Regulacin de la respuesta inmune

Mecanismos de regulacin del sistema inmune sistmico. La respuesta inmunitaria, al

igual que todos los sistemas biolgicos, est sujeta a diversos mecanismos de control que
sirven para mantener al sistema inmunitario en un estado de reposo cuando la respuesta a
un determinado antgeno ha dejado de ser necesaria. Las respuestas inmunitarias eficaces
son el resultado final de una serie de interacciones entre el antgeno y una red de clulas
inmunolgicamente competentes. La naturaleza de la respuesta, tanto cuantitativa como
cualitativamente, est determinada por muchos factores, entre ellos la forma y va de
administracin del antgeno, el transfondo gentico del individuo y cualquier antecedente
de exposicin previa a ese antgeno o a otro que presente una reaccin inmunolgica
cruzada con l, o incluso la presencia de anticuerpos frente al antgeno.
Regulacin gentica, neuroendocrina, por anticuerpos, por citocinas y por clulas.
Regulacin del sistema inmune secretor. El antgeno desencadena la respuesta
inmunitaria, activando clulas T y B, provocando la expansin clonal y la generacin de
mecanismos efectores humorales y/o celulares que van dirigidos a eliminar el antgeno.
Una vez eliminado el antgeno, las clulas vuelven al estado de reposo. La naturaleza del
antgeno tiene una influencia significativa sobre el tipo y magnitud de la respuesta
inmunitaria que aparece. Estos efectos reguladores son de diferentes tipos: a) Antgenos
diferentes, desde el punto de vista qumico, estimulan diferentes tipos de respuestas
inmunitarias (los antgenos proteicos inducen respuestas humorales y mediadas por clulas
-T dependicentes-, los polisacridos y los lpidos no pueden ser presentados asociados al
MHC, de manera que no pueden estimular a las clulas T restringidas por el MHC, ni
inducir respuestas inmunitarias mediadas por clulas -T independientes-. Las respuestas de
anticuerpos frente a polisacridos y lpidos se componen en gran medida de anticuerpos
IgM. Las protenas estimulan el cambio de isotipo, la madurez de la afinidad y la
generacin de linfocitos B de memoria. b) La cantidad de antgeno a la que se expone un
individuo influye en la magnitud de la respuesta inmunitaria generada. La dosis ptima de
inmunizacin vara dependiendo del antgeno. En general, dosis elevadas o la

administracin repetida de antgenos proteicos tienden a inducir la tolerancia especfica de

la clula T, y a inhibir las respuestas inmunitarias. Grandes cantidades de antgenos
polisacridos pueden inducir la tolerancia en linfocitos B especficos y de este modo inhibir
la produccin de anticuerpos. c) La respuesta inmunitaria frente a un antgeno vara de
acuerdo con su puerta de entrada. Los antgenos administrados por va subcutnea o
intradrmica suelen ser inmungenos, mientras que cantidades elevadas de antgenos
administrados por va intravenosa u oral suelen inducir la falta de respuesta especfica,
generalmente debido a la induccin de tolerancia en los linfocitos T, B o en ambos, o a la
estimulacin de clulas T supresoras especficas.
Cuando un antgeno se elimina mal puede provocar una respuesta inmune crnica con la
consiguiente inmunopatologa. Tambin en algunos casos se observa falta de respuesta a un
antgeno que puede ser debida a la ausencia de linfocitos maduros especficos para ese
antgeno o por carecer de molculas del MHC capaces de unirse a los epitopos. Tambin la
respuesta inmunitaria cambia dependiendo de la forma de presentacion del antgeno a las
clulas inmunitarias: a) Cuando un antgeno se procesa por la va endoctica, va a asociarse
a molculas de clase II, activando poblaciones CD4+, que actuaran como cooperadores
para los LB, o que mediante citocinas, activaran a los macrfagos. No hay generacin de
clulas T citotxicas. b) Cuando un antgeno se procesa por la va biosinttica se asociar a
molculas de clase I y podrn activar clulas CD8+ (generacin de poblaciones
citotxicas).
El anticuerpo es capaz por s mismo de ejercer un tipo de control retroalimentario. a)
Bloqueo del antgeno por anticuerpos. Depende en gran medida de la concentracin del
anticuerpo y de su afinidad hacia el antgeno, en comparacin con la afinidad hacia los
receptores de las clulas B. Slo las clulas B de alta afinidad podran competir con xito
frente al antgeno. b) El anticuerpo puede inhibir la diferenciacin de las clulas B por
ligamiento cruzado del receptor antignico con el receptor Fc de dichas clulas.
Los inmunocomplejos pueden tanto inhibir como aumentar una respuesta inmunitaria. a)
Inhibicin: cuando el receptor Fc de la clula B se liga cruzadamente con el receptor para

el antgeno mediante un complejo antgeno-anticuerpo, se suministra una seal de la clula

B que impide a sta entrar en la fase de produccin de anticuerpos. b) Aumento: el
anticuerpo favorece la presentacin del antgeno a la clula B cuando se encuentra presente
en una clula APC, unido mediante los receptores Fc.
Red de anticuerpos. Regulacin Idiotpica. Los idiotipos de las inmunoglobulinas
(determinantes antignicos configurados por las partes V -variables- de las cadenas H y L)
constituyen un amplio repertorio de autoantigenos. El sistema inmune no ignora estos
autoantgenos, sino que forma otros anticuerpos frente a ellos. Se formar as un entramado
de idiotipo-antiidiotipo, que en estado de reposo del sistema inmune tiene un equilibrio
cuantitativo y cualitativo. Cuando un antgeno aparece, se producen anticuerpos contra l y
ese aumento de un idiotipo favorecer el aumento de anti-idiotipos que regularn la
respuesta.
Regulacin por Linfocitos. Las clulas T ejercen un papel fundamental en la regulacin de
la respuesta inmune. Las clulas Th, a travs de su interaccin con las clulas presentadoras
del antgeno, portadoras de pptidos antignicos asociados con el MHC de clase II,
desempean un papel primordial en la respuesta inmunitaria. Estas clulas reconocen
determinados epitopos y, de este modo, seleccionan aquellos que van a actuar como dianas
para las funciones efectoras relevantes. A continuacin pueden seleccionar y activar las
clulas efectoras apropiadas. Pueden ayudar a las clulas B a elaborar anticuerpos y a
modular las acciones de otras varias clulas efectoras, entre ellas las clulas Tc, las clulas
NK, los macrfagos, los granulocitos y las clulas K. Muchos de estos efectos estn
mediados por citocinas producidas por los Th (INFgamma, IL2), aunque tambin tienen
importancia las citocinas procedentes de otras clulas especialmente de los macrfagos.
Tanto las clulas T como las B pueden recibir la influencia , a su vez, de las clulas Ts.
Contribuyen a regular el tipo de respuesta inmune, a travs de las subpoblaciones Th1 y
Th2. Las clulas vrgenes que no han sido previamente estimuladas, liberan solamente IL2.
La estimulacin de corta duracin conduce al desarrollo de clulas Th0, que pueden liberar
una amplia gama de citocinas. Tras la estimulacin crnica surgen los tipos celulares
especializados Th1 y Th2. Las clulas Th1 liberan IL-2 e INFgamma, mientras que las

clulas Th2 liberan IL4, IL5, IL6 e IL10. As, las clulas Th1 tienden a activar a los
macrfagos, a la expansin clonal de las clulas T, y a la activacin de Tc y clulas NK.
Los Th2 tienden a aumentar la produccin de eosinfilos y de mastocitos, as como a
favorecer la produccin de anticuerpos, incluida la IgE. Estas clulas responden bien a los
antgenos presentados por las clulas B. Una vez establecidos estos patrones de respuesta,
cada uno de ellos es capaz de suprimir el otro, ya que el IFNgamma procedente de las
clulas Th1 inhibe la proliferacin de las clulas Th2, mientras que la IL10 de stas ltimas
reduce la secrecin de citocinas de las primeras, y quiz tambin de las clulas Tc y de las
NK.
Las clulas T supresoras (Ts) se inducen con concentraciones altas de antgenos protecos o
de haptenos qumicamente reactivos administrados por va intravenosa o sin adyuvantes.
En estas condiciones se favorece la interaccin directa de los antgenos con los linfocitos
sin la participacin de las APC, y se cree que las clulas supresoras reconocen antgenos sin
las molculas del MHC. Las clulas supresoras pueden producir un exceso de citocinas con
funcin inhibidora. Por ejemplo, el TGF-beta es un potente inhibidor de la proliferacin de
las clula T y B. Las clulas que secreten grandes cantidades de esta citocina pueden actuar
como clulas supresoras. Las clulas productoras del IFNgamma (Th1) pueden actuar
como supresoras de la produccin de IgE, y las clulas que producen IL4, IL10 e IL13
(Th2) pueden suprimir la inmunidad mediada por clulas y la hipersensibilidad retardada.
Varias poblaciones de clulas T son capaces de suprimir diferentes respuestas inmunitarias
y puede no existir una nica poblacin de clulas supresoras. Algunas clulas T pueden
secretar activamente receptores de citocinas que puedan suprimir la activacin linfocitaria
inhibiendo de forma competitiva las acciones de las citocinas. Los linfocitos T CD8+ y
algunos CD4+ especficos para el antgeno pueden lisar de forma especfica clulas B y Th
que expresen determinantes antignicos protecos extraos asociados a sus molculas del
MHC respectivas. Esta lisis puede ser realizada por contacto directo clula-clula o por la
secrecin de citocinas como el TNF y linfotoxina.
Existen muchas formas por las que los genes de cada individuo pueden influir en la
respuesta inmune. Se conoce desde hace tiempo que la capacidad de responder contra un

antgeno es distinta entre los distintos individuos. Con los avances tcnicos se han podido
analizar ms detalladamente cuales son estos genes y se ha demostrado que el MHC juega
un papel fundamental, aunque tambin algunos genes externos al MHC pueden influir en la
respuesta inmune.
Otra forma de regulacin de la respuesta inmune es la modulacin por las influencias del
sistema nervioso y endocrino. Se sabe desde hace tiempo que las situaciones de estrs
pueden conducir a una supresin de las funciones inmunitarias, como la respuesta de los
linfocitos a los mitgenos, o la capacidad de recuperacin frente a la infeccin. Sin
embargo, es mucho ms difcil hallar relaciones directas a nivel celular o molecular que
expliquen estas observaciones. En general, existen dos vas principales por las que los
fenmenos que ocurren en el SNC podran modular la funcin inmunitaria: a) La mayora
de los tejidos linfoides reciben inervacin simptica, tanto a los vasos sanguneos que
pasan a travs de los tejidos como directamente a los mismos linfocitos; b) El sistema
nervioso controla directa o indirectamente la produccin de diversas hormonas, en
particular corticosteroides, hormona del crecimiento, tiroxina y adrenalina. Los linfocitos
expresan receptores para muchas hormonas, neurotransmisores y neuropptidos, entre ellos
para esteroides/catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), endorfinas, etc. La expresin y
la capacidad de respuesta varan entre las diferentes poblaciones de linfocitos y monocitos.
Un control especialmente importante es llevado a cabo por los corticosteroides, los cuales
pueden liberarse durante el estrs y son inmunosupresores in vivo.
Tabla. Regulacin de la respuesta inmune

Sistema inmune= Fbrica de respuestas especficas a

substancias exgenas que no conoce de antemano
Respuesta inmune eficaz

Control de la infeccin

Regulacin de la respuesta

por Antgeno
por Anticuerpos
mediante Clulas T y Citocinas

por Redes Idiotipo-Antiidiotipo

por Regulacin Neuroendrocrina

Bibliografa complementaria:
Regueiro JR, Lpez Larrea C. Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune (2
Ed). Madrid, Editorial Mdica Panamericana, 1997.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology (5th Ed.). London, Mosby, 1998.