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Revista  da  Sociedade  Brasileira  de  Medicina  Tropical
AÑOS Revista  de  la  Sociedad  Brasileña  de  Medicina  Tropical
Vol.:56  |  (e0260­2022)  |  2023
doi https://doi.org/10.1590/0037­8682­0260­2022

Artículo  de  revisión

Biomarcadores  de  daño  renal  en  leptospirosis

Pablo  Uribe­Restrepo[1]   ,  Claudia  Muñoz­Zanzi[2]     y  Piedad  Agudelo­Flórez[1]  

[1].  Universidad  CES,  Escuela  de  Graduados,  Medellín,  Antioquia,  Colombia.

[2].  Universidad  de  Minnesota,  Escuela  de  Salud  Pública,  Minneapolis,  Minnesota,  Estados  Unidos  de  América.

ABSTRACTO

La  leptospirosis  es  una  infección  zoonótica  con  una  distribución  global,  aunque  tiene  un  mayor  impacto  en  las  comunidades  agrícolas  y  urbanas  rurales  marginadas  en  
los  países  en  desarrollo.  La  lesión  renal,  que  puede  provocar  infecciones  graves  y  letales,  es  la  complicación  más  frecuente  asociada  con  la  leptospirosis.  Se  están  
estudiando  nuevos  biomarcadores  como  herramientas  para  evaluar  el  daño  renal  en  diferentes  procesos  patológicos  para  mejorar  la  detección  temprana.  Esta  revisión  
tuvo  como  objetivo  recopilar  información  sobre  el  uso  de  nuevos  biomarcadores  renales  para  la  leptospirosis  humana.  Se  realizó  una  búsqueda  bibliográfica  en  
septiembre  de  2021  utilizando  los  parámetros  “((riñón)  OR  (renal)  OR  (enfermedad  renal  crónica)  OR  (lesión  renal  aguda))  AND  ((biomarcador)  OR  (marcador))  AND  
(( Leptospira )  O  (leptospirosis))”.  La  revisión  identificó  11  estudios  originales  que  evaluaron  el  desempeño  de  15  biomarcadores  renales  relacionados  con  la  leptospirosis.  
La  evaluación  de  la  evidencia  de  la  utilidad  de  los  biomarcadores  fue  limitada  debido  al  pequeño  número  de  estudios  y  tamaños  de  muestra.  Aunque  algunos  
biomarcadores  se  asociaron  con  la  enfermedad  renal,  ningún  biomarcador  específico  parecía  estar  listo  para  la  práctica  clínica  y  se  necesita  más  investigación  en  este  
campo.

Palabras  clave:  Leptospira.  Leptospirosis.  Biomarcadores.  Lesión  renal  aguda.  Nefropatía.

INTRODUCCIÓN y/o  por  la  persistencia  de  Leptospira  en  el  riñón4 .
Herat  et  al.  identificaron  ERC  después  de  LRA  relacionada  con  leptospirosis  en  el  
Leptospira  es  un  género  de  bacterias  espiroquetas  altamente  móviles  que   9%  de  los  pacientes  en  un  estudio  prospectivo  de  dos  años5 .
comprende  especies  patógenas  y  saprofitas.  La  interacción  entre  una  especie  
patógena  y  un  huésped  susceptible  puede  conducir  a  la  leptospirosis.  La   La  enfermedad  renal  crónica  de  etiología  desconocida  (ERCd)  ha  surgido  
leptospirosis  humana  es  una  zoonosis  reemergente  de  distribución  mundial,   como  una  causa  de  ERC  en  las  comunidades  agrícolas  de  las  regiones  
presentando  un  promedio  de  1,03  millones  de  casos  y  58.900  muertes  cada   tropicales  cálidas,  y  se  han  propuesto  como  causas  probables  las  toxinas,  los  
año1 .  La  leptospirosis  varía  de  leve  o  asintomática  a  mortal.  El  riñón  es  uno   agentes  infecciosos  y  el  estrés  renal  relacionado  con  el  calor6 .  Entre  las  
de  los  principales  objetivos  de  la  patogénesis  en  la  interacción  Leptospira­ diferentes  explicaciones  de  la  ERCDu,  algunos  autores  sugieren  que  Leptospira  
huésped ,  y  durante  la  enfermedad  aguda,  la  insuficiencia  renal  es  común  y  la   podría  jugar  un  papel  en  la  etiología,  ya  que  la  bacteria  tiene  tropismo  renal  y  
persistencia  bacteriana  dentro  del  riñón  conduce  a  la  fibrosis2 . los  hotspots  regionales  se  ubican  en  áreas  en  las  que  ambas  enfermedades  se  superpon

El  daño  renal  resulta  en  una  función  disminuida  y  se  clasifica  según  el  
La  lesión  renal  aguda  (IRA)  es  una  de  las  complicaciones  más  frecuentes   tiempo  de  establecimiento  y  el  grado  de  reducción  de  la  función9 .  El  daño  que  
de  la  leptospirosis,  con  una  incidencia  reportada  que  varía  entre  el  10%  y  el   se  establece  en  cuestión  de  horas  o  pocos  días  resulta  en  LRA,  que  constituye  
88%  de  los  casos  de  leptospirosis3 .  La  enfermedad  renal  crónica  (ERC)  puede   una  emergencia  médica  y  puede  conducir  a  una  enfermedad  fatal10.  La  ERC  
resultar  después  de  un  episodio  resuelto  de  leptospirosis  aguda,  secundaria  al   se  establece  en  el  tiempo  e  implica  más  de  tres  meses  de  función  alterada  que  
daño  asociado  con  la  enfermedad  aguda. generalmente  involucra

Autor  para  correspondencia:  Dr.  Pablo  Uribe  Restrepo.  correo  electrónico:  uribe.pablor@uces.edu.co

Contribuciones  de  los  autores:  PUR:  concibió  y  diseñó  el  documento,  recopiló  los  datos,  revisó  los  datos,  escribió  el  documento  y  aprobó  la  versión  final  del  manuscrito.  CMZ:  concibió  y  diseñó  el  documento,  
recopiló  los  datos,  revisó  los  datos,  escribió  el  documento  y  aprobó  la  versión  final  del  manuscrito.  PAF:  concibió  y  diseñó  el  documento,  recopiló  los  datos,  revisó  los  datos,  escribió  el  documento  y  aprobó  la  
versión  final  del  manuscrito.

Conflicto  de  intereses:  los  autores  no  informan  conflicto  de  intereses.

Apoyo  Financiero:  Esta  revisión  se  realizó  como  parte  de  un  proyecto  financiado  por  la  Dirección  de  Investigación  e  Innovación  de  la  Universidad  CES,  Código  INV.032022.002.

Recibido  el  14  de  agosto  de  2022  |  Aceptado  el  1  de  diciembre  de  2022

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Uribe­Restrepo  P  et  al.  |  Leptospirosis  Lesión  Renal  Biomarcadores

cambios  estructurales  dentro  del  riñón.  Las  personas  con  ERC  pueden  no   lesión  renal))  Y  ((biomarcador)  O  (marcador))  Y  ((Leptospira)
presentar  síntomas  hasta  etapas  avanzadas  de  la  enfermedad11. O  (leptospirosis))”.  La  búsqueda  no  tuvo  una  restricción  de  año  para  la  fecha  
de  publicación.  Se  revisaron  los  resúmenes  de  los  artículos  resultantes  para  
La  evaluación  del  daño  renal  mediante  la  cuantificación  de  la  función  renal   aplicar  los  criterios  de  inclusión  y  exclusión,  como  se  muestra  en  la  Figura  1.  
utilizando  biomarcadores  tradicionales  como  la  creatinina  sérica  (SCr),  la  tasa   Los  criterios  de  inclusión  fueron  los  siguientes:  el  artículo  podía  estar  en  
de  filtración  glomerular  estimada  derivada  (eGFR)  o  el  nitrógeno  ureico  en   cualquier  idioma,  informar  datos  originales  sobre  biomarcadores  en  sangre  u  
sangre  (BUN)  es  un  enfoque  insensible,  ya  que  es  posible  que  ya  se  haya   orina  asociados  con  lesión  renal,  y  ser  de  humanos  o  animales  con  leptospirosis  
producido  una  lesión  renal  significativa  antes  de  la  cirugía.  cualquier  cambio  en   determinada  por  pruebas  de  laboratorio  positivas.  Se  excluyeron  los  estudios  
estas  medidas  de  la  función  renal.  Por  el  contrario,  los  niveles  de  biomarcadores   con  una  amplia  descripción  de  los  perfiles  de  biomarcadores  pero  que  no  
de  lesión  renal  producidos  por  el  mecanismo  patológico  de  la  lesión  pueden   evaluaron  el  rendimiento  de  biomarcadores  específicos,  así  como  los  estudios  
aumentar  antes  de  que  se  altere  la  función  renal12.  En  consecuencia,  los   que  solo  evaluaron  biomarcadores  clásicos  de  función  renal,  como  SCr,  BUN  o  
biomarcadores  de  lesión  renal  han  surgido  como  una  herramienta  prometedora   albúmina  en  orina.  Los  datos  extraídos  de  los  artículos  seleccionados  incluyeron  
en  el  diagnóstico,  pronóstico  y  seguimiento  de  la  enfermedad  renal,  como  la   los  biomarcadores  medidos,  el  año  de  publicación,  el  país,  el  tamaño  de  la  
detección  de  AKI,  la  predicción  de  malos  resultados  en  un  servicio  de   muestra,  el  estudio  en  humanos  o  animales,  la  muestra  biológica  utilizada,  el  
urgencias13  y  la  identificación  de  pacientes  con  riesgo  de  enfermedad  renal .   diagnóstico  de  leptospirosis  y  el  tipo  de  diseño  del  estudio  utilizado  para  reclutar  
progresión  post­hospitalización14. participantes.  Se  adaptaron  las  pautas  Preferred  Reporting  Items  for  Systematic  
Reviews  and  Met­Analyses  para  las  revisiones  de  alcance  para  informar  los  
En  el  contexto  de  la  leptospirosis  humana,  se  han  estudiado  varios   resultados  de  la  búsqueda.
biomarcadores  de  daño  renal  por  su  potencial  uso  como  herramientas  para  la  
RESULTADOS
detección  temprana  de  daño  renal  y  para  monitorear  pacientes  después  de  la  
enfermedad  aguda  para  identificar  aquellos  que  podrían  desarrollar  ERC9,12,15 .  
La  búsqueda  inicial  arrojó  60  artículos,  incluidos  59  de  MEDLINE  y  33  de  
La  detección  temprana  mejora  el  pronóstico  de  la  ERC  al  permitir  la  
LILACS,  con  32  resultados  compartidos.  Todos  los  estudios  se  publicaron  entre  
implementación  temprana  de  intervenciones  adecuadas16.  Esta  revisión  tuvo  
1982  y  2021,  con  una  mediana  de  publicación  de  2015.  Cincuenta  y  ocho  
como  objetivo  recopilar  la  información  disponible  sobre  la  medición  de  
estudios  se  realizaron  en  inglés,  uno  en  danés  y  uno  en  español.  Después  de  
biomarcadores  de  lesión  renal  en  la  leptospirosis,  destacando  el  desempeño  
aplicar  los  criterios  de  inclusión  y  exclusión  (Figura  1),  hubo  11  artículos  
de  cada  biomarcador  en  AKI  y  CKD.
disponibles  para  la  extracción  de  datos  (Tabla  1).  Todos  los  estudios  fueron  
MÉTODOS escritos  en  inglés  y  publicados  entre  2014  y  2021.  Se  evaluaron  quince  
biomarcadores  en  los  estudios  seleccionados.  Cuatro  biomarcadores  (lipocalina  
Se  realizaron  búsquedas  en  las  bases  de  datos  MEDLINE  y  LILACS  en asociada  a  gelatinasa  de  neutrófilos  (NGAL),  N­acetil­β  D­glucosaminidasa  
septiembre  de  2021  utilizando  los  siguientes  parámetros  de  búsqueda:  “((riñón)   (NAG),  molécula  de  lesión  renal  1  (KIM­1)  y
OR  (renal)  OR  (enfermedad  renal  crónica)  OR  (renal

FIGURA  1:  Diagrama  de  flujo  de  búsqueda  y  selección  de  literatura  de  estudio.

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Rev  Soc  Bras  Med  Trop  |  en  linea  |  Vol.:56  |  (e0260­2022)  |  2023

la  proteína  quimioatrayente  de  monocitos­1  (MCP­1))  se  había  evaluado  en   Lipocalina  asociada  a  gelatinasa  de  neutrófilos  (NGAL)
más  de  un  estudio.  Los  estudios  incluyeron  diseños  transversales,  de  
cohortes  y  comparativos;  dos  estudios  se  realizaron  en  perros  y  el  tamaño   NGAL  se  incluyó  en  seis  estudios,  dos  de  los  cuales  utilizaron  NGAL  
total  de  la  muestra  fue  de  135  (Tabla  1). como  punto  de  referencia  para  el  desempeño  de  otros  biomarcadores.  NGAL,

TABLA  1:  Estudios  sobre  biomarcadores  de  lesión  renal  asociados  a  Leptospira.

Tipo  de  estudio   Resultados Autores

Biomarcador  (líquido) Modelo  (n)  Diagnóstico  de  Leptospira
(país)

ROS  (sangre) Humano   MAT  ≥  1:800,   Ni  ROS  ni  GSH  mostraron  diferencias  significativas  en  pacientes  con  

Cohorte  (Brasil) Araújo  et  al.  201440
(n  =  12) seroconversión  o  ELISA leptospirosis  con  o  sin  LRA
GSH  (sangre)

Angpt­2  (sangre)
Cohorte   Humano   Casos  confirmados   Blood  Angpt­2,  ADMA  y  SDMA  mostraron  niveles  
ADMA  (sangre) retrospectiva significativamente  elevados  en  casos  de  leptospirosis  con Lukasz  et  al.  201447
(n  =  13) registrados
(Alemania) AKI  que  en  casos  de  leptospirosis  sin  AKI
SDMA  (sangre)

NGAL  (sangre) NGAL  en  sangre  no  mostró  correlación  con  los  niveles  de  
creatinina
Humano   MAT  ≥  1:800  o  
Syndecan­1  (sangre) Cohorte  (Brasil) Tanto  Syndecan­1  como  ICAM­1  se  correlacionaron  con  la   Libório  et  al.  2015 22
(n  =  77) seroconversión
presencia  de  leptospirosis,  Syndecam­1  asociado
ICAM­1  (sangre) con  LRA

KIM­1/Cr  (orina)

NGAL  (orina) Encuesta  de   Humano   La  relación  KIM1/Cr  urinario  es  mayor  en  los  casos  con  títulos  de  

población  y   ESTERA MAT  superiores  a  400.  NGAL  urinario  y  sanguíneo  y  MCP  1   Yang  et  al.  201521
(n  =  88)
NGAL  (sangre) cohorte  (Taiwán) sanguíneo  no  mostraron  diferencias  entre  los  grupos.

MCP­1  (sangre)

NGAL  (orina) Grupo Humano   Tanto  los  niveles  de  LAGN  en  sangre  como  en  orina  se  relacionaron  con

Mat  ≥  1:100,  cultura,  o
Srisawat  et  al.  201515
(Tailandia) (n  =  206) PCR LRA  en  pacientes  con  y  sin  leptospirosis
NGAL  (sangre)

Defensina  α1  (orina)
Estudio   Humano   Los  niveles  de  Defensin  α1,  NGAL  y  NAG  se  ajustaron  mediante  
Chagan­Yasutan  et  al.
NGAL  (orina) comparativo MAT,  ELISA,  PCR creatina,  con  diferencias  significativas  en  los  niveles  de  NGAL  
(n  =  135) Alabama.  2016 23
(Filipinas) y  NAG
NAG  (orina)

IL18  (orina)
Estudio   En  la  cohorte,  los  sujetos  seropositivos  después  de  un  período  
comparativo   Humano   con  mayor  riesgo  de  exposición  tenían  niveles  más  altos  de  
NGAL  (orina) Mat  ≥  1:100  o  PCR Riefkohl  et  al.  2017  20
con  cohorte  anidada (n  =  489) NGAL  y  NAG.  Los  tres  biomarcadores  fueron  más  altos  en  sujetos  

NAG  (orina) (Nicaragua) seropositivos.

NAG  (orina)

FL­OPN  (orina)
FL­Gal­9  (sangre)
FL­Gal­9  (orina)
Los  niveles  en  sangre  de  FL­OPN  y  FL­Gal­9  fueron  más  altos  en  
Estudio   Humano   pacientes  con  leptospirosis  en  muestras  de  orina  Los  niveles  de   Chagan­Yasutan  et  al.  
comparativo MAT,  ELISA,  PCR
(n  =  142) NAG/Cr  tuvieron  la  mayor  capacidad  para  discriminar  a  los   202024
(Filipinas)
pacientes  con  leptospirosis  de  los  controles  sanos

Perro   Mat  ≥  1:800,   NGAL  urinario  no  difirió  en  perros  AKI  con  leptospirosis  

NGAL  (orina) Cohorte  (Italia) Zamagni  et  al.  202019
(n  =  206) seroconversión  MAT  o  PCR y  perros  AKI  sin  leptospirosis

Estudio   Perro   PCR,  cultivo  o  Mat  ≥  1:800 Hubo  diferencias  estadísticamente  significativas  en  los  niveles  de  

KIM­1  (orina) Días  et  al.  202129
comparativo  (Brasil) (n  =  30) KIM­1  urinario

KIM­1  (orina)

KIM­1  (sangre) Humano   Los  niveles  de  KIM­1  y  MCP­1  tanto  en  sangre  como  en  orina   Nisansala  et  al.  

Estudio   MAT,  PCR  o  cultivo  positivo
comparativo  (Sri  Lanka) (n  =  170) fueron  más  altos  en  pacientes  con  leptospirosis  con  LRA 202128
MCP­1  (orina)

MCP­1  (sangre)

ROS:  especies  reactivas  de  oxígeno;  GSH:  glutatión  reducido  antioxidante;  Angpt­2:  angiopoyetina­2;  ADMA:  dimetilaminas  asimétricas;  SDMA:  dimetilargininas  simétricas;  NGAL:  Lipocalina  asociada  a  gelatinasa  
de  neutrófilos;  ICAM­1:  Molécula  de  Adhesión  Intercelular  1;  KIM­1:  Molécula  1  de  daño  renal;  Cr:  creatinina;  MCP­1:  proteína  quimioatrayente  de  monocitos­1;  NAG:  N­acetil­β­D­glucosaminidasa  urinaria;  IL18:  
interleucina­18;  FL­OPN:  osteopontina  de  longitud  completa;  FL­Gal­9:  galectina  9  de  longitud  completa.

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Uribe­Restrepo  P  et  al.  |  Leptospirosis  Lesión  Renal  Biomarcadores

también  conocida  como  lipocalina  2,  es  una  proteína  perteneciente  a  la  familia   en  la  lesión  renal  aguda  isquémica  y  tóxica,  así  como  marcador  de  fibrosis  
de  las  lipocalinas  y  está  presente  en  gránulos  de  neutrófilos  y  células  epiteliales   renal31,32.  Yang  et  al.  evaluó  su  capacidad  como  biomarcador  en  un  estudio  de  
de  diferentes  órganos,  incluido  el  riñón17,18.  Srisawat  et  al.  llevó  a  cabo  un   cohortes  y  no  encontró  relación  entre  los  niveles  de  MCP­1  y  la  disminución  de  la  
estudio  de  cohorte  multicéntrico  en  Tailandia  y  encontró  que  tanto  los  niveles   función  renal21.  Por  el  contrario,  un  estudio  transversal  de  Nisansala  et  al.  
séricos  como  urinarios  de  LAGN  estaban  fuertemente  relacionados  con  la  LRA   encontraron  un  vínculo  entre  los  niveles  elevados  de  MCP­1  y  la  LRA  relacionada  
en  pacientes  con  leptospirosis15.  Un  estudio  transversal  en  perros  realizado  por   con  la  leptospirosis28 .
Zamagni  et  al.  no  encontraron  diferencias  en  los  niveles  de  LAGN  en  el  DRA  
inducido  por  leptospirosis  en  comparación  con  otras  causas  de  FRA19.  Basado   Interleucina­18  (IL­18)
en  un  estudio  serológico  transversal  de  489  participantes  combinado  con  una  
La  interleucina­18  (IL­18)  es  un  miembro  de  la  familia  de  las  interleucina­1  y  
cohorte  anidada  de  282,  Riefkohl  et  al.  informó  que  los  niveles  de  NGAL  fueron  
tiene  efectos  reguladores  sobre  la  inmunidad  innata  y  adquirida33.
significativamente  elevados  entre  los  trabajadores  seropositivos  a  Leptospira  en  
Este  biomarcador  se  informó  en  un  solo  estudio.  En  el  estudio  transversal  y  de  
relación  con  los  trabajadores  seronegativos,  pero  el  efecto  se  redujo  después  de  
cohortes  combinado  de  Riefkohl  et  al.,  los  investigadores  informaron  niveles  más  
un  ajuste  adicional  por  categoría  de  trabajo20.  Hallazgos  similares  fueron  
altos  de  IL­18  en  los  participantes  seropositivos  para  Leptospira  que  en  los  
reportados  por  Yang  et  al.  en  un  estudio  de  cohorte  de  88  participantes  en  el  
participantes  seronegativos;  sin  embargo,  esto  no  fue  estadísticamente  
que  no  hubo  asociación  entre  NGAL  y  los  niveles  de  microaglutinación  (MAT)  
significativo20.
de  Leptospira21 .  Otros  estudios  han  incluido  NGAL  como  punto  de  referencia  
para  probar  otros  biomarcadores  de  LRA  asociada  a  leptospirosis.  Un  estudio  
sindecano­1
de  cohortes  de  Libório  et  al.  compararon  los  niveles  de  biomarcadores  entre  46  
casos  de  leptospirosis  y  31  controles  sanos  y  encontraron  una  correlación  entre   Syndecan­1  es  un  proteoglicano  de  sulfato  de  heparán  de  la  superficie  celular  
los  niveles  de  NGAL  y  SCr.  En  este  estudio,  NGAL  se  utilizó  como  marcador  de   principal  en  las  células  epiteliales  que  actúa  como  un  objetivo  de  adhesión  para  
lesión  aguda  para  estudiar  el  rendimiento  de  syndecam­1  y  la  molécula  de  adhesión  intercelular  1  (ICAM­1)22.
las  bacterias  en  muchas  infecciones  y  es  un  biomarcador  de  daño  endotelial34.
Chagan­Yasutan  et  al.  llevó  a  cabo  un  estudio  retrospectivo  similar  con  143   Un  estudio  transversal  de  Libório  et  al.  con  77  participantes  mostró  que  los  niveles  
participantes  en  el  que  se  utilizó  NGAL  como  punto  de  referencia  para  evaluar   sanguíneos  de  sindecan­1  eran  más  altos  en  pacientes  con  leptospirosis  con  AKI  
el  rendimiento  de  la  defensina  α1.  En  este  estudio,  los  niveles  de  NGAL  fueron   que  en  pacientes  sin  AKI22.
significativamente  diferentes  entre  los  casos  de  leptospirosis  y  los  grupos  de  control23.
Defensina  α1
N­acetil­β­D­glucosaminidasa  urinaria  (NAG)
La  defensina  α1  es  un  péptido  antimicrobiano  que  fue  efectivo  contra  
NAG  fue  el  segundo  biomarcador  de  lesión  renal  más  estudiado  y  se  incluyó   Leptospira  en  un  modelo  in  vitro35,36.  Se  han  informado  niveles  elevados  de  
en  tres  estudios.  Similar  a  NGAL,  NAG  se  utilizó  como  punto  de  referencia  para  
defensina  α1  en  la  inflamación  que  conduce  a  la  nefropatía  diabética37.  Chagan­
probar  otros  biomarcadores20,23,24.  La  NAG  es  una  enzima  lisosomal  de  alto   Yasutan  et  al.  midió  la  defensina  α1  en  un  estudio  de  casos  y  controles  que  
peso  molecular  presente  en  varios  órganos,  con  una  alta  concentración  en  el   evaluó  la  LRA  en  112  pacientes  con  leptospirosis,  y  observó  niveles  más  altos  de  
túbulo  renal  proximal25. defensina  α1  en  pacientes  con  LRA  que  en  pacientes  con  leptospirosis  sin  LRA23 .
Chagan­Yasutan  et  al.  publicaron  un  estudio  retrospectivo  en  el  que  se  usó  NAG  
urinario  como  biomarcador  de  lesión  renal  en  pacientes  con  leptospirosis  en  el  
departamento  de  emergencias  en  Tailandia  en  2016,  y  se  publicó  un  segundo   Glutatión  reducido  antioxidante  (GSH)
estudio  retrospectivo  en  2020.  En  ambos  estudios,  NAG  se  asoció  fuertemente  
con  AKI  y  tenía  especificidad  para  leptospirosis23,24.  En  un  estudio  realizado  por   El  GSH  es  un  importante  antioxidante  y  un  péptido  de  bajo  peso  molecular38.  
Riefkohl  et  al.,  los  niveles  de  NAG  en  orina  fueron  más  altos  en  los  participantes   El  riñón  depende  en  gran  medida  del  GSH  por  sus  propiedades  antioxidantes39.  
seropositivos  para  Leptospira  que  en  los  participantes  seronegativos;  sin  embargo,   Un  estudio  de  caso  de  cohorte  realizado  por  Araújo  et  al.  evaluaron  12  pacientes  
esto  no  fue  estadísticamente  significativo  después  de  un  mayor  ajuste  del   con  leptospirosis  confirmada  por  laboratorio  en  un  servicio  de  urgencias  y  
modelo20. evaluaron  marcadores  de  estrés  oxidativo  y  complicaciones.  En  este  estudio,  el  
agotamiento  de  GSH  se  correlacionó  positivamente  con  niveles  más  altos  de  SCr;  
Molécula  de  daño  renal  1  (KIM­1) sin  embargo,  no  se  observaron  diferencias  significativas  entre  los  pacientes  de  
leptospirosis  con  y  sin  LRA40.
KIM­1,  también  conocido  como  dominio  de  mucina  de  inmunoglobulina  
celular  1  (TIM­1),  es  una  proteína  transmembrana  de  tipo  1  que  aumenta  
rápidamente  durante  la  lesión  del  túbulo  proximal  y  se  ha  relacionado  con  la   Especies  reactivas  de  oxígeno  (ROS)
patogenia  de  la  fibrosis  renal26,27.  Este  biomarcador  se  ha  informado  en  tres  
estudios.  Yang  et  al.  evaluó  su  desempeño  en  un  estudio  de  cohortes  con  un   Las  ROS  son  un  grupo  de  radicales  libres  de  oxígeno  producidos  durante  
seguimiento  de  dos  años  en  el  que  los  títulos  de  anticuerpos  MAT  contra  la   diferentes  procesos  metabólicos  que  son  altamente  reactivos  y  potencialmente  
leptospirosis  >1:400  se  asociaron  con  deterioro  de  la  función  renal.  Los  pacientes   dañinos41.  El  aumento  de  los  niveles  de  ROS  también  se  ha  relacionado  con  
con  títulos  elevados  de  MAT  también  tenían  niveles  más  altos  de  KIM­1  en  orina   CKD42.  Araújo  et  al.  incluyó  ROS  en  un  estudio  de  cohorte  que  evaluó  GSH  y  
y  de  creatinina21.  Un  estudio  transversal  de  Nisansala  et  al. encontró  que  los  niveles  de  ROS  se  correlacionaron  positivamente  con  los  niveles  
encontraron  niveles  elevados  de  KIM­1  en  orina  en  pacientes  con  LRA  relacionada   de  potasio  sérico.  No  hubo  diferencia  significativa  entre  los  pacientes  de  
con  leptospirosis28 .  Otro  estudio  transversal  en  perros  naturalmente  infectados   leptospirosis  con  y  sin  LRA40.
por  Dias  et  al.  mostró  una  asociación  entre  niveles  altos  de  KIM­1  en  orina  y  AKI,  
así  como  evidencia  de  que  KIM­1  es  un  marcador  temprano  de  lesión  renal29. Angiopoyetina­2  (Angpt­2)  Dimetilaminas  asimétricas
(ADMA)  y  dimetilargininas  simétricas  (SDMA)

Proteína  quimioatrayente  de  monocitos­1  (MCP­1) Angpt­2,  ADMA  y  SDMA  son  marcadores  de  inflamación  endotelial43.  
Angpt­2  es  un  factor  angiogénico  importante  que  se  ha  relacionado  con  resultados  
MCP­1  es  una  proteína  de  la  familia  de  las  quimiocinas  que  interviene  en  la   renales  adversos  en  pacientes  cirróticos44,45.
migración  y  filtración  de  monocitos30.  es  un  mediador Las  dimetilargininas  son  residuos  metabólicos  de  guanidina  con  efectos  urémicos.

4 www.scielo.br/rsbmt  I  www.rsbmt.org.br
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Rev  Soc  Bras  Med  Trop  |  en  línea  |  Vol.:56  |  (e0260­2022)  |  2023

toxicidad46.  Lukasz  et  al.  realizó  un  estudio  de  cohorte  retrospectivo  utilizando   ha  demostrado  niveles  elevados  en  pacientes  con  leptospirosis  con  evidencia  de  
muestras  de  pacientes  diagnosticados  con  leptospirosis  y  encontró  niveles  más  altos   ERC,  sospecha  de  persistencia  de  Leptospira  y  función  renal  reducida20.  NAG  e  
de  Angpt­2,  ADMA  y  SDMA  en  pacientes  con  evidencia  de  FRA  que  en  pacientes  sin   IL­18  han  mostrado  evidencia  de  uso  potencial  en  CKD21  relacionado  con  Leptospira .  
FRA47 . Syndecan­1,  defensin  α1,  GSH,  Angpt­2,  ADMA  y  SDMA  tienen  evidencia  que  
sugiere  que  podrían  ser  biomarcadores  útiles  en  AKI  relacionado  con  
Osteopontina  (OPN) leptospirosis22,23,40,47 .

La  OPN  es  una  glicofosfoproteína  altamente  fosforilada  que  tiene  múltiples   Se  necesita  una  mayor  evaluación  de  los  biomarcadores  para  identificar  su  
funciones  importantes48.  Los  riñones  tienen  propiedades  tubulogénicas  y  otros   papel  en  el  pronóstico  después  de  la  LRA  asociada  a  la  leptospirosis  y  para  ayudar  
efectos  beneficiosos.  Se  han  descrito  niveles  elevados  de  OPN  en  urolitiasis  y   a  priorizar  a  los  pacientes  en  regiones  altamente  endémicas57.  Por  ejemplo,  se  
enfermedad  renal49.  Chagan­Yasutan  et  al.  informaron  niveles  más  altos  de  OPN  en   descubrió  que  un  biomarcador  como  KIM­1  tiene  una  capacidad  potencialmente  
suero  y  orina  en  pacientes  con  parámetros  de  tira  reactiva  urinarios  alterados  en  un   significativa  para  predecir  la  ERC  en  un  paciente  sin  leptospirosis.
estudio  retrospectivo  de  112  pacientes  febriles  con  leptospirosis  aguda  confirmada24. estudio21,58,  podría  usarse  para  monitorear  el  desarrollo  de  ERC  en  pacientes  con  
leptospirosis.  Más  evidencia  puede  ayudar  a  integrar  el  conocimiento  científico  de  los  
biomarcadores  de  lesión  renal  en  las  aplicaciones  de  atención  al  paciente  y  la  
Galectina­9  (Gal­9)
práctica  clínica  diaria.  Se  debe  prestar  más  atención  al  vínculo  entre  la  leptospirosis  
y  la  ERC,  particularmente  en  regiones  altamente  endémicas  donde  se  han  descrito  
Gal­9  es  una  lectina  de  la  familia  de  las  galectinas  con  efectos  inmunomoduladores  
infecciones  persistentes  y  recurrentes53,  incluida  la  investigación  sobre  las  
y  antiinflamatorios  que  actúan  mediante  la  supresión  de  los  linfocitos  TH1  y  TH1750.  
interacciones  huésped­patógeno  que  predisponen  a  los  pacientes  al  daño  crónico.
En  pacientes  con  diabetes  tipo  II,  sus  niveles  se  han  relacionado  con  la  función  renal  
y  la  presencia  de  CKD51.  En  un  estudio  retrospectivo  de  112  pacientes  con  
leptospirosis,  Chagan­Yasutan  et  al.  encontró  una  asociación  entre  Gal­9  y  
El  modelo  de  enfermedad  renal  también  puede  variar  sobre  qué  especies  de  
leptospirosis  severa;  sin  embargo,  los  niveles  no  se  relacionaron  con  el  daño  renal  
Leptospira  están  involucradas,  ya  que  no  todas  las  especies  patógenas  tienen  la  
durante  la  leptospirosis24. misma  virulencia.  Por  ejemplo,  Leptospira  interrogans  se  asocia  a  episodios  agresivos  
de  leptospirosis  con  mayor  grado  de  insuficiencia  renal59.  Por  el  contrario,  Leptospira  
DISCUSIÓN santarosai  favorece  la  leptospirosis  menos  agresiva,  que  tiende  a  persistir  en  el  
riñón60.  Estos  representan  dos  modelos  clínicos  diferentes  que  muestran  un  
La  ERC  relacionada  con  la  leptospirosis  se  ha  relacionado  con  la  fibrosis  renal,   gradiente  biológico  capaz  de  desarrollar  ERC.  Uno  seguiría  a  infecciones  graves  con  
secundaria  a  la  colonización  persistente  o  recurrente  del  riñón  por  especies   mayor  insuficiencia  renal  y  el  otro  se  desarrollaría  durante  un  tiempo  más  prolongado  
patógenas,  o  por  LRA  no  resuelta52,53 .  La  colonización  provoca  nefritis   debido  a  lesiones  renales  recurrentes  asociadas  con  leptospirosis  leve  o  
tubulointersticial,  seguida  de  persistencia  intersticial  de  Leptospira,  que  provoca   asintomática61.  Estas  diferencias  de  especies  o  cepas  en  la  patogenia  deben  
fibrosis  tubulointersticial  y,  si  no  se  trata,  insuficiencia  renal54.  Los  estudios  de   considerarse  en  estudios  futuros  para  evaluar  biomarcadores.
biomarcadores  relacionados  con  el  daño  renal  se  han  centrado  en  el  desarrollo  de  
AKI  durante  la  leptospirosis,  con  resultados  prometedores  que  sugieren  su  posible  
uso  como  biomarcadores  para  la  detección  temprana  de  alteraciones  renales.  Debido   Una  revisión  de  2017  de  Mansour  et  al.  sobre  biomarcadores  de  fibrosis  renal  

a  que  la  patogenia  de  la  ERC  leptospiral  está  relacionada  con  la  fibrosis  renal,  los   no  relacionados  con  Leptospira  identificó  que  el  factor  de  crecimiento  transformante  

biomarcadores  vinculados  a  este  proceso  podrían  convertirse  en  posibles  objetivos   beta  (TGF­β),  la  metaloproteinasa  de  matriz  2  (MMP­2)  en  sangre  y  orina  y  la  MCP­1  
se  asociaron  con  resultados  renales  adversos  según  un  seguimiento  longitudinal  ­up  
de  estudio4 .  La  alteración  de  los  biomarcadores  de  daño  renal  precede  a  la  de  Crs  
de  pacientes32.  En  esta  revisión  no  se  identificaron  estudios  que  evaluaran  el  papel  
y  podría  usarse  para  detectar  daño  renal  antes  de  la  progresión  a  ERC55,56.  Sin  
de  TGF­β  y  MMP­2  en  la  leptospirosis.  Teniendo  en  cuenta  su  posible  asociación  con  
embargo,  a  diferencia  de  la  leptospirosis  y  la  LRA,  hay  menos  estudios  sobre  
la  fibrosis  renal  en  la  ERC,  las  investigaciones  futuras  deberían  considerar  su  uso  en  
biomarcadores  de  daño  renal  para  la  ERC  que  se  puedan  usar  para  monitorear  a  los  
la  ERC  asociada  a  la  leptospirosis.  La  orina  MCP­1  ha  sido  evaluada  en  el  daño  renal  
pacientes.
relacionado  con  leptospiras  por  Yang  et  al.  con  resultados  mixtos21.  Este  hallazgo  
también  podría  atribuirse  al  período  de  seguimiento  de  dos  años  y  al  pequeño  
Con  solo  60  artículos,  los  resultados  de  la  búsqueda  revelaron  una  base  de   tamaño  de  la  muestra,  ya  que  la  fibrosis  no  tuvo  tiempo  de  manifestarse.
conocimiento  generalmente  limitada  sobre  el  uso  de  estos  biomarcadores  para  la  
leptospirosis,  a  pesar  de  que  no  hubo  restricciones  de  idioma  o  año.  De  estos,  solo  
11  estudios  cumplieron  con  los  criterios  para  evaluar  el  desempeño  de  nuevos  
Los  biomarcadores  de  daño  renal  podrían  ser  una  herramienta  potencial  para  la  
biomarcadores  asociados  con  la  lesión  renal  durante  la  leptospirosis.  Cinco  fueron  
detección  temprana  de  insuficiencia  renal,  con  evidencia  de  otros  modelos  de  
estudios  transversales  sin  posibilidad  de  evaluar  los  cambios  longitudinales  en  la  
enfermedades  que  se  muestran  prometedores  como  una  herramienta  para  identificar  
función  renal  después  de  la  infección  por  leptospirosis  confirmada.  Los  estudios  
pacientes  que  pueden  desarrollar  AKI62  y  CKD63;  sin  embargo,  actualmente  la  
tendieron  a  tener  un  tamaño  de  muestra  pequeño,  lo  que  limitó  la  capacidad  de  
evidencia  se  limita  a  evaluar  las  aplicaciones  clínicas  de  estos  biomarcadores  en  la  leptospirosi
identificar  diferencias  estadísticamente  significativas  o  de  evaluar  factores  
El  pequeño  número  de  estudios  incluidos  en  esta  revisión  muestra  que  se  necesita  
potencialmente  importantes  a  nivel  del  paciente  y  del  patógeno.
más  investigación  para  mejorar  la  comprensión  de  los  biomarcadores  relacionados  
con  las  lesiones  y  su  uso  en  la  leptospirosis.  El  hecho  de  que  puedan  medirse  en  
La  evidencia  limitada  respalda  a  los  biomarcadores  de  daño  renal  como  una   orina  aumenta  su  uso  potencial  en  entornos  rurales  y  de  atención  primaria  de  salud  

herramienta  prometedora  en  el  manejo  de  la  leptospirosis,  potencialmente  aplicable   de  baja  complejidad  con  alta  endemicidad  de  leptospirosis.

en  el  diagnóstico,  pronóstico  y  seguimiento  de  los  pacientes. EXPRESIONES  DE  GRATITUD
NGAL  y  NAG  fueron  los  dos  biomarcadores  más  estudiados  y  brindan  evidencia  de  
apoyo  como  biomarcadores  de  lesión  renal.  También  se  han  utilizado  en  estudios  de   Los  autores  agradecen  al  Dr.  Mark  Rosenberg  de  la  Facultad  de  Medicina  de  la  
leptospirosis  como  punto  de  referencia  para  evaluar  otros  biomarcadores  de  AKI22– Universidad  de  Minnesota  por  revisar  la  última  versión  de  este  manuscrito.
24.  KIM­1  es  un  biomarcador  que

www.scielo.br/rsbmt  I  www.rsbmt.org.br 5
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Uribe­Restrepo  P  et  al.  |  Leptospirosis  Lesión  Renal  Biomarcadores

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