaptado de Holland,
Holland & Steward (1990), Clin Exp Immunol82121-26 .)

afinidad del anticuerpo (K)


Fig . 9 .18 . En este histograma se muestra una distribucion tipica
de las afinidades IK) de los Ab de tin antisuero frente a tin
detern,inante antigenico, en comparacion con la afinidad unica con
la que se tine tin Ab monoclonal a su determinante antigenico .
Observese que las afinidades de los Ab del antisuero no se ajustan
a una distribucion normal .

Reconocimiento de antigenos

el curse dc unit respuesta inmunitaria . 1 .(1- habitual cs yue cxistan


cicrtas rcgioncs del anti gcno cspccialmcntc anngcnrcas, a las yuc
SC Line Ia nt :noria dc IOS :utticucrpos . Estas regimes, denominadas rcgi0ncs inmunOdomin.uttCS del antigcno, SUCICn cstar situadaS ell zonas cxpucstas dc la supcrficic exterior del antigcno,
V cspccialmcntc cn zonas en las yuc cxistcn bucks polipcptidicos
clue carecen de Mid cstructura tcrciaria rigida .
lat algunas ocasioncs, las rcgioncs inmunodominantcs del
anti gcno coinciden con las R0r1aS supcrficialcs tic la niolccula clue
presentan mayor mOVilidad . Esta obscrVaci(in ha Ilcxado a Ios innTtrnfllogos a sospcchar yuc la intcrdCCi(in Cnn'c CI anticucrpo y CI
antigcno no implica un acoplarnicnto rigido con una C0lttplcntcntariedad perfecta cntrc Ids firrntas del anticucrpo v cl antigc
no . I'ucdc yuc C.xista una cicrta f1cxibilidad, tanto cn el cpitopo
del antigcno C(>mo cn Ios bucks hipervariables del anticucrpo,
yuc optimizana la cncrgia C1c unidn. Esta posihilidad ha Sido confirinada rotundantcntc It1Ct1i :uttC CI Cstudio cristalogralico coil 1-a
yon 1 del complcjo yuc I'Orntan Fab y el antigcno ncuraminidasa . Los diVersos factores implicados en la complemcntaricclad se
han cxplicado anteriormcntc (V. J=rfs . 9.2, 9.3V 9.41 .

CStUdiaban las respuestas C1c Ids CcluldS T Cit0t(rxiCas murinas fren9.l _i . Iran cstc cxpcritc :t celulas diana infectadas por Virus
mcnto sc dcmostrci yuc las celulas T citot(ixicas (T( i de un ani
mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir CelUlas del mismo
Irtplotipo H 2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
dcstruir celulas do otro haplotipo, aunyuc cstcn intcctaclas con cl
mismo virus .
l!na tie [as Vcntaias clue proporciona estc sistcma dc reconocimiento dohlc cs yuc, al reconocer al antigcno virico solamentC tUMICIO SC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno (TH, los rc
ccptorcs dc Ins Cclulas * 1 * ( nor ciucdan bloqucados por cl Virus
libre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiStcma, las celulas I pucdcn distinguir cntrc antigenos intracclu
larcs V cxtracclularcs .
En cl case tic I:tS celulas T colaboradoras ) -h) r, del inglcs Thelprr}, yuc rce(ntocen a I(IS :mtigCnos asoCiados Coil 11101cCUlas
(TI I dc clase I I en celulas comp Ios macrofagos s. Ids celulas B.
Ios principios dc reconocimiento rcstringido por cl (11'i I son parccidos. En cStc case, las Inolcculas dc class II C()nStitLIVCn un
sistcma dc C(nnuniCaci(in more las cclul:u 1,rcscntadoras
genos (come Ios rnacr(ifay;os ) V las Cclulas Ti i .

RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO


POR PARTE DE LAS CELULAS T
Las celulas T rcconoccn a Ios anti,;cnos unidos a las Cclulas y aso
citdos coil ntolcculas (TH. LAS nt01cCUlas (TH do class I y l I actuan conx~ sistcmas orientaciorcs tie las CelUlas T. Este fen()meno
sc dcn(anina rcstriccirin (-PI I . El cxperimcrno claye Line dcnu)str(') la c\istrncia dc la rcstriccidn (PH SC 1100 a Cab(( Cu .uid(( tic

Restriction CPH de las celulas T citotoxicas

celula infectada
per un virus

celula infectada
por un virus

tic

anti-

PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DEL ANTIGENO
Los antigenos son procesados antes de ser
presentados a las celulas T

Lds rcSpuCataS CIC antiCUCrpos \ I :ts rcao i(mc . inmunitarias mcdiaclas p(Ir celulas suclcn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen(, distintos . Por ejcmplo, las Cclulas B Inurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del glucagon, Inielnras yue ]as
celulas T rcconocen deterrninalnes proximos al extreme carboxilic(~ dc esc mismo c(>mpucsto i_fi(f . 9.M . Esto cs debido a
que I(rs antigenos no son prcsentados por las molcculas (:PH de
la supcrficic cclular coma protcinas intactas, sine coin(, pcptidos
pr000Sad0s . Las Cclulas clue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Cclulas espccializadas prescntadoras do antigenos
[as Cclulas T, o celulas
i CPA,', capaces dc estimular la tliVisi()Il do
del organismo infectdddS 1101- 1111 Virus, en CUVO case se comierten en lianas para [as celulas 'f( .
El procesalnicnto del antigcno consiste en su reducci(in a
tragmcntos PCIltidicos . Asi, la `;ran nunoria dc cpitopos yuc rcconoccn I :IS celulas 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadcna pcptidica, clue 1labitualmcnte no son rcconocidos por cl sistcma ininunitario cuando torman parts do la protcina intacta .

Los epitopos de las celulas T y B son diferentes


ausenCia de

reconocimiento
reconocimiento

L11

destruction

Fig. 9.17. Destruction de celulas diana infectadas por un virus y


restriction segun el haplotipo. Se infecta a un raton del haplotipo
H-2' con un virus y se aislan las celulas Tc producidas . Se
determina la capacidad de estas celulas T para dcstruir celulas H-2
y H-2" infectadas con el mismo virus . Las celulas Tc destruyen las
celulas H-2',, pcro no las H-2` . La celula T reconoce una cstructura
especifica formada por la asociacion del producto H-2K (o H-2D) de
clase I y el Ag virico (es decir, un complcjo virus/H-2K) . Como
control, se somete a ambos grupos a un tratamiento con Ab antivirus, que no estan sometidos a restriction por el haplotipo, sino
que reconocen a los virus en proceso de gemacion : las celulas
infectadas de ambos haplotipos son destruidas en presencia de Ab
anti-virus y complemento .

.1

, (;

,[ ,

17 18

rd',1

respuesta de
anticuerpos

+++

+++

estimulacion
de linfocitos
respuesta
(ie HTR

Fig. 9.18. En esta figura se muestran las respuestas inmunitarias


frente a dos peptides del Ag glucagon . Los Ab (respuesta de
celulas BI se dirigen fundamentalmente a epitopos situados en el
extreme amino, mientras que el peptide 18-29 del extreme
carboxilico estimula las respuestas de celulas T, entre las que se
encuentran la estimulacion in vitro de linfocitos y la respuesta de
hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) in vivo .

Procesamiento y presentaci6n del antigeno

posibilidad do utilizar peptidos do secuencia conocida listos


para cl uso- ha pcrntitido a Ios imcstigadorcs idcntificar Ios
cpitopos clue reconoccn celulas f con ditcrcntcs espcciticidatics IAq. 9.211 . Tambicn cs posihlc im- cstigar la inlportancia rclatisa dc Ios ditcrcntcs anlinoacidos de un cpitopo concreto,
sustituycndo Ios aminoacidos de ]as difcrcntcs posicioncs .
Mcdi,tntc estos tccnicas sc ha conscguido dcrnostrar quc Ios
peptidos 1, Ios antigenos (PH dc class I s II a Linen directamcntc . La conlparacion cntrc Ios ctectors do la sustitucicin sic
anlinoacidos sohrc la unicin a las moleculas CPH y la reactisidad
do Las celulas t 11a pcrtnitidor dckiucir quc aminoacidors cstablccen contact) con la nlolcctda CPH \ cu :ilcs 10 llaccn con cl rcccptor dc ]as celulas T. Por cicnlplo . un peptido formado por Ios
anlinoacidos 52 61 do lisozinla dc clam dc lluc\o dc galling cs
rcconocid0 por celulas T restringidas poor H-2-IAA . Este pcpti
do se Line a ] .is moleculas IA", v Ios datos ohtcnidos indican quc
cxisten trcs aminoacidos de este peptido quc interaccionan con
la n101ccula CPH dc class Il 1 . otros trcs quc CstaI1ICCCn contact)
con cl WIt .

Solanlentc una peclucila parts dC Ios fi-agnrcnios pcptidicos pro


ccdenres de un antigenr> protcico sc pucden unir a una mo1ectrIa CPH dctcrruinada . Adcmas, las diferemes molcctdas CPIs sc
Linen t difcrcntcs grupos dc peptidos . Por cicnlplo, cn cstudios
cn quc sc ha utilizado un antigeno, 1 - irico quc cs rcconocido por
cepas dc ratones dc ditcrcntcs haplotipos (es decir, quc poseen di
tcrcntcs n101CCU1as C :PH I, sc Ita obscr\'ado quc [as celulas TH do
each uno de Ios haplotipos reccrnlcen difcrcntcs peptidols proccdcrltes del antigeno (fib. 9 .191 . Esto dcpcndc en gran nlcdida de
la capacidad dc coda peptido Para unirsc a una n101ecula CPH
de class l l concreta .
Antes de unirse a las moleculas CPH, los antigenos son
degradados parcialmente y dan lugar a peptidos
EI proccsamicnto dc Iris anrigcno>s para dar lugar a peptidos ca
paces do unirsc a las moleculas CPI I se produce en cleterminados organulos intracclularcs (_i q . ) .20i . Para Iles ar a cab) cstudios dc luboratorio n0 cs nccesario yuc las CPA dcgracicn los
anti genos, sine quc se pucden utilizar peptidos sintcticos . Esta

Peptidos antigenicos frente a las celulas T en la proteina represora i.


N
1

10

20

30

40

50

60

70

80

-iH
90

102
Fig. 9.19. Diversidad de peptidos

810

SMiJ

v
va = % d e hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido

Procesamiento de antigenos

antigenicos con respect) al CPH de


clase II . Los ratones fueron inmunizados
con la proteina represora i. . Se estudi6 la
reactividad de los hibridomas de celulas T
generados a partir de celulas de estos
ratones frente a un panel de peptidos clue
abarcaban la proteina completa y se
solapaban unos con otros . Las posicioncs
de los peptidos antigenicos se muestran
en azul oscuro . En todos los casos existia
un peptido inmunodominante, aunque en
algunas cepas de ratones se detectb mar
de un peptido antigenic) . Adaptado
segun los datos de Roy y cots . (1989) .

Peptidos proteicos clue estimulan las celulas T


peptido

secuencia de aminoAcidos
102-118
132-145

expresi6n del
antigeno en la
superficie celular

hemaglutinina del
virus de la gripe

109-119
130-140
302-313

Ag de superficie del
virus de la hepatitis B

38-52
95-109
140-154

pre-S del virus de


la hepatitis B

120-132

FMDV VPI

141-160

precursor de la espicula
del virus de la rabia
Fig. 9.20. Los antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas

presentadoras de antigeno, siendo degradados despues en


compartimientos intracelulares especializados por un conjunto de
enzimas proteoliticas . Los peptidos antigenicos se asocian con
moleculas CPH de clase II en vesicular clue se Linen al sistema
endocitico en su camino hacia la superficie celular.

32-44

Fig. 9.21 . Serie de peptidos clue se sabe clue estimulan a

las celulas T, procedentes de diversas proteinas . Para estimular


celulas T especificas se pueden utilizar peptidos sinteticos clue
correspondan a una parte de la secuencia completa de
aminoacidos de un Ag proteico . Generalmente, solo uno o unos
pocos peptidos de una proteina poseen propiedades estimulantes .

Reconocimiento de antigenos

ESTRUCTURA Y ENSAMBLAJE
DE LOS COMPLEJOS
MOLECULA CPH/PEPTIDO
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 .1 molccula (I'H presents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dcprcsioncs . Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n :uuraIcza do ION aminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS hnplctril1cts . La union del
pcptido ticpendc dc I .1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mismct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlctIccula ( :1'H . Algunas dc las cadcnas latcralcs do ION atninoacidos
del pcptido cluccian oricntacias hacia cl exterior Lie] surco, tic tal
turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . .' l .
l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a caho cn organulos intracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil ION antigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula .

Los peptidos se fijan al surco de union de las


moleculas CPH mediante aminoscidos de amarre
caracteristicos

sccucnci .11 Icts pCptidon


1-.11 i .t attualid,td, cs posihlc Itttriticar
yuc Iran sidct gcncrados pear un .1 celula, a hall unioo a molccu
I :ts ('I'1 I V 11 .111 ducdado cxpucstos en la supcrficic cclular . F.ntrc
cstos peptidos no solantcntc sc cncucntran peptidos cxcigcnos
procccicntcs tic antigcnos ingcricios o dc particulas x iricas, sino
tatnbicn mctlcculas propias producidas en cl interior dc la celula
et ingcridas mediante endocitosis a partir dc ION liquidos extract
lularcs . Sc hall purificado y sccucnciado pcptidcts propios Cluidcts a partir tic tnolcculaas Cl'l I do class 1 . Medi.utte este sistema,
cc ha cicmostrado yuc cstos peptidos csran lormados pctr nUCt'C

Peptidos quc se unen a las moleculas de close I

surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos

Fig . 9 .22 . Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos a


partir de moleculas CPH . Se inmunoprecipitaron moleculas de
close I de los haplotipos H-2K1 y H-2K'. Los peptidos unidos a estas
moleculas fueron purificados y secuenciados . Los aminoscidos
habituales de una position determinada se hall denominado
aminoscidos de amarre dominantes. Los clue aparecen con una
cierta frecuencia en una position se hall denominado afuertes .
Las posiciones en las clue no se muestra ningun aminoscido son
las clue ocupan diversos aminoscidos con frecuencias parecidas
entre si . Se ha utilizado la nomenclatura de aminoscidos de una
sola letra . En el diagrams se representa una vista superior del
surco de union CPH de close I, y se indican las posiciones de
amarre de cads haplotipo .

aminoscidos . Estos pclpticios "naturales sc lian podido dcfinir


con mayor precision dc la clue se espcraba . Se 11an secucnciado
una scric dc pcptidcts yuc SC Linen :a dctcrminacfas moleculas
(TH, Y tic ha detectado cn cllos la prcsencia dc aminctacidos caractcristiccts f unct cn cl cxtrcnto carboxilico del pcptido s- caret
cn las proximidades del cxtrcmo amino) . Estos atninoacidots per
mitcn clasificar a ION pcptidcts scgtin las ntctlcculas ( :1'H dc claw 1
coil las yuc NC pueden unir (Jiq. 9. 2r~ .
El analisis dc la Cstructura tridintensictnal tic x arias nutlcculas
tic close I ha pcrmiticio ticternlinar la signification de estos rcsiduos cctnser, -adots ohtenCr una images nitida dc la situacicin
del pcptido ell CI surco dc union . Los cxu-cnuts del surco do
union del pcptido cstan ccrrados . hiclao pcptido SC Cncucntra
en titrma tic tadena extentiida dc nuexe amin<riciLlcts I; sin adoptar, una cstructura dc 11elicc o 1, con sus cxtrcmos dirigicios hacia
amhos extrcnaos del surco . Algunas dc las cadenas latcrales se
proycctan hacia los bcalsillos prcscntes en la region xariable dc la
cadCna pesada dc class 1 v se torntan nuntcrosos enlaces dc hicirogenot cntre ION amirioacidos dc la molccttla de close I e Ins de
ION pcptidcts IocalizaLlcts a lo largo dc la naisma . En conct-ctct, la tirosina yuc se SUCIC Iocalizar en cl extrenut \ terminal tlel Itcptidct V una lisina cc nscrxacia cn CI surco dc union dc claw 1 cstahilizan la union del pcptido . La zona central Liel pcptido protruyc
hacia cl cxtcrictr del surco, prcscmando cstructuras distintas al
TCR. Esta imagcn cs concordantc coil las cstructuras caractcris
ticas clue se hall obscrvado cn ION cxtrcmos dc ION pcptidcts cluidcts a partir do nutlcculas tic class I .
El analisis de la cstructura tridimensional ha cicntostrado clue
cl surco tic union al pcptido do ION antigcnos dc Base I I cs parccidct al anterior. En cstc surco tanihicn aparcccn una scric dc bctl
sillos dc union, aunquc la localizaciitn dc Ices mismos cs algo distinta quc en las mctlcculas dc class 1 . Una ciitcrcncia fundamental
cntrc anabas Cs quc Cl surco dc class 11 no csti cerrado cn su cxtrcnto, do forma yuc ION peptidos ligados al mismo sobresalcn
por los extrcmos del surco . Este dato cxplicaria quc ION peptidos
cluidos a partir dc las mctlcculas do class 11 suclan scr mss largos, coil ntas dc I5 anainoacidos . Sc loan idcntificado amincticidcts conscrxados tie atnarrc ell ION pcptidcts tic class 11, aunque rcsulta mass diticil reconetcerlos yuc ell ION dc class I petr ION
cxtrenuts irrcgul:ares la disrrihucioin mass regular tic lets enlaces
clue anclan cl pcptido coil CI surco tic union dc class III:l c1 . 9.?3'I .
()tra ditcrcncia cscncial sc Iocaliza cn Icts cxtrcntos del surco dc
union del pcptido, ya quc en Icts antigcnos tic class I las intcraccictncs entre ION cxtremos tcrminalcs amino \ carhoxilico hacen
clue cl pcptido qucde dentro del surco, micntras quc cn las ntolecUIas dc chase I I ION pcptidcts Ituccicn sobrcsalir del surco .

Las moleculas de close I se asocian con peptidos


sintetizados endogenamente

1)i\Crsos cstudios 11,111 dcmctstradct yuc las cclulas 1 rr~u-ingitia,


[lot- ntctlcculas dc ciasc 1 f cclulas '1*( ' ) rcconoccn :t los aulngcnos
cndoigenos sintctizados cn cl scno do la celula diana, micntras
clue ]as cclulas T restringidas por mctlcculas dc close 11 f cclu
Las TIt } rcconoccn antigenos cxogcnos . Sc pucdc inducir una
rcspucsta rcstringicia por moleculas do class I o Lie ,last II n1cdiantc la ntanipttIAcicin tic la Localization do una proteins . heir
cictnplo, la laentaglutinina del xirus tic la gripe i I IA i, 1111 :,
glucoprctteina asociada a lass n1en11traalas Lie las cclulas del 11ucsped, solanacntc SuCle inducir una Licbil rcspucsta dc cclulas Tc .
Sin ctnbar-c t, Ni sc induce la sintcsis de I IA citoplasmatica n1cdiantc la clCICCicm do la sccucncia del A1)\c yuc cctdifica cl pcptido lider Lie] cxtrcmo amino dc la n1etlcrul .a, se produce una intensa rcspucsta dc cclulas *1*( . De la misnm titrma, la introduction
dc ox-ctalhuntina en cl citoplasnta tic una celula diana lmcdiantc
tecnicas tic shock osmc'>tico ;l da lugar a la apaticion dc cclulas fc
Lie 0x-cquc I-CCOIIOCC11 la oxoalbuntina, micntras quc la adici(Sn
rcspucsta
do
cx(Sgcna
d
:t
lugar
cxclusixanuntc
a
una
albuntina
cclulas'III .

Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido

Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos


a partir de moleculas CPH de class II

DR81'1101

DRB'0401

-1
vV

2 3 4 _5
M

6) T8 9

T L

posieidn
i1

2 3 4

aminolcido de
amerre dominants

5 6 7
R

8 91

L
V

aminoacldo de
amerre fuerte

Fig. 9.23. Se purificaron e incubaron moleculas HLA-DR de dos


haploopos (DRB1'0401 y DRB1'1101) con una biblioteca de
peptidos (generados en el fago M13) . Tras varias fases
de selecci6n se identificaron y secuenciaron los peptidos que se
unian eficazmente a las moleculas de class II . Los aminoacidos que
aparecian con una frecuencia superior al 20% se muestran como
aminoacidos de amarre dominantes . Otros aminoacidos que
aparecieron con bastante frecuencia se muestran como ~ , fuertes~, .
Los datos hall silo extraidos de Hammer y coos . (1993) . En el punto
de uni6n de las mol6culas de class II se pueden acoplar peptidos
de mayor tamano qua en el de las moleculas de class I .

Los proteosomas son organulos citoplasmaticos


que degradan las proteinas citoplasmaticas
Auilyuc CI Cns:unhIajC tic loos tlltigCIIOS tic class 1 se hroodtlCt to
cl rcutuloo cndooplasntatico rugoso i RERI tie la CCIUIA, los Pcl,tic I .ls prootcinas citosolicas.
tit]oos tic class I sc gcncran ,l partir
Fl prootcosonla cs tin organul0, que partitipa cn cl peso initial

tic cstc proccso. Esta cstructura cs tin complcjo constituidoo poor


12-11 al1bt1lllclatICs dlstlntas \' en cl sc produce la acti\clod protcolitic .l nlas impoortante a nivcl citoscilicoo . Los prooteosomas
pressman di%crsas acti\idedcs tic tipo Cndoopcptidase y dcgra
dan prootcinas dcSllallll- aIIZadas 0 ligadas a ubiquitinas haste Iihcrar l,cl,tidos tic S IS anlinoacidos ila ubiquitina Cs una proltcina title sir\ -c para marcar a ootras protcinas (]Lie ticncn que ser
degr,aiadas i . Los coomponentes tie] pro>tcoostrn,l SC c0difican cn
dos genes, IAII'2 \ IAll'7, loocalizados en cl (TH \ cu\a c\
prcsicon sc VC eunlemade poor 11'\y
. Los prooductos protcicoos
dcsl\Llzan %ubunid,ldcs estructurales dal prootcos
.onl,l . Vila scrlC tie datos ohicnldo% a partir tie Cattldlo~s toil dlanas gcnlcas \
coil inllibidoorCs tic loos protcoosoril,ls h,ln cstablccidoo tluc IAil'2
\ IAlP7 inter\iCnen en Cl prootesanliclltoo tie loos peptidos para 1 .1
\ia tic class 1 .
:( - oonioo atra\icsan los peptidos producidoos poi loos protcoosc_
ntas~cl REIQ Los prooductos tic dogs genes, TAM \ TAP2, ad\e
ccntcs a Lo\II'I \ IAII'2 (/ir7. 9 .24), ftinci0nall conloo till hctcroo
dinlcro tic transports, gtlc trasloca los pcl\tidos llacia la luz dal
RER. TAI'I \ TAN pertcncccn a la tamilia tic transpoortadorcs
AB(' % K locahzan cil CI REAR . Sc Ila demostrado que microsonlas
eislados pueden transporter pchtidos IlaCia la luz dal RE R, pcro
csta capacidad tic transports noo se oobscr\a en \esiculas prcp,lradas a partir tic Cclulas dcficitarias pare TAN o hAI'2 . 1 .:1 transportc alas cficaz sc rcaliza ion peptidos tic ti -l ; aminoacidos \-,
aunque estc tanrailo sc partir al ideal pera loos sitios tic union de
CIeSC I, indica que SC nCCcsitan retoortes adicioonales .
1lato % recientcs indican title Ills distintos conlponcntcs de
Csta \ i,l tic proccsamicnto cstan asociadoos canto tisica conloo filntion,llntcntc . 1'or cjrmplo, los coanplrjon 43,-mitroglobulina-cla
se 1 reticn sintetizados se esocien coil TAI' cn cl RER \ la disc_
ciaci6n sc produce cuando se transpoorta el ris-Goolgi . Cabs
suponcr que esta coompartintcntalizacioin tic los clcnlentoos dal
proccsamlcnlo aunlcnlc la eflcacia tic la cargo dal l.cpllcloo sobrc
tic
la Cclula prcsent:uloora
antigeno .
I)espltcs tic set- transpoort,uloos al RER, Ion peptidos sc aso
cian coon inoolcculas tic class I i. /ut, 9.25! . Fsta tllll()ll cs corllpllca
da \ cn cola cstan iniplicado s th,tl"cromcs, tocllioo la calncsina. Loos
cllallcro ones tacilitan \ dirigen la li orniacion tic tin contplejo caticna
pesada tic class 1 (1, nlicrogloohulin;l-llcptitloo estahle, title se [)Lie
tic trenspoortar Ilacia le superfiCie Cclular . Los complejoos
tic class
1 sin pchtidoo sort incstahlcs, loo title permits asegurar yue solo loos
Cttmplcios ionic, .I ni\C1 tilluiorl,tl huCd .ln intCl'Attuar coon
los T(R .

Genes CPH relacionados con el procesarniento y presentation de antigenos

Ob Ab Aa'Eb!

H-2

Eb2

Ea

ILMP2 'TAP1 I LMP7 TAP2 --~


LMP2 JAP1 LMP7 TAP2

HLA

82'A2 B1 A1,

DP

ADN

DOB

DM

D~

B2 A2' 8,3

DO

B1 A1

B1

82

DR

83

A -

Fig. 9.24. Los genes qtie codifican el


peptido transportador (TAP) y los
componentes dal proteosoma (LMP), tin
organulo compuesto de multiples
subunidades, se encuentran situados en las
regiones de class II, tanto en los _atones
como en los sere, humanos.

Reconocimiento de antigenos

Ensamblaje de los peptidos enddgenos y los antigenos CPH de class I

Fig. 9.25. Via propuesta para el


ensamblaje del complejo antigeno-CPH .
Los antigenos citoplasmaticos son
procesados por los proteosomas, dos de
cuyas subunidades estan codificadas en
los genes LMP-2 y LMP-7 del CPH. Los
peptidos son transportados por dos
miembros de la superfamilia de
transportadores ABC, codificados
tambien en el CPH (TAP-1 y TAP-2) . En el
RER, los peptidos antigenicos se asocian
con las cadenas pesadas de class I y con
la 02 m. Los chaperones moleculares,
como la calnexina, se asocian con
complejos de class I ensamblados
parcialmente . A continuation, las
moleculas de class I estabilizadas son
transportadas hasta la superficie celular
(fig . 9.26) .

proteosoma
proteina

reticulo endoplasmatico
rugoso

Las moleculas de class II se unen a peptidos


exogenos en tin compartimiento endosomico

r
micro- I
globulina
l;

Its taticnas u \- 11 tic lost 11 sc cncticittran cn cl Rh.R unidas a


till polipcptidc( tlcnontillado caticna inc,triahlc i Ii i, Esta protcina
csta codifictdd Iu0r tin g,cn ajcno al (TI I . 1 :.1 c()nnl)lcjo (fl5-li Cs
tr;utsportad(r a trascs dcl aparato tic Golgi hasta tin compartimicnto cndosomic(( o lisosumico dc naturaleza acida, c- n dcntdc
sc dis(uia Ii . El contplcjo ull pcrmanccc cn cstc compartinticnto
durdntc 1 3 horas, antes de alcanzar la superficie celular. Hat- dat(~s czpcrintcntalcs yuc stigicrcn yuc la disoci :xi6n dc Ii ticl complcjo u(i cn cl cntorno acido dcl compartimiento cndo,untico/li>0s(intico tatilita la union tic] peptido.
A-(mto cncucnn-all I(rs peptidos antigcnicos proccdcntcs dc
hcI)tId(is cxlrgcnos a las moleculas (TH do class II cn cl tom
partinticnto ,tdecuado- I'ara contcstar a csta prcgunta CS ncccsaricr considcrar cl itincrario intracclular quo: sigticn la, moleculas
(I'll . L'na tcz sintctizadas cn cl RER, tanto las nurlcculas tic
class I c(nno las do class II son tramp(n'tatias a traces del aparato tic G(>Igi, las primcras tmidas a till peptido antigenico y las sc
gundas a la cadena invariable . Las moleculas dc class II sc Wild
tan tic has tic class I cn cl reticulo de la card mans dcl aparato dc
Go~lgi . A cuntinuaci(m SC uncn al c(>ntpartin)icnto cnd(rmSntico/lisos(mtico, nticntras cstc Sc ticsplazd hacia la mentbrauta I,I;ts
ntatica . Fstas \csicuhts son difercntcs tic los end(>s(rmas ~' lisosomas convcncionalcs,
pal- ccc que cstin cspccializadas cn cl
transpot-tc c incorpo raci6n tic Ids moleculas tic class I I ~,,/p . 9.?61 .
I'll impcn- tantc atancc ha side la rccicntc idcntificaci(in tic]
c(rmpartimicnto srsicular cn cl yuc SC pr()Litiic la carga tic pep
tidos cn los antigcnos tic class II . Las tcsiculas dcscritas, dcnominacias \III( ., comp :u-tcn caracteristicas tic cnd(rs(nrt :u \ lisosontas . I)rcscntan tin tsI)ccto cn cdpd tic ccholla c(m Cl
nticroscopio clcctrlmico, Ixn- la prcsencia dc multiples cstructuras tic ntentbrana .
Sc ha dcntcrstratio yuc la molecula Hl ..\ l)\I dcscnlpcna till
papel fundamental en la carga tic pchtitlcrs sabre [,is nu(ICculas
tic class II . La rnetlecula H1 .A-l)\l es parecida a las tie class 11 s .
csta urnstituitId I,or HIM cacicna u otra 11, c(rdificadas por I(rs
gcncs l)\1 :\ t, 1)\iB tic la region ('1'H tic tlasc 11 . En las lincas
cclularcs carciucs dc Ios gents DMA (( 1)\IB, ION anti`;cnos tic
class II Son inestablcs t las cclulas no I)ucdcn prcwntar lit proccsar prcrtcinas . (lrando Sc purifican I(rs antigenos dc claw II tic
cstas celUlas nurtantcs \- se cxtrdcn Ios pcptid(n ligatl(rs, Sc (rb
scrca yuc cstan c(mstituitios pot tin I)cptido do la pr((I,ia cadcrta
imariabic, dcnontinado (TIP ( :peptido im -ariablc as((clatio a Ids

Itinerarios intracelulares propuestos para las moleculas


CPH relacionadas con la presentation de antigenos
expresion on
la superficie

antigeno

superficie
eel(: ar

endocitosis ' !,r --endosoma


primario
vesicula dg
transports 14 ,

Clase 1

`, procesamiento
del antigeno

` !FVesicula MIIC
"

endosomailiposoma
tardios

~M

vesicula de
almacenamiento de la'
molecula de class Il -,
s

el antigeno
~ desplaza
/,i
..
a li de la
molecula
urn

Clase If

reticulo de la card trans


del aparato de Golgi
!

Fig. 9.26. Las moleculas de class I recien sintetizadas se unen al


peptido 111. Las moleculas de class II se asocian con Ii en el
RER (2) . Ii impide la union al peptido y contiene secuencias que
permiten a la molecula de class II abandonar el RER. Las
moleculas de class I y II se separan despues de atravesar el
aparato de Golgi (3) . Las moleculas de class I se dirigen
directamente a la superficie celular (4). Las moleculas de class II
penetran en tin compartimiento de naturaleza acida, denominado
MIIC, en donde se unen al peptido procedente del antigeno
exogeno y el peptido CLIP, que ocupa el surco de union, se
disocia (5).

Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido

MOlcctrlos do class 11, dcl inglcs class 1 rrrcnciatcd iurariani pcptidc'I . In ritru sc ha dcnu~strado quc H1 .A-I)M catalila la diso.
ciaeirSn do ('I .IP dc las n1olcculas dc class 11 con pH :icido t taunion
cilita la
dc Iris pcptidos antigcniccrs .
Fs prohablr yuc kts antigenos csrrgcnos pcnctrcn a Las cclulas prewntatioras dc anti
receptor o cn tasc liquida 1 . I a dcgradacicin enzim.itica dc las pro-

tcinas endocitadas sc producc cn los compartinlicntos cndos<irnico,/lisosonlico v los I)cptidrrs sc transficrcn a Its n10IcCUIaN dc
class 11 n1ediantc un proccso catalizado por HI,A I)M, yuc
tictcrnlina la dise~ciacirin dc la cadcna invariable en cl estadio cn
cl yuc sc cru/an 1,1s vias hiosintcticas s . endcrcitica . Postcriornlcntc
cstos complejos do class II recicn tetrnlados son transportados

0 ~Que es un epitopo? ZQue tamano tiene un epitopo?


ZPueden superponerse los epitopos? ~En clue region
de un antigeno proteico cabe esperar clue se
encuentren situados los epitopos? ZQue tipos de
aminoacidos se suelen encontrar en los epitopos?

~Es mas especifico frente a un antigeno un


anticuerpo monoclonal clue un antisuero polivalente?

Si se dispone de un anticuerpo monoclonal frente a


un antigeno con una estructura definida, ~como se
podria determinar cue parte del antigeno es
reconocida por el anticuerpo?
~Es la especificidad de un anticuerpo una
caracteristica claramente definida de cada anticuerpo
o depende del contexto en clue actue el anticuerpo,
ya sea en condiciones fisiologicas o experimentales?

llacia 1 :1 superficie celular.

Los peptidos presentados por los antigenos de clase I


o de clase II no se distinguen por sus estructuras,

sino por los lugares intracelulares en clue establecen


contacto con el antigeno CPH. ZQue ventajas
proporciona este hecho al sistema inmunitario?

~Que utilidad tiene el conocimiento de las vias de


presentacion de antigenos en el campo de diseno de
vacunas de naturaleza peptidica?

~Que efectos pueden tener las mutaciones o

variaciones geneticas en los genes TAP o LMP sobre


la presentacion de antigeno?

LECTURAS ADICIONALES
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Reacciones inmunitarias mediadas


por celulas
Las citocinas desempenan kin papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico .
Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias akin se encuentran en fase de desarrollo . La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras ITHI, que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos . La activation de kin efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas .
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si .

El termino -innntnidad tnediatia p(or ccl alaso- I I\1(' i file acuita


do ooriginaltnentc pare descrihir reacciones locahzacfas trcntc a
cierton organistn(os, generalrnente patogcnos intracclularcs, ntcdiadas lute lint6citos v tagocit(os en lugar dc poor anticuerpos ( in
tnunidad ltuttt(oral ) . En la actualidad, se utilize ell kill scntido ntas
general pare reterirc a cualquicr respuesta ticntc a oryanismos o
cclttlas tuntoralcs en la Clue Icn anticuerpos desc ntpcrian kin papcl
sccundario .
Sin embargo, net CS posihlc cstudiar las rcspucstas mccliadas
por celulas y las rnctliadas pcrr anticuerpos tic t6rtna totaltncntc
indcpcndicntc . Las celulas participan cn la iniciaci(in dc Ias rcspucstas dc antic uerpos, s_ Icn anticuerpos ionstitusrn kin ncso
imprcscindihlc en algunas reaccioones rncdi .alas por celulas .
AdernAs, cs porno probable que sc produzca cualtluicr rcaccion
tncdiada por celulas cn a>tsencia total dc anticuerpos, yuc puc(Icn
ntoodificar de diccrsas tiorrnas las rcspucstas cclularcs . Por cicntplo,
la furntacicn dc cornplcjos antigeno-anticuerluo err cl curs) tic
una respuesta inmunitaria conduct t la liberation tie tragrncnteos
do coomponentcs del complcntcntoo ion propictiatics quintiotacticas, Clue faroreccn la acuntulacioin tic celulas N la intlamaci6n
local . Los anticucrlun tamhicn pucdcn stn it onto lazo do union
entre los antigenos v Ias celulas, ,t teases dc I(os rcccptores cclularcs dc Fc, ntodtrlando de esta tiortna Ias rcspucstas cclulares . Fat
el trio dc Ias Midas tagociticas t, tic Ias celulas ascsinas, Icos anti
cucrpos tamhicn I,ucdcn actuar C(ntt(t sinculo tic union con skis
dianas . En resuntcn, la rcspucsta inntttnc coordinada se base cn
la cotnunicacion cntrc los dircrsos Icucocitos intplicados en Ias
mismas v entrc cstos y [as cclttlas tisulares .
I .a comunicaciotn cntre Ias tclulas del sisterna intnunc se pro
duct tanto rnediantc interacciconcs directas cclula-cclula, en la
title participan ]as ntolcculas tic utipcrficic dc Ias mismas, como
ntediante citocinas . Estas u1tintas soon proteinas mcnsajeras, nrcdiadorcs solublcs tic la c(ornttnitaci(in intcrcclttlar, Clue tornian,
junto con Ias horntoonas N Icos ncurotransntisores, kin sistenta tic
Icnguajc quinticeo, title rcgula Cl dcsarrollo, la reparation tistdar v
Ias rcspucstas inntttncs CIe los corganisntos ntulticclularcs . Las ci
tocinas proporcionan, dc titrnta paralcla a Ias scitalcs producid .ts

" Las celulas T citot6xicas reconocen los antigenos


presentados en las molecules CPH, mientras clue las
celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
cclula cclula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los granttlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas .
" Los macr6fagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno .
" Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar kin
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .

por contact(t cclula-cclula o cclula-antigeno, una red que con


trola las rcspucstas inntuncs innatas v cspccificas, incluidas la illflantacioon, la detensa trcntc a la intcccicon siral, la prodifcraci(in
tic clones tic cclULu T t It cspct'ifiCOS r la rcgulaci0n tie skis titn
cicttcs .
CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
1 .as citocinas son protcinas pequcitas 18-80 kdal dc pest ntolCeki
lar I, Clue suclcn actuar tic forma autocrina (sobre la rnisma cclula
prcxluctura) o paracrina i soobre celulas ccrcan,w . 1 a pryxlucci(in tie
estas luotcntcs molecular suck ser transitoria s' sc rcgtda tic forma
estrecha . F;n la acrualidad SC Cot1OCC hastante ntas tic 100 citoci
nas huntanas distintas, pcro sc sigucn ticscuhricnd(o ntas coon Bran
sclucid,td . las CltOCirt,IS SC trttlrt con rcccptores especificos dc la
nrcnthrana ccltdar, dcxrtcadcnandoo una cascade dc rcspucstas inr
plicadas en la inttuccioon, arnpliaci(in o inhibici(in tie una serie dc
genes regulaclos poor citocinas a niscl nuclear .
I,a neontcnclatur,t tie I :ts citocinas rs IIILIV sariada, licclio clue
no rcsulta sorprendcntc t a clue ban sidoo descubicrtas cn tntae dir -crs)s Stnbitos dc la \lcdicina, gttc \- .kit dcsdc la inntunologia, la
s-irologia %. la hcntatologia a la biologia celular o la oncologia . Sc
pucdcn incluir como citocinas Ias intcrlcucinas (title SC suclcn
cnuntcrar como II, I a ll
.-18), los intcrtcroncs I' IFN ), los facto
rcs cstinutladorcs tie colonies (CSF, dcl inglcs eohni'vstirurrlatir~q
firctorl, cl factor de necrosis turnoral fTNF, del inglcs tumour
necrosis firetor), los factorcs tic crecirnicnto y Ias quintiocinas (citocinas quitniotacticas) I,hq. 10.11 . El origcn do parts do la contisi(Sn gcncratla poor csta nontcnclatura cs yuc, .11 IIICrtOS ire vitro, Ias citocinas rcalizan discrsas tltncioncs (ccttto succdc toll
ll .-6, t . fq . 1(l.?), loo title c\plicaria yuc la rnisma ntolecula se
pucda aislar cn ditcrcntcs lahoratorios a travcs dc cspcrintentos
nnn distintos . Para auntcntar la contusion, discrsas citocinas pileden c(ontpartir I :t rnisma fitnci6n . ()tea contplicacioon dcrisa do
clue estas sustancias 110 tic suclcn prOducir ni actual' en s(tlitariO,
sin) true 10 hacen en Cl e(ntcst(t tic una red contplcja ell la ettal

10

Reacciones inmunitarias mediadas


por celulas
Las citocinas desempenan un papel central en la
regulaci6n positive y negative de las reacciones
inmunitarias y en la integration de las mismas con otros
cocnpartimientos fisiologicos, como los sistemas endocrino
y hematopoyetico .
" Las estructuras microbianas se reconocen en las
primeras fases de una reaction, cuando las respuestas
inmunitarias aun se encuentran en fase de desarrollo . La
liberation de citocinas es el factor que determina la
respuesta .
La respuesta inmunitaria especifica esta dirigida por las
celulas T colaboradoras (TH), que liberan y responden a
diferentes perfiles de citocinas, con to que activan diversas
respuestas efectoras . Las celulas TH1 estimulan la
activation macrofagica, mientras que las TH2 estimulan la
production de anticuerpos . La activation de un efector
inadecuado puede impedir que se elimine el patogeno y
producir patologias inmunitarias cronicas .
Las respuestas de tipo TH1 y TH2 se inhiben entre si .

" Las celulas T citotoxicas reconocen los antigenos


presentados en las moleculas CPH, mientras clue las
celulas NK reaccionan frente a las celulas que no expresan
CPH de close I .
La citotoxicidad es mediada por diversas interacciones
celula-celula directas, por citocinas y por la liberation de
proteinas de los grantrlos, entre las que se incluyen las
perforinas y las granzimas .
" Los macrufagos activados se estimulan pare motor a
los microorganismos que hen endocitado mediante la
production de oxigeno reactivo y de productos derivados
del nitrogeno .
" Cuando las reacciones mediadas por celulas se prolongan
indefinidamente, ya sea debido a la imposibilidad de
erradicar la infection o a la incapacidad para eliminar un
antigeno persistente, se forman granulomas o se
produce una reaction inflamatoria cronica que
destruye los tejidos . Los fenomenos inmunopatologicos
pueden ser debidos a las lesiones microvasculares
inducidas por la secretion excesiva de citocinas o a la
destruction directa de celulas esenciales .

El tcrnlino "" innltrnitlad mediatia porr cclulaso~ I IJI( I file acufla


do onginalrncntc pare dcscribir reacciones localizadas trcntc a
cicrtcn orrganisnlors, gcncralrncntr patogcnos intracclularcs, n,cdiadas pcrr lintircitos N, tagocitors cn lugar tic pcrr anticuerpos i in
rnunidad luunorral i . En la actualiciad, sc utilize cn tin scnticto rnas
gcncral pare rctcrirsc a cualquicr rcspucsta ticntr a oryanisntos o
ccluh,s turnoralcs cn la yuc to% anticucrpos dcscnlpcrian utl papcl
sccundario .
Sin cnlbargo, nor cs I,crsiblc cstudiar las rcspucstas nlccliaclas
por ccltfas t las n,cdi,ulas por anticucrpos tic fin- nla totalrncntc
inticlscndicntc . L.l s celulas participan cn la initiation tic la% rcspacst .ts tic antic uerpos, ~- los anticuerpos icrnstitu%rn un ncxo
intlrrcstindil,lc cn alt un :ts reacciones n,ctliatlas pcrr tclul .1% .
Aticn, :is, cs pocor probable yuc sc produzca cualtluicr rcacci()n
nlcdiatla por celulas cn atlscncia total tic anticucrlxrs, yuc puctlcn
rnocliticar tic diccrs ts fornlas las rcspucstas cclularcs . Por cicnlplo,
la tirrtacitin tic cornplcjos antigeno-anticucrpo crt el cursor tic
una rcspucsta inmunitaria torltInCC a la liberation tic fragrncntos
tic conlponcntcs c1cl cornlplcnlcntor corn propicciatics yuinlicrtacticas, que fa,oreccn la atunnrlaci(in tic tclulas N la intlanlaci6n
local . Los anticucrlxrs tambicn puctlcn scrs it cornlo lazo tic uni6n
entrc lo% antigenos N las celulas, ,l trascs tic los rcccl,tores cclula
rcs tic Fc, nlotlulando tic csta turn) .) las rcspucstas cclularcs . Fn
cl caso tic las celulas tagociticas ~ tic Ias celulas ascsinas, Icrs anti
cucrpos tanlbicn puctlcn actuar tlrrllo sintulcr tic uni()Il Coil SIIS
lianas . En resunlcn, la rcspucsta innn,nc coordinada sc base cn
la cornunicacioin cntrc los discrsos Icucocitos inlplicados ell las
nlisn,as v cntrc cstos y las celulas tisularcs .
I .a tomunICatiorn cntrc las celulas dcl sistcnla innlunc sc pro
duct canto rncttiantc intcraccioncs dircctas cclula-tclula, cn la
yuc participan Lls rnorlcculas tic supcrticic tic la% rnisnlas, con,o
nlcdiantc citocinas . Fates filtin,as soil proteinas nlcnsaicras, nlc
diadorcs soltrbics tic la conltrnicaciom intercclular, yuc tornlan,
junta corn las hormonal N Icrs ncurotransnlisorcs, un sistcnla tic
Icnguajc quinliCO, clue rcgula Cl ticsarrollo, la rcparacioin tisular "
las rcspucstas inrnuncs tic Icrs crrg:ulisnxrs nlulticclul :,rcs . Las ci
tocinas proporcionan, tic tornla paralcla a las sciialcs procIuCIC1 .1%

por ccrntacto cclula-iclula o cclula-antiCcno, una rcd qtic coil


trola las rcspucstas innttrncs innatas c cspcciticas, incluitlas la illtlanl :lci(rrr,, I :1 dCfCrh.l trcntc a la intccci6n siral, la proditeracilrn
tic ckrnrs tic cclul :ts "1' c It rspct ifiicrs r la reg111 .16011 tic sus till
cionlcs .
CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
I .as citocinas son protcinas pcyucflas ( 8-80 kdal tic I)cso nlolct ular I, yuc suclcn actuar tic forma autocrina (sobrc la rnisnla celula
protluctora) o paracrina i sorbrc celulas ccrcana% ) . l a protluccioin tic
cstas portcntcs moleculas strclc ser transitorria v so: rcgula tic forma
cstrccl,a . F;n la actualidad SC CUr1OCC bastantc nlas tic 100 tituci
nas humanas distintas, l,cro so: sigucn ticscubricndo nlas aril Bran
cclotid,,d . las CltOClrl,lti SC uIICrl corn rcccptcrrcs cspccificos tic la
nlcnll,rana tclular, dcscrlcadcnando una c,ucada tic rcspucstas inlplicatlas en la induction, arnpliaciirn o inllibicicin tic una writ tic
genes regulaclos pcrr citocinas a niscl nuclear .
La r1tN,,cr1CLltttr - ,1 tic las titercinas CS rl,LIV variacia, hecllo que
no rcsulta sorprendentc ca clue hen sicior descubicrtis cn nluc dis -crsors inlbitos tic la \Icdicina, yuc s- all dcsdc la innurnologia, la
s -irologia v I :t hcOlatologia a la bicrlogla tclular o la oncologia . Sc
puctlcn intluir conlo citocinas las intcrlcucinas (yuc SC suclcn
cnuntcrar, wino It . I a It,- 18), los intcrtcrones I' IFN ), los tactorrcs cstin,uladorcs tic colonial (CSF, cicl inglcs colon.Vstiruulatinq
facto), cl factor tic necrosis ttu0ral (TNF, dcl inglcs Innlour
necrosis/actor), to-, factorcs tic crccirnicntor y la% yuinliorcinas )citocin .1% yuinliotacticas) ),/i4. 10.11 . El origcn tic parts tic la confitsi6n gcncracla pcrr csta nonlcnclatura cs yuc, al r11Cr10S in vitro, [a% citocinas rcalizan tliscrsas tlrncioncs (conlo succdc coil
IL-6, t . /iq . 10.?), for tlnC c\plicaria yuc la rnisrna rnolccula so:
puctla aislar cn ditcrcntcs latxrratorios a tras -es tic c\llcrinlcntt
runs distintos . Para auntcntar la corntirsi6n, ditcrsas citocinas pucden corn,partir la rnisn,a firnci6n . t>tra conlplicaciein dcrisa tic
clue Cst :U strstancias nor tic suclcn prOducir ill actual' cn s0litariO,
silo yuc for llatcrl cn Cl Ccrtttcsto tic una rcd conlplcja en la coal

10

Reacciones inmunitarias mediadas por celulas

la prodUCCihn de 1111 .1 CitoCina ntordilica la prMItiCCI6n () 1 .1 rcs


title otras . In viru una cclula no suclc c xponerse a una cit(rcina tinica, do forma yue s< pucde comparar cl sistcnta tic citocinas con tin altabct(r en cl clue cl comportamiento final do
cada cclula ticnc tietcrminado por [as , palabra%- , yue sic exprcsett
on Sit supcrficic .
\Lis adclante se co~rncntan las titnciones principales do las citocinas t sits receptores cn la respuesta inntttnc, pcro ahora sc
tan a intr(ducir los aspcctos basics do la biodogia do estas sttstancias .
p11CSU

Algunos citocinas frecuentes


nombre

abreviatura

ejemplos

interleucinas

IL

IL-1, IL-2, etc.

interferones

IFN

IFNu, IFN(i, IFNy

actores e necrosis
tumoral
factores de crecimiento
factores estimuladores
de colonias
quimiocinas

TNF

TNFu, TNFII

GF

NGF, EGF

CSF

M-CSF, G-CSF, GM-CSF

RANTES, MCP-1, MIP-111 I

Fig . 10 .1 . La nomenclatura de las citocinas refleja en parte la


primera funcion descrita de las mismas y tambidn el orden de su
descubrimiento .

Las citocinas y sus receptores pertenecen


a diversas familias
Anni1tiC ell ~4Cncral la sccucntia 1, \I)N () .1c .(mino~acid(~~ do
la, tfstirntas Cit(kinas () grup(rs do las nu,nrts nurcstra cscau) parcCid(), czistcn algunas lurcas familias importantcs do citocinas
relacionadas, destacando Its intertcr(mes alta, IFNu, a la title pcrtcnccen al mcnos 15 micntbros tiutcionantcs ; las yuimiocinas,
con mas do 5(1 ntcdiadorcs dcscrjtos por analisis gcn(imico, t . las
citocinas yue so: ligan con la stipcrtarnilia ticl receptor eel T\F .
Sin cntbargor, Si se tiCnC en CtiCt1Lt la cstructura tridimensional
do la% molcculas, rcsulta ma ,, sciuill() diCidir a Ias citocinas ell
~!rupos, yue presentan tun intportanic c(orrclaci(m en la cstructura t, en l,ts sccucncias tic sus receptores tic sup(rficie- La tamilia tic citocinas mas grandc so: ticnomina supcrtamilia do rccept()rcs do citocinas, se caractcriza potr una regi()n c\tracclular Con
h<rnxtlogia cstructural tic unos 200 aminoacidos do longitud t . ,t
clla pcrtencccn Ios receptores part 11 . 2, Il .-?, 11 . -1, I1--5, 11 . 6,
11, -', 11, 9, IL-12, cl factor cstimulantc tic colonists do granulo citots 1;G-( .SF I t . el factor cstintulantc tic colonias tic granttlocitos
v mat- r(itag(s t.i,\IA :SF i, ademas tic receptores de tactorcs ctna
acticidad no sc produce a nivcl inmunc, coma la hormona tic
crccintiento of la prolactina . Una segunda tamilia tic receptores
tic citocinas rclacionados turma parts do la supcrttmilia tic las
innunoglobulinas y comprcnde receptores para t(d()s los tipos do
I F\, adernas do los do% receptores para I1 .-I t \1 (SF .
Una tcrccra tamilia tic receptores la constitmcn cl factor tic
necrosis tuntoral u 17'\ F u), TNF )i i lintittoxina, I . F i t, tnta scric tic citocinas rclacionadas, comp cl receptor tic] lactor do etcc imicnto ncrs ipso t . Fas (('1119-5) i, quo: participa cn la nittcrtc cc
lular.

Algunos efectos de la interleucina 6(1L-6)

IL-2, IL-2R,
proliferacion,
diferenciacion
proliferacion de las
celulas mesangiales ----

proteina C Cr

respuesta de
fase aguda

reactiva, etc .

Fig . 10 .2 . IL-6 es una citocina tipica, en el sentido de que provoca diversos efectos en muchos sistemas orgdnicos diferentes . Ademas, IL-6
estimula la formacion y actividad de los osteoclastos, sobre todo despuds de la deplecion de estrogenos .

Citocinas y sus receptores

La tnavor paric do los receptores do las citocinas son glucor


proteinas Lie mcnlbrana de ill)() 1, con tin ilnico dominio transnlembrarrl . Sin embargo, cl receptor funcioonal comprendc cn
general dos on mas subunicladcs, compartidas poor dis-ersos corn
plcjos receptor es do citocinas . (ion frecuencia Ias citocinas sc Iigan con una ulbunidad -prisad :r-- nurt cspccifica %, con otra  l , Liblica-, compartida con ootras citocinas rclacionnadas . Por ejcnll)l(),
el cornplcio receptor de II . 2 comprendc 3 subuniciadeti I o, jt
y yi, do las cualcs Il .-2Rli tambicn es contpartido con IL-I S c
10.31 . Dc la
IL-2R-! tambicn to cs con 11 .-4, IL-7 c 11 . 9
misma funny I1 .-6RP I tambicn drnorninador g 1t 1301 CS utilizado
por citocinas con)() LIF (factor inhibidor tic la ICnCCtnla, del in
glcs leukarmin iuhibitorv liirtorl, la oncostatina oil c IL-1 1 . La rcdundancia luncioonal tic las citocinas se Pucde cylicar, al menus
en parte, Ixrr la cxistencia tic suhunidadcs comuncs en cl receptor; asi cl cfecto de IL-6, 11 .-1 1 t. la oncostatina M sabre los licpatocitos, mcgacariocitos v ostcooclastos cs parecido v la utilize
ci6n comun Lie 1 .1 cadena Il .-2R-r puc(Ie explicar la acciom corn)()
factor de crecinlicnto Lie 1 :1s celulas 1- conipartida por 11 . 2 c
IL-4 . Sin cnlltargo, cede citocina dcsarrolla una funcio I tinsel
en cicrtos tilx)s cclularcs, yuc sc pucde cxplicar por la exprcsioat
ditcrcntc do loos receptores pri%ados . Asi, 1-IF pucde niantcncr
las celulas madrc enlbrionarias en fasc indifcrenciada, mientras
que IL-6 no puccfc cjcrccr la misma accionn poryuc estas celulas
no cxprcsan receptores pare clla .
Las quimiocinas se 11nC11 to)clas a tin tilx) do receptores cs
peciales, denonminados glucolsrOtcinas con sictc dontinios trails
nlcnibrana por su estructura . Pocos receptores tic cstc grupo
son especificos pare una yuimiocina tinica, sicncloo mas 1recLlCnte clue \arias conlpartan receptor . Fxiste tin receptor -promos
cuo", Cl antigcno I)L1tA' de loos licniaties, coomlrtrtido por 11,11
Chas quinliOcinas l . que pucdc ester implicado cn la climinaci6n
del exceso tic yuinliocinas en los locos inflanlatorios, pare coiltrolar \ localizar los mccliaciorc, Fntre los rcccptores de yuimiocinas tambicn se incluyc cl receptor rclacloonacio con Ions
P-adrenergicos, Ion clue rictlc a confrmar cl so lapamiento cnirc

los sistcmas de citocinas N, otros sistonas do contunicacionn solubles Llel organisnio .


La formacion con los receptores de citocinas
active las vies de comunicacion intracelulares
Los csiutfons soobrc transduccioin do scnalcs, juntoo cum Li hiodongia
cstructural, 11 .111 unificad() 1 .1 bionlogia de las citoncina .s . t ada ccz sc
conocc nlcjor la secuencia Lie reconocimicnios protcum protcina
yuc rclaciona la union do una citocina en la supcrficie cclular Coil
la actitidad a nixes intranuclcar de dixerWrs tactores do transcripcion . ('onto sc afirmaba antes, el printer pawl en la comunica
cion ltor citocinas cs la agregacio n do los disersos componcntcs
del receptor inducida purr la union del ligando . Las regionncs citoplasm .iticas tic cstas subunicladcs del rcccl)ton- intcractuan pare
iniciar una cascade de scflales . La f-mila mas scncilla coorrcspomde a una surly molecule Lie receptor Line forma tin homoodimcro~
cuando) sc tine el ligando t una citocinas . Tanlbicn tin receptor
pricado Ptredc determiner la hetero u honmodinterizacion do tin
dominion publico de transducciein de scnalcs
10.4) .
loodoos loos receptores Lie la supcrtanifia de Ions receptores tic
las citocinas, junto con algtmos rcprcscmantes do otras fanlili,ls,
sc asocian coil molecular dcnominadas clnasas Ianus ( lake . l a

Modelo basico de acci6n de las citocinas

citocina
trimerizaci6n
del receptor

Estructuras de los receptores de IL-2 e IL-4

vies de
activaci6n

factor de
transcripci6n

Fig . 10.3. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido por


toes cadena\ polipeptidicas, dos de las cuales lo. y 10 se Linen con
la citocina, mientras clue la unidad y esta implicada en la
comunicacibn celular . El receptor para IL-4 comparte la cadena y,
pero tiene una cadena a especial para el reconocimiento especifico
de IL-4.

gen
amplificador

Fig . 10 .4 . Se muestra tin sencillo modelo de la activacion


celular por citocinas Ilas estructuras que se representan
corresponden al receptor de IL-6). Las citocinas se ligan con su
receptor celular e inducen la dimerizaci6n o polimerizacion de
los polipdptidos del mismo, activacoo tin sistema de sehales
intracelular (coma las cascades de cinasas), clue culmina en la
produccidn de factores activadores de la transcripci6n, clue
migran hacia el n6cleo y se Linen con [as regiones amplificadoras
de los genes inducidos por la citocina .

Reacciones inmunitarias mediadas por celulas

actuation de ILts rcccptorcs Lie Las citocinas induccn la tosforjlacltlr1 Lie la tirosina V la acti\,tcio l Lie Jak, yuc cs ncccsaria para la
matoria, aunyue no todas, de Lis fitnciones del receptor. l .a tuncilrn principal de la L40Cina CS nlcdiar en la agregacion concornitantc del receptor v dc las Jak. Postcriormente Ins cinasas Jak
acoplan la uni6n del ligando con la firstirrilacion de las tirosinas
Lie \arias protcinas do comunicaci6n, incluidas las trailsdUCtOLas de
.
scnalcs L las actuadoras Lie la transcripciom (Stat'I. Los dirneros
de Star sc translocan al interior Lie] nticleo. donde sc Linen dircctanlcntc al ADN. 1il receptor Lie IFNLx es un cjcntplo de cstc tipo
Lie transmision Lie senales ifr1. 10 .51 .
Las tuncioncs solapadas, aunquc propias, Lie cada citocina rc
fleian cl tipo de via dc conrtrnicacio>n intracclul ;u- inlplicada . Potr
cjcrnplo, en las celulas - h, ll .-2, IIA c II, 9 cntplcan la cadcna
II .-2% L. actian JAI L . Jak , I1 .-10 actual Jakl L, 1Lk2 r II_- 12
actu a JaIL2 c '1'L-k2 . I .a garna Lie rcspucstas do las Stat cs today it
ntas amplia, Lie n1 :u1cra yuc cada citocina actua un grup0 distillto Lie las mismas, \ parcccn inlplicadas en ] .is respucstas tirncionalcs a las citocinas. Las citocinas tarnbicn cstinlulan Ia prolitcra6611 cclular a trat - cs de otras vias, sobrc todo la cinasa Rats/MAP.
Algunas citocinas pucdcn actiar Lias yuc culminan en la nlucr-

tc cclular por apoptosis. Par-CCC que no s6lo Jak acti\a I ;ts Stat,
sing yuc cstas sc pucden actuar por otras citocinas difcrcntcs .
AII'Llnas citocinas, corno I NFcc c II, 1(3 no utilizan la L -ia JakStat, sino yuc actuan a micmbros Lie la tamilia Lie las cinasas
MAP, aunlcntando~ Ia uni6n do tactorcs do transcripcioSn, canto
APA, NFx13 c NFII .-6 con el AI)N .
I-:I cnsamblajc Lie los receptorcs cspeciticos o corrpartidos de
Ins quimiocinas produce en Liltimo tcrmino Cl ntotimicnto do la
cclula, pero la, senates intcrnlc(iias inlplican a los rcccptorcs Lie Las
prL>teinas Ci, la nto\iliz.tcion Lie scgundos nlcnsaicrors intratcclularcs, la rcolrganiraciun del citocsyuclcto, la t6rntacion de adltc
rcncias tocalcs, la unionl L LICSLI1110 rt L . la cxtcnsion L, rctraccicirt
de scud6podos yuc consigtren una migration directional.
Algunas quimiocinas, corno RAN IT,S t N lll' la, ;utitan tam
bicn a las Stat, to yuc inlplica una cornunicaciLm cruzada cntrc las
Bias mcdiadas por la prortcina C; y por Star . I.a im-cstigaci6n So
brc las yuimiocinas csGi amsiguiendo yuc la confusa red de
actuidaLics plciotrcipicas sc concicrta en Lilt sistcnta ntcjor cornprendido Lie regulado res, receptores
vias intracelularcs do
conllxmentes nnoleculares basadas en protcinas, yuc caracterizan
las rcdcs Lie conlunicacio n intracclular .

Vias de comunicacion intracelular

Diferenciacitin de celulas TH CD4"

IL-12
IFNy
TGF(3, ,

TO

ti

Stat2

THP

THO

TH1

IL 2

11-2

: L-12

IFNy

IFNy

TNFli

TFNR

IL-3

IL-3

TH2

celula de
memoria

THM
IL 2

Stat1
"p48

!SRE

Fig. 10 .5 . Se muestra en un diagrama las Was de cornunicacion


intracelulares activadas per IFNu . Las dos subunidades del
receptor se activan cuando se Line IFNot, to que determina la
activation y fosforilacion de dos cinasas Jak, Jakl y Tyk2, que a
su vez fosforilan a Statl y Stat2. Estos dos factores de
transcription forman un complejo con una proteina que se Line
al ADN (p48), complejo que pasa al nucleo e induce la
transcription de genes que codifican un elemento de
respuesta al interferon IISRE, del ingles interferon response
element) .

IL-13

IL-13

GM-CSF

GM-CSF

Grv1-CSF

TNFu

TNF,f

TNFu

Fig. 10 .6 . Este diagrama ilustra la diferenciacion de ]as


celulas TH murinas en diversos subtipos con un patron de
production de citocinas particular . IL-12, IFNy y TGFj3 favorecen la
diferenciacion de las celulas TO e IL-4 la de celulas TH2.
El patron de citocinas determina clue funciones efectoras
se activan .

Mecanismos de defensa no dependientes de celulas T

La diferenciacion en subgrupos de TH es un paso


fundamental en la selection de las funciones
efectoras

En ci rnnr1cnto actual cst .i tlarr> yuc Ias celulas III (=D-I pre
scntan curs pcrfilcs distiruos tic producci611 dc citocina + FliI v
CH21 y yuc estos pcrtilcs dcternainan cl tipo tic respuesta baSlta
naediatia por cstc tipo cclular d_/iq. 10A . Entrc Ias citocinas tipicas do 'I'll I dcstacan IF\-;, I \F(3 e 11 .-2 ' cstc tipo cclular csta
iniplicado en las roaccioones inflaniatorias rnctliatias por celulas .
'arias citocinas dc I'll I actisan rcaccioncs cit(x()xicas, intlanaatorias y dc hipcrscnsibilitiad rctardada . Por cl coontrario, las celulas Tt12 produccn IIA o IL- ; do karma caractcristica, prods
ciendo acicmas con t'rCcuerlCla IL-6, II--9, 11 .-10 o IL-13 y
estiraulan la produccioon de anticuerpos, solve todo IgE . Las citcxinas 11c hI 12 se ,radar con la Let ulaci<in dc Las respuestas alergica dc anticuerpos dc Bran ntignittrd . Las citocinas tic 'I'll I
inhilen l :ts accioncs dc T112 y al contrarioo, poor to yuc la respuesta
iraraaLIIIC suck set- dc tipo Ti I1 o TH2 {_/rq . 111.-1 .
Recicrttcnacntr sc hail reconocido ditcrcncias en la supcrficie
do Fill '. T112 . LAG-3, mienabro tic la supcrtainifa dc Ins innttinoglobulinas, sc asocia con I :as celulas 1'HI, naicntras yuc
(1)30, tin naicmbro dc la tamilia del receptor dc TNF, sc expre
sa ell rinclcs inucho nia'ores ell 'I t12 yuc ell Tl11 .
La cleccioin dc TH I o F112 resulta timdanicntal par, yuc la innluniciad sea cficaz c parccc que multiples hactotCS coondicionan
esta decisi()n, cntrc Ios quo: dcstacan :
" El pcrfil tic citocinas' cl cyuilibrio tic las citocinas prooducitias
ante tin antigcno . Poor ejenaploo, I1 .-2 es un poderoso cstimulo initial para la production dc IF\ , poor parte dc las celulas 1'
Y \h ', en consccucncia, par, la diterenciacicin tic Ias celulas
Tii1 . F.I IF\(z, proniutitlo en 1 .1, laser inicialcs tic Inca intccciun
Viral, no cs solo tin potente inductor dc IL-12, sino que poetic haccr quc CI tenotipo do las celulas TII c:unbie de TH2 a
Till, a ditircncia tic IIA yuc ta\orccc la diterericiacion dc
tip0 TH2 .

Selection de mecanismos efectoras por parte de las celulas

de
la production
ihibicion

TO y TH2

Las celulas T CD8' tambien se pueden dividir


en subtipos en funcion de su expresion
de citocinas

MtrdMs ~dul,os ( DS cit(rt(ixicas tiabritan una scric dc citocinas


parccidas a ]as tic *Y1 11, rnicntras yuc Ias yuc Ilroducen sustanorass o suorccias dc tipo 1't12 intcnicncn en unciones regulatiora
soras . La o1itcrciiciaci6n dc Ias celulas ('D8 - csta condicioaaada
por cl pcrfil dc citocinas tic las cclular ( :DA', dc niancra quc
IFN y c 11 .-1 2 tatorcccn la aparici(in dc T( l c IIA la dc lc 2 .
Sin cnabargoo, tanto Ias celulas T( A conio '1 '( 2 pucdcn cjcrccr
funtloIICS citot(ixitaS V natal- raacdiantc un naccanisnto dcpcn
dicntc dc granolas (quc se cxplica naas adclantc ) .

MECANISMOS DE DEFENSA
NO DEPENDIENTES DE CELULAS T

inhibition de
la proliferacimi

La fagocitosis representa un componente esencial


de la defensa antibacteriana
IL-4
IL-5

activation de
los macrofagos

" Dosis 11c :utti"cnoo .


" Cclulas prcsemadoras do antigcno N - las citocinas quc produton .
" DotaciCna gcnctica dal Itticspcd .
" Actiridad tic I :ts naolecula,' hormonas cocstimuladoras prcscntes en el ambiente local .
Este ultimo tenaa resulta tic especial interes . Las lae>rna0nas tic
tipo glucocorticoidc, coma cl cortisol, aunicntan por cl cstrcs fisico o psicol(igico \ deterrninan la ditircnciacion hacia Ti 12 de la
rcsloucsta . Los deri\ados tic la tiolaitlrocpiandrostcroona f DI IEA~
Sc oponen n este ctccto, ta'orccicndo la respuesta Ti 11 . Los ni'eles do csras horn,<onas sc rcgulan taruo a ni'el sistcnaico to1a10
MCCiiantc cl n,ctAaolisnao local ell Ios oirgtnos (liana, tic tiornta
title cl cquilibrio cntre cl ccortisol' la DHEA a nircl tic Ices cirga
nor linfiticos resulta fundamental dc rata al tipo de respuesta
que se produce .
Dado quc Ias rcspucstas innttuaos no sicnapre son polarcs, sc
tree (]tic pucdcn cxistir otros subtipos dc "I'll . Sin crnbarg(r, los
papclcs dc las rcspucstas ft l l V TH2 son distintos X pucdcn coon
tribuir a la innaunopatologia . Fn cl nionacnto actual So: wrote
un :a larga list, de cntcrmCLIaties caracterizadas en funciCna dc las
funcioncs'I II . Entrc cllas, Ills trastornos inmtrncs organocslocci
ficos, cl rccliazo agudoo old injerto, Ios ahortos tic rcpctici()n it()
explicados' la esclcrosis multiple sc caractcrizan poor una respuesta dc tipo 'Ell l, putlictidose aislar clones do estc tipo cclular
en Ios pacicntes atcctados, a ditircncia del asnaa pr(xlucido por
polcn dc Ia hicrba o el lupus critcnaatoso sistcnaico, procesos en
Ios yuc todos Ios clones cclulares SOIL tic tipo Ti 12 .

mastot:ito

anticuerpos,
incluida IgE
Fig . 10 .7 . Las linfocinas producidas par las celulas TO y Trig
activan diferentes vias efectoras . Ademas, las celulas TH1 fender a
inhibit la respuesta TH2, y viceversa .

(11,111 parte tic la rcaccion tietcnska initial creme a Its naicroorganisnaos dcpcndc tic[ rcconocimicnto tic unOS t(nnp(ntcntcs nai
crobianos habitUaICS por reccptores no rclacionados con Icos cspecificos par, antigcno prcscntes en las celulas R' T .
Ha' nurnerosos coinponentes microbianos yuc c)crccr un
efecto quiniiotactico sabre Ios fagocitos c hacen yuc se dcsplacen
;h,7 10.8 . Algunos do elks, coma
(
hacia la zona dc la inteccion .
la endotoxina dc Ias bactcrias, acti'an la sia alternativa del Corn Plcnaento, con la consiguicntc liberation dc ( : ;,a' ('3a . ()tros
coo,nponentes nticrobianos son intrinsccanacntc yuitnioticticos .
Es el c :so tic Ios fornail peptidos, que estinmlan direct ilicnte a
Ios fagocitos a travcs dc sus reccptores par, cstos contponcntes
bactcrianos habitualcs .
La siguicntc fast ell la fagocitosis tic un organisinoo cs sat
union a la supcrficic dc la cclula tagocitica . Esta union sc No: faciftada por la acti'aci(in del coniplcnaento y cl consiguicntc dcpcisito tic (:36, quc se pucdc unit .1 Ios reccptores CR3 dc Ios
tagocitos . De la naisrna forma, si cl pat(igeno se encucntra rcarbicrto do anticuerpos, Ios reccptores dc Fc dcl fagcxito I,uckIcn
colaborar en cl proccso dc captura .

Reacciones inmunitarias mediadas por celulas

Funciones independientes de celulas 11 : fagocitosis


quimiotaxis
cc+mplemento
componentes
y fragmentos
quimiotacticos

fagocito

capture e ingestion

dctallc ell

Cl

ca1)itulo 17 .

Los componentes microbianos inducen


la liberation de citocinas

bacteria

lisosomas

.Algunos or. anismos cstan adaptaclos al entorno intracclular


Iran dcsarrollado mccanisntos tic uni<in a cstructuras superb
tic Ia madales tic tal tiirniu que, atinyuc la ingestion sc produce
ncra normal, a continuation no son actisados his mccanisnaos
antimicrohianos . Fstas tucstiollcs, am como la naturalc -ra de los
mccanismos antimicrobianos mencicrn.ruios, se cstudiarin con teas

destruction

Otrc~ mccaniem<i inkichcndicntc tic CCIUIa . I \ tic anticucrhos c,


la induccicin tic la liberation do citocinas pcir partc do los rna
crcifat-os v tic otras celulas, ccmstituVc 1111 mctanisnto \itll ell las
tic
primcras tascs
la infcccii~n . Parccc ytic Dodos los organismos
imasorcs conticncn o liberan moicculas capaccs do descncadenar cstc tipo tic rcaccioncs (\ . cap. 17 i . Uno Lie los principalcs do
tic incdiadorcs cs la cndotozina o
sentadcnantcs do la lihcracio'm
lipop0hsa:,iricic~ +, .ITSi. A tra\cs tic till complcjo sistema, Cl ITS
tic mcmhrana de los Icticocltos y posiblcIlcga a Ices rcccptorcs
tic las celulas cndotcliales, actisando las tinrcioncs ctecto
mcnte
ras :uiccuacias, scgun SC nutcstra cn la jpara 1 .".3 . Otros cimiponcntcs microbianos conscr\-ados tambicn sc pucdcn rcconoccr y
m:utcjar tic la misma forma.

Fig. 10 .8 . La mayoria de los microbios liberan factores


quimiotacticos para los fagocitos . Despues son ingeridos mediante
fagocitosis y destruidos, sin que sea necesario ningun proceso
adicional de activation del fagocito, todo ello favorecido por la
activation de la via alternative del complemento, que no depende
de la presencia de Ab .

Papel de las citocinas en las fases iniciales de la respuesta inmunitaria

celulas tisulares

endotelio

reclutamiento
de leucocitos

productos
microbianos

activation

mastocito

selection del
tipo de
respuesta

Fig. 10 .9 . El TNFu y la IL-1 liberados por


los macrofagos y celulas tisulares
resultan esenciales en la fase initial de la
respuesta inmunitaria, ya que su action
sobre las celulas endoteliales hate que se
recluten leucocitos . Se necesitan las
quimiocinas tanto para la migration
leucocitaria como para la activation de
las celulas atraidas. TNFu tambien active
a los macrofagos y los neutrofilos y TNFu
e IL-12 hacen que las celulas NK liberan
IFNy, que aumenta aun mas la actividad
microbicida . Por ultimo, las citocinas
liberadas por los macrofagos y otras
celulas, como los mastocitos, favorecen
la production de una respuesta TH1
o TH2. Todos estos procesos pueden
sticeder antes de que participen los
linfocitos T.

Respuestas mediadas por celulas y dependientes de celulas T

Entre las citocinas libcradas por los murtitagos cn rcspucsta


a los compoticntcs microbianos, TNFu e IL-12 posccn una cspccial intportancia . Esta talc precoz dc la liberaci611 tic ntediadorcs ticnc trcs tiincioncs cscncialcs, quc SC rntrcstran ell la fiiJrrra 10 . V.
" Emio tie scnalcs a las celulas cndc~tclialcs para quc empiecen a
rcclutar leucocitos .
" Actisaci6n dc los tagocitos tisulares, para asegurar la rcsis
tcncia innata~, micntras sc desarrolla la rcspucsta mcdiada por
Ias celulas T .
" Emiar algunas dc las scnalcs quc tictermintn CI tip() tic rcspucsta dc las cclula> T lrccc,.u'i,t l l : t l () f! 12 i .

Las citocinas resultan esenciales para el


reclutamiento de los leucocitos

En la ~i~ZUrrt 10 .10 sc nTtlcstra cn dCtallc la SCCUCncia do accnttccimienters quc culmina con cl reclutamiento de leucocitos . En
printer lugar, las citocinas haccn quC se exprescn las ntolcculas
dc aditesitin sobrc las celulas endoteliales, responsablcs dc tiuc
.
se adhicran los ICUCC-rcitos dC una tOrnra laxa t cmpiccen a radar
scgunda
tasc
las quimiocinas lito
largo
del
endotelio
.
En
una
a
beradas por las celulas tisulares V unidas a la supcrfiCie endotclial
ticterminan la actitaci6n dc los 1C000CitOS, con la COnsiguientc
actitacion tic [as intcgrinas, quc haccn clue ccsc cl numimicnttt ,
la adhcrcncia Icucocitaria . Posteric~rmcntc, los leucocitos ntigran
hacia cl tcjido atratcsando cl endotelio .
Las trcs fuss descritas antes sc ilustran en tios sindrontcs humanos . Los pacicntcs con dcficicncia dc adhcrcncia ICnCO Citarla
dc tiptt I I ( LAD-I I, dcl in glcs h-ucacrre adhesion dc/icicucr) carccen del antigenrt sialil I .cstis S, ligando tic la E selectina, to yuc
se traduce cn quc los ICUCtxiuts no pucdcn rtaiar. En otro pro
ccso, cl LAD-I, falta la subunidad (3 (CD 181 dc las intcgrinas
leucocitarias, to quC permite a los nCutrdfilos radar, pero no adherirse ni ntigrar . Ambos sindrontes se caractcrizan p(W tI-CCuCn tes inteccimncs .

RESPUESTAS MEDIADAS POR CELULAS


Y DEPENDIENTES DE CELULAS T
Las citocinas yuc sc libcran en las primcras tares dc la intccci6n dctcrutinan en parts la naturalcza do la rcspucsta inntunitaria subsiguientc . Este Cs un camptr tic cstudio muy intportantc, en cl quc se
trabaja intensatnentc en Lt aCtualidad . Antes dc abtn-dario . cerrt\icnc Cluuncrar 10s ditcrcntcs tipos dc rcspucsta mcdiada ptrr celulas
yuc sc pucdcn producir, t, la forma ell quc W SCICCCicma 11110 u otro .
En la ./ ill/11-11 10 .11 sc inciican las Illncirmcs mar intporttntcs
dc ]as celulas inmunitarias actin as (cada cdula pucdc Iles ar a Cabo
nt is tic una tuncicin i, y sc res.ilta el papcl organizatior central do
las celulas 1' ( :D4' colaboradt~ras Ch i ) . Los discrsos tipos tic cttlaboraci6n cclular cst.i n mcdiados por ditcrcntcs subpoblacioncs
do celulas Tii, yuc produccn ditcrcntcs ntezclas dc citocinas .
Entrc Icrs efcctos secundarios dc la actisacitin do [as cclular F se
cncucntra la hipcrsensibilid :ai retardacia con formaci6n dc granulomas (quC sc cxplica mar adclantc y cut cl cap . 17 i, asi corno
los fen6menos inntunopatologicos ell clue resultan dariados los
tejidOS ,i v . cap . 26 } . E\istcn cdul as T inhibidOras dc [as rcspucs
tar, quC sc dcnominan celulas -E suprcsoras i celulas Ts, /ig. 10.I I l .
Algunas de: estas celulas supresoras liberan la citocina moduladora TCiFji, V pucdc quc sc tratc dc s'crdadcrus cclular T ~, supresoras-, ; otras pucdcn scr sintplententc celulas rcgulddoras quc,
en un tictcrtninado cxpcrimcntc~, inducen la C<,nnnltacic'rn Cntre
la funci6n quc x Csta Cstudi :utdc, \  tr .t yuc n  sc c,ta midiendo .

Las celulas T colaboradoras deciden quc


mecanismos efectores se deben utilizar frente
a los patogenos

Its celulas I cc,laboradoras, ntctiiantc ,u intcracci(In Crnt celulas


prcscntatic,ra, tic antigcnos clue portan Cn su supcrficic pCptid0s
alAMc111COS 1s0ciados a 11t01000las (,PH de claw 11, dcscntpctian
un papcl cscncial cn la cictcrminaci6n dc los epitopos ti-cntc a los
yuc ira tlirigida una rcspucsta ituntntitaria (%,. cap . 9) . Sin entbar-

Importancia de las citocinas en el reclutamiento leucocitario


rodamiento

E-selectina
P-selectina

"

"40 _,

activation
y adhesion

TNF
IL-1

macr6fago

productos microbianos

celulas tisulares

Fig . 10 .10. TNFct, IL-1 y el


lipopolisacarido (LPS) inducen la
expresi6n de E-selectina y P-selectina
endoteliales, quc interaccionan con los
oligosacaridos de los leucocitos
circulantes, hacienda quc su circulation
se haga mar lenta y quc rueden a to
largo del endotelio . Las citocinas
tambien aumentan la expresi6n de
ICAM-1 . Las quimiocinas, liberadas par
los macrdfagos, celulas tisulares y
endotelios, y quc incluyen MCP-1,
RANTES y MIP-1u, se Linen al
endotelio, donde activan a los
leucocitos iniciados, aumentando la
afinidad funcional de sun intcgrinas .
~stas interaccionan con su ligando,
ICAM-1, determinando la firme
adhesion de los leucocitos al endotelio .
Por ultimo, las celulas atraviesan el
endotelio y se desplazan a favor del
gradiente de sustancias quimiotacticas .
Los detalles del reclutamiento y los
distintos tipos de molecular de
adhesion y quimiocinas cambian de una
poblacion leucocitaria a otra .

-,eacciones inmunitarias mediadas por celulas

El papel central de las celulas TH en la inmunidad mediada por celulas

Reconocimiento de las celulas diana por las celulas Tc y NK

antigeno
NK
TCR
CPH
clase I

F
-',

ausencia
de CPH
de clase I

receptor
de NK

Fig. 10 .12 . Las celulas T citot6xicas reconocen al antigeno


procesado presentado sobre la celula diana por ]as
moleculas CPH a traves del receptor de la celula T (TCR). La
mayoria de las celulas Tc son CD8- y reconocen al antigeno
presentado por CPH de clase I, pero unas pocas son CD4' y
reconocen antigenos ligados a CPH de clase II . Por el contrario,
las celulas NK presentan receptores inhibidores de las
celulas asesinas (KIR), clue reconocen CPH de clase I sobre
la celula diana e inhiben la citotoxicidad . Estas celulas emplean
diversos receptores (receptores NK) para reconocer a sus
dianas, incluidos CD2, CD69 o los anticuerpos unidos al receptor
Fc (CD16) .

Fig. 10.11 . Las celulas presentadoras de Ag (CPA) presentan


los Ag procesados a las celulas T colaboradoras (TH), con tin
papel central en el desarrollo de las respuestas inmunitarias .
Estas celulas reconocen epitopos determinados y los escogen
como dianas . A continuaci6n, seleccionan y activan los
mecanismos efectores adecuados . Pueden colaborar con las
celulas B en la sintesis de Ab, asi como activar y suprimir
las acciones de una grail cantidad de celulas efectores, como las
celulas T citot6xicas JO, las celulas asesinas naturales (NK), los
macr6fagos, los granulocitos y las celulas citot6xicas
dependientes de Ab IK) . Todas estas celulas seran estudiadas
mas adelante . Muchos de estos efectos estan mediados por
citocinas, siendo importantes las citocinas procedentes de otras
celulas, especialmente de los macr6fagos . A su vez, tanto las
celulas T como las B se pueden ver afectadas por la presencia
de celulas  supresoras (Ts) o reguladoras.

go, C1tand0 CI SIStCIala llllaatlnlt ;al- 10 SC Cnfl- Cnta a llla 01- V ;alaiSna0
illtasor dcbc tomar una scgtlnda -dccisidn- ailn naas importantc : dcbc selcccionar los mecanismos efectores naas adectlaclos para
combatir csa infccci6n concrcta . AungLIC pucdcn cxistir otros,
los trcs patroncs dc rcspucsta naffs importantcs yuc sc pucdcn
dar alltC till Cstfnntlo antigcnico son IOS siguiCIAcs :
" ( itotoxicidad mcdiada por celulas T ('1)8' i. , l, (- ;) o linfocitos

grancics granulosos .
" Actitaci(in dc los macr6fagos dirigida principalnacntc por las
celula, TH I .
" PrOdLIC66n dc anticuerpos por las celulas B bajo el control
fundamental dc T112, cn la que Icas mastocitos y los cosillcifiIos sc comportan como cfcctorcs .
Fsta dccisio>n ,, cs importantc, ca clue In acticacicin de mecanismos cfcctorcs inaciccuados, en lugar dc cjcrccr tin ctecto protector dente al pat6geno, puede pro\ OCar una mac'rnr susceptibilidad trcntc :tl naisnao . Por cjcmplo, cn till moddo do intcccicin
por el \irtts dc la gripe, las celulas T cit0toixicas CjerCell tin etcc
to, protector, miclatras yuc la lCtic' :lCioin dc los nlacr6tagos
allmcnta la susccptibilidad . 1)c la misma tornaa, la acticacion dc
Ion macrcithgos protcgc a los ratones f-cntc a Lcisl>manin major,
micntras que las rcacciones yuc no conduces a la acticaci6n dc los

macroSfagos pucdcn tenor consecucncias negatkas, aunytlc se


prodtlzcan antiCUCI-POS. En cste Capittll0 SC Conaenta la citotozicidad nictliada por Cclulas t . las rcsl,ucstas dc tipo, TH I mcdiadas
por nmcr6tagos, micntras yuc la producci6n dc anticuerpos se
aborda en Cl Capitulo siguicnte.

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS


Las celulas T citot6xicas y NK son elementos
complementarios en la defensa inmunitaria frente
a las celulas infectadas por virus

I a Citc,t,\i~i,i,i nacdiada I,o,r CClul., Cnstitua'c till nICCanisuu, tic


dCfcns ;a tlll1t1 .1111Clatal fi- entC .a 1!ato,gCllos intracelulares, incluidoas
Ion virus, algunas baCtcrias \- parasites. Esta actin idad la pucdcn
dcsctnpcflat- s arias tipos dc celulas, sobrc todo Lts celulas - 1 c- , Las
K c cn ocasioncs las celulas nticloidcs . 1:1 rccomocimicnto dc la
liana cs distinto para ]as MILLIS Tr t' NK ifiq . 10 .131 :
" Las celulas I citot6xicas reconocen antigenos cspeciticos f peptidos aisles sobrc Las celulas intcctadasl prcsctatados por moIco:ulas (TH. La nraa'oria dc las Te : soil ('1)S' ~' reconocen los
antigmos prcsemados con CPH dc class I, ecru till 10". de
las celulas I' Cirutoixicas rcstringidas por CPH son (1)4', reconcaCicndo antigenos asociados a ('PH de class 11 .
" l .as Mtllas NK rccotu,cclt celulas yuc no cxprcsan (*PH de
class 1 . EStIS CiLLILas utilizan canon receptores para reconocer
sus dianas . Por cjcmplo, sc pucdcn unir con 1111 antiCtrcrpo ya
ligado al antigeno sobrc la Milk liana a traces dc los receptores Fc (( :1)161, proccso que sc cicnomina citotoxicidad nacdiatia por celulas dcpendicntc de antiCUcrpo (Al)(V, LM inglcs
antiboda~-depcudcru cell-wediate-d cYtotozicitY) o acticidad dc
celula asesina i celula K, dcl inglcs killer) .
La fuaciom man importantc dc las Cclulas T( cs climinar celulas infcctaelas pear eirus ie-. cap. 16i. (,asi todas las celulas nucleadas cxprcsan CPI I sic class 1, dc forma que cllando se intcctan por tin virus pucdcn presentar antigeno a Ids Cclulas TC
( :1)S', SC`jdta unos mecanismos yuc sc conacntan cn cl capitul0 9. I .as na0leculas ccltllarcs, parcialnacnte degradadas por los
proteosonaas, soil transportadas al rcticulo cndoplasmatico, don-

Citotoxicidad mediada por celulas

Interacciones entre Tc y celulas diana

do CPH tic class I cn la ccl1tla Mfcctada, attnquc dichas celulas


pueden set- reconocidas por [as celulas \K. Por este rnotim, se
pucdc considcrar a [as celulas T( % NK como brazos comple
nacntarios del sistcnla innaunc tinC controlan el dcsarrollo dc intCt:ct(Itacti \ iralcs etl l(as tcltdos .

de sc asocian con 111oleculas ( :PH dc class I \ postctiortnctttc .11can/an la supcrficic cclular . I)c cstc modo, coda cclula analiza
sus pr(rpias moleculas \ las prcscnta para yuc las celulas - I'( ( :1)8'
pucdan rc\isarlas . Las celulas pressman tant(a sus moleculas pro
pits como los I)at()gcnos intracclularcs por cl misnlo nlccanistno .
Sc ncccsittn m .is interacciones para estabilizar cl enlace e ntrc
las celulas l'( \ la diana (_h9. 111.1 . ;1 \ adcnris pueden contribuir
cn la dcstrucci6n dc la misma . Si in vitro sc ariadcn aalticucrI)os
contra ('1)2 o ( ;1)3 dc la supcrficic tic T( , sc pucdc dcscncade
nar la nuterte dc las celulas diana unidas a dicha cclula . Parece que
la uni(in dc Agunos ligandos fisi(Ikigicos a cstas moleculas n1cdi.antc estc nlccanismo tantbicn acti\a las celulas '1( .
Mpuios \irus f sobre todo hcrpcs ;i tratan tic cscapar del rcconocimicrtto p(rr las celulas T( , rcgulando a la haja la exprcsioin

Las moleculas CPH de clase I inhiben la


citotoxicidad mediada por las celulas NK
1-is celulas \K dcri\an tondamcntalnacntc dc I(le <" linfocitos
graaldcs 'r :untlos(n+, I .G1,I, yuc rcprcscntan aproximadantcntr
till
tic los hnlocitos 11un1 :uaos cn sangre pcrifcrica . La nrt\or
parts dc las celulas uK son ('1)3 C1)l6 - C1) ;;6 C1)94 - (\ . apcndicc 1 \ no conticncn rcordcnamicntos productitos do los genes
del receptor dc Las celulas l . I .os expcrintentos inicialcs accrca dc
la cspecificidad dc las celulas NK tienaostrar(m clue ciertos alotipos dc HI .A-C Iran genes dominames yuc detcrnainaban rcsis
tcncias trrntc a la citotoxicidad por \K . I)CSdC cnt(naccs se laa
dcmostrado yuc [as celulas NK rcctmoccn di\crsos alotipos
( .PI l, pcro clue cualquicra do [AS n1olcculas CPI I pucdc inhibir
la t11UCf1C cclular, incluidos Agunos alotipos do los loci HIA-A
\ HLA-B .
Recicntemcntc sc laa obscr\ado un l1edao curi(rsO : la n1(alccula H I .A-G, cxprcsada dc tin1n1a cxclusi\a Ix>r cl trofoblasto placcntario, CS un inhibidor dominants dc las celulas NK clue dc
tvrmina rcsistcncia fi- entc a tod(rs I()s tipos do cclula \K . I .as
tclulas trotohlasricas son de origen feral c in, aden la circulaci6n
matcrna cuando SC tornta to placenta, sicnclo consicicradas alogcnicas por la ntadrc al c()ntener genes (,PH patcrnos . En cstc
ripo cclular la cxprcsibn dc k)s genes CPH csta rcgulada a la baja
\ la c\l)rcsi()ia dc H I .A-( ; parsec lundamcmal part protcgcr a l a
placenta del ;uaAluc dc las celulas NK .
Ell cl rcconocimictao del ( .PH dc class I poor las celulas NK
intcr\icncn dos tip(rs de moleculas f_/itf . 1(1.141 . Unoa cs una Icctina dc tipo C dcscrita por primcra )rz cn ratoncs 11x49} \ ratas .
yuc parsec tenor su cqui\alcntc launaau1o cn la n1olccula CI)94 .
El scgundo pcrtcnccc a la superfamilia tic [as inumcaglobulinas c
inclu\c (1)158a \ CI) 1581), yuc SC unen con di\crsas moleculas
HI .A-C; \ nutcsrran each ono dos dominios IgSF, \ la molccula
})i0, con tees ti<mlini(as It SF . Este grttpo tic naolceulaS se dcs-

Receptores inhibidores de las celulas asesinas (KIR)

Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de anticuerpos

Fig . 10 .14. Dos tipos de moleculas se pueden comportar como


receptores inhibidores de las celulas NK . p70, con tres dominios, y
p50 y p58, con dos (CD158), pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas . Las lectinas especificas de tipo C, incluidas
Ly49 en ratones y CD94 en hombres, tambien se comportan como
inhibidores .

Fig . 10 .15. Actividad de las celulas K . Microfotografia


electronica de un linfocito (derechal que ha capturado a una celula
diana recubierta de anticuerpos (izquierda) . x2 .500 . (Por gentileza
del Dr . P, Penfold .)

Fig . 10.13 . Algunos de los ligandos que pueden intervenir en las


interacciones entre las celulas T citotdxicas y sus dianas .

Reacciones inmunitarias mediadas por celulas

cribio en humanos, pero en cl nlonunt(r actual se ltan descrito


analog(n cn stones.

Las celulas NK y K emplean diversos receptores


para identificar skis dianas

I as cclula " NK sc Pucdcn unir c(ru skis dianas cnlplcando n1itltiples rc(cpt(ncs, c(rm(r C1)2, ('D16, (
.I)69 s rcccptorcs parcciclos
a las Icctinas cnaparentados con los inhibidorcs dc la citotoxicidad .
El receptor Fc, ('1716 . se liga con los anticucrpos unidos a las
cclulas liana c media la A1)CC (firs. 10.151 . Lsta actiaidad se streIc cicnorninar dc tipo -ascsino ,~ i K, del inglcs killer), aunquc csta
Ilincioin tambicn la rcalizan otras cclulas con receptores para Fc,
comer Las celulas T. Aunque algunas cclulas naieloides exprcsan
receptores Fc V nttrestran actin idad dc cclulas K, parccc clue los
mccanismcrs
I
cmplcados para dcstruir las cclulas soil distintos a
Ion cnlplcados p(rr las cclulas NK s' 1 I s'. m .is adclante h .
Fntrc Las posibles dianas dc la actis -idad dc las celulas K dcstacan los antigenos s-iralcs sobrc ]as supcrficics cclularcs, has moleCUl ;Is CPH s' algunos cpitopos preserves ell Cumorts . hannl Icrs
nlonocitos coin(), scgun algunos controvertidos trAbajos, Icrs IctrC(1CitOS pucdcn actuar contra dianas tumoralcs rcvcstidas pear anricuepos . AIL,1111,1% cclulas micloicics i monocitos s cosi116filosi soil
importantcs ctcctorcs cn la dcstrucci6n dc las csquistoscin1ulas
rcs cstidas por anticucrpos ('s . cap . 18) .

Las celulas asesinas activadas por citocinas (LAK)


guardan posiblemente relation con las celulas NK

Entrc 1 ;1s (iiscrs .as tornlas do tratanlicnt(r quo I()s innurn(rl  ,: :  .


11 ;111 ensacado ell ski luclaa frentc al cancer, una laa side actisar los
lintcrcitos del propio pacicntc in r>itra con 11 .-2 s . s-OIsCr a infirndirsclos . Estas cclulas, procedentes dc la sangre o cl hazo, sc dcnon1inan cclulas ascsinas actisadas por citocinas (a LAK ;:del inglcs
evmkine aetirated killer cells) . l)ichas cclulas naarestran manor citotoxicidad no rcstringida por ( .PH s parcccn deris-adas en ski
mayoria dc cclulas prccursoras indistinguiblcs dc las NK, dc mancra clue las cclulas I .AK no reprcscntan una hnCa cclula) distint .1, sin() kin rrlult .td(, do la actsacilrn . FMC tip() tic celulas csta
sicr(1<r cstu(f .td(, (,,nor tratamicnto del cancer lurman(1 .

La citotoxicidad es ejecutada por interacciones


directas entre las celulas, por citocinas
o por exocitosis de los granulos

Las cclulas'I cit(xoxicas, NK ~ K cmplcan diccrsos mccanisnaos


para climinar skis dianas, quo inclu\rn la transrnisi6n dirccta dc scnalcs intcrcclularcs mcdiantc molecules dc supcrficic . Adcmas,
mochas cclulas 1' citot()xicas ('I)8' y Ios linflcitos grandcs gra11ulU3os (cclulas \K c K'i conticncn granulos con protcinas en
ski interior, yuc plied cn daf ar la cclula liana si se lihcran directarncntc contra ski n1011111-and cclular. l .a c(nnhinacicin do mccanismc,s cmplcada en cada cast) depends del tipo de cclula T( .
Los granulos de las celulas T citotoxicas contienen
perforina y granzimas

L(rs L~r;ulul(rs do l;ts cc] ulas \K s - ( conticncn diccrsas pi (rtcinas,


incluidas per tin'inas s granzirn;ts i cnzimas asociad ;ts ;1 I(rs gr ;intrlos) . I)espucs dc hgarsc con ski liana, la cclula T( dirigc skis gra
nubs contra la mcmhrana yuc rcvistc la diann ; posteriormentc, cn
una fast dependicnte del calcio, sc libcra cl contcnido dc los granulos laacia cl cspaci(a cntrc las d(rs celulas .
La perforina cs una pr(ucina tilrmadora do poros naonomerica, yuc sc rclaciona a ni\cl cstructural s funcicn1al con Cl con1pcrncntc C9 del complcincnto . Las scsiculas tambicn conticncn
una scrim csterasa, quo pucde participar en la tirrnraci()n del
complejo litic(1 . En prescncia dc calci(r, leas m(1n(rnler(as dc per
tlr61M SC uncn con Lt ralenlhrana do 1 .1 cclula liana, pcalinacrizando los canales transnaenahrana . La cclula 'C( sohres is e, a pcsar do
ski cstrccho contacto con la pcrt6rina, s pucdc scguir chminando
dianas nuts-as . Un pr(rtcoglucano dc las scsiculas (cl condroitin
sultato .A) tambicn parccc implicado cn la dcfcnsa frentc a la
autodcstruccioin, Va yuc sc pucdc unir a la perforina c inactis-arl a .
Las granzimas son 1111 conjunto dc scrim cstcrasas i cnzimas l,
quo tambicn sc libcran cuando se produce la exocitosis dc los
granulos y quo sc actisan una scz libcradas . N( r rcsultan cscncia
Its para la iit(1tOxicidad, ya yuc cclulas carcntcs dc las misnaas
conscrs an la capacidad citotoxica . algmias dc las granzimas pucden interactuar coil las Bias intracclulares actisando los nlecanismos descncadcnantcs dc la ap(rpt(rsis s' la dcgradaci()n del Al)N .

Mecanismos de destruction mediados por granulos


celula citotoxica

celula citotoxica

"

00
pertorina

liberacidn
de enzimas

polimerizacidn
enzimatica

canales de poliperforina
celula diana

rig . 10 .16 . La celula linfoide citotoxica


se desgranula, liberando perforina y
diversas enzimas (granzimas) en las
proximidades de la membrana de la
celula diana . En presencia de Caz', la
perforina se polimeriza y da lugar a
canales de poliperforina en la
membrana de la celula diana . 1) Las
enzimas degradativas u otras sustancias
texicas de la celula citotoxica pueden
atravesar los canales de la celula diana,
danandola (2) .

Citotoxicidad mediada por celulas

Mecanismos de muerte celular mediados por receptores


liberation de citocinas

TNF

apoptosis

muerte celular

En la /r/Tln-a 10.10 sc nttlcstra C(Sn10 contril)u\Cn las proteinas


granularcs a la cit()to)xicidad .

La citotoxicidad tambien se puede controlar a


traves de Fas o del receptor TNF en la celula diana

Ila ()bscr\ado) yuC ],Is ccltllas -Fo ( 1)-k I :)) ro)nticncn 1)crturjna \ lisan ]as dianas en auscncia do calci(), do: mantra clue cstls cc
lulas doben cntplar otros nlcc :ulisnttx tic citotozicidad. Esta idea
sc Ila confirmado en estudios con celulas l'( dcri\adas do rat()ncs
dcficitarios 1)ara cl gcn do: la 1)crtin -ina, cn los clue la citotosicidad
so: reduce, pcro no) desaparccc . hichos Ittllazgos Iran Ilc)ado a la
identificacidn do tin ,rLlp() do: ntoleculas, clue pucdcn dcsencacicnar do forma dirccta la apo1)tosis, ctttre las clue destacan Fas
; i ) cl rcccl)t()r l'\1 flas ntas inal)ortantcs) v tambien
i( - ll9 ;
Ch ;0 ) (;1)40. El ligando do: Fas (Fasl . ;i so: cxprcsa ell las cClulas T C1)4' \ C1)8 maduras acti\adas. La uni(in do: Fas determina cl agrupanlicnt() do: ]as n10ICculas do Fas, su as(niaCio ll con
una protcina intracitoplasnlatica, \1( )R F- I , N, en ultimo terming,
la a1)olttosis do : la liana ( Fas aCtita tanthictl durantc Cl Cicsarrollo
do: Ion linti)cit()s para c())ltr()1ar 1 ;1 su1)cr\i\encia (1C detCrnlinadas
1)oblacioncs cclularcs i . La cstructura dc Fas so: parcce a la del ro
captor T\F, \a yuc anll)os COIttiC11Cn -d(nnini()s (iC nltlcrtc11 intracitoplasnraticos, 1)rcscntcs cn \arias 1)rotcinas implicadas cn CI
control do: 1 :1 supcr\1\Cncia celular.
Las \csiculas do: ]as cdulas'1 citot(i\icas talllhicn lnlcdcn coil.
rcner I NFa \ linti)toxina ( L\F13'h, pen) estas citocinas no scnl
respomsahlcs do forma aislada do la citotoxicidad, \a clue la mucr
tc celular 1)n)ducida por I'NF tardy nlas (1C ;-4 horas (ticnlpo
in\crti(1o 1)or las celulas l'( i . Sin cnthargo, la sinlilitud cntrc cl rcccl)tor TNF \ F:ts sugicrc quo
: anlhos pucdcn COntl-IbUlr a I :1 citotozicidad { I?0. 1(1.1 .'( .
SC

Eli rcsunlcn, las celulas T( ('l)S' cntplean Canto) Fasl, coma


liberaciom del contcnido do los granulos 1,ara Chnlinar sus dia
nas, micntras clue las celulas T( ( :1)4 cntplean principalntcnte
Fasl . \ la% Nh utilizan sus gr,inul()s . TNF 1)ur(ir c(nurit)uir a la citotozici(tad de cualyuicra dC Cstas cCIllIaS .

Fig. 10 .17. La union del ligando Fas (Fast) en las celulas


citotoxicas hate que se agrege Fas sobre la celula diana,
asociandose con proteinas intracelulares (coma MORT-1)
responsables de la initiation de una serie de acontecimientos que
culminan en la apoptosis. Fas tiene cuatro dominios extracelulares
(parecidos al receptor NGF) y tin adominio de la muerte>~
intrace :ular. La muerte celular tambien se puede codificar
mediante TNF, que se liga al receptor TNF de tipo I (TNFR-I)
perteneciente a la misma familial de receptores que Fas.

Las celulas mieloides emplean multiples


mecanismos para eliminar sus dianas

'I'NI - l1 tambien CC IYs1)Ull.saI)IC dC 111tIC11(ts CjCI111)I()S SIC I11LICI- tC


(1c CCIUlas t11I11()raICS por naacr(itagos \ aetua en shict-gismo coil
IFN"t dibcrad() por las celulas T o \k) cn la climinacion do tumoros SUSCCptil)Ics Uu7. 10 .l8;L La dcstrl1CCI(')n celular mecliada
pen- citocinas SC Com1)roIICIC mal. SC 01-)SCI-\,l till allillClItO ell 1,1
acti\idad de la ciclo y la IiPooxigcnasas do: la celula diana, coil
la consiguicntc libcracio)n do radicalcs Mires dcntro do: la misma;
tambien se hhcran radicalcs libres do: las \ias do: transl)ortc do:
clectroncs mitocondrialcs \- sc nx)ditica la sintcsis 1)rotcica. Las cclulas tnicloides 1)uedcn lil)crar nlediadorcs t(i\icos, clue so entplcan fi-cntc a los patogcnos fagocitacos, c inclu\cn dcri\ado,
reactivos del oxigeno v cl nitrogcno (( : R() ) ('R N, v. cap . 1"

Mecanismos que pueden intervenir en los procesos


citotoxicos mediados por celulas mieloides
proteinas cationicas
C3a
hidrolasas
r

anion superoxido y otros compuestos


reactivos del oxigeno (CRO)
oxido nitrico (NO y otros CRN)
factor de necrosis tumoral (TNFu)

Fig. 10 .18. Las celulas mieloides liberan compuestos reactivos


del oxigeno (CRO) y del nitrogeno (CRN), asi coma tambien
proteinas cationicas, enzimas hidroliticas y proteinas del
complemento. Dichos compuestos, actuando conjuntamente con
las citocinas, pueden danar la celula diana.

Reacciones inmunitarias mediadas por celulas

4: EL PAPEL DE LOS MACROFAGOS


EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

Algunas funciones de los macrofagos son


potenciadas tras ser expuestos a citocinas

L(rs macrtit:igos intct't'icnin cn todas las fases tic la respuesta in


nutnitaria ij q. 10.l yl . En primer lugar, como s a sc lie senalado,
constitut cn un mrcanismo protector do accicin rapida, yuc lntccic actuar antes de tluc SC ha\- a producidtr la anylificacibn ntc
diada pcrr la,, celulas l' . :A r(mtinuaritin interticncn rn las prime
ran fxsrs do actil. acion do la', celulas F, procesancto v prcscntando
Io,, antigenos ( c. call . 9i . Finalincntc, tras ser actin ados pcrr las
celulas I , participan in la Iase ctectora tic las reshucst :ts tnrdiaclas
por celulas, cn cl(ntdc sr comportan romp celulas inflamatorias,
antitumcrr .ilcs ~ antimicrohianas i , /iq. 10 .3(11 .

clasico yuc demostro cstc ten()mrn() SC utilizar(m animalcs intttunizados con B(Y, i hacilos C alincttc-Gucrin, una ccp:t ne s- irulcnta kid hacilo (ic la tubercul(xis hosina) . Cuand(r sc cspu-

l ()s nxrn(riit(rs iifCLILtltICS soil capacrs tic drstruir algunos organisntos \ . c .th . I' ;1 . ('u.mCItt SC culti\ :tn iii I'11 ; 0, picrdcn Bran
partc tic rata capaciciad, prro al ser rspucstos a citocinas, cspccialincntc a 11 ,\-r, la rccuperan, actiOnctosc adcnras otras ~iaS
cicstructoras do las quc carcccn los monocitos normalcs .
Esta actin acicin ," Lic los macrofagos mcdiada por lintitcinas cs
ncccsaria pant que puccian tirstruir ntnihlas parasites intracclula
rcs V celulas ttlmoralcs in vitro {liq . 1(1.311 . En cl cxpcrintcnto

El papel central de los macrofagos en el sistema inmunitario


defense inicial

presentacibn de antigenos

funciones efectoras

organismo

Fig. 10 .19. Los macrofagos desempenan


un papel en la respuesta inicial a las
infecciones, antes de que acttien los
mecanismos inmunitarios mediados por
celulas T y B. Cuando se activan estos
mecanismos, los macrofagos pasan a actuar
como celulas procesadoras y presentadoras
de antigeno. Finalmente, las celulas T
responden a los antigenos y liberan
citocinas que activan a los macrofagos.

El papel central de los macrofagos en la inmunidad y la inflamacion


actividad antimicrobians

inflamacion y fiebre
IL iS

- r' .r

IL

deE:~~' :lien'e de ( :xir-tero

H,O-,, 0 .., NO

, gO,, , -OH, ftipohalitos

prostaglandinas ,
mediadores y
factores del
proteinas
complemento
factores de
secretados
r, 3r :i

independiente de
oxigeno
lisozima, acidos,
hidrolasas acidas,
proteinas cationicas

I , :i : :n

seleccidn del mecanismo


a activar
I1i0
L 12

" Ttl2
~ THl

activation de los linfocitos


I :r :nxaarnie:~itr~ y Frresentaci :(r~
de antiyeri,:ls (I FOC111, 1, 11 Ill
11, IL 1

macrdfago

reorganization tisular
factores secretados, clastasa,
colagenasa, hialuronidasa,
factores estimulantes de los
fibroblastos,factures
angiogenicos

losiones tisulares
^i
hitlr-rlasas ac :das
C3a, TNFn

actividad antitumoral
I':C :u, -:it-it-,, i ,i1,,
factures toxicos
H,0  C3a
proteasas,arginasa,
NO, TNFu

Fig. 10 .20. Los macrofagos y sun


productos son importantes tanto en las
fases de induction de la inflamacion como
en la reorganization y reparation de los
tejidos (izquierda) . En la parte derecha de
la ilustracion se enumeran las funciones
efectoras de los macrofagos. Estas
funciones efectoras pueden provocar
lesiones tisulares, como ocurre en las
reacciones de hipersensibilidad retardada.

El papel de los macrofagos en las respuestas inmunitarias

sicron cstos aninialcs al dcri\ado proicico I)tuificado ( PI't), del


inglcs 1'urifed Protein I)crirative; una mczcla n(, puriticada
dc :uuigcnos cstinurlsntcs tic las Cclulas '1' I)rc)CCdCntCS tic
.tlriobartrl-irrur trrbcrcrrlosis), yuedaron protegidot, tanibicn frentc a Lister-ill III onomt(`g01es, una bacteria no rclacicn1ada . Se Ilegc)
.11 .1 ConCItrSI()n do (]tic ell la activacion dc lo)s niacr()I .igos intcrtiCnc una via csl)Ccifica dc antigeno, perm (Iuc cl aunxnto tic la
acti\idad antimicrobiarm no Cs CSI)ccifiCO tiel cn -ganisnio Con CI
que se Ilea :i cabo la inniunizacion . h.n csperinicntcn posteriores
sc dcmostrd yuc al atlti\ar in rvtrn \ ell prcacncia dc [ill antigl:
no adccuado ( p. Cj ., I'PI) i linti)Citos I1rOCCdCl1tCS tic kill
ill
tnunizador corn ltCG, se liberan methadores yuc aunientan la
capacidad tic los niacr()tagos para dcstruir o inhibir Canto al org,uiisn)co inniunizante lom(r a otros or ,;anisnios no rclaciomados .
,Mis r .utic sc deniostro quc los mcdiadorcs implicadots cn cStC
tin('meno crap linti)cinas .

Los macrofagos son heterogeneos

La acri\acion tic lo)s niacrotag(rs Cs un fCnun1Cno conipICjo. 1,a Capacidad tlestructi\a dC los niacrof:iloos bents a algmon micron,rg;utisn1os aurnCnt,t tras Cl proccso do acti\acic)n, pero esto n()
ocurrC con todos los micrcx~rganismos . Por Cjcniplo, la cxposici()n tic los monocitos liumanos a IF\y en solitario Its cap:tcita para dcstruir Lcgionclla, pcro faorccc cl crcciniicnto dc
11*i,cobacto-inm tubtr- culosis. Esta ccnnplejidad sc detx a \arios
ntotn os :
" 1 .()s nracrotagos acti\,idon I)ucdcn cjcrccr nunlCrosas f61160nes cfcctoras ditcrcntcs (fiq . 1(1,3(11 . Las tancicnics antiniicro)hianas se cstudiaran con mas detallc cn CI capitulo 17 .
La cSttr .I)c nionocitos/niact.()fagoS cs nitt\ lictcrogCnea ; ]as Cc
lulas obtcnidas en distintas zonas dcl organisnio dificrcn ell
cucstioncs tall imporrtantcs comp la CXI)rcsi()n tic niolcculas
do class II \ do receptor" de Fc, la capacidad tic rCSI)ucsta a las

fnfocinas \- la producci()n dc pcroxidasa . Pcsc a todo, la niavoria dc los imcstigadorcs crccn quc solanicnic exists una cstirpc CClular dc rnacrutagos, y title su di\crsificacion sc dcbc a
ditcrcncias en cl entcrrno N en la maduracic)n.
" I as funci(mcs quc sc acti\an pucdcn no t1CI)Cnder ezclusi\anicntc del macrotago, sino do la <" niczclacomcrcta tic linti)cinas \ Cstinurlos intlamatorios a yuc csra sonicrido) .
Se lia sttgeridc) yuc la actitaci()n w produce cn )arias tries v
rcyuicre una SCCUCncia do estinitilos; pucdc clue cntrc cstcn cstirt1ulos SC Cl1CUentrcn las citocinas, la cndorto ,,ina, mcdiadorcs di\crs()s y rcguladorcs tic la intlaniacion . En cada una de las fasts SC
pucdcn cxprcsir dilcrcntcs Iitncioncs ctcctoras, y sc produccn
moditicacioncs caractcristicas del aspccto \ fisiologia dc los m.tcrofagos f /`ri. 1(1.23) .
En algun0S casos sc nccesita n)as dC una SCf1al para dcsarrcr
liar una tirncic)n concrcta . Por cjcniplo, los macrofagos nurrinot,
ncccsitan dc la CstiniulaCi()n prinicro por II \y y luCg() porr
l VFu para podcr producir ni\clcs clcados dc oxido nitric)
(N()), toxico para [as baCtCriJS ) . lit, celulas tunioralcs flirt . 10 .22h .
Result, mat, ditiCil conSCguir title Icr n1acrotagOS hunt.u1Os gCncrcn canticiadcs significati\as tic \() \ la ma\or l,;u to do auto,
ITS title lo han c()nSCguiclor han eniplcado di)- crsos cstinmlos,
conio la exposition a \arias citocinas v cl cntrccrttzamicnto do
FcsRII (C1)23) . Len niacrotagos I)rcscntcs ell locos inflantatoriUS ell liun1anos cxl)rcsan cn ocasioncs una sintasa dc. uxido
nitric() inducihlc ii\QS), per() ticnen ni\Cles mu\ bajos de
tetraliidrobiooptcrina, un cofactor cscncial para la torniacion
tic N'() . ( :onto) \() cjcrcc nluItiI)ICS fiutci(mCS no t()xicas en la
transniision dc sciialcs, parecc yuc su tunciini toxica sc ticsarrcr
Ila tundantcntalnicntc tras intcraccioncs coil pr()ductOs del sistema dc reduCCi()n tic oxigcno, con formation tic peroreinitritos, fcn()mcno clue sucedc do tbrnm cxclusi\a cn zonas
intlaniatorias coil acti\idad fagocitita .

La activacion de los macrofagos

Fig. 10 .21 . Destruction de Leishmania por macrofagos


activados. La destruction de Leishmania enriettii por macrofagos
cle la ceps de ratones C57 es potenciada por las citocinas . Los
parasitos ingeridos por los macrofagos son destruidos en 48 horas
tras cultivar las celulas en presencia del sobrenadante de un
cultivo de linfocitos que contiene citocinas (izq .) . En cultivos de
control sin adicion de citocinas, los parasitos crecen sin
restricciones (dcha.) . Tincion de Giemsa, 800. (Por gentileza del
Dr. J. Manuel .)

Fig. 10 .22. Para que se activen los macrofagos pueden ser


necesarias interacciones con diversas linfocinas y factores de origen
microbiano . 1. Para que se produzca una liberation optima de TNFu
por parte de los macrofagos es necesaria la activacion con IFNy,
seguida de la exposition a componentes microbianos capaces de
estimular la production de citocinas, como la endotoxina . Asi se
produce suficiente TNFu para activar la via 2. 2. El IFN7 activa la via
que conduce a la production de oxido nitrico, pero para que este
proceso se inicie es necesaria la presencia de TNFu .

~'eacciones inmunitarias mediadas por celulas

El papel del calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol)


en la activation de los macrofagos humanos

25-hidroxicolecalciferol

go

.-.J

Fig. 10 .23. En los seres humanos la exposition a IFN7 provoca


aumento de la expresion de la 1-u-hidroxilasa; ello permite a los
macrofagos transformar el 25-hidroxicolecalciferol inactivo
circulante en calcitriol, un ejemplo de circuito de retroalimentacion
autocrino, que incrementa aun m6s el estado de activation de los
macrofagos y reduce la actividad TH1 .

El calcitriol interviene en la activation


de los macrofagos humanos y en la regulation
del equilibrio TH1rrH2
( uandt~ lt  i11 .1 :n1t .1~~~, humano~s sc cyomin a IFN-/ csprcsan

una 1 u-1litinlsil,ls .1 . Lsta Cn1in1,t Its pernlitc transtilrtmar el


2S hidroxicolecalcitcrol in :utiVO1 circulante cn su tnetaho lito ac,_
too, cl l,_a tlthidnmicmlccalcitcnll idrrnnninado tanilticn Vitarnina I), o1 calcitriol l . Los macrutagos pouch rcceptorcs para cstc
tomlpucsto, (juc cjcrce ctcctos actiVadorcs adi:ionalcs solhrc cllos
. 10.23) . Tamhicn cjcrcc una inicnsa rctroalinlcruacioin ncgafig
tita %ohrc loos linf tcito% Ill l, V pucdc scr unor tic Ion mecanismos
yuc tienden a transtorntar una rcspucsta Tl I1 cn T112 cuando no
Sc contsiguc rliminar rl h:tr .isiul V I,t rcslwrst .t ntetliada poor cclu
1,1s sc croonitica . I:sta %i,t ticne una cicrta importancia cn loos seres
llumanos, Va yuc la pro tfuccion tic calcitriol cn 1,1 ,arcolidoosk V en
la tuthcrtulonis puctic scr tan grandc yuc cl colntpucstO %C poetic
ditundir (Icstlc la zona cn la yuc sc cncucntran Ion macrofagos ac
tjtados Imsta la circulaci6n pcrifcrica, protocando hipcrcalrcntia .

Las funciones efectoras de los macrofagos estan


sujetas a regulation positiva y negativa

1 .1mNet1 ctislCn dat'is 'Inc indl-111 'Inc loos nta:rotap)s,utitadols


pucdcn scr dc,.1 :u%ad,  I- , l , rmNk tluc la pnntaglandina E cicria CNIC ctc:tol, t algunors tic lors nlctanisntos ctccto,rcs Iaunyuc not
totiosl tanlbicn son scnsihlcc a Ion gluiocortiiodtirs. Rrcicntrntentc
sc ha purilicado un tactor dcsactiVador do los tnacrcitagos (1\Il)F,
tic[ ingle% ntanrophtroe dcactivatiug lhitori a partir tic un %ohrom
dantc tic iclulas tuntorales . Estc tactolr bloyuca l,1 actiVacicin poor
partc dcl IFN7 dcl autncnto tic la capacidad tic produccilm tic
( I(() t, cn cicrta mcdida, tic eisid0 rtilriie) (_lift. 10 .24) . ()trop com1IUCSUn yuc prcscntan propictiatics parecicia% soil ll---I, cl pcptido
rclatiomadol coil cl gen tic calcitomina ,('Gltl', dcl ingots raliituuingctte )ihrtrd prptld,-I t la tamilia tic citonin,ls TGFji.

FORMACION DE GRANULOMAS
En algtutas ocasio rtte% las respucstas mcdiaclas per celulas no coil
sigucn crradicar un organistno intcccioso, o1 las sustancias antigc
nicas not pucdcn scr clintinad .t> dCNdo a yuc son rcsistcntcs a la
dcgradacioln u proncelen do colmponcntcs propios. En csos case ,
las celulas T- se sigucn acuntulandol v liherando citocinas, dando
lugar a la tilrmaciun tic granulomtas . Los granulomas son tipicos
tic las inicicioncs coil organjsntos cuyo ciclo Vital SC dc%arrolla, :tl
mends en parte, intracclularrncruc i p . cj ., .11*wobactet-ium tttlrtrctrlosis, If hprac, Lt-ishmauia spp . c hstrrra Jnonoe_vtggencsl, asi coma
tic la% provocadas poor organisnto% persistentcs \ do grail tantano
fp. ej ., Ion 11uCVOS d(: Ion esyuistonomlasl .
En Ion granulomta% es tillira la prcuntia tic iclulas dcriVadas
tic Ion ntacrotagon, cutas tirniirmcs no soon hicn conocidas t cn
trc IAN yuc sc encucntran iclulas cpitcliolicics V celulas gigantes
tnultinucicadas hhq. 1f1,?ti) . Su tnolrftlogia sugicrc tluc el papcl
yuc dc%cntpchan dchc scr sccrctor V no tagolcitico, t %c crec yuc
proceden tic la cstinnilaci6n cronica tic loos rnacrrifagos por par
tc tic las citocinas.

Regulation negativa de los macrofagos

IFN;,

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11110-

MDF, CGRP,
TGF10-3, IL-4

capacidad
tie liberation de
oompuestos reactivos
del oxigeno (CRO) y
oxido nitrico

Fig. 10 .24. La exposition de los macrofagos al IFN-t aumenta su


capacidad de liberation de compuestos reactivos del oxigeno y de
oxido nitrico. Existen otros factores que contrarrestan esta
activation .

v
o

1
Y y

t Ate.
T

1
y

s
.

.o
.

4p

Fig. 10 .25. Reaction granulomatosa en la tuberculosis


pulmonar . La region central de necrosis caseosa (en la que Bran
parte de las estructuras celulares se encuentran destruidas) es
caracteristica de la tuberculosis pulmonar (v . cap. 26). Aparte de
ella, la histologia es la tipica de los granulomas atuberculoideso
cronicos dependientes de celulas T. La lesion esta rodeada por
un anillo de celulas epitelioides y celulas mononucleares.
Tambien hay celulas gigantes multinucleadas, que se tree
proceden de la fusion de celulas epitelioides (izquierda, " 170) . En
la derecha se muestran las celulas gigantes (G) a mayor
aumento ( "270) . Tincion hematoxilina/eosina. (Por gentileza del
Dr . G. Boyd .)

La red de citocinas

El amilisis do: I :ts cclulas 7' do los focos gr :anul()mau)sos indi


ca quo: cl ccntro do: la ICSIoll Conticnc cclulas (.1)4', nlicntras quo:
la pcriteria sc cncucntra ocupada por CelUIas CI)8', to quo: sugicrc yuc las cclulas ('1)4' I'tt') tiencn un ;a importuacia (lccisj)a
11 11,1 indUCCi(in do: la aCUnutlacj(in c acti\-acj6n do ()tr()s Ijnf()Citos
t de nt :ur(itagos . (;uando cstos granulonlas SC Cultivan in vitro,
se (hsersa quo: pr()ducen di)crsas citocinas. parsec yuc I) :u- a yuc
sit
cl granul(xrla alcancc
na :isinao dcsarroil() .()ii ncccsarias Ias linlbcinas Tl l I * cl I'NF(z ; ell cl moddo nlurino do intcccio ll por cs
quiswsonaa tunNcn soil prCCisas algunas CitOCinas '1'112 .

INMUNOPATOLOGIA
Ezistcn detcrntinadas ocasioncs ell las yuc un :i respuesta nacdiada por cdulas cs la causantc do: parts o do tOd1S IaS ICSI()nCs tisularcs quc aparcccn cn cl curs() de una cnfcrnacdad intCCCiosa .
Tanahicn pucdc dar lugar a reaCCi(mCS autc)innuinitarLts
iAq. 10 .26Y . Estos mecanismos scrin dcsa-itos con dctallc en los
capitulos 26 y 28 .
Citotoxieidad. Las cclulas Citot(isiCas pueden dCstruir CdUlas
~iiama esen :i .tles l) ;u- ;I la Sul)eni)enCia del IlUCyed intccladas Coil
)irus, :()11x), p()r cjcntplo, las cclulas del sistcma ncr\i()so central . Cuando sc pr(Oucc cste ten(')ntcno conto resl)ucsta a Un Virus yuc por si solo no prosoca un funcionamicnto anornlal ni la
destrucci(in do: I :u cclulas inteCtadas, sc dice yuc las ICSiOlICS tisul.trcs son do: origcn inmunopat()Iogico .

Inflantacion

cronica. Las rcsl)ucst.IS mcdiad lS por cclulas puc(icn it dirigidas contra autoantigenos f () Contra intcccioncs crip.icas n() identificadas u organismos conacnsalcs), pro)ocando una
inflatna(ion cronica quo
: dana I()s tCjjdos (c01110 ()currc cn I :t ;Ir
tritis rcuntatoidc, la cntcrnxdad (Ic ('rohn, la SMC()id(xis, la p,()

riasis V Id CSCICro515 Multiple). MUCIMS \ CCCS no Se conocc cl gra


do rclatiso do inaplicaci(in do los posibles agcntcs jntccciosos N do
la autoinmunidad Suhsiguicntc, coma oatrrc cn cl caso do: la dcstrucci(~n do: los islotcs do: Langerlaans del pancreas quc conduce
a la diabetes insulinodcpcndiente .
Lesiones ocupantes de espacio . F.I mcr() tantaf o do: un granul(naa pucdc scr n():i- para cl tuncionamiento do: I()s tejidos
del IIUCSI)cd . ASI, I()s gr ;uaul(nn .n quc pro) oca .11. !elms pucdcn
dafiar los nerv ios sobrc los quo: se forman, \ los grantdonlas en Ia
retina () en el cerebro I)ucden Causar aua(nrlalias finteion .Iles .
Secrecion excesiva de citocinas . La scct -cci(')ji csccsis a do ci
u)Cin;u CSl,CCialnlcntr (IL' FN hi ! puCCIC pro)ocar el sindr(i
n)c dcl shock t(icji(), necrosis licnac)rra`;icas s. hI rcaccion do
Sla)cat-tznt :ut, ;Isi :()1110 Contrfluir a la necrosis presents ell las /onas en yuc se prodUCC la rcacci(in mcdiada por Milks i lenunacno do: Koch I . Estos nIccanisnt(n SC cstUdian ell Cl Capitol() 17 .

LA RED DE CITOCINAS
Las citocinas establecen una compleja red
de comunicaciones entre las cclulas
,( ()n)() .i pucdc dcscittt;mar la compleja red do intcracci(mcs
cntrc las cjtoCinas \ entcnder su I)alicl in rive? 1 I genctic,t moIccular so: laa Comcrtid() en el arnta nias util para conscguir cste
ot)jctiso, .\a yuc pucdc clintinar cl gcn do: una citocina o ;it re
ccptor cn stones . Esta tccnica ha pcrmitido UnifiCar las imcstigacioncs sobrc citocinas. En la flyura 10 .2,"sc mucstr;ua algunas
do las obsersaci(ntcs nlds iniportantes con csta tccnica, s()t)rc todo
las relacionadas coil la inntunid.Id ) la intlanlaCiOll . AIL' I IS sit()
cinas, con- to I1 .-7, IFNu v 1 NF(3 idcnominado tanibicn lint'()
toaina h, rCSUltan tltndanacntales en el desarrollo dcl sistcma in-

Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas


1 citotoxicidad

2 inflamacion cronica
de las
articulaciones

muerte celular
y deficit funcional

pannus
cclulas T
mediadoras
de la respuesta
cronica de la
articulation
macrofago

inliluno
complejos
PMN

celula plasmatica

erosion del
cartilago

3 lesion ocupante de espacio

nervio

membrana
sinovial
inflamada

4 secretion excesiva de citocinas

anomalias de la
funcion del nervio

Fig. 10 .26. Mecanismos inmunopatologicos mediados por cclulas .


1 . Las cclulas citotoxicas pueden destruir cclulas esenciales para la
supervivencia del huesped infectadas por virus (p . ej ., neuronas
cerebrales) .
2. La respuesta puede it dirigida frente a autoantigenos (o quiza
frente a infecciones cripticas no identificadas u organismos
comensales), to quc provoca una inflamacion cronica, como ocurre
en el caso de la artritis reumatoide .

citocinas

=E

shock
colapso circulatorio
necrosis hemorragica

3. Un granuloma puede dar lugar a una lesion voluminosa quc


ocupe mucho espacio, provocando anomalias en el funcionamicnto
de tejidos sensibles proximos, como el cerebro, la retina o los
nervios.
4. La production excesiva de citocinas puede dar lugar a diversos
sindromes de lesion tisular, especialmente sindromes de shock
toxico provocados por TNFu .

Reacciones inmunitarias mediadas per celulas

nulniiario anus dcl nacimicnto . I . .t auscncia do otras citocinas,


emir 11 . 2, IIA, 11 . 12 c IF\p, sc ixonc do manificsto cuando
Iris anlnlalc% strn surnctidos al , cstrc% ., do una intccci(n . En ratrones con cicticit do II .- 12 sc ha dcnioostrado la importancia do
csta utstancia para la producci6n do IF\y ~ cn la% rcspucstas do
hipcrscrtsihilidad tic tiixo rctarciado nornialcs { 1)1'H, del inglcs
dr " httrd tire 1npcrirusitiritl, ) . La altcracir'on tic sarios genes do las
citocinas cictermina Icsirmcs intcstinalcs parccidas a la cntcrmcclad
inflamatoria intestinal, lo yuc confirm, yuc la region corporal
nix, cspucsta .t I .t prcsiron antigcnica cs la mucosa intestinal . La
importancia antiinflaniatoria do RlFIi sc cicinucstra cn ratones

Ratones con deficit de citocinas o receptores de las mismas


citocina/receptor
eliminado

fenotipo del oaten

celulas B prrrnarias '


Alteraciones en los foliculos con
anticuerpos y las zones marginales
Muy susceptibles a patogenos
intracelulares
Resistentes al shock endot6xico
TNFR-1 (p55)

Sucumben rApidamente a las infecciones


Resistentes al shock endot6xico

TNFli (linfotoxina)

Ausencia de ganglios linfaticos y de places


de Peyer
Alteraciones en la segregaci6n de celulas B
y T en el bazo

IL-2

Aumento de IgG serica


Aumento de la actividad de las celulas T y B
50% fallecen en 4-9 semanas
100% presentan enfermedad inflamatoria
intestinal

IL-2R ;

Inmunodeficiencia combinada grave

IL-4

Baia IgE, IgG1


Deficiencies en la producci6n de TH2

IL7AL-7R

Intensa disminuci6n de las celulas linfoides


timicas y perif6ricas
Ausencia de celulas T r8

IL-10

Retraso del crecimiento, anemia


Enterocolitis cr6nica

IFN-J/IFNIR

Especialmente susceptibles a los


patogenos intracelulares
Defectos en la funci6n macrofAgica
Menor actividad NK esplenica y menor
expresi6n de CPH

TGFI1

Enfermedad inflamatoria multifocal


Infiltrados mononucleares masivos en
6rganos como el coraz6n, los pulmones,
el pancreas y el higado

IL-12

Alteraciones en la producci6n de IFN7 y


alteraciones en la respuesta TH1.
Respuestas de tipo DTH reducidas, con
generaci6n normal de CTL y producci6n
habitual de IL-12

Fig. 10 .27. Los ratones -deficitariosu (knockout) ban aclarado las


funciones normales de las citocinas . LTC: linfocito T citot6xico ;
DTH: hipersensibilidad de tipo retardado. Esta respuesta
inflamatoria se produce frente a la inyecci6n cutanea de un
antigeno y esta mediada per TH-1 .

corn dclicit para ht misma, yuc dcs,u" rrollan infamaciun multifocal .


En Icon ratoncs yuc carcccn do la cacicna I1 .-2Ry sc ha dcmostrado la importancia do cstc receptor como moiccula publica do
transniisi6n do %males, cmpleacia poor discrsas citocut.ts .
Dodos los rcsultados obtcniclos ctt cstc tctna clchcn scr in
tcrprctados con cuidado. Por cicmplo, no sc puccic dcfinir con
prccisicon la importancia do una citocina cn un animal adulto, Si
su carcncia durantc cl desarrollo liacc yuc cl sistctna intnunitario
SC .t cicticitario . Sin cnthargor, parccc probahlc LIrtC una citocina
dcsarrollc, cntrc sus titncioncs rctlundantes, una ro clo% mas cspccificas, yuc justititlucn su matitcnimicnto durantc la esolucion.
En ratoncs coon dclccioncs para Ices genes Jak % Stat sc ha podidco ticmostrar la intpcn-t :utcia do cstAS n1olcculas (% . antes) . Por
cicmplo, los ratoncs corn dcticicncia tic St :tt- 1 mucstran dctcctos
.
onus csixcificos cn I .ts rcspucstas a Itos IF\ct s y, soon nius %cnsia
%us
111cs
la% intcccioncs siralcs,
macrotagos ptoduccn 6cido
nitrico de forma ticticicnte % mucstran una respucsta do tipo
I'112 ante las intcccioncs . Pcrr cl centraricr, la dclecicin Ittomocigota
tic lak I resulta Ictal en cl montcnto del nacimicnto, ya yuc

Regulacion de la red de citocinas


1

antagomstas ctrl receptor

citocina .

receptor sNi.ir .,

2
citocina

~~

segundacitocina
con efecto contrano

; ;~'--

Fig. 10.28. Regulacion de la red de citocinas .


1) Las molecules hom6logas a las citocinas, que se pueden ligar al
receptor sin determiner la transduccion de senales, se comportan
como inhibidores por competici6n . Se ha conseguido clonar el gen
de un inhibidor de este tipo frente a IL-1 . Tambien se produce la
glucosilaci6n inhibitoria de algunas variances de estos mediadores.
2) Los dominios extracelulares de los receptores de TNF e IL-1 se
pueden soltar de la membrana y se ligan con su citocina en fase
liquida, to que impide que esta alcance los receptores de la
membrane celular . 3) Otros mediadores, que act6an sobre
receptores muy distintos, pueden determiner efectos contraries
sobre la celula (v . tambien fig. 10.7) . 4) Algunas celulas expresan
molecules que ligan citocinas (deceptores), que no activan la
celula .

La red de citocinas

Ios ratentes no pucdcn ntantar V muestran altcracioncs en las seftalcs tic IL-7, con incapacidad para gcncrar linfitcito)s . Otros as
pcctos lcnotipicos tic cstc proccso sc pareccn al sindromc tic
innttutodcficicncia combinada grasc iS('ll)j, en ratones N huntanos .
l a red do citocinas es controlada in rim por rata scric tic sis. 10.28i :
tcntas i,4
tic
" t.a producci61l
una citocina concreta es transitoria r esta
rcgulada tic forma estrccha .
" Las citocinas pucdcn actuar tic forma sincrgista o antagonista .
" Las citocinas induccn o inhihcn la producciitn de otros.
tic su propio receptor
" Las citocinas regulan la csprcsiom canto
como de los tic otros citocinas .
" Los antagonistas tic Ios receptores sc uncn a un receptor cspccifico, pcro no transmtcn schalcs.
" Los -decepu)res,, se tmen con un ligando tic forma especifica,
pcro no trutsmitcn scnalcs.
" Los do)minios cztracelulares do los receptores tic citocinas sc
tic citocinas solubles . En cl
chntinan \ SC uncn a Las molcculas
sucro y la orina so: pucdcn dctcctar rcccptorcs sctluhlcs para
muchas citocinas, title SC proxIuccn mctliantc la ro)tura cnzimatica del dominio cstracclular tlel receptor ifrj. 10_0)) .
El nitel tic prexiuccic n tic citocinas t. Ia magnitud tic la resPucst,t tamhicn so: pucdcn controlar a niscl gcnctico . Por clan
plo, cicrtos alclos de los genes para TNE(t c It,- I ji se asocian con
cicrtos proccsos inflamatorios, laccho Clue pucdc guardar rclacio'ttt ant dif~rencias en 1 .1 pn)duccio')n tic citocinas.

6rganos suck cstar mcdiada por citocinas, aunyuc cabs dcstacar


tic
yuc cl control suck scr local t . no sistcmico. Atlcntas
estos
cfcctos directors, cl sistcma innutnitario cst;i coordinado coil to,,,
sistcrnas ners ioso y cndocrino ( \-. Cal) . 131. Por cjcntplo, compartc con cl sistcma nen-ipso la capacidad para transmitir whales
a trascs del cjc hipot.ilanto hipoitisis suprarrcnalcs, ~a yuc discrsas citocinas como) 11, 1, II .-6 s . T\Lot cjcrcen cfcctos dircctos so-

brc cl hipotalamo o la hip6fisis . MUtltas cclulas del sisterna in


munitario tamhicn cxprcsan receptores tic ncurotransnaisorcs,
opjaccos y ncuropcptidos.
En Cl apcndice I I I se enunteran las funcioncs coilocidas dc ]as.
citocinas dCSCUbiCrtaS laasta cstc naomento I, apcndiccj . Los co
rncntarios anteriore.s dchen lial,cr dcjado claro al lector yuc di

chots datos dcbcn scr intcrprctatios coil prccauci6n . Els probable


tic mtport :utria
quo: alguna tic las funcioncs ciuuncradas carczca
fisiologica, va clue nttrchas do cllas sc Iran deducido a partir tic cxpcrimcntos in rill .o.

Receptores de citocinas solubles


citocina

receptor eliminado

La red de citocinas desempena multiples


funciones biologicas

. Cl firnciona
scnalati() coon frCCuCncl,t yuc la Co,-olucitin t
micntot dcl sistcma inmunitario sc parcccn en machos scntidos a
Ios tlcl sisterna nen Torso. Por cjenlPlo, antbos sistentas poSCCn Catic aprendizajc v tic mentoria hasadas en la comunicapacidades
.
ci6n intercclular, t comparten nrtrchos nacdiadores, recclitorcs
antigcnos . Amhos sistcmas prccisan una red interim do ccanunicacioncs capaz tic controlar cl sistcma c intcraccionar coil otros
tic
oirganos . Id sistcma ncni()so disportc
un ~IcahlcaCIW, I:Ios ncrtiosl para comunicarsc coil Ic)s dcmas oirganos, pcro tamhicn utt
liza cl cje Ilipotalanto) hipotfisis-suprarrrnalcs para transmitir sc
nalcs a la lteriteria . Po)r cl ct)tvtrario, Cl sistcnt;t innttutitario esta
contl)ucsto nras0ritariantcntc hor cclulas lihrcs, coil capaciCjad
fir ticspl :tramicnto : Lts intcraccicntcs cclula MULL ,()It internli!cntcs, \ soii Ion Cstar rclacio)nadas corn Proccsots tic coattunicacicnt
intcrn .1 tic] sistcma Pow cl commitio), la comunicacion coil otros
tic

ltd

~C6mo influye el reconocimiento inicial de un


patugeno en el tipo de respuesta inmunitaria que se
ejercera posteriormente contra el mismo?
Por que la mayoria de las cclulas T citotoxicas
reconocen epitopos presentados por molcculas CPH
de close I, los cuales son expresadas practicamente
por todas aquellas cclulas con n6cleo?
~Como se complementan entre si las cclulas T
citotoxicas CD8 - y NO
~Producen los desequilibrios TH1lTH2 procesos
inmunopatologicos cr6nicos mediados por cclulas
que danen los tejidos?

enzima de
superficie

receptor
de citocina

Fig. 10 .29. La separacion enzimatica del dominio extracelular de


un receptor Ip . ej ., los receptores de TNF, IFNI, IL-6 o IL-2 (p55)I
libera un fragmento de union . En el caso de TNF ly posiblemente
en otros tambien) el receptor soluble conserva una gran capacidad
de union y es capaz de neutralizar el ligando impidiendo que
acceda a los receptores de membrana intactos. Cuando otros
receptores solubles (como IL-6R) se Linen al ligando, el complejo
resultante se puede unir a otra molecula receptora de membrana
para producir senales.

Los ratones deficitarios para citocinas sirven para


entender la red de citocinas y las molcculas de
comunicacion intracelular. ~Que desventajas tiene
este enfoque?
Parece que las cascadas de transduccion de senales
induccn tanto especificidad como plasticidad en las
respuestas de las citocinas. ~Se puede explicar por
este mecanismo la funcidn propia de cads citocina, o
tambien tiene importancia la expresion de receptores?
Existen al menos tres grandes familias de citocinas: las
que se ligan con miembros de la superfamilia del
receptor TNF, los interferones alfa, y las quimiocinas .
~Representan estas familias una evolucion sin control)
o realmente tiene importancia funcional su numero?

137

Colaboracion celular
en la res uesta de anticueraos
/ Para qua el sistema inmunitario se active y sintetice
anticuerpos es necesaria, en primer lugar, una interaccion
entre las celulas T y las CPA y, a continuacion, una nueva
interaccion entre estas celulas T activadas y las celulas B .
/ Para quo se activen las celulas T es necesaria una
interaccion especifica con el Ag, asi como la
intervencion de molecules de adherencia celular y citocinas .
La molecule estimulante accesoria mas potente es B7 (CD80
o CD86) . Si no hay estimulacion accesoria de las celulas T
inexpertas tras la estimulacion antigenica, se puede
producir tin fenorneno de anergia clonal .
/ La proliferacioon de los linfocitos es indirecta, y es
debida a la induccion de la sintesis de receptores de
factores de crecirniento tras la activacion celular.
Los factores de crecimiento de los linfocitos (p . ej ., IL-2)
son producidos principalmente por las celulas T.

/ Hay dos tipos de antigenos qua induces respuestas


de anticuerpos : los antigenos dependientes de celulas T y
los antigenos independientes de celulas T. Las respuestas
inntunitarias secundarias inducidas por los primeros se
caracterizan por la produccion de IgG y la maduracion de la
afinidad .
/ Las respuestas inmunitarias primaries a antigenos
dependientes de celulas T se caracterizan por la
produccion de anticuerpos de tipo IgM de baja afinidad . En
la respuesta secundaria se producen mas anticuerpos, de
otra clase OgA, IgG o IgE 1 y que presentan mayor afinidad .
/ La seleccion de la clase de anticuerpo y la
maduracion de la afinidad se producen ell los centros
germinales de los tejidos linfoides secundarios .

La rcspucsta dc anticuerpos constitl yc la culminacioin do una scric ordcnada dc intcracciones molectilarcs y celularcs .
" Las celulas T se actiyan al reconoccr cl antigeno que Ies pre
senta una cclula prescntadora dc antigenos (('1'A) .
" Las celulas 'I - H intcraccionan corn [as celulas B yuc Ies presentan tragmentos antigcnicos .
" Las celulas B activadas prolitcran t. sc ditercncian, dando lugar
a celulas productooras tic anticucrlul .
" Sc pronluccn anticuerpos v, a continuacicin, se desencadenan
diycrsas resputatas innttlnitanas, cn filncicin del tipo do anticucrpta producdo .
En cstc capitu1o SC cxplican loss principios do la prcsent ; citn
dc antigenos % la ctxtpcraci6n cntrc las celulas B y T, jUnto t colt
algianas tic las mo1ectllas implicadas y sus consccucncias, entrc
las yuc so: encuentran ht scleccicin dc claw, maduracion de la afinidad N , la memoria inllutnitaria .

pendc la secucncia do acontecinucntos Clue x produce a continuaci6n : si sc active tut nulncro suficicnte de celulas l' ('l)4 - colabtaradoras (Tic 1, cs practicantentc scgilro yuc so: acllyaran las celulas li o
u prcxiucira tin tenoSrncno do hipcrscnsibilidad retardada . Por cl
contrario, si la activacicin dc las celulas Tit no sc Ilea a dcscncadcnar st: dcs trrolla till tcnurncno dc tolcrutcia innttlnitaria (y. cap . 14 (,
no sc prcxluciran nucvos acctntccinticlltos innumintrios .

PRESENTACI6N DEL ANTIGENO


A LAS CELULAS T
Procesamiento del antigeno
1 ,,,cstodl- Inmalc~ tlc Via \ N, rss,ll ticlttcKtr.trtllt que solo lllta
pcyucna
l
ill .uttigciioo inyccta(io iiitcr%icnc cn
las rcspucstas innttinitarias, sicndoa cl rcsto dcgradado y cxcrctado
rapidatncntc . Esto sugicrc gLlC la prcscrttaciun dc Ies antigenos
cs cl Paso lirnitantc do la vclocidad tic las rcaccio>ncs inmunitarias .
Sr rnticntlc por prox'csamiento dcl antigeno la degradacilln
del ntisnio para dar lugar a fragnicntos pepntticos, yuc yucclan
unidos a molcculas ('PI I de class I of If Ix . cap . 91 . Esto% tragmentos son cscncialcs pare ticscncadcnar la acti%acioin dc las celulas T, ethos receptores rcconoccn l ;ts sccucllcias tic antin<a,icidos dc los pcptidos alojados en los surcos dc las molcculas ('PH,
en lugar tic Icts dctcrrninaritcs "" contiarniacionales,, yuc reconoccn
lots anticuerpos .
Para qua se activen las celulas T es esencial
la interaccion con las celulas presentadoras
de antigenos
La intent n~ m snore Ies teltthts T y tin grul)o hctcro~gcnco dc celli
las, dcnonunadas colcctiyalncntc ~eclulas prcscntadoras dc antigc
non ( ( :PA l, cs el ejclnplo mejor estudiado dc las intcraccioncs cclularcs del sistema inlnunitario . Es la primcra de estas intcracciones
yuc sc produce teas la cxlx)sici611 al antigeno, t. dc stl rcsultado do

Hay diversos tipos de CPA


H .n 111H, 111)s tlhN1s tic :clul.t1 ,dc prcscntar antigenos, acui .urtio ~ ntLts u tHr.l s segtn 1,1 h 1ntt,t t Cl lugar en yuc el sistema innulnit,trio yucda rxl)ucsto al lnttt ;cno iniciallncntc
11 .1) . Sc
comidcra yuc las Milks dcndriticas intcrdigit3ntcs (('1)11, tluc
abundan en las zones dcpcndicntcs dc celulas "I' dc los ganglion
lintaticos y del baits, son las celulas coil mayor capacidad acti%adora tic las celulas'I ('1)4' en rcl)<>so . Las (11)1 cxprcsan granites
cantidadcs do antigenos (TH dc class 11, yuc intcraccionan coil
Ies receptores dc las celulas 7' (('I'('It} t. colt las molcculas CI)4
prcscntcs en las celulas T ('1)4' i colahoradoras i . Sin embargo,
Ies macr6tagos x loos lintitcitos B tanthicn cxprcsan molcculas (1)H
do claw 11, poor for (Iuc cstc no pucdc scr el mouivo tic la mayor cficacia dc has (1)I Corltt<1 celulas prcscntadoras tic ,uttigcnos .
Las ('I)1 estan co,nsidcracias las (TA ntas intportantcs yuc
intcnicnen en las rcspuestas innulnitarias primaries, ya yuc indUiClt la prolitcracion do las celulas T con mayor eticacia yuc
cu ;tlyuicr otra ('PA . Dc ltccho, ha proliteracio'tn cs till peso claw,
ya (]Lie nnlltiplica Cl n tlncro tic eclulaS T cspccificas trcntc al an
ti gcno, pcro no cs cl unico acontccinticnto neccsario pare yuc
so: inicic una rcspucsta do celulas f. Dc la misma forma, los monocitos sanguincos (las ('PA mcjor cstudiatias en los sores hum;tnos) son capaces tic inducir la proliteracicn y la actiyacioin dc
las tilncioncs colabooradoras tic las celulas I'.
Las celulas B tambicn se compoortan como CPA (sc pucdcn
unir a till antigenos cspecifico, ingcrido y dcgradarlo, dando lugar
a pcptidos que sc asocial cots ntttlcculas ('PH do class 111 . Poor
oleo, cu .uttio las ccncentracioncs tic antigeno son nasty baj ;ts, [as
celulas 11 sc com'icrtcn ell las ('PA ntas cficaccs, dchido a la alta
afinidad de sun receptores do antigeno i IgNi oa Ig) i, ntientras
yuc [as otras CPA scncillantentc no son capaces dc capturar una
cantidad suficientc tic antigeno . Ademas, en las respucstas sc
cundarias, en las yuc cxistc till tt6111Cr0 clcvado de celulas B cspccificas del antigenos, dichas celulas pucdcn scr unas tic Lis
principalcs CPA . t-.n las /irtunrs 11 .? ) 11 . .+ sc clwlncran Las pro o
picdadcs y tuncioncs tic ]as ('RN .

.olaboracion celular en la respuesta de anticuerpos

Localization de los antigenos asociados a CPA en los ganglios linfaticos


regi6n

celulas presentadoras
de antigenos

seno
subcapsular
(marginal)

macr6fagos de la region
marginal

fo iCL,~os y
regiones
de celulas B

celulas dendriticas foliculares

inmunocomplejos capaces
de fijar el complemento

medula

macr6fagos clasicos

la mayoria de los antigenos

regiones de
celulas T

celulas dendriticas
interdigitantes

la mayoria de los antigenos

++

Fig. 11 .1 . Representaci6n esgtrematica de tin ganglio linfatico


(arriba, a la izquierda) : se muestran los vasos linfaticos aferentes y
eferentes, los foliculos, la region cortical externa de celulas B y la
region paracortical de celulas T. En cada zona predominan
diferentes celulas presentadoras de antigenos (aunque las lineas de
demarcaci6n no estan bien definidas), y cada una captura
selectivamente Ag de diferentes tipos, que permanecen en la
superficie de las celulas durante periodos variables de tiempo. Asi,
muchos polisacaridos son capturados preferentemente por los
macr6fagos de la region marginal, y pueden persistir en los mismos

Presentation de antigenos
fagocitos mononucleares
receptor de Fc

fagolisosoma

persistencia
del antigeno

antigeno

polisacaridos de Ficoll

(TIJ

++++

durante meses o anos, mientras que los Ag ingeridos por los


macr6fagos recirculantes de la medula solo persisten durante
algunos dias o semanas. Observese que las celulas recirculantes
((camufladas ,, (celulas de Langerhans), que se tree que proceden de
la piel, experimentan cambios morfol6gicos en el ganglio linfatico,
transformandose en celulas dendriticas interdigitantes. Estos dos
tipos de celulas, asi como las celulas dendriticas foliculares,
perduran mucho tiempo y establecen tin contacto intimo con los
linfocitos .

Durante la presentaci6n de antigeno


a las celulas T se producen interacciones entre
m6ltiples moleculas de la superficie celular
f I dimcre~
(J \ li del RA rc0)nu>:c till pcptido especiticti alcrjadrr cn cl surcrr do union al pcptido do la molccula

CPH . La CSPccificidad inmunitaria depencie de esta interacci6n,


~a que tin I)CI)tiLIO asoustlo Coil una mo1CCUia ( .PH de till haplotipo determinado tor nta una cstructura tinica, quC sr'AO pue-

clase II

antigeno
,eceptor

i~ir sl :v~ :ifir :

celulas B
,, -specifica del antigeno

dc scr recc,nocida ptrr cl T(R corrcspoildicntc . Sin crnl,argo, cn


esta uiteracci(m tambicn intersienen otras nt<rlc :ulas . Estc ltecho
SC ticscubrio al transtectar till .1l)\ complementario fAl)\c 1 que
codificaha moleculas ( :PH humanas a fibroblastos merinos. Las
ccltrlnS tic raton cxhrcsaban las moleculas ( :PH humanas v trill
capaces tie attuar canter ('PA huntanas, pero Coil una rficacia hastante mcnor quc la do las cdulas que cxpresnn outs moleculas
importantes . U'na tic cstas moleculas, la nurlccula de adherencia
intercelul :u - 1 i ICANI-1, (ICI illglcs intorccllularadhesion molccrr
lt), interacciona con cl antigeno lintocitario tirncional I
I+A-1,
dcl inglcs hwnphocvlc functional antigenl , yuc SC cncucntra prcscnte en todas las celulas innttrnitarias . Ctiando sc obticncn cc-

celulas dendriticas
pinocitosis

Fig. 11 .2 . Tanto los fagocitos mononucleares (1) como las


celulas B (2) y las celulas dendriticas (3) pueden presentar
antigenos a las celulas T colaboradoras (TH) restringidas por
moleculas CPH de clase II . Los macr6fagos capturan los antigenos
mediante receptores inespecificos o en forma de
inmunocomplejos, los procesan y exponen los fragmentos
resultantes en su superficie, asociados con moleculas CPH de clase
II . Las celulas B activadas capturan los antigenos mediante sus
inmunoglobulinas de superficie y los presentan a las celulas T
asociados a moleculas CPH de clase II . Las celulas dendriticas
expresan de forma constitutiva moleculas CPH de clase II, e
ingieren el antigeno mediante pinocitosis.

Presentation del antigeno a las celulas 1

Celulas presentadoras de antigenos


fagocitosis

fagocitos
(linea
monocitos/
macrofagos)

celulas
presentadoras
de antigeno
constitutivas
y no
fagociticas

linfocitos

celulas
presentadoras
de antigenos
facultativas

tipo

expresion
localization de clase II

mono, :i :os

s .jngrc

rnacrofagos

tejidos

macrofagos bazo y ganglios (-) - + + +


reg. marginal
linfaticos
inducible
eel. de Kupffer

higado

microglia

cerebro

celulas de
Langerhans

piel

eel . dendriticas
interdigitantes
(CDI)

tejido
linfoide

eel. dendriticas
foliculares

tejido
linfoide

tejido linfoide
y puntos en
celulas B y T clue se prod .
reacciones
inmunitarias

para ( D28, otras whales cclcstirtiuladoras sustitu\cn a la cntitida


por ( :D28 "117 .
( :1'LA-4, un ligando altcrnatiro para B7, CS un receptor inhibiclor clue limita la aitiVacl()n do las celulas T. DC estc 1110d(1,
('D28, clue se csprcsa de forma constittttis a, intcracciona cn tases inicialcs coil 1i7, actil- ando las celulas l', pcro postcriornl.cntc la rcgulacion ;tl alza do C"ITA-4 tic nia)or afiniciad limita cl
gratin dc aitisaci(in, 1a clue C l 17 clisponible es captadot p(>r csta
molecula I_I%n. 11-ii . La importancia de (I - I .A-4 se demucstnt
cn ratomcs deficitarios para csta n1olccula, tltlC sufrcn it[) sindrome linfoprolifer.1tj\o agrcsico-1a gLic no pucticn inactjsar tic for

cficaz a LtS celulas T en dis isi()n .


I .a n1olccula ('D2 do las ccltllas'I t:unbicn intcrvicnc cn la actirucioll tic I ;ts nlistnas, ell conjullci(in con los T(:R. (`D2 CS un
receptor del antigeno linfitcitario tiulcional 3 Y LFA-3 ), clue sc
encuentra en muCIIAS celulas \ en todas las ('PA . La prcscncia tie
LFA 3 etc los critrocitos tic earner() es la causa tic la rcaccion
111 .1

constitutiva

inducible

astrocitos

cerebro

inducible

eel. foliculares

tiroides

inducible

endotelio

teiido
vascular y
linfoide

fibroblastos

tejido
conjuntivo

Principales moleculas queintervienen en la presentation de Ag

- 0++
inducible

otros tipos en los


tejidos adecuados
Fig. 11 .3. Muchas CPA no son capaces de fagocitar Ag, pero los
pueden capturar de otras formas, como mediante pinocitosis . Las
celulas endoteliales, clue no suelen ser consideradas CPA, asi
como algunas celulas epiteliales, pueden expresar moleculas de
clase II tras ser estimuladas por el IFN-,." , por to clue tambien pueden
actuar como CPA. Otro ejemplo son las celulas de los foliculos
tiroideos, clue actuan como CPA en la patogenesis de la tiroiditis
autoinmunitaria de Graves .

LFA-3

ICAM-1

claw II

07 -1,07-2
1,07
(CD80/CD86)

Fig. 11 .4 . Moleculas clue intervienen en las interacciones entre


las celulas T y las CPA. Se muestran las diversas citocinas y el
sentido en clue acttian .

Importancia de CTLA-4 en el control tie la activation de las celulas T

h11as nitu- inas yuc cxprcsan 1110I000las ( ;PH c 1CAbl I liumanas,


su capacidad para actu .1r como ( :I).N IIUmar1;IS aunlentd ContiiclCrablententc . Eli Ia,Jir)ura 11 .-1 sc nnrcstran ]as n1(tlcculas cocsti
andantes title sc coloccn, asi como sus corrcspontlictltes Iigandos
do la supcrficic tic Las celulas - 1 .
las 111olcculas corestinitrlanres mas potentcs clue se COnOCCn Sc
tic nontinan 117 I
D80j c 117-? 1('D86). Fstas protcinas son
cxprcstdas do forma u>nstitutita p(rr las (:1)I, PCr(1 ell los r110 nocitos, las celulas B 1. probablcnlcntc cn otr.1s (:PA soil c-xprc
sadas de cal ti,rn1a title Sit sintesis pucde SCI- rcgulatla positjca
nlcntc . Son ligand()s tic ('D28 \' do ,it honiologo ("FL1 4, una
nlolccula yuc SC exl)rcst cn ]as celulas' I' \ cuia sintesis se increnlcnta durantc cl pr()icso de actis-acion tic dicitas celulas . Sc lia
dcniostraclo yuc la C%tinlul .1cion tic ( D28 auntenta \ prolomg,a 1 .1
sintcsis tic 11, 2 \- do otras citocinas y aticntas rcsulta cscncial para
cc'itar cl desarro11) tic tolcrancia . A pesar do la importancia tic la
intcraccion (:D28,, 117, los rat(mes deficitarios para ('D28 sigucn
rcspondicndo tretne al antigen(), atlntluC necesitan do>sis nia\ores
del misnlo, lo quc indica yuc ( :D28 no cs obligatorio, ill sjdujcra para [as celulas l' cirgrncs . Parccc quc en ratoncs clcficitarion

T
activation
division

inactivation

Fig. 11 .5 . Antes de ser activadas, las celulas T expresan CD28,


clue se Line con B7-1 y B7-2 sobre las celulas presentadoras de
antigeno (como las celulas B) . Una vez activadas, las celulas
expresan CTLA-4, un ligando de alta afinidad para B7, clue una vez
unido a este impide clue las celulas T reciban mas senales
activadoras .

Colaboraci6n celular en la respuesta de anticuerpos

dc t6rmacion de rosctas (rosctas F ;E, quc cunstitucoi cl principal


Sistenla dC purificacion do CCIulas T :Mfrs dC la Ipatici(in de los allticucrpos nun(:)CIon1 :11CS .
l_ts moIcCUlas dcl tipo, 13,7, Clue rcllicrzun las scfalcs proccdcntcs dc los'I CR c inducctt la actn- acioin dc las CcILIIaS T, SC hall
clcnominado ~.sctraIcs sccundarias .. . Las celulas T cn rcposo llo
pucdcn responder en Su uusencia, yucdando inactiudas cuando
reconocen a sus antigenos sin gttc se pucda produCir cl proccso dc
actisacion, lot quc conduce a 1111 .1 situaciorn dc tolerancia innlunitaria . Esta tolcrancia cs cspecifica, alectando sol amcntc a las cc
lulas 'I'll yuc rcsp(mCien a till antigcllo deternlinado, s . se dcno,
mina ancrgia Clollal .
Ademas do las intcraccioncs (]Lie Sc Pr()(ItiCCtl ell 1 :1 supcrfiCic
celular, las citocinas, yuc aCtu,u1 ;1 nisei local, tambicn intcrcicnen ell la acticaCion do las celulas T . Los principalcs cstudios Sc
hall ccntrado ell la I I .-1 \ la II .-6, nlolcculas produridas por dc
tcrnlinadas ( : PA, cntrc las yuc SC CnCUCntran los macroitagos . Las
Crlulas F no, sicnlprc prccis:ul scr Cs6r1tttlaclas por cstas nlolcculas I no Son ncccsarias cuando laS celulas sc CnCUcntran 1 a cn fast
cic division i . Sin embargo, la 11 . 1 c. la 11 . 6 induces en las rclulas T cn rcposo la cxprcsio>n dc rccuptorcs dc IL-2, cl lactor dc
crccinlicnto do Ias celulas 1'. IL-2 tambicn intercicnc en cl proccso dc acticacicin dc las celulas T, ra yuc colabora cn la induccion dc la simesis dc IF\ y y cictertnina yuc las rclulas T c irgencs
sc ditcrcncicn en celulas TI I I . 11, 15, producida por laS celulas
prcscntadoras dc antigeno, tanlbirn pucdc inducir la proliteraiion
tic [as celulas '1' Y result ., fundamental antes dc quc SC produz
ca IL-2 .
\licutras yuc la intcraccion cntrc las Crlulas T ('l)4" N , [as
('PA Ira sido, Cstudiada con dctallc, la intcraccion cntrc las Crlulas T
(IDS" \ . las ('PA no sc cono,cc tan been . C .on110 una iinica Cclula cicndritica intcrdigitante ~'(]DIl sc pucde unit- a nlnrh8s celulas
,F, sc ha sugcrido yuc la acticacioin sc podria Ilcrar a cabo ell los
agrcg .ldos dc Cclul .ls 1 ('I)4' 1 CD8~ yuc SC uncn a la supcrficic
de una o \arias CD1 .

La presentation de antigeno afecta al curso


de la respuesta inmunitaria

Las cilulas prcscntadoras dc antigen(, ,C l)cICdCn articar con ral,idcz cn Ia rcspuesta innlunituria, por cjrml)lo por la propia cnticiad
inllntnogcnica i colt)() las bacterias y alglmos \-irus) o por los Con1p(mcntcs adlus- antes dc una \aCUna . La prescmaci6n dc antigenos
no cs unidil-CCCiornal . Las Ccl111as 1' aCtisadas liberal Cito~cinas,
Como IF\ ;i
adctnas (IC SCI) .,ICs Lie Sttperficic COtllo Cl
ligando, CI)40, clue facilita la present.,cioin dc antigenos . I .as ( :PA
acticadas cxprcsan m :is motlcculas ('PI I dc clascs I \ II, m ;is rc
ccpto,rcs Fc \ m ;is n1olcculas dc adhesion Coctillmuladotras, in
cluiclas 137-1, 117-2, CD I la/b/C, WA\I-I c R :A\i-3 . Fambicn
pronluCCn nuntcrosas citocinas (II .-1, IL-6, T\Pui, cnzimas 1,
o[r'o,s Mcdiado>rcs .
La actisaciom dc los fntilcitos genera dos proccsos : la proli1rraClo)n CClul,u" V la dlfCrenclAClo"rn a Crlulas Ctectotras . h: n cstadio,s
cic ditcrenciacio'n1 tardi0s, las Crlulas Ip . cj ., las Crlulas plaSmatiCas
pucdcn Ilcgar :1 tai cspccializaci(n clue pierd .,n molecules cic superliric, conic, las dc Clasc II, sicndo incepaces dc responder a scftalcs rcgulad(,ras [it dc prolitcrar.
FI cicstino dc Ion linli,citos yuc rcsp()ildcn trcntc a tin :u1tigcno cs c -ariablc . Algun0s PCrsistcn ntLICll0 tienlp0 comp rclulas
dc mcmoria ; los cstudios do altcracioncs cromos6nlicas Icnlaces
rruzados Lie AD\ yuc csitan las mitosisi cn celulas sanguincas
dc lossupcrc'ic ientes dc Hiroshima Iran dcnlostraclo quc las rclulas dC mcmo6a puCdCn sobrc\is it mas dc 40 afios . ()tros hnt6citos nntcstran una s ida corta, hccho yuc justifica quc una estinrtt
lacion antigcnica m(xicrada 11(1 determine aunxnto do tamano
ganglionar, aunyuc gCncrC una rCSI,ucsta mcdiadI por Crlulas c
anticuerpos eficez . Cede Fez se aCUnutl :u1 mas cletos sol,re la importancia dc la apolpto,sis en la clinlinacion dc celulas no cicscadas
tras una rcspuCSta ill Ill kill it .lf-ia .

INTERACCIONES ENTRE CELULAS B Y T


Las celulas T y B reconocen regiones diferentes
de los antigenos
A hnalcs do la decade dc lyoll \ prnmpi  ~ dc la dc 1970, los cs

tudio>s Ile\ados a Cabo po,r \litchison t' otros imcstigado>rcs Con1


protcinas m(xiificadas yuimicamcntc dicron conlo fruto importantcs avanccs ell cl conocimicnto Lie las dicrrsas furICiones Lie l as
celulas T v B . Para inclucir una optima rcSPucsta SCCUndaria do
anticuerpos trcntc ., till haptcno { tin grupo yuinliCO pcyuCfio yuc
Solo actitu wino innrttnogeno cuando se encuentru unido a una
protein, portuciora,~, tin animal de cxprrimcntaCion dcbc ser innrtulizado Con una Connbillacioin hapten0 po~rtador %, posterior
tncnte, set- cxpuesto de noel o a csa misnla Connbinacion haptcnoportador, no solo al nlismo hapteno . Este tenomeno sc dcnomina
-clecto portador ,, . cuando sc nlanipularon las distintas poblacioncs cclulares en cstos expcrinlentos, sc demostro yuc las celu
llS TH son responsables Lie reconocer el portador, micntras yuc ]as
celulas B reconocen cl hapteno
11 .0! . Fstos resultados rccibieron confirnlaci6n posterior cuando sc ciCSrttbri6 yuc las celulas 13 cnlplean los anticuerpos par, rcconoccr cpitopos, tnicntras
Clue [as celulas T reconocen anti genos proresados .
1'na dc las Consccueucias dc cstc fenomeno cs clue una celttla B yuc rCCOnOZCd tin cpitopo dcterminado pucdc rccibir aVuda
dc celulas T cspccificis dc di\-crsos pcpticios portadorcs ditcrcntcs
proccdentcs do tin mismo antigeno, sicnlprc yuc Ids Crlulas B
pucdan prcscntar dichos pcptidos a cad, una dc las Crlulas T .
Sc cree Clue en las rCSpucstas innlunitarias in riro, las Celu
las T yuc intcraccionall Con las celulas B c induien la di\- isi()n v
prolifcraci('n Lie cstas ultimas hall Sido Cstinutladas prcliamcntc
por cl contacto con cl antigeno I)rcscntc cn otras CPA f p . cj ., las
Crl11las dcndriticas ;~ . De acucrdo coil estas obscrcaciones, se 11a
propticsto till csqucma basico dc intcraccioncs cclularcs en [as
rcspucstas dc anticuerpos, yuc SC nlUCStra ell la /iqura 11.,,. SCgull
cstc csyucnla, cl antigeno clue pcnctra cn cl organismo cs proccsado por cictcrtninacias Ccluhls \, a Con6nu ;1cion, prcscntado cn
una lornla altaincntc innrttnogenica a las celulas TlI v B . Las ce
lulas T no reconocen lox mismos detcrnlinantes antigcnicos clue
las celulas B . Las celulas '1' proporcionan ayucla a ]as celulas B adeCuadas, cstirrtulanciolas par, yuc se ditcrcncicn y dkidan, clando
lugar a Cclttlas productoras dc anticticrpo . Por rant(,, los dos proccsos nccesarios par, quc sc acticc una Cclula B soil :
" La interaccio n del antigeno natico coil los reccptorcs Ig dc la
Cclula B .
" Scnalcs cstintttlalltCS PLOCedcntcs cic las celulas '1 'H yuc rcsponclcn al antigeno proccsado uniclo al CPH .

En las interacciones entre las celulas B y T


tambicn intervienen moleculas coestimuladoras

\ICdiantC Cl Cultic'(, ~ 1,1 clonaCioll cic Crlulas l Cn prcscnCia dC 1ntigcnos, ('PA c I1 .-2, sc pucdcn obtcncr p,blaciorncN dc celulas 1
especifiras de tin antigeno concreto . 1)c cstt torn), cs poosible ob
scrsar directanlcntc in vitro las intcraccioncs cntrc las Conjuntos
Lie Crlulas F V 13 . Las celulas 1 se polarizan,l sus rcceptores sc coilcentral , en 1 .1 Car., clue sc enticnta a las celulas B . I as celulas 13 tambicn sc polarizes, v expresan I ., mavona do antigenoS Lie clasc 11
en ]as proxinlid,uics dc las celulas T. Las intcraccioncs cntrc cstos
,,ruI,os dc Crlulas sut;icrcn yuc cxistc till intcrcanlbio mask o dc informaci6n, clue Conduce a cios acomccimicntos impo,rtantcs dentro
dcl Cirlo Vital de IaS Crlulas B : la indIICCi(in Lie la prolifcracion V la
difcrenrieci(in, Clue da lugar a celulas ProduCtoras cic antiCUet1ao .
La intcracci6n cntrc ]as Crlulas T y B CS tin IVOCCSC, bidircccional, cn cl yuc las celulas 13 presctuan cl antigeno a las Cilulas T
\, a sit cez, reciben scnalcs pro,ccdentcs dc estas ultimas clue incIUCCtI sit dis- isio n \, ditcrcncie.cioin . La intcraccion principal, altamcntc Cspccifica, CS la yuc Sc produce cntrc Cl ComPlcjo naolcCtlla CPH cic clasc 11-antigen() v cl TCR ; csta intcraccion sc \c
potcnciada por las intcraccioncs cntrc I .F:\-3 c . CD2 c IC : :141-1 o

Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos

1(' AM 3 t ITA 1 i~~rt . 11 .8y . En cl procccor intercicncn tanthicn


on,te nxrlcCUlas dc la supcrficic celular. Isis antigcnos dc supcrficic B--1
B?-2 tic las Cclulas B intcraccionan coil (:1)221, coil to
.
clue cl ARNnr tic las cclulas -F yuc codifiCa 1 .1 II, -2 s otras citorci
nas Sc rstabiliza, \- cl emior dc scnalcs actitad(n- as sc prolonga.
En la actualidad sc sabc ciuc la molccula ('1)40 transmits a las
cclulas li la serial acticalora ntas potcntc, sicndo csta serial ;tint ntas
intcnsa yuc la yuc sc transntitc a traces tic la ill nttutoglobulina tie
superficic . I.a s Cclulas'' actitatf ;ts cxprcsan tr;utsitoriamrntc un ligando yuc intcracriona coil (:1)40, dcnomin:uio ('I)40L. 01)4(1
pcrtcnccc a la lamilia dc receptor" de TNF, micntras yuc ('1)4111 .
c% un paricntc lejanot dc la Iamilia dc TNF. La inicraccion hacc yuc
I :ts Ccluhts li inicicn CI COO cclulas, sicndo 1111, schAl fiutdalticntal
par, CI Liesu-rctllct dc Iox Ccntr(ts gcrntinalcs t dc las rcspucstas tic anticucrpos frcntc a antigcnos ticpcndicntcs dc las cclulas T. El Silldl-0111C tic Infer IgM, ill) Cuadror dc irununoaleficicncia, sc dcbc a
una mtrtacio'm do (')401 . t ell cl las cclulas l' not ccntsigucn atud,u .
a las cclulas B, Con la cortsiguientc proxiuccion dc anticuerpos Ig\i
tic baja afiniciad, sin poxicr pasar a producir anticuerpos tic nt .n(rr
afinidad dc tipo IgG or IgA.
1)urantc las intcracciornes erase his cclulas 11 \ T, la IihcracioSn dc
citocinas dcritadas do las cclulas I cosmos 11 .-4 Sc polariza hacia las
cclulas 11 . 1 .a I I .-1 N la 11 .-6 yuc lihcran algunas Cclul.ts B A111101tan la cq,rcsilnt dc los rcccptorcs tic IL-2 tic I ;ts cclulas 'I . Sin cntbargo, conies solamcntc ah~tmas cclulas B I,rcnlUCen Cstas citocinas,
cs probable clue la matoria dc las cclulas B s6lo paccian actitar cli
Caancnte cclulaN T Cstinxrladas prc\ iantcntc or dc mcnutria .
h,n imcstigaCiomcs Ilct,ttias a Tabor rccicntcmcntc sc ha obscrtado yuc las cclulas T ( :114' f marinas humanas i sc puccicn
clasificar en tarias subpoblacioncs, scgun ]as citocinas yuc produccn it . cap . 10
" Las cclulas'- ('1)4' yuc produccn 11 . 2 c IFN-(, pcro clue nor
produccn 11 .-4, sc dcnominan FH I, c son Isis principalcs causantes dc las rcspucstas tic hipcrscnsihilidad tic tipo rctardado.
En cl rat(in, tanthicn pucdcn colaborar roil las Mulas 11 ell I'll
prorducciun dc IgG2u, peso no en la dc: IdCd ni Iv
.
:
" l,as cclulas 'I - (;1)4' yuc produccn 11 .-4 c 11 .-5, pcro ciuc no
proniucen IL-2 ni 11 : Ny, sc denominan '1'112 . En ratoncs son
arias cclulas yuc colaboran milt cficamtcntc ell la producciun
dc anticuerpos, cspccialntcntc It GI c IgE.
" r\tUCIMS cclulas T, cspccialntcntc cn loss sores humanos, prcscnt:ut
un pcrfil dc prordLICCio'm dc citocinas intermedior, \ sc dcnorminaut
cclulas'1t(l . Sin embargo, cn loss scrcs humanos sc halt dcscrito cclulas l H 1 t TH2 clasicas, sobrc todo cn tcjidos cnfcrmos .

contcntador LIUC 1 .1 intcraCCioin rntrc ] .IS ( :1'.\ t. I ;ts Cclulas T puctlr


loin d(rs r(rnSCCUCrtrlas diamctralmcntc opacctts : la ,KtitaCio ll or
la dcsactitaci6n i ancr`aia clonal i dc las cclulas I -. 1)c la misma for
111J, hat rnacha, (xasiones ell title las cclulas B SC tornan ancrgicas.
Este Itccho cs intportantc, tai yuc la ntaduraciom tlc la afinid :td de
las cclulas B ell cl cursor dc un ;t rrspircsta inntunitaria, dcbida ;t la
rapid,t nrutaCi6n de los genes yuc CordifiCan Lts regiorncs tariablcs
(IC los antiCUCII)oa, pordria dar lunar tacilntcntc ;t autotantiiucrlxx Lie
alta aiinidad . La ancrgia clonal t otras fitrntas dc tolcrancia pcriterica corn (1n ntccanisnto intportantc para critar CI Licsarrollo tic cstos cktncs poxcnrialmentc noritcx. Sin embargo, no sc conoccn loss
Cictalles nt0ICCUI .u'es sic cstc proceso.'I ampoco se sabc yue 41116611
dcsentpenan la Ig :\1 s lu Igl) i los receptor" dc antigeno dc 1 .1"
cclulas Bl ctt estc proceso, sat yuc parece yuc antbots receptorcs
son capaccs dc tr;uismitir antbos tipos dc seftal .

Los antigenos independientes de celulas T


no precisan la colaboraci6n de las celulas T
para estimular a las celulas B

I as rc~l , m,t .m inmnni ; .wi .ts trcntc .t l .t m.tcorri,t (!r lon anti~enm
depcndcn dcl Iccommmicnn, dc dich() antigen() tanto por parts
dc las cclulas F conto por parts tic las cclulas B . Esters antigcnos
sc tlcnomin;ut antigcnos dcpcndicntes de cclulas -f (T,f,., ) . Sin cnt-

Fases de la activacion y desarrollo de las celulas B

activacion

division
celular

La secreci6n de citocinas por parte de las celulas T


y sus efectos son importantes para la activacion
de las celulas B
llurant~ lay iirlCl-.lCCi(rncs CIttrC lts tc1ul;s'1 t B, I .s [ ,sinless pile
dell sccrctar ditcrsas citocinas, clue cjcrccn potcntes acciones sr
brr Ias cclulas B . Algunas dc cstas citocinas sons la It, 2, un in
ductorr do la prorlileraciorn dc Ias cclulas B t 'F ; la 11 . 4, yuc actua
en las primcras Eases dc la activaci6n dc la proliferaci6n sic las cclulas B; la II .- ;, yue cn cl rat(in (peso no en los sores humanosl
.
CS tut potente aCtitador Lie ],IS Cclulas B, t la 11,-6, yuc transmits
intrns;ts Whales yuc promuctrn la cfitcrcnciacion dc las cclulas 11
i.l q . 11 .9, . I .as cclulas T tantbien produccn TNFu t TNF(i.
EXisten dators yue indican yuc rstas nto1eCUI :s tanthicn soil im
portantcs par, cl crecimientor dc las celulas 11 . ()tras citocinas chic
actitan a las Cclulas B inClutrn l l .-1 I e 11 .-13, Cut, arri('m Sc parccc a la tic II .-4 . r\1a s adclantc sc C(mtcnta cn dctallc la impor
tancia dc has citocinas en la actitaci6n dc las cclulas li y T.

Las interacciones B-T pueden sec activadoras


o desactivadoras (anergizantes)

I, ;t dcscripcioin 1-rah/add Irastd rstr momcnt(r de Ias intcraccio,


nrs B T strgicrc yue la unica ccrnsCCUencia posible dc las misnms es
la actitacio'm dc las cclulas B . Sin embargo, csto no cs asi. list Itcnto%

diferenciaci6n

IL-4
IL-5 (rat6n)
IL-6
IL-10
IFN,

Las celulas B pueden sec activadas por el Ag o por


celulas presentadoras de Ag (CPA), como los macr6fagos, en
presencia de IL-4 e IL-1 . Esto provoca la expresi6n de receptores de
IL-2 y de otras citocinas . La division celular es un proceso
dependiente de IL-2, IL-4 e IL-5 (en los ratones) . En la figura se
muestra solamente un ciclo de division, aunque en realidad se
suelen producir machos de estos ciclos . La diferenciaci6n para dar
lugar a celulas productoras de Ab (AFC) depende de la presencia
de IL-4, IL-5 (en los ratones), IL-6, IL 10 e IFN, .
Fig. 11 .9.

Fase de la comunicacidn intracelular durante la activacion de los linfocitos

bargo, exists una pcyuciia cantidad Lic antigenos quc PUCdell aCti\ar lax iclulas 13 Sin yuc sea prCCisa la colaboracioin Lie lax cclulas T, a lox quc Se denon11in;t antigenos indCpenLiicntes de MULLS T
IT,~,,1 . Los anrigcnos T, -, p,rscntan una scric sic propicdadcs conttnlCS i_h_4. 11 .101 . En concrcto, todos cllos soil grandcs polinlcros coil dctcrntinantcs antigcnicos rcl)ctido), . A altar conccntraciones, muchos dc Cllos son capaccs do actiur Clones tic iclulas B
cspccitico)s do otros antigenos, Icnontcno yuc sc (Icnottuna acti)' :tiioin poliClontal Ll0 lax cclulas B; sin embargo, a baj;te conCCntracioncs Soil() -,oil CapaCCS tic actual- I :ts iclulas 11 especificas tic
cllos misnx)s. Jluchts Lie Ios anti
h- , ,()it cNpccialntcntc rcsistcutcs frcntc a la dcgradacidn `y la ntavorta son do origcii till
crobiano) . Como hidratos do carbono bactcrianos fticstrano, Ictanol t . protcinas bactcrianas {flagelina o cndotoxinal .
Las respuestas primarias de :utti000rpos lu Vitro frcntc a Its
anrigcnos T , suclcn set- algo mar dchilcs quc lax yuc sc obscrcall
frcntc a lox :uttiucnos T, , alcanzan sit inicnsidad maxima algo
mas rapidanlcntc t. son fundantcntalntCntc dc ripo It !si. Sill Cill
bargo, lax difercncias cntrc lax respuestas secundarias frcntc a :illtill Cnos 1,;,~' '1
son ntas aCUSndas . I .a s respuestas secundarias
frcntc a lox antfgcnos 1 ,, son 111u\' pal -CCidas a lax respuestas primarias frcntc a Its mismos ; por cl contrario), lax respuestas scout
darias frcntc a Its antigcnos T 1_ son mucho alas intcnsas quc lax
primarias, t. suclcn scr do naturalCZa IgG iJirt . 11 .11) . Por tanto, parecc quc lox antigenos T ,, no induicn la rcslntesta do maduraii6n
Clue sc obscr a en cl Caso dc It)s antigenos -I` ., . .,, r Clue ConLIttCC a la
Commutaci(in a la ilasc IgC; y al auntento) dc fa afinieiad dc Ios alltiCUcrpos poryuC not Sc actita (:D40 . La indUCCiun Lie ntentoria
por parts dc lox antigenos 1 , tantbicn CS rclatit animas hntitada .
No sc comprcndc clarantcntc cual cs cl mccanisnto ntccliantc
cl yuc lox antigenos T c1CsctlCALiCnan la rcsl)uCStt L1c celiflas 11 Sill
nccesidad dc colaboracibn por parts Lic lax cclulas TH . Es proba
hlc yuc la rstructura l)olimcriia do lox antigenos 'l , Its l)crmitt
entrecruzar lox rcicptorcs dc lax cclulas B; cste pro ccso sc t cria lacilitado pin' sit rcsistcniia a la d0gradaci6n . La posibilidad do iniciar una rcspucsta innttinitaria sin neccsidad de yuc SC estaNCZc :ut
Contplcjas intcraccioncs cclularcs ), por tanto, alas rapidantcntc,
confrere una serif dc tcntajas para la supcrci)cncia dC tin organisnio . Muchos antigenos bactcrianos sc contportan dc Csta ti)rnta poryue son capaces do induCir la l)r0LIuCCimt do lax citocinas
I IA, IL-6 TNFu pot- parts dc lox ntacroilagoN . La corta Liuracioin Lic la respucsta y la auscncia do pro)dLICCioin do Ig(, pucdc

tier dCbida a la .tuscniia tic u)cstimulacilm por ( :1)401, c dc IL-2,


11 . 4 c l1 .- ;, citocinas yuc produccn nornlalnlcnte lax cclulas T
coma rcspucsta a lox antigcnt)S 1 . ,;:. Los Ag T,,,, suclcn actit- ar
una subpoblacio)n dc cclulas B Clue cxpresan CD5 (B1 ), nlas pre) alcntc en cl pcritonco.

Antigenos independientes de cclulas T

C mparacion entre las respuestas inmunitarias


se undarias in vitro frente a antigenos Tdep y T nd

antigeno
lipopolisacarido
(LPS)
Ficoll
dextrano
levano
poll-D-aminoacidos

polimerico

activacion
policlonal

resistencia a
la degradation

+++

+++

+++

++

++

++

++

+++

+++

FASE DE LA COMUNICAC16N
INTRACELULAR DURANTE
LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
1?I Con1l)Icjo 1 C;R pucdc transmitir ntcnsajcs al interior dC la CCs, lax
lula . l as molcculas inlplicadus en cstc proccso suit C;D3y .
CdLlenaS ;; V tl ~ la cnrinta l) ;6i', LIHC sc cncucntra unida a lox dontinios intracelularcs L1c C:D4 c C'D8 ip56" significa cinasa lintbcitaria espcCifica dc 56 kdal, del inglcs 56 iv1al h , mphot_rte-Spccitic kirzase) . Ell la aCtualidad se sabc Clue lax iclulas B tantbicn
cxprcsan una tantilia dc molcculas Clue SC 111101 a lax I`;M e IF;D do
supcrficic, intcr\inicndo 011 cl proccso dc trutsdLICCio)n do scnalcs
() cap. 6) .

La activacion es iniciada por action


de lax tirosina cinasas

El rccontocinticnto) dc tin a)tttl)lijo) anti~'cnt) ( PI I l)  r cl 'lY'R


la union Lic nto1CCUlas COCStintuladoras dCSCnCaLiCn ;t till Sistcnta dc transmision dc scti ;tlcs dentro dC la CClttla '1 . Ut10 Lie 105
printcros acontccimicntos cs la fosti)rilacioin dc la tirosina, ntc
diantc ti rosina cinasas dc la familla src, sohrc tOLIO Ick ligada a
(D4 y tvn yuc tusfi)rila sccuencias diana I)rcscntcs en la Cadena
(tambicn prcscntcs ell IG(x, Igfi y FgiR), tantbicn dentminadas sccuencias do actitaci()n do inntunorrcccptor basadas
ell
tirosina i, 1 I AM, del inglcs immuuorcccptor ttrosiuc-based aitiratiort urotilc' . La tirosina cinasa ZAP-70 s0 liga a I1'A41 t, sc
Sit
actica, acti)ando a
tCZ a la ti)sfolipasa ( ; Clue descncadcna una
tr,tnSttliSioSn
Lte SCnalcs en la Cclula . Las scitales provia Chisica dc
.
ccdcntcs dC 1'( :R c (:1)28 cst;in intcgradas IJ~tj . 11 .121 t acti)an
transcripci6n
latcntcs
(conlo
NF-AT
)
NFKBI,
a lox ttctorcs dc
prescntes en cl citoplasnta, clue nligran hacia el nuclco), LitinLlc
actlian sobre lox genes necesarios para la actiNacioin do lax Celulas T, incluidos lox genes de IL .-2 e 11, 2R . DCSpttes do producirsc IL-2 sc inicia la dicisi()n cclular, tras su uni611 coil cl re
V

ccptor .

exposi ion secundaria al antigeno


cclulas
formadoras
de placasi
10' cclulas

flagelina bacteriana
polimerica
Fig. 11 .10. Principales propiedades quc presentan en comun
algunos de lox Ag independientes de cclulas T (T, ) mas
importantes . Los Ag T,,,, inducen la producci6n degas citocinas
10, TNF e IL-6 por parte de lox macr6fagos . (Nota: tanto lox
poll-L-aminoacidos como los mondmeros de flagelina bacteriana
son Ag T,,,,, to quc demuestra la importancia de la estructura
del Ag con respecto a la dependencia o independencia de lax
cclulas T .)

Fig. 11 .11 . Las respuestas secundarias a los Ag T,, son mas


intensas y generan mayor cantidad de cclulas productoras de
IgG, de acuerdo con el n6mero de cclulas formadoras de placas
(v . cap. 291 .

Colaboracion celular en la resptiesta de anticuerpos

La activacion de las celulas B y T


sigue unos patrones similares

l .n 1aNCClul .(~ B, l .t funci()n tic ( 1)3 CS rrtlizada IN(( I (~ C l`li, clue


tanabicn PrCsentan secuCncias ITAM en sus colas Citoplasnaaticas .
l .os enlaces ca-uzados tic las lg tic supcrficie actinan las cinasas tic la
ell
familia scr, sobrc todo h n
cl case tic las celulas li, aunquc tana.
hien h n s hlk. Ss k cs analoga a ZAP- ;'0 ell la CClula'I' \ se liga cola
Lts I1 1M t6stitriladas do low c lgfi, activando una cascala tic Cinasas y provocando ht translocaci6n tic tactorrs do transcripciuaa
nucleares analogos a logs dcscritos para Isis Cclulas T (Arf. 11 .13'h .
La aCtn-dCioin tic la celula 13 tanabicn se \e aunacntada por cl Cona
l)Icjo "~corrcceptor, compucsto por trcs proteinas : cl receptor 2
del conaplcnacnto (( :R2, ( :l)21 ), (J)19 y la diana tic anticucrpo

Senales intracelulares en la activacion de las celulas T

CD45

CD4
complejo
TCR

antiproaliteratko i1'Al'A 1, (,1)81 i (tJq . 11 .1-1). Se sabe quo: Las


celulas folicularcs dcndriricas rcticnen cl antigeno ell su supcrficic
tic
tic
dtn-antc pcriodos prolongados
ticnapo en forma
inmunoconapleios ~ icosomas'I * clue Cl antigeno tic dichos contplejos se
pucdc unir tanto a la innaunoglobulina tic superficic de las celu-

las B come al conalplcmcnto (:3d a ( :R2, liroduciendo la tosforilacion tic la cola citoplasnaatica do (a19, quo tunhicn se une a las
cinasas. Parccc hrobablc quo la hrcscncia do cstas cinasas ccrca
del receptor tic las Cclulas B taciftc la activacion do las Cclulas B,
so~bre todo en prescncia do una concentration baja tic antigeno .

La sepal de activacion se integra tanto a partir


del receptor antigenico come de las moleculas
estimuladoras

T(ulacm n() CNta Clar(, yuC ~C C(n~idCra HIM >CH.tl alttIgCniCd CtlC .u .
Ell CI Caso do 1 .1 MULL 1 n(o ba>ta Con un IV R unicoo, hero cl nu
mere exacto tic intcracciones pucdc depcndcr de Lis seiaales cstinauladoras do otros fnhtcitos v del tipo \ cstado do actinacion do
las Cclulas T quo: Sc descc cstinuilar . Las celulas T nutrinas hibritic
das +resultantcs tic la fusion
una celula T normal V una Celu
la T tumo ral i sc actinan Con tacilidad s' para quo esto succda sc nccesita quo una (TA cticaz fun macrotagoi Ilcs-c naffs tic 60
conaplejos fi-agnacntos antigcnicos-('I'H do class l l, naicntras quo
una CPA dcbil, C(nao un fibroblasto tic class II transfcctado, ncccsita 5 .000 complcjos tic cstc tipo .
ESlndlos recicntes han sugerido que se neccsitan unas 8 .000
naotlccnlas tic T(At para intcraccionar con los complcjos (;fHl,eptido y actisar los clones tic celulas 1, segun se dcnaucstra por
su perdida ell la supcrficic do las celulas T. (;onao las intcracciones T('R-(PH Son do baja afinidad, un conahlcio pcptido-('I'H

Ick
dominii=

Sefiales intracelulares en la activacion de las celulas B

ZAP-70 l

activacion de los
factores de transcription

i genes precoces intermedios


-------------

gel de IL-2] -

Fig. 11 .12. La activacion de las celulas T conlleva la


transduccion de senales desde el receptor de las celulas T y
CD28 . CD4, asociado con el complejo TCR, se une a la cinasa Ick.
Las cinasas se activan mediante defosforilacion, posiblemente a
traves de los dominios fosfatasa de CD45 (antigeno leucocitario
comun) . Entonces Ick puede fosforilar los dominios ITAM de las
cadenas X. de CD3, to que les permite unirse a otras cinasas,
incluidas fyn y ZAP-70 . Fyn activa la fosfolipasa C (PLC), que
determina de forma indirecta la liberation del calcio intracelular
que se Line a la calcineurina y activa los factores de
transcription . Mientras tanto, ZAP-70, fyn y la cinasa
PI-3 (PI-3K) (asociada con CD28) integran las senales a traves de
la cascada de las cinasas citoplasmaticas, que tambien activan
factores de transcription especificos. Estos factores se
translocan al nucleo, donde activan los genes, incluidas
los genes precoces intermedios)" de la division celular
y el gel para IL-2 .

integration de las
cascadas de las cinasas
Fig. 11 .13. La activacion de las celulas B es parecida a la de las
celulas T. Si se produce entrecruzamiento de la Ig de membrana
(por un antigeno independiente de T), se activan las tirosina
cinasas, incluidas Ick, lyn, fyn y blk, que fosforilan los dominios
ITAM de las cadenas Iga e Igl3 del complejo receptor .
Posteriormente estos pueden unirse con otra cinasa, Syk, que
activa la fosfolipasa C, que actva sobre la PIP2 de la membrana
generando IP3 y diacil glicerol (DAG), que activa la proteina
cinasa C. Las senales de otras cinasas se transducen activando
los factores de transcription nucleares.

Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T

Complejo celula B-correceptor

complejo celula Bcorreceptor

Syk

.'avJPI-3K

Fig. 11 .14 . El complejo celula B-correceptor estc constituido por


CD21 (el receptor del complement, de tipo 2), CD19 y CD81, una
molecula con 4 segmentos transmembrana. El antigeno que Ileva
unido de forma covalente Cab o C3d puede determinar enlaces
cruzados de la Ig de membrana con el CD21 del correceptor,
reduciendo en gran medida la necesidad de antigeno para que se
active la celula . CD19 se puede asociar con tirosina cinasas,
incluidas lyn, fyn, Vav y la cinasa PI-3 (PI-3K, cf CD28 de las
celulas T) y la formaci6n de enlaces cruzados en el receptor
determinar fosforilaci6n de las cadenas Igu e Igli del complejo
antigeno-receptor, con reclutamiento y activation de Syk.

Diferencias entre antigenos y superantigenos


antigeno

superantigeno
TCR

podria actkar nairltiples TCR. Es posiblu que ]as cclulas T trarastorrn ;ad:as, cotnao ell Ion hibridoamas, neccsitcn mcnos actuation
TCR. En prcscncia tic una serial COCStira1tilad0ra, corn, Id union
tic Cl)28/B', basta con la actisaci6n c intcrnalizaci6n tic 1 .500
l ( :R para quo: sc actiarn los cl()iacs tic celulas T.
Este tip() tic inlorniaci6n no csti disponiblc pare Ios antigcnos
dcpcndicntcs tic las celulas T tluc actuan sobrc las celulas B, la
unit>n tic tin antigeno indepcndicnte tic las celulas T coil tin solo
rcCcptor no cs suficicrac, pcro no se dislxanc tic datos comparaI*Ics coil los descrit(ts antes para I ;as celulas T.
Las intcracciomes con cl lit R o la inrnunoglobtrlina tic mcnabrana no pucdcn mcdiar tic forma aislada una sciral tic actin aci6n
Positisa para las celulas T o B, c inCluso cs dudoso que results
sufiCicntc Como) scnal ncgatita o tolcrogcnica . En cl naonacnto(
actual se tree que la actitaci6n lintoidc exige una serie tic in
tcraccioncs, cada una con .,it propia funci6n tic connrnicaci6n,
tic niodo que las molcculas cocstimuladoras, conio ( :l)2,
C1)I la/CI)18 no solo son rcsponsablcs tic la uniirra, sino que
tambien participan cn la transnaisi6n tic sciaalcs a tra\cs tic Soils
donainios citoplasmaticos . Sc sabc que la dclcci6n cxpcrinicntal
del doniinio intracitoplasniatico tic (.I)2 intcrficrc con la actitaci6n, sin naodificar la funci6n tic adhcrcncia .

Los mit6genos y los superantigenos tambien


pueden activar a los linfocitos

La actnaciorra do Las celulas I \ li se lia cst(rdiado mcdiauatc La urilizacio~n de nait()gcnos, unas naolcaIlas capaccs tic cstinurl .u - a lots
linti)cito(s cn ausencia tic ;us correspondicntcs antigenos . La matic las Celulas '1' son cstinaxrladas por la ftolacnaaglutinina
tic
( PHA, del inglcs pln-tobnctruiijgliitini;t), cstr.iida
la alubia raja,
tic
tic
la concana\ alina A i Con A), que procedc
la semilla
riciSit
no .
niccanisrno tic actuaci6n SC laa cstudiado a tondo, a . sc sabc
que estos comptacstos se Linen a molcculas tic la supcrficic tic las
celulas T Clue cstan rclaCionadas con cl proccso tic actisaci()n
(p . cj ., TC,R v (:1)2 ) .
tic
Los superantigenos soil (Lima grup(t
molcculas capaCC% tie
actisar incspccificanacntc a las celulas 1 . I.a naacoria son tic origcn
bacteriano, a . Cntrc Cllos SC cnCUCntran las cntcrotoxinas cstafilotic
aititas f tausantcs tic alguno, tip(
toxointccci6n alinicntaria ),
la toxina tic] sindronic del shock t(ixico (causvatc del shock septicoL inducido p(ar tamp(>ncs ), la toaxina tic la dermatitis cxtoliatita \ algunas protcinas \iricas . Ions superantigenos sc until a las
rnotlcculas (PI 1 tic class I I tic las ('PA a. son rcconocidos por Ions
IVR, pero tic una forma ditercntc a condo soil reconociclos

los conaplcjos C:PH tic class II-antigeno . Los superantigenos so


lanacnte interaccionan con la cadcna VIII del IVR, pero esto es
sufcicnte para Clue Ins cclulas T sc acticcn (_fiti . ll .L5i . Scgun las
condicioncs experimental", los etectos soil los naisnaos que provoca cl antigeno : o SC CICSCncadcna una rcslrtrcst.i innaunitaria o So:
produce till tcnonicno tic anergia clonal .

reconocimiento del peptido


antigcnico en el surco CPH: son
necesarias Va, J(x, Vli, Dli y Jfi
baja frecuencia de celulas
especificas del antigeno
(<0,01o)

reconocimiento irnicamente
de Vii
alta frecuencia de celulas
especificas del antigeno
(-10%)

Fig. 11 .15. Normalmente, para que los peptidos antigenicos


activen los TCR, deben ser procesados antes. Sin embargo, los
superantigenos, como las toxinas estafiloc6cicas, no son
procesados, sino que se unen directamente a las molcculas de
clase II y a Vli. Cada superantigeno activa tin conjunto de celulas T
que expresan una cadena VII determinada. Esto depende del
segmento genico Vli que utilise cada celula para codificar su
receptor .

M ACCIONES DE LAS CITOCINAS


SOME LAS CELULAS B Y T
IL-2 es fundamental en la activation de las celulas T

I a pr(>lileraciom lint6citica Cs till pn(ccs(r c(miplicad(t C indirccto> .


1'()r CjcnII)k(, la cstinutllCi(in tic una CClula 1' por Lrtia ( :P.\ :ua
hate title autoniaticanicntc los linti)citos prolitcren . Ulm intcraccioin cficaz coil TC :R hate que se I,roduZCl una cadcna p55(1 del
rCCcptor LICI factor tic crecinaicnto tic la celula T IL 2, que, jun
for con las caticnas p-/5I3 v Y, tornian till receptor tic alta afinidad
;lip I1 .16) . En todas las celulas l', la actuation dc'l'( :R
(
para 11 . 2 .
tambien indUCC la producci(in tic citocinas . En la maaoria tic la .
Cclulas T CI)4' a- algtmas C1)8' se sintctiza tic forma transitorria
11, 2 durantc 1 2 dins . b,n estc pcriodo, la intcraccioin tic II .-2
tom Sit receptor tic alta afinitlad detcrmina crccinaicnto \ actisacio'~n tic las celulas T. La cxprcsi(')il temporal del receptor tic alta

Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos

Estructura del receptor de alta afinidad IL-2

Proliferation de las celulas T

' IL-2 --

55 kdal

li
75 kdal

afinidad a
10 1 M
IL-2R

afinidad o -13
10 ' M
afinidad
11 13 -10" M

afinidad fi
muy baja de
forma aislada
numeros aproximados
por celula

cadena a

cadena lt

en reposo

500

5.000

activacion maxima

50 .000

5.000

5.000

cadena

Fig. 11 .16. El receptor de alta afinidad de IL-2 esta constituido


por tres cadenas, cada una de las cuales puede unirse de forma
debil por separado con IL-2 . Las celulas T en reposo no expresan la
cadena u, pero una vez activadas Ilegan a expresar hasta
50 .000/celula (maximo), algunas de las cuales se unen con la
cadena l3 para formar el receptor de alta afinidad de IL-2 .

Acciones de IL-2

activacion de
las OlUlas NK

activacion de
los monocitos

desaparicion tie
los receptores

LI

Fig. 11 .17. Las celulas en reposo no sintetizan citocinas


inductoras del crecimiento de las celulas T (IL-2, IL-4 e IL-7), y
expresan pequenas cantidades de receptores de estas moleculas.
Se detectan algunos receptores de IL-4 e IL-7, pero no de IL-2 .
Solo esta presente la cadena p75 del receptor de IL-2, que
presenta baja afinidad . La activacion induce la sintesis de la
cadena p55, que se une a p75 y da lugar al receptor de IL-2 de alta
afinidad .
La activacion induce la production y traduccion del ARNm de IL-2
e IL-4 . La secretion de estas interleucinas y su interaction con sus
correspondientes receptores favorece el crecimiento. Esta
estimulacion puede ser de naturaleza autocrina (sobre la propia
celula secretora) o paracrina (sobre las celulas vecinas) . En
ausencia de estimulacion antigenica, la poblacion de receptores
de IL-2 se reduce, to que conduce a la finalizacion de la fase
proliferativa de la respuesta.

NK

activacior,

y,,

promociorcl r
la divisior

promotion de
la division y
' , de la
! liberation de
mediadores
(p . ej ., IFNy)

Fig. 11 .18. IL-2 es producida por las celulas TH . Ademas de su


papel esencial en la promotion de la division de las celulas T y en
la liberation de mediadores como el IFN7, IL-2 tambien potencia el
crecimiento de las celulas B. La activacion de los monocitos y de
las celulas asesinas naturales (NK) son procesos importantes en la
amplification de la respuesta inmunitaria . En los pacientes con
carcinoma de celulas renales, los precursores autologos de las
celulas NK pueden ser activadas in vitro con altas dosis de IL-2
(1 .000 Uliml), dando lugar a lineas celulares denominadas celulas
asesinas activadas por linfocinas (LAK), que se utilizan en el
tratamiento experimental del cancer .

atinidad para 11, 2 durante s6lo I seniana LIeshucs do la cstimulaciiin dCl 'IVR pcrmitc limitar cl crecimiento de Lis celulas T, to
mismo yuc la ausencia de sen;tles pc>siti%as induce la ape~ptcrsis do
]as celulas sobrantcs . En la Jrgrrra 11 .1-sc resume CI I,r000SO
do aciisaci(in de Ias celulas T.
11 .-2 es producida p<~r ]as celulas T (('1)4' sabre todo, aunyue
las ( .I)8' V los linf(1C4l)s grandcs granulosos tambicn la pro~du
ccn i. Actua sohrc un rantgo rcstringido do celulas, Ilrincipalmcnte celulas T (dc todos Ices tiposl, para Ins yue constitu\'c cl factor
do crecimicntr~ acti\adO r mas potente
11 .M . I;uTnhicn ac
tua sohrc los I .G(i v Las celulas B, inducicndc~ su crccimicntc~ ~, di
fcrcnciaci6n, y actisa a los mact-6fagos s- posiblcmcntc a I()" ()Ii
gpdcndrocitos. 11.-2 SC utiliza cn Cl trttamicnto csl1crimcntal del

Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T

cancer, cspecialnicntc cn cl cancer do celulas renales. LOS bcneficios clue aporta ell estas sitttaiitn,es Ixtcden set- dchidos a la acti
tacion dc muchas celulas capaces dc ejcrcer acciones citotoosicas
antic.uaccro,sas, coma, por ciemplo, Las celulas ascsinas actiVadas
por linh,cinas ( LA1;, del ingles lastphokiuc-iiitit, attvl killer rt11sV .
.
11,-4 actua CUn10 un factor dc crccimicnto debil dc I :as celulas T a
se pucdc inducir su proxiuccion . La actitacioin dc IV K duntenta
cl receptor dc sul,crficic para 11 . 4 . 11 .- 7 tatr hicn actiia sobre las
celulas T, aunciuc inicialnicntc sc dcscribi(l conao> tin factor dc
crccimicnto dc ],Is celulas pre-ti, sintctizado cot cl estronla dc la
medula osca . La 11 . ' sintetizada cn cl cstroama del 61110 acttia sty
tire Ios tinaocitoos a. es un tactor dc crccimicnto v actit-acion dc Lis
cclttlas T _t un factor dc actit acion dc Ios macr()tagos . Ptiede clue
cstos trcs factorcs do crccimicnto do ]as celulas T otros mcnos
conocidos, conlo IL-9, 11, 12 c II .-l ;, pcrnaitatl Lilt fino control
.
del crecinlicnto t actitacioin de las celulas -L cn la rcsInicsta it)nitirlitarLl .
IL-1 c II . 6 son Whales "'cocstinutlado,ras~- para la actisacion
dc las celulas I mcdiada por cicrtas ( : PA fjiq. 11 . M. Un curioso
loth cs que nadir ha cutlseguido dcmostrar quc Ins (;PA mas importantcs ell la actnaci6n de las celulas T, [as celulas intcrdigi
tantcs (Icndriticas, produztan cstas citocinas, lo, yuc hacc pensar
yuc csistcn otras molecttlas cotcs6nutladctras, co,t,o II . 12 1producida por las cclttlas dcndriticasl~ c I1 .-15 .

Acciones de IL-1 sobre las celulas del sistema inmunitario

IL-3 cstinlula cl crccimicnto do Ion prccursorcs de todas has Itncas hcnlatopot cticas C critroidc, granulocitots, macr6tagos a, l,osiblctncntc, fnliocitosl . I-'na pcqucfa parts do la poblaci6n dc cclulas T i; las celulas (:1)-1 (J)S corn 1'(R ull i tamhicn rcspondcn
a 11, 3.

La activation y la division de las celulas B


es controlada por las citocinas de las celulas TH2

I,n1rc I,ts c4oocinas l,rooducid .as 1,()r Ias celulas T112 dcstacan 11 .-4,
I1,-3, 1IL-10 c II . 13 . 11 .--1 (dCitorttltaada antes factor oic
acticacion o ditcrcnciaci(Sn l do las celulas It h induce la actia- acit'n
y ditcrcncieci6n do Ias celulas 11, tatorccicndo cn particular la
production do Ig.(iI c IgE . Tambien actua sohrc las celulas T
cott10 un factor do crccimicnto v ta\orccc la ditercnciacio"n do
Ias celulas I it2, rct6rzando Ia rcspucsta poor anticucrpos, c inltibe la production de citocinas prointlamatonas, conao I1 .-I
F\Fct por los niacrofagos. ('na production cxccsi\a do IIA

pucdc participar ell las cntcrmedacics alergicas, nlcdi:uttc la pro


duccioril do IgE .
11 . :+ sc comporta ctl loos scrcs Ilunaanos coma un factor dc
crecinaicnto t. actisaci6n de cosinofilos, pero ell ratones tamhicn
sit crccimicnto t. ditcrcnciaactita sobrc Ias celulas 11, inducicndo
cioon . 11, ;, justifica la cosinotilia en 1 .1s cntcrnlcdadcs parasitarias .
11 .-6, oicnonrtinada antes factor do ditcrcnciaci6ii dc las Milas 11 to factor cs6nnrl:uate do Itts IICI,atot4tts, Cs producida en nttiCIaaS celulas, induid,ts las celulas 1', los macro'~fagos, las cclulas 11,
los fibroblastos s . las cclulas cndotclialcs . Actim sohrc la matoria
LIc Ias celulas, pcro parecc especialmcnte importante conic in
ductor dc la difcrcnciacio n dc [as celulas li en celulas t6rinadooras
dc anticucrpos !AFC's . A nivel hcl,atico, IL-6 cstimula I :a pro duccioon tic l,rotrinas do talc ;tguda, \- adcntas sc coonsidcra un importantc tactor dc crccimicnto, para cl nliclonta multiple, 1111 pro ccso ntalignoo dc celulas plasindticas .

Citocinas que regulan las respuestas


inmunitarias

Ias tiuuiitas tamhicn puckicn omtndar cl oil  ) kic rcspucst,, cic


,,ids, . Fit este contestoo, 11 . 10 c 11 .-12 tiClICit una in11,oort,u1CLt
especial . I1 .-10, denonainada tamhicn factor inllibido,r dc la sintesis do citocinas, inllibc la production do IF\y, la prcscntacion
de antiL;etx,s t . la Production dc I1 .-1, II . 6 \ T\T oe boor parte dc
Ios ntacrola ,n)s, tavorccicndo dc cstc ntodo las respuestas dc tipo
Ti 12 v la activaci611 dc Ias celulas h. ll . 12 time lots ctcctots con

Fig. 11 .19. La IL-1 es producida por machos tipos celulares en


respuesta a lesiones, infecciones o antigenos. Influye en muchas
celulas y procesos : 1) Aumenta la actividad citocida de las
celulas NK ; 2) Activa metabolicamente a los PMN, que se mueven
hacia el sitio de production de IL-1 mediante quimiotaxis (flecha
negra) . 3) A nivel endotelial, se induce la expresion de moleculas
de adherencia y procoagulantes, aumentando la permeabilidad .
4) Aumentan la production de prostaglandinas y citocinas y la
actividad citocida de los macrofagos . Tambien se estimula la
quimiotaxis (flecha negra) . 5) Tambien se estimulan la
proliferation de celulas TH, la expresion del receptor de IL-2 y la
production de citocinas . 6) Se estimula la proliferation de las
celulas B y su diferenciacion en CPA, regulada (7) por otras
citocinas.

trariors a II .-10, ca clue ta%oirccc Lu rcsl,ucstas dc tipo'I'll1, actiaando, a los nlacrotagos t a Ias celulas \K .
H IF\ "t se I,rooduce ell Ias cclul:u T actitadas \ \K . ( :icrto,
grado dc actnacioin innwnitaria Race quc sc l,roduzra IF\ 1
aumcntc la funcio'm do ( :P:\ dc inuchos tipos cclul:u- 0, induidoo,
los macr6fagos, Ios astrocitos, la microglia, cl cndotclio, v lo,s tintocitos, fcnointcno mcdiado en parts por la regulaciom -<al Aza 
.
.
dc los ( PH dc claw 1 t 11 a los genes TAP con capacidad de
actiaar a Ias celulas '1 . 1'anibien se produce una rcgulaciobtt "" al
alza- dt Ias ntoleculas cocstinauladoras conto B? 1, 1 7-2 c
ICAM -1 . Dc cstc modo, cl I1 . \ , actira CUtt10 una serial do rctroalintcntacion poositiva en nuich:as respuestas innitmitarias, pert,
tamhicn inhil,c la prolifcracioin dc IAN celulas 1112, actiaa a los
nlacn,tagos en general t, dc forma parad6jica, intcrhcrc con la
induccioln do class 11 Lie Ias celulas 11 por I IA, faaorccicndoo Ias
rcspucstas do til,o TI 11 . En la r grrr'n 11 .20 sc reSUt,teta Las propicdadcs tic IF\y .
1)cl mismo modo quc el IF\y, IF\ot c IF\ji ptcdert interterir con la prolitcracioin do ]as celulas ininunitarias c inhihir la indUCCl6rt dc class l I por I F\-t . AI inducir la difcrenciacion cclular,
incluida Ia dc algunas lincas dc Icuccntia, I1 .-6 itlhibc su proolite
raci6n . I l.-6 c I1 .-11 pitedcn inhihir la producci61 do citocinas
proinflanratoori,ts por parts tic los nracroitagos, pero no do 6ornaa
tan pootcnic co,mo IIA o II . 10 . II .-13 prcscnta nutchas dc Ias
prol,ieol.toics inhihiclon' :ts dc lo,s nt :unifagos con I1 .-4.

Colaboracion cellular en la respuesta de anticuerpos

1.1 factor tic a-ccinucnto transtirrmantc fi i FGF-P I cs una t;tnlilia ce,nstituida llor CI-CS n1olcculas cstrcchanlente rclacimadas,
tiuc cstimulan cl crecimicnto dcl tcjido cmjuntivo v la tornlacioSn
tic colagcno, hero sc cc~mpc~rtan conlo inllihidorcs tic pricticatnctltc todas Lis tiulcioncs innnvnitarias v hcnlatt~pcrlcticas, sobrc
todc~ Ni ilrtrccc antes tic Id actn -acion cclular .

RESPUESTAS DE ANTICUERPOS IN VIVO


Los lvinlcros cstudios sabre ],Is rcspucstas do anticucrpc~s cstusicron rclacionados coil cl ticsarrollo dc anticuerpos cspcciticos
cn allinttlcs inntullizados coil antigens T o 'l . { . f,rl la actualidad, nucstros conocimicntos sobrc cl ticsarrollo V nladuracic'm dc
Ials cclulas 11 nus permiten ccmtprcndcr l:ls caractcristicals dc Ias
rcspucstas innnulitarias ill virn do acucrdcr coil Ices accnttccimicntcc> cclularcs sublacentcs. l,as caaractcristicas do Ias rcspucstas dc
anricucrpc~s ill viva rclacionadas con los acontccimicntos cclularcs
dcscritos pasta cstc lllcrtlletltcr Scat :
" 1_a potcnciacitin do lie rcspucstas sccundarias .
" La coil nltttacitin dc isotipos .
" La nl,tdurdciin dc la afinidad .
" F.I ticsaarrollo dc Iat mcnloria .
Sin enlb,u-g0, alguno, dc estas acontccimicntos solo lntedcn
wr cxplicados contcnlplando la poblacicin dc cclulas B tic tornla
global, l . no C,t11, una colccci(Sn do cclulas indisidualcs . _\ continuacion sc cxplican con dctallc los clcntcntos dc Ias rcspucstas dc
anticucrpo, ill viva.
Tras una prinlcra cxposicion a till antigen., exists una talc tic latcncia cn la quc no cs posiblc dctectar Ia llrcscncia tic anticutcipos .
\ ccnttill uacic'm sc prtxiuccn una uric dc tries cn Ias quc Icrs titUl0S
tic anticucr-po aunlcntln dc forma logaritmica pasta cstabilizarsc cn
tin nl .ixinul, lucgo ccnlucnzan a disnlinuir . Esta disminucic'm cs

Acciones del IFN,~

dcbida al catabolizn1o natural de los anticuerpos, a Sit uniin al all


tigcno, coil la ccntsiguicntc clinlinacion dc Ia circulacion i_/p. 11 .211 .
Si exanlinanlt~s Ials rcspucstas hrintaria \ ,ccundaria, sc obscrla yuc difiCrCrl principalnunte en cuatro aspectos .
Curso temporal. Ed tasc ttc I .1tCncla LIc Ias rcspucstas sccund,tri,ls CS MAN cccrta, \ LIS tnscs do nlcscta V do clisminucion dcl tituIc, sic antic ucrpc~s scan tic tnalor duracion .
Titulo de anticuerpos. I .a s ccmcentracimes nlazinlas dc anti
cucrpos cn Ias rcspucstas scauld l'ias son much, masorcs (general
mcntc .list c, ntIS \Cics supctictrcs i yuc cn las rcspucstas primarias.
Clase de anticuerpos. En Ids rcspucstas primarias los anticucrI,os m.is ahundantcs sign tic class Ig11, micntras yuc cn [as rcsllucstas sccundarias scnl principalnlcntc cie class IgG, Coil Callti
datlcs nlul pcyuctias dc 11;\1.
Afinidad de los anticuerpos. I .a afinidad de Itrs anticuerpos
suck wr 1ll11cllt) nlaNor cn Ias rcspucstas sccundarias . Esto cs dc
bide a la nladuracidn sic la afinidad .
Fn Ia . /iaura 11 .22 sc conlllaran las caractcristicas do Ias rcspucstas primarias v sccundarias dc aulticucrllos.
I)cspucs de la exposici()n a till antigen,, es posiblc detectar
cclulas hrnxiuctoras tic atlticucrpct cn cl haze mediantc tccnicas dc
fbrnlacic'm dc l1lacas I t-. cap. 2r)1 . Estos cstudios dcnTttestran quc
Ias cclulas protluctoras dc anticuerlio aparcccn cn cl bazo aproxinradatnlente tin dia antes dcl aunlento dcl titulo tic anticuerpos
cn cl sucro .

La conmutacion entre isotipos


depende de las cclulas T

A I() Iargc) tic Ias rcspucstas invnutvitarias dclxmdicntrs tlc :ClotLas I, se \a producicndo 1111 cantbitc llrogrc,im dc la claw de innutncrglobulina prccionlinantc cn los anticucrpos cspccificos quc
Sc produces, auuncntaul.1o gcncr,llnlcntc la prctducciin tic Ig(i .
Fsta CotltlltilllCi(ltl cntrc clascs no sc obscn a cn Ias rcspucstas indcpcndicnics dc cclulas T, en dondc la innttnloglobulina hrctlominantc sicnlprc CS dc class Igjjt .
I .a coillnutaciin dc isotipos dcsdc Ig\I a IgG no C" till acoll
tCCiIIIiCtlto alcatorio . Ias subdascs tic It;li (]tic pntduccn Ias ccLas cuatro fases de las respuestas primarias de anticuerpos

OTRAS CELULAS:
antivirica (debill,
anti proliferativa,
inhibicion de la
hematopoyesis

activacion

MUCHAS CELULAS:
induccion de la
sintesis
de rrtoleculas CPH
de clase I o II

activacion de los
macrofagos, los
granulocitos y las
----- '
eel. endoteliales
F romueve la diferenciacion,
inhibe la proliferacibn

Fig . 11 .20. El IFN7 posee numerosas propiedades


inmunorreguladoras . Sus actividades antivirica y anti proliferativa
son de menor magnitud quc las del IFNu y el IFNIi. Adem6s, no es
tan eficaz coma el IFNa en la induccion toe [as cclulas asesinas
naturales (NK) . Sin embargo, es el inductor mas potente de la
activacion de los macrofagos y de la expresion de moleculas de
clase II en las cclulas tisulares. Tanto en estas coma en otras
funciones acttia tie forma sinergica con el TNF(j y el TNFIS .

exposic . al antigen .
titulo de
anticuerpos

latpnela

fase
logaritmica

meseta

decadencia

tiempo
Fig. 11 .21 . Despues de la exposicion al antigeno, se produce una
respuesta inmunitaria quc consta de cuatro fases:
1 . Fase de latencia, en la quc no se detectan anticuerpos .
2 . Fase logaritmica, en la quc el titulo de anticuerpos aumenta
logaritmicamente .
3. Fase de meseta, en la quc el titulo de anticuerpos se estabiliza .
4. Fase de decadencia, en la quc los anticuerpos son eliminados de
la circulacion o catabolizados.
El curs . temporal y los titulos quc se alcanzan en cads caso
dependen de la naturaleza del estimulo antigenic . y de la
naturaleza del huesped.

Respuestas de anticuerpos in viva

lulls plasnaatiCas soil ditcrcntes segue la naturalcza dcl CS6tttn10


tic Freund da
inductor. Asi, en los stones, el adtucantc complcto
lugar principalmentc a la produccirin tic anticuerpos IgG2, naicntras quc los antigenos protcicos prccipitados con aturnina dan IIIgar a respucstas IgG I .'Fambicn sc product la conmutacion a Iga
o IvE, c [as cclulas yuc produccn cstas clascs tic innnuaoglobuli
nas sC aCUnatrlan Cn Iors tcjidos linfoidcs asociados a natrtt~sas .
Los ntccanisnaos naOICCUlarcs tic la COnItlulaClora cntre isotipos
se tall dcfinicndo cada s -cz nicjor . Los reordenarnientos tic A1)N
tic las cclulas I colahoradoras (:1114', tic
dependen tic ]as scrialcs
tic ( :l)4(), quc representa una renal
las citocinas t dcl ligando~
fundanacntal . Las citocinas tic las cclulas T libcradas cn las prozitic las cclulas R dctcrnainan Cual sera el nucso isotipo scntidades
Icccionado . En los ratoncs III tasorccc la conmutacion tic IgGI
tic cclulas no I ) la ConnTtttaC IgE, el I GF(i (tamhicn dcrisado
tic IgA c
G2b
cl
IFNy
tacilita
la pro duccion tic I;;G2a . Las
tion
It

Respuestas de anticuerpos primarias y secundarias


i
exposicion primana ,
al antigeno~
logdel100 .000
titulo
deans- 10 .000
cuerpos 1 .000 -

respuesta
secundaria

100 10 1 -0 -1
0

ff

a,

144

21

28

35

La maduracion de la afinidad
depende de un proceso de selection celular
IA)s .uitiCL1Crh()~ hrttdOCidcrs Cn una respuesta ICCUind .tria IT Cr1IC .t
tic
Cclulas l' prcscntan una afinidad nac
un antigcno dcpcndicntc
dia superior a los producidos cn cl curso tic una respucsta prinraria . 1-:stc fcnomcno csta rclacionado ton la comnautaci6n entrc
IgM c I LL,,(", ca yuc Cn las rcspucstas IgN1 no sc observa una maduracioin tic la afinidad .
tic maduracion tic la afinidad cs inscrsantcntc proEl grado
tic
porcional a la dosis tic antigcno adnainistrada: las dosis clct arias
antigcno induccn una maduracion ntcnos aCUsada yuc las do~sis

hajas i,hij . 11 .24i . SC ha sugcrido yuc, Cn prcsClICia tic hajas conccntracioncs tic antigcno, solanxntc Las cclulas 13 coil rccclitol-cs
i ill
tic alta afinidad sc tonsiguen unir a una cantidad suficicntc t c
tigcno coma para podcr tiiaitiirse y ditcrcnciarsc. Sin embargo,
cn prcscncia tie altar cantidadcs tic antigcno, cstc se PUCCIC unir
canto a las cclulas tic alto afinidad conat a las tic baja afinidad, ticscncadenando la respucsta tic ambas.
AungUC la cspeciticidad tic una cclula 13 concrcta no SC SUCIC
naodificar, la atinidad del IlltiCLIcrpo producido por un clon sc
tic
Pucdc altcrar tondo resultatio tic la hipcrnnrtaciina sonaatica
los genes reordcnados ~, \ . cap . S 1. Por canto, parcce quc la naaduraci6n tic la afinidad sc debe a dos pro~cesos ditcrcntes :
" La gcncracion tic clones tic Cclulas 11 tic mayor afinidad nredi:uttc
li,cras alteracioncs cn la estructura tic Ios anticuerpos tic la Cclula
tic Las rcslaij :t . Estos caraahios sc proxluccn cn las cases tardias
pucstas primarias trcnte a antigenos dependicntts tic cclulas T.
tic Its
" El antigcno indLICC la Csp:uisi(in SCICCtisa
clones tic mator afinidad .
La - hipcrnttitacioin somatica cn las cclulas productoras tic antiCuerpo Cs un acontccinaicnto frcCUCntC en el curso do las rcspucstas dcpcndicntcs tic Cclulas T, v cs un fcn6nacno importantc
tom rcspccto a la generaciom tic anticuerpos tic alta afinitlatt . En

l exposicion secundaria
al antigcno
L

respuesta
primaria

tic dcterminados
citocinas tamhicn actuan inhibicndo la c\prcsitin
isotipos, tic forma quc IL 4 inlaibc la production tic IgG2a.
tic
La conntutaci6n se basa cn una transcription dcl AI)N
tic la nucta rcgion constantc, quc
pcndicnic tic citocinas a niccl
rcllcja cambios en la cromatina a dicho nitcl. Estos canabios prcceden a la rcconahinacion tic ]as rcgiomcs 5' connaattadas antcriotic los dorninios tic la rcgion constants
rcs a los genes tic cada uno
tic] isotipt tic la Cadcna pesada fJir1 . I

42
dias

En la respuesta inmunitaria tipica quc sigue a una


estimulacion antigenica secundaria, los anticuerpos aparecen mar
rapidamente, persisten durante mar tiempo y alcanzan mayores
titulos quc en el caso de una estimulacion antigenica primaria .
Ademas, los anticuerpos son fundamentalmente de class IgG . (En
las respuestas primarias la aparicion de las IgG va precedida de la
de las IgM .)
Fig. 11 .22.

Conmutacitin de class

recombination : conmutacion de la class IgM - IgG2

VDJ

cadena
isotipo del anticuerpo

: OF)

CM

CD

to

IgM

IgD

f', CG3

I'--,

CG1

CG2

al

CG4

CE1

V CA2

y3

-r1

t(1

y2

-r4

t;

~Y2

IgG3

IgG1

IgA1

IgG2

IgG4

IgE

IgA2

Se muestra el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana (IGH). En fases iniciales se transcribe un gee VDJ y una
cadena pesada tt de las cclulas B, en la quc posteriormente se eliminan los intrones para producir el ARNm de IgM . Bajo la influencia de las
cclulas T y las citocinas, se puede producir la conmutacion de class, quc en la imagen se muestra como el cambio de IgM a IgG2 . Cada una
de las cadenas pesadas, excepto CD (quc codifica IgD) viene precedida por una region de conmutacion . Cuando esta se produce, se observa
una recombination entre estas regiones, con perdida de los genes C interpuestos, en este caso CM, CD, CG3, CG1 y CA1 (observese quc en
este esquema se hall omitido los seudogenes) .
Fig. 11 .23.

Colaboracion celular en la respuesta de anticuerpos

CStC COntCzto, cs un aCOntCCimicnto normal %, bcncticitic) . Sin


embargo, cstc mismo proccso potiria tsar lugar a la production
de auu)anticucrpo% IgG dc alta afinidad, como, por cjcmplo, anticuerpos anti-.AI)\, yuc scrian sumamente n()Cn()S . Estc tipo) dc
mtttiCiOncs SC ha Ohsert-adO CXI,Crimentalmcnte Cn CultitOS tisu-

Maduraci6n de la afinidad
I

exposici6n primaria
al anti9eno
i

exposici6n secundaria!
al antigeno

afinidad 10 11
media del
antigeno 109
(UM)
107
105

IgG

raja dosis de antigeno

IgG
a 4a dos=1,

no

IgM

dias

Fig. 11 .24. Afinidades medias de las respuestas de Ab IgM


e IgG tras la exposici6n primaria y secundaria a un Ag
dependiente de celulas T. La afinidad de la respuesta IgM es
constante a to largo de todo el proceso. La maduracion de
afinidad de la respuesta de IgG depende de la dosis secundaria
de Ag . Cuando las dosis de Ag son bajas se producers Ab de
mayor afinidad que Cuando son altas, ya que los clones de alta
afinidad compiten de forma eficaz por la cantidad limitada de
antigeno .

lam Prolongado)s . No Sc s.)ht yuc pahcl puccic jugar en cl do


sarrOl1O dC las CnfcrmCdaLits autoinmunit;uias mis Comuncs.

La activation de las celulas B


se produce en los centros germinales

EI I,rOCCSO tic mad11raCion dC la afinidad dC las CClula, h NC pr()


tiucc cn los centros gcrminales (lia. 11 .?.;), yuc dI,arCCCn Cn IOS
gan~ghos lintaticos X cl 1),I/.o a Ios I)OCOS Bias tic una CstinntldCiOn
;uttigenica . Las CclULts 13, ;tctjs dLIaS por las CCIUlas T tnctiiantc la
union dc (I)40, ntigran hacit Ices toliculos hrinranos, drntdc csiste Una dcnsa rcd dc celulas fi)IiCUlarcs dcndriticas . I'M cstc am
bicntc sc prodLICC una rapida ditisi(Sn de las celulas 11, aconipanacia
tic nnitaciein som.irica dc lo< genes Ig. Se scIcCCit)nan para sobrccicir ayuCllas celulas B Con rCCCptt)rcs tic alta afinidad mCLliantC la
intcraccirin ticl anticucrpo dc supcrfiCic \- CI ComPICjo Cclula 13COrrcCCpun'Cent CI antigeno \- el con)pletncnto sc)brc la supcrficic
tic las Cclulas ti)IiCUlarcs dCndritiCas . \IiClltr.ts all-a\ iCSan CI CCntrO
germinal, las Cclulas B csprcsan 1111 qCn tiC supercis cncia hcl-2. Se
Ctita yuc las Cclulas ccm IgG tic alta afinidad cntrcn cn apoptosis
mctiiantc la unirm tic hcl-2, \rd yuC las Cclulas ton rcccptorcs dc
haja afinidad nO Consigucn dicha union V mucrcn por apoptosis.

Memoria inmunitaria

La capacidad para dCSCncadCnar una rcspticsta secundaria dcpcndc dc la memoria innutnitaria . La ntcnioria cs cxh1Ottda cn cl hroccso dc t.ICUn.tcion .
EI tiuuiamcntc) CClular dc la mcnu)ria inmunitaria cs la cxpansion dc las poblaciones linfocitarias cspccificas dcl antigeno n
Ic) largo tic 1 .1 rCShuCSta primaria, do tal torma yuc aumcnta la
cantidad dC ccIULIS B
1' Cn rcposo capaccs dc rcsi)omicr cn cl
tUt11rO dente a csC ntisn)o anti geno . t.as celulas B dc mcntoria
u)n Cualitatj\amCntC tIitCl-ClItCS dC las Cclulas B tirgenes ; Sinteti
/,in Ig(; con mas rapiticz v suclcn posccr rCCChtorcs dC alta afinitlatI, dcbido a la sclcccic'm prOdLlCitia dUrantc la rcspucsta I,rimari,t .

Desarrollo de las celulas B en los centros germinales


centro germinal

proliferacidn
hipermutacion de Ig

restate
conmutacion de clase

Fig. 11 .25. Una celula B entra en un


centro germinal y sufre una rapida
proliferaci6n con hipermutaci6n de los
genes de inmunoglobulinas . El antigeno
se presenta por las celulas foliculares
dendriticas (CFD), pero solo las celulas B
con receptores de alta afinidad
compiten de forma eficaz por este
antigeno . Las celulas B con
inmunoglobulina de alta afinidad
expresan bcl-2y evitan la apoptosis
mediante su interaccion con las
celulas T, a las que la celula B presenta
su antigeno . La interaccion con las
celulas T facilita la conmutacion de
clase, de forma que el tipo de la misma
depende del tipo de celula T presente,
que guarda relaci6n a su vez con el tipo
concreto de tejido linfoide secundario y
el tipo de respuesta inmunitaria (TH1
frente a TH2) . Las celulas B abandonan
los centros germinales para convertirse
en celulas plasmaticas o celulas B de
memoria (BM) .

Respuestas de anticuerpos

No cs probable yuc Ias ielULts 'I' do n1cmoria Po SC-111 n'ich


to rcs tic nlal(x- afiniclad yuc la, celulas - I' 1- irgcncs, \a clue cn es
tas celulas no Sc produccn linlnncnos tic Npcr- nuitaciun . Sin c111bargo, Ias celulas C dc nlenu,ria pucdcn responder a do~sis nias
bajas dc anti-ono, to quo inlplica clue su io>njuntol do rcccptorcs
lcntrc los clue sc incluycn Ias nlol&ulas dc adhcrcncia) nctira coil
nlalor clicacia . En Lt actUalidad sc sabc yuc la nlcmoria innluni-

in vivo

taria no sic kict)c cxclusil anlcntc al aumcnto dcl nurncro dc celulas cspccificas . 1'an16icn sc produccn canlbios cn las propicdaoics
do diCIMS cclOLls, i()n1U dcnnicstra CI 1lechol dc que sc dctcctin
nlo~dilicaciomcs cn la c\prcsion do n10lccul,1s LIC la supcrficic cclular
1 dc citocinas . I .a s cclulas'I' ('I)4 - dc nlcnlon-ia sintctizan cito~ci
nas m .is prcccru y nipidanlcntc .

~Que diferencias existen entre las interacciones de


las celulas T con los macrofagos, con las celulas
dendriticas y con las celulas B?

~Como se induce y como se regula la proliferacion de


los linfocitos?

~Por cue son importantes la maduracion de la


afinidad y la regulacion de las clases de
inmunoglobulina con respecto al tipo y eficacia de
una respuesta inmunitaria? ~Como controlan las
celulas T estos procesos?

La mutaci6n gld afecta a CD90L, una molecula


necesaria para la apoptosis de los linfocitos
perifericos . ZQue efectos podria tener esta mutacion
sobre el desarrollo de las celulas B en los ganglios
linfaticos?

ZPueden ser nocivas las citocinas?

LECTURAS ADICIONALES
Brodsky FM, Guagliardi L The cell biology of antigen processing and
prese^tation . Anrw Rev lmmunol 1991 ;9:707-44,
Cantrell D- T cell antigen receptor signal transduction pathways- Ann,)
Rev Inun~.no+' 996,14259-74 .
Clark EA, Ledoetter JA . How B and T cells talk to each other. Nature
1994367 425-26 .
Fearon DT Carter RH . The CD19, CR2/TAPA-1 complex of B lymphocytes linking natural to acquired immunity . Annu Rev lmmunol
1995 ;13127-49,
Feldmann M, Brennan FM, Maini RN . Role of cytokmes in rheumatoid
arthritis . Aonu Rev lmmunol 1996 :14397-40,

Foy TM, Aruffo A, Balorath J, et al Immune regulation by CD40 and its


ligand CD39 . Annu Rev lmmunol 1996 ;14 :591-617 .
Lane P Development of B cell memory and effector function Corr
Opin Immunol 1996 ;8,331-36 .
Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA CD28/B7 system of T cell
costimulation . Annu Rev Immunol 1996,14 233-58,
Parker DC- T cell-dependent B cell activation, Annu Rev Immunol
1993,11,331-60 .
Romagnani S . Cytokine prodiction by human T cells in disease states
Ann,) Rev lmmunol 1994 :12,227-57 .

Desarrollo del sistema inmunitario


La mayoria de las celulas del sistema inmunitario
proceden de las celulas madre hematopoyeticas
El desarrollo de los diferentes tipos de celulas (estirpes
celulares) depende de las interacciones entre las celulas y las
citocinas .
Las celulas madre linfoides se desarrollan y maduran en los
organos linfoides primarios, mediante un proceso denominado
linfopoyesis.
Los linfocitos T que se desarrollan en el timo son sometidos a
procesos de selecci6n positivos y negativos .

l .a eficacia dcl sistema inmunitario depende de las interacciones


cntrc ntnCl10S componcntcs celulares \ humoralcs quc sc desarrollan cn ditcrcntcs ntontentos a to lark, do la sida fetal y
poco tientpo dcspues dcl nacimiento . Mochas de Ias celulas que
participan cn las respuestas inmunitarias proceden do las celu-

/ Las celulas B de los mamiferos se desarrollan


principalmente en el higado fetal y, a partir del momento del
nacimiento, en la medula 6sea . Este proceso continua durante
toda la vida del individuo. Las celulas B tambien son sometidas a
un proceso de seleccion en los organos en que son producidas .
/ La diversidad del repertorio de antigenos de los animales
maduros se genera durante la linfopoyesis, mediante la
recombinacion de segmentos genicos de los TCR y las Ig .
/ En los centros germinales se producen: prolderaci6n
oligoclonal de celulas B, conmutaci6n entre clases de Ab,
maduraci6n de la afinidad y desarrollo de la memoria inmunitaria .

las madre hematopoyeticas no difcrenciadas ii (\\H ) . AI scr


sometidas a ftctores microambicntales, coma interacciones
iclu1a-celula %, la presencia do citocinas soIUbles o unidas a
ntembrana, estas celulas dan lugar a xanas estirpes cclulares
'j~,f . 12 .1) .

Origen de las celulas del sistema inmunitario


timo

tejidos

tejidos

linfocitos
recirculantes

celula
interdigitante dendritica
celulas presentadoras de antigenos
Fig . 12 .1 . Todas las celulas que ven en esta figura proceden de
las celulas madre hematopoyeticas . Las plaquetas procedentes
de los megacariocitos se liberan a la circulacien . Los granulocitos
y los monocitos migran hasta los tejidos desde la sangre . Los
mastocitos se pueden encontrar en todos los tejidos . Las celulas B
maduran en el higado fetal y en la medula osea de los mamiferos,

linfocitos

y las celulas T maduran en el timo . El origen de los linfocitos


granulosos grandes con actividad NK no se conoce con certeza,
pero quiza proceden de la medula osea . Los linfocitos pueden
recircular por los tejidos linfoides secundarios . Las celulas de
Langerhans y las celulas dendriticas actuan como CPA en los
tejidos linfoides secundarios .

12

Desarrollo del sistema inmunitario

En Ions tctos Lie Ios nlamitcros las ( :rMH SC cncucntran en cl


sawn \ itclino, en CI higado, en cl bazo \ ell la nicdula osea ; en
condiciones nornulcs, dcspucs del nacimicnttr s- a lo largo dc la
cida adulta su prcscncia yucda limitada a la mcciula osca . Estas
(MH son capaccs dc renmarso a si mismas t, hajo la inllucncis
Lie Llitrrsos tactores dc crocinliento ciitcrcnciacion prosentos en
I :ts rcgiorncs 11cniatopmcticas, clan lugar a la nrayoria do las celu-

[as del sistema in n1unitario .


A partir de las Cr\iH so: originan cuatro cstirpes cclularcs
principalos:
" I~;ritroicic icritrocitos) .
" ,\lcgacariocitica I playuctas) .
" \liclo idc ~ `~ranuiocitoS 1. tagocitos moncn1uclcarcs) .
" I-intoitlc ihnlircitos) .
La mayor parts, aunquc no toclas, I:ts cclulas prosontadords tic
anti geno se onginan en pret ursores micloides. I .as cstirpcs naicloidc y lintoicic son escnciales para cl funcionanlicnto del sistema
inmunitario.

CELULAS MIELOIDES

cat'Cccn Cast tot.tln1cntr de CCltrlas innrtulitu -i :rs nladuras . t-Aistcn


algtmos dators quc indican quo: la dctitidad de Ion ncutrcifilos, talorrada mcdiantc la Lictcrnlinaci6n do la capacidad tagocitica o
gtrimiotaitica, CS n1cnor .t hr largo do la cicla total yuc ell la cid:a
adulta . Sin embargo, csto puede scr dcbido, en parts, a la inenor
conccntraci6n de opsoninas del sucro total, \ no a una c:tractcristica dc ],is prrpias cclulas . Para :LCtilarsc cn prcscncia dc opso
nines, los nctrtr6filos tlcbcn intcraccionar dircctanlcntc con mi
croorganisnlos y/o con I :ts citocinas producidas conic rcspucsta
a los cstimulos antigenicos. Fstc Itocho podria set- la c.ursa de la
mcnor antisidad Lie Ions neutrofilos cn las prinacras trios dc la cida .
I'ara migrar a Ices trjidos Ios ncutr6filos tambien tlcbcn scr actit tdos pretianlcntc por citocinas v quinaiocinas .

Desarrollo de los granulocitos y los monocitos


celula madre
hematopoyetica
pluripotencial

celula madre
linfoide

I-a miclopoycsis so: inicia ell el higado ticl tcto 111.1111,1116 aprtrxinlacian1CntC a las ,cis scn1 .u1as tic gcstacion. En Cstudios en yuc SC
11,111 cultitado in vitro colonias proccdcntcs tie cclulas madre inditiduales, se 11a demrrstrado yuc la primera celula progenitor a yuc
dan lugar las (AI H cs la unidad tirrnradrrra do colonias f L FC i,
qur a su 1 -cz peals dar lugar a granulocitos, eritrocitos, nxux>ci
toss 1 . megacariocitos (L'FC GFAI!sl1- I-a nladuraciom Lie Estas cclulas sc produce bajo Inn ctccnrs do los tactorcs cstirnulantes do ]as
colonias (CSF, del inglcs iolonr ctiruttlatiuq fhctat :o v do ditcrsas illtcrlcucinas, cntrc las yuc SC CncuCntran 11,-I, 11 .- ;;, 11 .-4, 11 .-5 C
11 .-6 i fit7. 1? .?) . Estas tactorres, quc son importantcs cn la rogulacion positisa do la llcnlatopowsis, proceden principalnlento de [as
Milks del cstronla dc la mcclula ()sea, pcro tambicn soil proxiucidas pcrr las tirrnlas maduras do las cclulas nlicloidcs y linfoidcs ditcrcnciacias . Esistcn otras citcrcinas (p . cj ., I'GFJiI yuc pucticn (:jet
scr una rc-ulacion ncgatica sorbro la 1lcrnatopowsis .

Los neutr6filos y los monocitos


proceden de una celula madre comun

Desarrollo de los neutrofilos


Lcra prcctu- sorcs tie Ions ncutrci1ilo, \' de los fagocitos ntononu
dearCs son las cclulas L'FC G.1. . AI it difcrcnciantiosc cstas cc
IUIas a Icr larger Lie la \i :a quc da lugar a los ncutroiilon, atrasics :ul
\arias trios nlortirlogicas hicn cictinidas . I-ors mieloblastos sc ditcrcncian en promiclocitos \ miclocitos, yuc nladuran \- soil libcrados a la circulation cn firrnia do: ncartr6filos . La ditcrcnciacicin
unidirettionlal Lie las Celulas dcscic L!FC-GM pasta ncutrotfos
maduros sc dcbc probablcnlcntc a la adquisicioin do rcccptorres de
tactorcs do crccimionto y ditercnciaci6n espccifcos a Io largo dc
las distintas lasts do dcsarrollo .
lluranto Cl I,rotcso yuc Lid lugar a Ion ncutrcifiltrs nldduros, Cn
Ids cclulas tan aparecicnclo \ dcsaparcciendo nlarcactorcs super
ficialcs tic ditcrCnciaciirn C-hs . 12 .3j . I'or cjcnlplo, UFC-Gt\i cspresa nlOICCLlIaS (:PH de class 1I \ ( :D38, marcddorcs Lie Ios quo:
carcccn los ncutroitilos maduros . ()tras n1olcculas de supcrficie
adyuiridas duranic cl prorccso tic ditcrcnciaciirn corn ( :1)13, pcquCnas CantidadCS do ( :1)14, CD 1- Col haptcno l .clcis X l, la integrina 11 1 CD29, VIA-4 (cadena a Lie (1)49(ij, las imcgrinas
.
Icutotitarias ( :l)I la, b, c 1 ul) asocidtias a cadcnds 0, dc CD 18,
.
hrs receptores del complemcnto 1 los rcccptorres do Fcy CD16
;,
.
.17
7,
i t.
.

Aa

Es diticil dcternlinar la icti\i(,iad timciornal Lie los granul0C)


tons cn sus ditcrcntcs cstadios do dcsarrollo, pcro parccc probable
yuc la funcionalidad total solos SC adyuicra cuando la celula ha
madurado conlpICtanlcntc . Esta conclusion SC basa en Cstutlios
sobre Ices sistenlas inmunitarios total y neonatal, clue sc crcc quo:

Fig. 12 .2 . Las cclulas madre hematopoyeticas pluripotenciales


dan lugar a unidades formadoras de colonias (UFC). UFC-GEMM
da lugar a todas las celUlas sanguineas con la excepci6n de los
linfocitos . Para que estas celulas opten por una de las cinco vias
posibles de diferenciaci6n (es decir, para que den lugar a
megacariocitos, eritrocitos [via BFU-El, bas6filos, neutrofilos o
eosin6filos) es necesaria la intervention de IL-3 y GM-CSF (factor
estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos), citocinas
que tambien son necesarias en la diferenciacion subsiguiente
entre granulocitos y monocitos. La diferenciacion de los
eosin6filos a partir de las UFC-Eo es promovida por IL-5 . Los
neutrofilos y los monocitos proceden de la action de G-CSF o MCSF, respectivamente, sobre las UFC-GM . Tanto GM-CSF como
M-CSF y otras citocinas (como IL-1, IL-4 e IL-6) promueven la
diferenciacion de los monocitos en macr6fagos . La
trombopoyetina JP) estimula el crecimiento de los
megacariocitos . (B = bas6filo, G = granulocito, M = monocito,
Epo = eritropoyetina, BFU-E = unidades formadoras de estallido
eritrocitario .)

C61ulas linfoides

Morfologia y marcadores de los granulocitos y monocitos en desarrollo


UFC-GEMM

marcadores

monocito

promonocito

UIU-ViV1

promielocito

mielocito

neutrofilo

CPH de clase II
CD13
CD14
C015
CD33
CD34

Fig. 12 .3 . Las c6lulas de las estirpes de monocitos y neutr6filos


se desarrollan a partir del precursor comun UFC-GM . La
diferenciaci6n a to largo de cualquiera de las dos via% tiene como
consecuencia la p6rdida de CD34 . Los monocitos conservan CD33

Desarrollo de los monocitos

Las LT( GM quC tic MtCgran en la s'ia do los monocitos sc trans101-111,111 en printer lugar en n1onoblastos proliterantcs. F.%tos se
ditercitcian cn promonocito% s-, finaltncntc, cn monocitos circulantes maduros. Se crcc que Icts monocitos circulames Ccnlstittttcn urta rcscna quo: sine para rccntplazar a los macr6tagos rcsidentes Cn los tcjidos, por cicntplo los ntacr(itagos altectlares. El
C0ttjuntot dc totdots I(ts macroitago  sc dcnotmina sistcma ntotnotnuclcar fagocitico {\ . cap. 2 ) .
Al igual yuc Icx ncutrofilos maduros, los monocitos t . Icx n1acr(itagos nlaclurcts Picrticn CI marcadotr (:1)34. Sin embargo, al
contrario que Icts ncutritfilos, sigucn cxprcsando cantidadcs int
portantes do ntolcculas CPI 1 tic class 11 ffia. 12 .31. EStAS m(tlccu
las son importantes :a la horn do prcscntar los antigcnos a ]as celulas T. En Icts n1ctnOCitcts tanlbicn Puedcn aparcccr n1tICl1os dc Icx
marcadores dc supcrficic do Icts ncutr(ifilos maduros I v f{q . 2.201') .
Comp ocurrc coil los ncutrotilos, es diticil deterntinar la ca
pacidad tUncional de lots monocitos en sus ditcrentes Cases de
desarrolao . Sin embargo, Cstudios Ilcvados a cabo in vitro cctn
detcrminadas lincas cclularcs dc mnutrcs micloides I yuc SC Crcc
quc rcprcscntan Ciistintcts Cstadi(ts tic la ClitcrcnCidCion tlc Ios n1onocitos) indican yuc la cficacia tagocitica v la citotoxicidad ntcdiada por rcccptorcs dc Fc s6lo son optima% cn los tnacr6tagos
maduros. Los monocitos dc Ics adultos \ lots rccicn nacidos pros
dUCetl la CitOCIna II .-1 con la ntisma cficacia, pcro la potcnciacion dc tuncioncs inducicia pctr cl I I \y cs tncnor en los nlonocitots nconatalcs yuC en los dc Ics adultos.

Las celulas dendriticas probablemente se


desarrollan tambien a partir de las celulas madre
de la medula 6sea

Adcmas do lu> macrotagos, la maVctria (IC Ids celulas prcscntador


vas dc antigcnos ; (:P._\ l clasiCas, Cntrc las yuc se CnCUCntran las Celulas dendriticas titliCUlarcs_ las celulas de Langerhans x las celulas interdi`;itantcs, SC Cncucntran presentcs Cn cl nlontcnto del
nacintiCnto . Su origcn sigue sin cstar clam, ttutque es probable
que la nla'oria de ellas protscnga dc las celulas madrc dc la tic
dula 6sca . Una posibilidad cs yuc procedan dc la ntisma cclula
precursor, ( :1)34' f (.'F( :-GEMMj. En esc caso, las diferencias
mortitl(igicas, citoquimicas y fiutcionalcs sc dcbcrian a intlucncias
microambicntalc,, locales, comot la prcscncia dc citotcimas . aun
asi, tambicn cs posiblo quc Ins CPA proccdan dc otras celulas
madre t . C(nlstitu\an una cstirpe ditcrente . Una excepci(')n dcstacada cs la Celulas titlicular ticndritica `(DFl, Iocalizada cn lots

y las molecular CPH de clase II, quc desaparecen en los


neutr6filos maduros. Los monocitos expresan CD14, que solo es
expresado d6bilmente por algunos granulocitos, probablemente
activados.

contras gernlinalcs dc los titliCUlos lintitides SCCUnclarios, Clue SC


puodo ctriginar en clententos ntesenquintales . En cl nx ntcntot del
nacinlicnto las (.DF ca CStan prescntcs en los t6hculos primarios
tlc Ios cirgamts htltoitiCS Pcr66COS c, a ciifcrcncia dc otras APC
yuc son moi(ilcs, ],is CDF son scsilcs.
Las CPA aparcccn en cl tinto en trues ntus tentpranas dcl desarrollo, v su papcl cn la rcstriccio n CPH v cn la sclccci6n timica
implica quc al menots una parts dc cllas dcbc Iraber alcanzadot la
madurez en csc montcnto . Sin cnthargo, exta clam quc 1 .1 actis-idad CPA cn cstas tares tcmpranas toxlaria not cs optima . Petr cjemplo, las rata% rccicn nacidas no son capaccs dc iniciar una rcspucsta
dc anticucrpcn frcntc a critrocitots dc carncro, a no scr quc se ICS
intcctcn CPA proccdctttcs do indisiducts adultos (fin . 12 .4) .

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO


En las primeras fases de la vida la concentraci6n
de componentes del complemento es baja

FI sistcma del Conlplcrncnto Cs otra picza importantc del sistcma


innlunitario innatot, dcscnlpcna tin papcl dc Bran importancia
en la proteccio'tn trcntc a lots microorganismos. SC 11an tiesCUbicrto unas 30 protcinas plasntaticas pcrtcnccicntcs a cstc sist(:nta f \. cap. 4) . Estas proteinas aparcccn durante cl dcsarrollo del
fctot, s . sc dctcctan antes quc Las IgM circulantcs ftia. 12_Sj . Su
conccntraci(in en CI SUCI- 0 dC Icx rccicn naCidots %UPctnC CI St160%i, dC la sic un indis iduo ldUltO .
EI Itechot do quc Ion comtpomctncs del complcntcnto aparczcan cn cl sucro antes yuc las Ig,\l indica yuc este sistcma, junto
Cctn las celulas fagociticas, constituv() cl primer mecanismo dc
protcccioin innlunitaria dc lots anintalcs, anterior al Ccsarrollo
tic los antiCUCrpcts en Cl proccso ctolutisot . P(n- tantot, ell Cicrto
scntitlo, la ontogcnia rctlcja la filogcnia.

CELULAS LINFOIDES
Estudios rccicntcs en ratoncs ban dcntostradot yuc cl precursor
lintitidc comun sc origin, cn la nlitad caudal dc la csplactt(tpleura . Estas celulas posiblctncntc migran pctr t is circulatoria 1lasta cl
saco sitclino v cicspucs lrasta los organos lintitides primarios,
el limo c higado fetales, donde se com-icrten en celulas 11 s. Y. Los
IItlfOCitOS nladuros migran hacia Icts tejidors linfoides secundarios,
dondc pucden responder trcntc al antigCno .

Desarrollo del sistema inmunitario

Desarrollo del funcionamiento de las CPA


extraction de
F
esplenocitos de
una rata adulta

inyeccion de
esplenocitos de
rata adulta y
SRBC a una
recien nacida

determination de
la respuesta de
`ant icuerpos
' mediante el titulo
de hemolisinas

Desarrollo del sistema del complemento


Clq
componentes
del
complemento
(50-60% de las
concentraciones
del adulto)

C2
C3
C4
C5

1 . SRBC
solamente

IgM
SRBC

2 . esplenocitos
~adu'tos !+ CPA)

SRBC

3 . esplenocitos
adultos (- CPA)

SRBC

4. timocitos
adultos

SRBC

IgM (1-2% de las


concentraciones
del adulto)

7 8 9 nacimiento
5 6
gestation (meses)

Fig . 12 .5 . Momento de aparicidn de los componentes del


complemento en los tejidos fetales humanos . En el nacimiento, las
concentraciones de la mayoria de los componentes del
complemento alcanzan mas del 50% del valor normal de los
adultos . Por el contrario, las Ig no se producen hasta mucho mas
tarde .
0

2 3 4
5 6 7
8 9
titulo de hemolisinas SRBC (109 2 )

Fig . 12 .4 . Desarrollo del funcionamiento de las CPA :


procesamiento y presentacien de Ag . Se inyectaron a varios
grupos de ratas recien nacidas eritrocitos de carnero (SRBC, del
ingles sheep red blood cells) solamente (1), una mezcla de SRBC
y celulas de bazo (con CPA) de ratas adultas (2), una mezcla de
SRBC y celulas de bazo (sin CPA) de ratas adultas (3) o SRBC y
timocitos de rata adulta (4) . La rata adulta era de la misma cepa
quc la recien nacida . Se midis la respuesta de Ab en cada una de
los grupos . Las ratas recien nacidas a las que se inyectaron
solamente SRBC no produjeron Ab frente a este Ag . Sin
embargo, cuando se les inyectaron conjuntamente celulas de
bazo con CPA, si que se produjo la respuesta . Las celulas
de bazo (sin CPA) y los timocitos tampoco fueron capaces de
inducir la production de Ab . Esto demuestra que las CPA de las
ratas recien nacidas no son capaces de procesar y presentar
los Ag con eficacia .

Las celulas T se desarrollan en el timo


El desarrollo se inicia con la inmigracion
de las celulas madre

El tinu~ ,c dcs,trnrlh a partir tic la terccra (\ en :tlgunas espCcics


tambicn la ctiarta i I)olsa tahngca, cn forma de tin rtidinaento cpitelial do origen ecto v endodcrinico que cs colonizado per cclulas rnadrc trail sportadas por la Sangre . Parece yuc soil ncccsarias
rclatit-amcllte pocas Cclulas nradre para gencrar till cnorme rc
perterio dc ccltilas T ntaduras con receptores dc antigens dc cs
pcciticidad naut tariada . Hat do% capas tic tcjido cinbrionario
clue intervicncn en la tornaacicm del entranaado timica, al incnos
en el rat6n : el cctodermo del tercer stirco braquial, yuc forma cl
cpitelio del cortex del tinio, t el cndcrdermo do la terccra holsa taringca, clue sc ditcrencia t da lugar al cpitclio tic la inedula del
timo .
Los estudios cxpcrinacntalcs indican clue la migration dc las
celulas rnadrc hasta ell tints no cs tin process alcaterio, sing yuc
cs dcbido a ,cflales gtriinicxacticas emitidas intcrmitcntcmcntc
por el rudiments timica . Una tic dichas posiblcs scriales cs la
(3? naicroglobtilina, tin csnaponcnte tlel (,PH de claw 1 . I'.n Iss
p,ijaros las cclulas madrc cntran al timo cn dos o posiblcinentc
trcs oleadas, pcro no sc sabe si dichas oleadas se producen cn los

naamiteros . Una tcz en el tinao y bajo la influcncia del inicrocntorno cpitclial, las celulas madre se cnapiczan a diterenciar para
dar lugar a linfocitos timicos I'cicnoniinados tinaocitos) . Existe
una cierta polenaica accrca dc si las celulas madre clue Ilegan al
tinao son cclulas pre-T s no, es decir, si cstan prograntadas para
comcrtirse en cclulas T antes dc Ilegar al timo . Aunque las celulas ntadre cxpresara ('1)i, cxisten bastantes datos clue indican clue
soil Pluripotcnciales . Ell cstudios in vitro se ha conseguido generar grantilocitos, ( .PA, cclulas \K, ciaulas B v cclulas naieloides a partir dc los prcCUrssres licniatalxncticos prcscntes en el
tinao, to que csnfirnaa clue la celula prctinaica originada en la medula 6sea t clue Ilega al tinao es mtiltipotencial . v
El desarrollo de celulas T se produce a medida
que se van desplazando los timocitos desde el cortex
hasta la medula

EI tim<~ csti di%idide~ cn Iol,tilillos . (lada uno dc ellos esta formader por una region cortical t una region naedular f v. cap . 3), cn
las que se enctientran cclulas epiteliales, naacr6fagos y Cclulas intcrtiigitantcs proccdcntes de la medula coca y ricas ell antigenos
( :PH dc clasc 11 . Estos tres tipos dc Cclulas intcrtienen decisis, ainente en la diferenciaci6n de los lintocitos T y~ra . I2.b) . Par
cjcnlplo, lax Cclulas epitclialcs cspccializadas dc ]as rcgiones pcrjtcricas del c()rtex i cclulas -nodriza "" del tinao) conticncn timocitos intracitoplasmaticos cn las vesiCUlas dc su citoplasma, sicndo
posihlc yuc intcrtcn,,an cn el proccso dc education timica
i X. mas adclantc j . La prinicra zona quc colonizan las celulas naadre proccdcntes de la medula 6sea cs la rcgjon subcapsular tic[
tinio . Estas Cclulas dan lugar a lintoblastos dc Bran tarnaho clue
prolitcran actit :uaacnte, son capaces dc renovarse a si mismos t
dan Itigar, finalnacntc, a la poblaci6n dc timocitos .
Hat muC11os ntis lintoiltOS en fast tic desarrollo (85 90%l
cn cl clrrtex del tinao yuc en la medula . Adcrnas, los esttidios firncionales y los naarvadarcs dc la sul)crficie CClular indican quc los
timocitos corticales son mcnos naaduros que los timocitos medulares . Esto demuestra yuc las Cclulas corticales migran hacia
la medula, cn dondc nt :uiuran . La mat- oria dc las Cclulas T naaduras abandonan el tinao a crates dc tcllulas poscapilares localizatlas cn la region clue limita el cortex t la medula . Sin embargo,
pucde que existan otras vias dc Salida, Coma los t -asos linflticos .

Celulas linfoides

Posicion y estructura del timo

timocito
cortical
celula en
destruccion
macrofago con
cuerpos
tenibles
septo
epitelio
cortical

celulas
interdigitantes

corptisculo
de Hassall

Fig. 12 .6 . El timo es un organo bilobulado y encapsulado, cada


uno de cuyos lobulos principales se encuentra dividido por septos
en lobulillos mas pequenos . El cortex contiene timocitos
corticales, densamente agrupados y en fase de division activa, que
se hallan inmersos en un armazon de celulas epiteliales que se
extiende hasta la medula . La medula contiene menos linfocitos,
pero mas celulas presentadoras de Ag procedentes de la medula

El fenotipo de las celulas T se modifica


durante el proceso de maduracion

AI igual que ocurrc cn cl desarrollo do Icn granulcacirc~, Icn 111nocitos, a to Lugca del proccuo que Ilesa desdc la celula m:ulrc h;tsta la cclula I'llradum aparcccn L dcsaparcccn discrsos m:u'cadorcs
do ,, ditcrcnciacic~n "> Con inaportancia fiuacional . I :I analisis tic los genes clue codifican los reccptorcs Lie [as celulas I u(9 c 7c6, asi collao
ell Icn Lluc
otros estudios
SC hall cuminado los cambios do los antigcnos Lie la supcrficic Lie la nrembrana, sugicren yuc en cl timo
existcn al menos dos s'ias tic difcrcnciacicin do ]as celulas T. Noi Sc
sabc si cstas dos sias son cccmplctamentc indcpcndicntcs, auncluc
parece inns probable que diwrjan a partir de una via comull .
Sol:unentc una pcqucna proporciun do lintixitos timicos maduros, mcncn' cic[ 1"6, cxprcsan cl T( :R ;, ti . (:asi todos los tinlLnitos Sc
diterencian dando lugar a celulas ion TCR ufl, yue ccnlStitus en la
masoria do los fntiicitos T 1 >9TI,i que se encnentran en los tcjidos linfoicics sccundarios s en la circulaci6n (c. caps . 2 ) 3' .
Los analisis tcnotipicc>s hall dCm0Strado una scric Lie cambios sttcesisos a to largo del [VOCCSCi de maduraci6n Lie has celulas T Lic los antit;cnos do supcrlicic de la nicnibrana (kq. 12.'1. De
fbrnaa simpflicada, cstas sariacioncs trnotipicas SC ajustall al siguiente naodelo trifasico .

Timocitos de fase I (tempranos). Esta talc SC Isucdc dis idir ell


dos estadios . En IIrillcihio I .as celulas expresan CD44, CD25 .
Son ('1)4 , ( D8 tCIuLas dohlcs nc`;.ttirasl s 1(>S genes para 1'C:IZ
1
nwestran ccnafiguraciom do linca germinal . Fil cstc estadio las celulas pueden originar otras lincas Is'. .anrcs~. En CI scgundo cstadio ]as Celulas picrden ('D44, pcro %igucn sicndo dcabIC ncgatis as
para (-D4 s- (:D8, con rccirdcllamiCllto Lie la cadcna (i del C(K
Exprcsan ( :D3 dSOtladu do T('R citoplasmatico, pcro no do supcrficic v ya cst:in compromctidas para SCI - celulas T. Estas Celu
Las cxprcsan CD ;', (.D2 s ('D;. Los marcadc>rcs do proliteraciein, como cl receptor Lie transferrina (CD7I I s ( .1)3 .S (un
ell
marcador prcscntc
todos Ices prccursorcs Lie celulas Itcniatoposcticas ell has tries illiciales do diterenciacicm'i, tambien Sc cxprcsan ell esta Ease . ()hserscsc yuc ningumi do Ices marcadores

osea, tanto celulas interdigitantes como macrofagos . Los linfocitos


en fase de desarrollo estan estrechamente asociados con las
celulas epiteliales y las celulas interdigitantes, que son
especialmente numerosas en la region limitrofe entre el cortex y la
medula . El timo contiene unas estructuras epiteliales de aspecto
espiral denominadas corpbsculos de Hassall, cuya funcion no se
conoce .

Lie hrcilitcraciern CS cspccifico de la cstirpc de celulas T. Sill cmhargo, la predisposicic'm tic cstos timocitos tcmpranos a conscrtirsc en celulas T yucda dcniostrada por la cxistcncia Lie rcordcnacicmcs de los genes do las cadenas (3 do los TC R, asi ccnnc~ pcir
la c\prcsi6n del iomplcjo asociado al IY'R I( D3'1 en cl citci
plasma, :uimluc no en la mcmbr:uia .

Timocitos de fase 11(intermedios o comunes) . Lstc,s tinioOtcrs 0)itstituscn .tlrCkit'dol' dcl


do la, celulas linf6idcs que
ccmticnc CI Limo en ull mWuentc~ dAdc~- tic caractcriian por la
al,aricicin Lie marcaLiorcs do supcrficic adicicmalcs, como ( :DI,
asi como por la cxprcsion simultanca Lie (:D4 s ( .Dl; ell la misnaa celula (por to yuc se dcncnninan celulas -dcablcmcntr positisas" , 1, sicndo ncgatisos CD44 s (:I)25 . Ell cstos timocitos intermedicas sc rcordenan Icas genes yuc codifican la cadcna a do los
C('R ; en la supcrficie cclular sc cxprcsan pcclucnas Calltidadcs de
las Li()s cadcnas del receptor up, asociadas a polipeptidos Lie] complejo receptor antigenico ( ;D3 .
Timocitos de fase 111 (maduros) . F'stos time>citos prcscntall
imporramcs camhios fcnotipicos, cim-c los Lilac Licstacan la dcsaparicicin tic ('I)1, la prcsencia ell la ntcinbrana iclular Lie ( .`1) ;
asociado con ulla Bran cantidad do TCR uji la diferenciacicill ell
den stibpohlaciones celulares, una de las ctmlcs cxpresa C,D4 Y la
otra C.DS i;positivos scncillos) . En csta fast, la masoria do Ices ti
ntocitos carccell tic ('1) .;S v del receptor Lie transtcrrina,' son
practicamcntc indistillguiblcs tic las celulas C maduras circul .utell
tcs. Codas las celulas prcscntcs
la medula cxprcsan cl receptor
(11144, yuc sc crcc yuc csta rclacionado con la migration \- cl
ascntatnicnto ell los tcjidos lintiiidcs pcritcricos. La sclcctina L
tanabien sc cxprcsa en csta Case .
La diversidad de los receptores de las celulas T
es generada en el limo

I,as celulas T ticncn que rronukCr una amplia saricdad do anti


v,cncn difercntes . Icas genes do Icn IY :R cut s vi rxhcrimrnrua
fcnomcnos Lie rcccmibinacic'm sennatica durantc su desarrollo ell

Desarrollo del sistema inmunitario

Maduracion de las celulas T humanas


marcadores

fase pretimica

reordenamiento del
gen TCR

c6-ex del timo

fase I
II

fase II

medula
del timo
fase III

-~
u

moleculas
expresadas
Tdt
CD44
CD25

CD3
yciTCR
ul3TCR
CD4
CD8
CD1
CD7
CD5
CD2
CD38

rl unlit, yuc clan hitgar a los genes tirncionales dc los ditcrcntcs reccptorcs cic las cclulas'1 f\ . cap . 8) . Las cadcnas 13 y 6 cst5n coditicadas por segmcntos genicos V, 1 v J . Las cadcnas a v Y solo
utiliz :ui segmcntos V ~ . J. Lots genes I'( R yuc sc