BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

El C ole ste ro l e s la molé cul a p eq ue ña de la bi ol ogía q ue ha recib ido má s

co nde co racio ne s. E nt r e los cie nt í fi co s q ue ha n ded icad o lo p ri ncipal de sus
car rera s al C ole ster ol , tre ce han sid o ga l ardo na do s co n el Pr emio Nobe l.
Aunq ue había s id o a is lado e n 1874 d e l os cál cul os bilia res , el C ole ster ol ha
eje rcid o una fa s ci na ci ón hi pnóti ca s ob re lo s cie nt ífi co s de la s más di ver sas
áreas de la cie ncia y de la m edi cina . El C ole ster ol e s una m olé cula co n e l
ros tr o de Ja no. La a uté nt ica pr opi eda d q ue lo ha ce útil en las membr ana s
cel ulare s, a sab er , s u ab so l uta i nso lubi lid ad e n agua, es la q ue l o ha ce
tambi én le tal .
Mi chael Br ow n y Jo sep h Gol dste i n
Nobe l Le ct ure s ( 1985)
The Nob el Foundati o n®
E l c ole ste r ol e s u n e ste r oi de q ue m od ula la fl u ide z de la m e m bra na de la s
cé l u la s e u ca r iota s . A s im i sm o, e s e l p re cu rs or de otra s m olé c ula s bi ol ógi ca s
im p orta nt e s , ta le s co m o pr oge ste ro na , te st ost e ro na , e st ra di ol y c ort is ol .
Lo s p ri m e r os tra ba j os pa ra d il u ci da r la s ín te sis de l c ol e st e r ol p ro c e de n de lo s
e xpe rim e n to s lle va do s a ca bo p or Ko nrad Blo ch e n la dé ca da d e 19 4 0 . E n
e st os e x pe r im e nt os s e si nt e ti zó a c e ta t o d on de lo s
O á tom os de ca r bo n o e r a n C 1 4 (is ót op o ra di a c tiv o de l
H3C C ca r bo n o) E s te a ce ta t o se a dm i nis tr ó c om o a lim e nt o
O S CoA a ra ta s . E l c ole ste rol qu e si n te ti za r on e sto s
a ni m a le s e ra ra d ia ct iv o, e st o e s, c on te nía lo s
acetilcoenzima A
Acetil-CoA isó to po s de l ca rb on o . De he c ho , lo s ve int is iete
átom os de car bo no del co les ter ol pr oce den del
acet il ~C oA .
E l se g u nd o ha lla zg o i m po rta nte e n la s ín te sis de l co le st e r ol fu e a por ta d o po r
e l d e s c ubr im ie nto d e q ue e l e s c ua le n o , u n hid ro ca rb ur o C3 0 , e s u n
int e rm e dia ri o e n la sí nte si s de l c ole ste r ol . E l e s c ua le n o e s u n p olí m e r o de l
iso pre n o.

E l pr obl e m a e ra e nt on ce s sa be r có m o se fo rm a e l is opr e n o a pa rti r de l

a ce ta to .

-1-

Dr. José Manuel López Tricas

Farmacéutico especialista Farmacia Hospitalaria
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 H H CH3 H H La s ol uc ió n a e st e pr obl e m a s ur gi ó de
O e st ud io s s obr e m uta n te s ba cte ria n os .
H C C C C C C Se h a ll ó q ue e l m e va lo na t o po día
su sti tu ir a l a ce ta t o e n ce p a s m u ta n te s
O que re q ue r ía n a ce ta t o. Na t ura lm e nte ,
OH H OH H H
e l m e va l ona to f ue la pie d ra a n g ula r e n
el de s ci f ra m i e n to de la sí nte si s
MEVALONATO co m pl e ta de l C ole ste r ol en l os
e u ca r iota s .
La sí nte si s de l C ole ste rol a pa rt ir de l a ce ta t o p uede e s q ue m a tiza rse (e ntre
pa ré nte si s se in di ca e l n úm e ro de á t om os de ca rb on o de ca da m ol é c ula :
1. A ce til ~ Co A ( C2 ) → Me va l o na t o ( C6 ) ( ~ q uie r e si g ni fi ca r e nla ce de a lta
e ne rgía )
2. Me va l on a to (C 6) → I s ope nt ilp ir o fo s fa to (C 5)
3. Is ope nt ilp ir o fo sf a to (C 5) → E s c ua le n o ( (C 3 0)
4. E sc ua le no (C 3 0) → C ol e ste rol (C 2 7)
1. - A c e ti l ~C oA → Me v a lo na t o :
L
SO
TO
CI

AL
RI
C O RI Z
ND
T O AT
MI M

-2-

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La re d u c ci ón de l 3 -h id ro xi -3 -m e til gl uta ril ~ Co A h a sta m e va lo na t o e s la e ta pa
lim i ta nte e n la sí nt e s is de Co le s te r ol . La e n zi m a re d uc ta sa de l 3- h i dro xi - 3-
m e til gl uta ril ~ Co A , a b r e vi a da m e n te HM G -C oA -re du cta sa , e s u na im por ta n te
dia na fa r m a co ló gi ca p a ra u n tr a s ce nde nt a l g ru po de m e d i ca m e nt os
hi po c ole ste r ol e m ia nt e s .
R e s um ie n do :
3- h idr o xi -3 -m e til gl uta r il ~C oA + 2 NA DP H + 2 H + → m e va l ona to + 2 N A DP + +
CoA
La e n zim a H M G -Co A - re du cta sa e s u na pr ote ín a i nte g ral de l r e tí c ul o
e nd op la s m á ti c o.
2. - Me va l o na t o → Is op e nt ilp ir o fo s fa to :
Me va l on a to se co n vie r te e n 3 -i so pe ntil pi ro f o sfa to e n t re s re a c ci o n e s
co n se c uti va s q ue pr e c i sa n e ne r gía m e ta bó li c a , p ro ve n ie nte de la hi dró li si s d e l
AT P.
La de s ca rb ox ila ci ó n co nd u ce a i so pe nti lpi ro f os fa t o, una un ida d de iso pre n o
a cti va da qu e e s u n pre c urs or cla ve e n la s ín t e si s d e m u c ha s m olé c ula s
im p orta nt e s .

COO COO

COO CH3 CH3

ATP ADP ATP ADP
CH3 OH OH

OH
CH2O O CH2O OH O

CH2OH P P P O
O
O O
O O

MEVALONATO 5-FOSFO-MEVALONATO 5-PIROFOSFO-

MEVALONATO

COO
H2C
CH3 C02 + Pi CH3
ATP ADP
OPO3 2

CH2O OH O
CH2O OH O
P P O
P P O O
O O
O O
O

ISOPENTIL-PIROFOSFATO

-3-

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3. - Is op e n til pir o fo s fa t o → E sc ua le no :

H3C OPO2OPO3 3

H2C OPO2OPO3 3
DIMETILALILPIROFOSFATO
CH3
CH3
ISOPENTILPIROFOSFATO

PPi

OPO2OPO3 3

H 3C CH3

CH3

GERANILPIROFOSFATO
H2C OPO2OPO3 3

CH3
ISOPENTILPIROFOSFATO

PPi

H3C OPO2OPO3 3

H3C CH3

CH3

FARNESILPIROFOSFATO

-4-

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 H3C OPO2OPO3 3

H3C CH3

CH3

FARNESILPIROFOSFATO

Farnesilpirofosfato +NADPH

2 PPi + NADP+ + H+

24 26
23
25
11 10
18 20
22 27
12
17 21
19
30
9
5 29 28
16 8
1 4

2 3
13 7
14
6

15 ESCUALENO
R e s um ie n do :
1. Is ope nt ilp ir o fo sf a to (C 5) → di m e ti la l ilp ir o fo s fa t o ( C 5) ( is om e ri za c i ón )
2. Di m e ti la l ilp ir o fo s fa to ( C5) + is ope nt ilp ir o fo s f a to ( C 5) →
Ge ra n il pir o fo s fa t o ( C1 0) (c o nde n sa ci ón )
3. Ge ra n il pir o fo s fa t o ( C1 0) → I ón c a rb o ni o d e l ge ra ni lpi ro f os fa t o (C 1 0)
4. Ió n ca r bo n io de l g e ra n ilp iro f os fa to (C 1 0) + i so pe ntil pi ro f os fa t o (C 5 ) →
fa r ne si lpi ro f os fa t o (C 1 5)

-5-

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 5. 2 ( fa r ne s ilp ir o fo s fa to ) (C1 5 ) → e sc ua le no (C 3 0) (c o nde n sa c ió n)
E sta úl tim a re a c ci ó n d e c o nde n sa ci ón de d os m o lé cu la s ( co la c on c ola ) de
fa r ne si lpi ro f os fa t o tie n e l uga r e n e l re tí c ul o e nd op la s m á ti c o, c a ta l i za da po r la
e nz im a “ e s c ua le n o- si n te ta sa ” .
La e ste q ui om e t ría de l pro ce so e s, p ue s , la si gu ie nte :
2 ( di m e ti la l ilp ir o fo s fa t o) + 4 (i so pe nti lp ir of o sfa to ) + NA D PH →
→ 2 ( fa r ne s ilp ir o fo s fa t o) + NA DP H + 2 PP i → e s c ua le n o + N A DP + + H +
4. - E s c ua le n o → C ol e s te ro l :

24 26 E sta úl tim a y e le ga nt e
23 fa s e d e la ci cla ci ó n de l
25
11
e s cua le no pa ra l a
10
18 20 bio sí nte si s de
22 27
12
17
Col e ste ro l c om ie n za
19 21
30 co n la f or m a c ió n de l
9 e pó xi do de l e sc ua le no
5 29 28
16 8 (2 ,3 - óx id oe s c ua l e n o) ,
1 4
pro ce so q ue c o ns um e
O 2 y NA DP H.
2 3
13 7
14
6

15 H+ + NADPH + O2

ESCUALENO NADP+ + H2O

(S)

A c o nti n ua ci ó n, e l
2,3-EPÓXIDO ESCUALENO
e pó xi do de e s c ua le n o
(e s c ua le n o a cti va do ) s e c i cla , g e n e rá nd os e l a no ste ro l ( re a c ci ón ca ta liza da po r
la ó xi do es cuale no- cicl asa ). E s ta e n zim a fi ja a l e p ó xid o de l e s c ua l e no e n u na
co n f orm a c ió n ta l q ue s e l ogra la pr ot o na c ió n de l o xíg e n o ; y e l ca r b oca ti on s e
re o rga ni za ha s ta si nte tiza r se la no ste ro l.

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2,3-Epóxido de escualeno

( S)

O
CH3
+
H

CH3
H3C
H H

Catión protosterol
H3C

CH3
H
CH3
HO
H
H3C CH3
CH3
H+

H CH3
H3C

H3C H

H3C
Lanosterol
CH3

HO
H
H3C CH3

Fi na l m e nte , e l l a n os te rol se co n vie rte e n C ol e ste rol m e dia nte un c om p le jo

pro ce so e n e l c ua l se e lim in a n tr e s gr up os m e til o , se r e d u ce u n d obl e e nla ce
(lo s e q ui va le nt e s de r e du c ci ó n so n a po rta do s p or e l NA DP H) y se pro d uc e la
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iso m e r iza ci ó n de otr o dob le e n la ce. A sí , la m olé c ula de C ole ste r ol t ie n e 2 7
á tom os de c a rb o no .
CH3

H CH3
H3C

H3C H

H3C LAOSTEROL
CH3

HO
H
H3C CH3

Eliminación 3 grupos metilo

19 etapas: Eliminación de un doble enlace
Isomerización de un doble enlace

CH3

H CH3
H3C

H3C H

H3C

COLESTEROL

HO

R e gu la ci ón de la bi o sí nte si s d e l c ole ste ro l. -

E l co le s te r ol pr o vie ne ta nt o de la d ie ta com o de la sí nte si s de no vo a pa rti r
de l a ce til ~ Co A , bi os í nt e si s q ue ti e n e l u ga r pr e fe re nte m e n te e n e l h í ga do ; y ,
e n m e no r m e di da , e n e l i nt e st in o .

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E l o rga ni sm o de u n a d ult o sa no co n u na i nge sta de cole ste r ol ba ja , si nte tiz a
dia r ia m e nte a l re de do r de 8 00 m g de c ole ste ro l.
La re g ula c ió n de la sí n te si s de c ole ste r ol de p e nd e d e la a cti vi da d d e la e n zim a
a lo sté r i ca q ue ca ta l iza la sí nte si s de m e v a l o na t o, e s to e s , la “ 3- hi dro xi - 5-
m e til - gl uta r il -C oA -re d u cta sa ” (de m od o a bre via do H M G- Co A - re d u ct a sa ).
¿C óm o se c on tr ola la a cti v ida d de e sta e n zim a ?. Fu nda m e nta lm e nte de c ua t ro
m a ne ra s :
1) R e gu la ci ón de la tra n s cr ip ci ón de l ge n q ue c odi f ica la s ín te s is de H M G-
CoA -re d uc ta sa : la i nte ns ida d d e la tra n s cri pc ió n de l ge n qu e co di fi c a la
e nz im a H M G- Co A - re d u cta sa , de pe nde de u n fa ct or de t ra ns cr ip ci ó n
de n om i na d o SREB P ( st ero l re g ulat or y ele me nt bi ndi ng pr ote ína ). La
tra n s cr ip ci ón de l ge n s e a c ti va c ua nd o SR E BP se u ne a u na c orta
se cu e n ci a d e A D N de n om i na da SER ( ste ro l r egulat or y e lem ent ), s i tua d o
e n e l e xt re m o 5’ de l g e n de la re d u cta sa . E n s u e sta do i na cti v o, S REBP
se ha l la a n cla do e n l a m e m b ra na d e l re tí c ul o e n do pla sm á t i co o de l
n úc le o. C ua nd o d is m i n u ye la co n ce nt ra c ió n d e c ol e ste ro l, e l d om i n i o
a m i no -te rm i na l d e SRE BP se lib e ra de s u u ni ón a la m e m b ra na m e d ia nt e
do s e sc is io ne s pr ote olí tica s e sp e c í fi ca s . E l fa ct or de tra ns cr ip ci ó n m igr a
a l nú c le o , se u ne a SE R ( st er ol reg ul ato r y e l eme nt ) y , c om o re s ult a do ,
se i n cr e m e nta la tra ns cr ip ci ón de l ge n q ue c odi f ica H M G -C oA - re d u cta sa .
E n ca m bi o, cua n do la co n ce nt ra c ió n de c ole s te ro l a um e n ta SREB P no se
libe ra y la t ra ns cr ip ci ó n n o s e a ct iva .

2) R e gu la ci ón de la tra d u c ci ón de l A R N M de la e nz im a : se in h ibe p or
m e ta b ol ito s n o e ste rol e s de ri va do s de l m e va l ona to , pe r o ta m b ié n p or e l
co le s te r ol de la die ta .

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 3) R e gu la ci ón de la pr ote oli si s de l e nzi m a : e l e nz im a HM G -C oA -r e d u c ta sa
tie ne u n dom i ni o d e m e m bra na q ue de te ct a l a s se ña le s q ue a cti va n s u
de gra da ci ón ; y un d o m i nio e n e l ci to so l q ue lle va a ca b o la ca tá li s is. E n
re sp u e sta a l i n cre m e n t o d e la co n ce ntra c ió n de e ste r ol e s , e l d om i ni o
in se rt o e n la m e m bra n a m o di fi ca s u c o nf or m a ci ó n, e fe cto q ue se
tra n sm ite a l do m i ni o c ito só li co , ha ci é n do lo m á s s us ce pti ble a la
pro te o li si s. La re g ula ci ón de la pr ote ol is is p u e de m od i fi ca r la ca nt i da d
de e nz im a di sp o nib le ha s ta 2 0 0 ve ce s.
4) R e gu la ci ón de la a cti vi da d de l e nzi m a m e di a nte f o sf or ila ci ó n : HM G -C oA -
re d u cta sa , a l ig ua l q u e o c urr e co n la a c e til - CoA - car bo xil a sa (q ue
ca ta liza la sí nt e s is de á ci do s gra so s) se de s c on e c ta p or una p rot e í na -
qu ina sa A M P- de pe n die nte , de ta l s ue rte q ue c ua n do la c o n ce ntra ci ón de
AT P e s b a ja , la sí nte si s d e co le s te r ol ce sa .
Lo s m e ca n is m o s de s cr i tos de re gu la ci ón de l a sí nt e si s de c ole ste ro l se
m od ul a n p or i nte r m e d i a ci ó n d e r e c e pt ore s se ns ibl e s a l a p re s e n c ia de
co le s te r ol e n sa n gre .
Zara go za, 13 de feb re ro de 2012
Dr . J os é M a n ue l Ló pe z T ri ca s
Fa r m a c é u ti co e spe cia li sta Fa r m a cia H os pita la ria
Za ra go za

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