Hemoglobinopatas

Clasificacin patognica de las anemias hemolticas hereditarias

I. II. Por defecto de la membrana Anormalidades en la sntesis de hemoglobina 1. Hemoglobinopata S 2. Hemoglobinopata C 3. Hemoglobinopata D 4. Hemoglobinopata E 5. Talasemia beta 6. Talasemia alfa 7. Hemoglobinas inestables Anormalidades en las enzimas eritrocticas

III.

Taxonoma de la hemoglobina normal

H em og lo bin as La s hem o gl ob i n a s s on l os el em ent o s t r ansp o rt ad or es d e o x gen o e n el or gani sm o . S on p r ot e n a s h et er og n eas pr od uc ida s en l o s erit o bla st o s de sar r ol l ad o s . a da he m ogl ob i n a h u man a 8 Hb ) p or un t et rmer o d e d o s cade na s de glo bina - y d o s ca den a s de gl o bina - n o- limit ad o p or u n a mit ad del hem . E l gr up o h e m o p o s ee un t om o d e hi err o en f o rma f e rr os a (F e ) t ransp o rt ad o p o r el an i l l o p or firini c o

Hem o gl ob i n a s en l as cl ul a s r oja s sa ng u nea s a d ult as (p o snat a les ) 1 . La h e mo gl ob i n a a dul t a ma y o rit aria es la Hb A 2 (2 2),

rep r e sen t a do d el 96 % al 98 % del c ont eni do t ot al de he m ogl o bina . 2 . Un a h em ogl o b i n a mi n orit a ria e s la Hb A 2 1 ,5 al 3 ,0 % 3 . La h em og l o b i n a f et al Hb F ( ( 2 2 ) rep re sent a s ol o del 0 ,5 % al 1 ,0 % d e l a h e m ogl ob i n a d el a d ult o . H em og lo bin a f eta l La p rin ci p al h e m o gl o b i n a pr o d uci da int raut e r o , Hb F, con st it u y e ( 2 2 ) c on st it u y e del

apr oxi mad am en t e d el 90 % al 9 5 % del t o t al de la hem ogl obi na ent re la s se mana s 8 y 35 de l a ge st aci n . La Hb A s e c onvi ert e ent o nce s en la hem ogl o b i n a p re d o mi n an t e debi d o al cambi o de he mo gl obin a f et al ad ult a . H em og lo bin as e mbr i onar ias La p r od u cci n de c l ulas r oj as c omi en z a en el sa c o e mbri o nari o del em b ri n de 1 9 d as A l as 6 s eman as d e ge st aci n el l ug ar f u ndam ent al de pr od u cci n es el h g ad o . La p r o du cci n en m ed ul a sea c o mien za a la s 10 U 11 s ema n a s d e ge st a ci n La s p ri n ci p al es gl o b i n as emb ri ona rias s on la p sil on cade n a n o - ) y zet a ( - li ke ) La s h e m ogl ob i n as e mbri ona ria s ca rec e n de i mp ort anci a c lnica de sp u s del n aci mi e n t o ( , una

Gentica y fisiologa de las hemoglobinas normales

Gr up o de g en es d e l a g lo bin a tip o L os gen e s e st n ag ru pad o s en un a re gin de 60 .0 00 p ar es d e b as es en el cr o m o so ma 11 s eg n . el en el si g uient e or den : el or den e s el mi s m o q u e el expr e sad o en el de sa rr oll o . L os gen e s e st n d up l i cad o s . Q ue se di f er en ci an s ol o en C o dific an para la s gl obi na s - . amin o cid o en p osici n 13 6

8al an i n a en y gl i ci n a en ) E l ge n de f o rma m en d eliana si mpl e

L os

el e men t os

re g ul a d or es

p o sit iv os

ne gat iv o s

han

sid o

iden t i fi c ad o s en l a s r egi one s int er gen et ic as . Re gul ac i n de l a s nt es is d e he m ogl ob ina La s n t e si s de l a s c a dena s de gl obi na - y n o (p . e j . , e s l a mis ma can t i dad d e ca da cade na p r od uci da ) est a balan ce ada en l o s hu man o s n o rmal e s . E l me cani sm o d e r eg u laci n es d esc o no ci do L os t et r me r os de h em ogl obin a s on mu y s ol uble s y p ue de n al an z ar s u c on ce n t raci n n o rm al e n l as cl ula s r oja s (G R ) sin p reci p i t ar . La s ca den as de g l obin a si y a indi vid ual es se la des apa rea da s ac um ul as , pr emat ur a s on de mu y G r8 in s ol ub l e s . Pr eci p i t an , p u ed en d e st ru c cin f o rman

(e ri t r op o ye si s i n efi c az )

hem ol i si s ) . La s c ad en a s s on m s ins ol ubl es : la s ca den a s s o n in s ol ub l e s a al t as c o n cent ra cio ne s . La co mb i n aci n p o s t rans d ucci on de l as cade na s d e gl obi na con el gr up o h em y c on ot r os p ara f orm ar t e t rme r os oc u rre rpi da y esp on t n ea men t e si l as cad ena s

Fisiologa de la hemoglobina normal

La he m ogl ob i n a es e l s ol ut o ma y orit ari o en el G R . La s p r opie dad es d e la hem ogl o b i n a e st n adap t ad as a l o s G R de fo rm a q ue la h em ogl obi na nor mal n o c o mp r o met e el t a ma o , f o rma , flexi bilida d o pro pie dad es circ ulat ori a s de l os G R . N o s orp ren de q u e la s m ut aci one s q u e alt e ran l a hem ogl o b i n a p u ed a n t en e r i mp o rt ant es efe ct o s s obr e la ho me o st asi s d e lo s G R . L os el em en t o s c r t i co s d e la fi si o log a de l a h em o gl o bina de sd e un p unt o d e vi st a cl n i c o s on e st as al t eraci on es pr o d ucid as p or las m ut aci on e s q u e p r o vo can en fe rm eda d :

1 . Tr ans p or t e d e o x ge no . La s h em o glo bin as n o rma le s se u ne n de fo rm a re ve rsi b l e al ox g en o y l o libe r an de t al fo rm a que el ox gen o ade c uad o se dist ri b u ye a l o s t ejid os en la pre si n de oxi gen o ven o cap i l a r fi si ol gica . L a f or m a sig m oid ea de la cu rva p ara e st a f u n ci n e s crt ica . L a he m ogl obin a t ambi n e s cr t ica p ara el p H y l a reg ul a ci n del di xi d o de carb on o , p er o est os asp ect o s p r ct i cam en t e no s on rel ev ant es pa ra la s cara ct er st icas cl n i ca s de l as h e m o gl o bin opat a s . 2 . So lub ili dad . La p r eci p i t acin de la s ca d ena s de glo bina o d e lo s t et rme r os de gl o b i n a ca u sa e rit r op o y esi s i ne fica z o an emia hem ol t i ca fo rm an d o cu erp o s d e incl u si n int racel ula re s (c u e rpo s de Hei n z ) , q u e i n t e rr u mpen el m et ab olis mo c el ular . 3 . Es ta do d e o xid or edu cc io n. La c ur va d e dis oci aci n n or mal de la hem ogl o b i n a re q ui er e q u e l o s t om o s de hie rr o est n de f or m a F e , e s de c ol or p ar do a z ulad o y se u ne al oxig en o de fo rm a dem asi ad o f ue rt e c om o pa ra p er mit ir l a libe raci n d e oxi g en o a lo s t eji d os a l as t en si on es n or male s de e st e 4 . Es ta do m an om tr ic o . L a he m ogl obin a e n lo s GR est a p re se nt e a un a c on c en t ra ci n m u y alt a . Cie rt as m ut aci on es , c o m o la q ue ca usa a n e mi a de cl ula s fal cif o rme s , p u ed en c au sa r hem ogl o b i n a q ue p o l i meri ce

Hemoglobinopatas

La s h em o gl ob i n op at as s on en fe rm eda d es c ong nit a s q u e r es ult an d e m ut aci on e s en o c erca d e l os g ene s de la gl obin a y q u e alt e ran la est r uct ur a (s ec u en ci a de a mi n oci d os ) o la vel oci dad de snt esi s d e una det er mi n a da ca den a de gl obin a . La s he mo gl obin opat a s d e bida s a un a snt e sis an orm al d e l as gl ob i n a s s e de n o minan t ala se mia s . La s d ebida s a una e st r uct ura an m al a d e l a gl obi na se den om inan he m ogl o binop at as est r uct ur al e s . La h e mo gl ob i n opat a cl n icam ent e ma s r ele v ant e es l a qu e af ect a a l o s ge n es o . La s di sf u n cion e s ma y or e s de l as ca den as E y p r ob ab l em en t e so n l et ale s al inici o de la ge st aci n Me can is m os f und am ent al es de pr od uc ci n d e he m ogl ob in op atas Un cam b i o en l a s ol ub i l i dad o e st ad o m ano mt ri co d e la he mo gl obina pro v oca l a p ol i mer i zaci n o pr ecipit a cin d e l a he mo gl obin a . P or eje mpl o , l a s ust i t uci n de u n a min oci d o ori gina he m ogl obi na d e c l ula falci fo rm e , q u e en un est a d o de s oxi ge nad o , p oli me riz a en pol me ro s fibr o s os q ue al t era n l a f o rma y la rigi d ez de l os G R pr o d u ciend o la cl ula fal ci f or me y l a d rep an ocit o si s . Ot r a s u st it u ci n ori gin a la Hb k oln , un a h e m ogl ob i n a q u e e s me no s s ol ubl e d e l o n orm a l pre cipit a en lo s G R ci rc ul an t es , p r od u cien d o c u erp o s d e Hei nz int ra erit o cit ar i o s qu e alt e ran l a m em b ran a d el G R y ll ev an a la fa go cit o si s del G R en el baz o (an emi a h e m ol t i ca)

La

alt e raci n

de

la

afi n i d ad

p or

el

oxig en o

p or

s ust it uci on e s

de

amin oci d os q ue a l t eren l a int erac ci n alo st er on ica d el hem y la s cade na s d e gl ob i n a n ec es a ria p ara la nor mal afini dad p or el oxig en o s on m ut aci on es q u e de sp l a zan la c ur va d e dis oci aci n d el oxi gen o . Si la cu rva e de sp l a za a l a i zq ui e rda (m a s afi nidad p or el o xige n o ) apa re ce hipo xia t i s ul a r y s e est i m ul a la e rit ro p o y esi s , p r od uci en do erit r ocit o si s (p olicit emi a ) . Si l a c ur va s e d e spla za ha cia l a de re cha (m e n o s a finid ad de o xig en o ) l as n ec esi dad es t is ul ar es d e oxi gen o p u ede n cub rir c on t u hemat oc ri t o m as b aj o p r o d ucie nd o p se u do a ne mia . E st as h e mo gl obina s de baj a afi n i da d t amb i n p ued en se r des at u rad as c on un oxi gen o capilar n or mal , p r o d uci en d o cian o si s . La s met ah em og l o b i n emi a s s on he m ogl ob inas q ue t ienen s us t om o s de hierr o e n fo rm a de F e . P u ed en apar ec er por m ut aci on es q u e det eri or an la capaci dad d e l a s cad en a s d e gl obi na para m ant en er e l t om o d e hierr o e n l a fo rma red uci da F e . T am bin p ued en apa re cer p or un dfi cit c on g n i t o de l a en zi m a llam ada met ahe m ogl obi na r e du ct asa . La met ahe m og l ob i n a s adq ui ri da s s on la s f or ma s ma s f re c uent es . E st as s e ori ginan p or l a exp o si ci n a s ust an cia s q ue o xida n el hi err o del he m , signi ficat i v am en t e l o s n i t ri t os y nit rat o s . E l col o r d e la he mo gl o bina hac e qu e el a sp e ct o d e l o s p aci ent e s par ez c a cian t ico , a pe sa r de q ue el por cent aj e de sat ur aci n d e la he m ogl obin a e st a n o rmal m ent e e n le rang o de l a n or mal i d ad , un a clav e diag n o st ica .

Una alt e raci n d e l as s n t esi s oca si ona un d fi cit parcial o t ot al de la snt e sis de un a cad en a d e gl obin a o ; la - t al as emia re s ult a del dfi cit de p r od u cci n de cad ena s ; l a - t alasemia d e la dis min uci n o au se nci a de p r od uc ci n de cad ena s . E st as apar ec en p or m ut aci one s qu e i mp i d en l a p r o du cci n o t ran sd uc cin d e l o s m en saj e ro s de AR N s de gl ob i n a .

Hemoglobinopatas estructurales
La an emi a de c l ul a s f al cif o rm es es la hem ogl ob in opa t a que se

enc ue nt ra c o n m s f rec u en ci a en E st ad o s Uni d os Fis i opa to lo ga y ge n ti ca La a ne mi a d e c l ul as fal ci f orm e s r es ult a de u na m ut a ci n punt ual q ue cambia el a mi n oci do en p o sici n 6 d e la - globina , gl u t mic o p or valina . La Hb S se c o mp ort a de f o rma n or mal en e st ad o o xig e nad o , pe r o la Hb S d es o xi g en ad a p ol i me ri za . E l e st a do ho m oci got o p r od uc e an emi a de cl ul a s fal ci f or me s .

E l ras g o fa l ci f or me e s el e st ad o h et er oci got o . E l r as g o falci f or me exi st e en el 8 % de l o s af ro am eri c an os d e e st ad o unid o s . Fr ec u ent em ent e re s ult a de u n a sel ec ci n ev ol ut iv a . La H b S c on fie re u n fa ct or pr ot ect or cont r a l a i n f ecci n p or mal aria f alcipa r u m L os p aci e n t es q u e h er edan un alel o s de un o de s us p ro genit or es pu ed en h er eda r un al el o anor mal dife rent e d el ot r o pro ge nit or , pro d uci en d o un est a do h et e r ocig ot o c o mp ue st o nic o ra sg o . La f orm a ca ract e r s t i ca de la s c l ula s falci fo rm e s pr oc ed en d e l o s pol me ro s HbS de s oxi gen ada . Se ali nean en pa ral elo , fo rm and o t act oid es q ue d ef o r man l o s G R a la clsica f o rma d e dr ep ano cit o sis y hoj a de r ob l e . L as c l ul as falci f orm e s t ambin t ien en ac ort a da la vida medi a . E nt re l os fact or es q ue p r o m ue ven el in cre ment o d e la dre pan ocit o si s est a la t en si n de oxi gen o , el d el pH baj o , el de i ncr em ent o a g ua de d el lo s 2 ,3 GR, dif o sf ogl i ce rat o , di s mi n uci n c ont enid o que t iene un

dis min uci n del oxi d o n t ri c o , fie br e y alt a vi sc o sida d san g un ea . La s c o n s ec ue n ci as f i si op at ol gi cas s on la s si gui ent e s : Hem ol i si s d e l o s d re p an ocit o s debi d o a la le si n de l a m em brana y a l a f ragi l i da d d e l a cl ul a de fo rmi dad La h e m ol i si s e s se ve r a , p er o n o im plica ri es go vit al . Ocl u si n de l a mi c r o ci rc ulaci n qu e pr ov oca i sq ue mia o lesi n de lo s t eji d o s i rri g a d o s po r l os va s os o cl uid o s . E st a es l a c au sa fu n da me n t al d e l a m orb ilida d y m ort ali da d

Ca ract e r st i c as cl n i c as Cr is is vas o oc lus i v as , t amb i n d en omin ad as cri si s d ol or o sa s o i nfart ant e s , es la f or ma m s co m n de no de m o rbilid ad ; v as o s de qu e es el r e s ult ad o a de una p or y ob st r ucci n dre pan oci t os p e ri d i ca r gi do s , los peq u e o c ond u cen c alibre

de f orm able s ,

hipo xia

finalm en t e , a mi cr oi n fart os . L a mani fe st aci n clnica d o min ant e es el dol o r , c on fi e b r e , t aq ui car dia y l e uc o cit osi s . De nt ro de l o s fa ct o re s preci pit an t es emba ra z o , m as fri o , fre c uen t e s se enc ue nt ran est r s la inf ecci n , y f ieb re , La s d esh i drat a ci n , psq ui c o ci ru ga .

locali za ci on e s ma s fr ec uen t e s s on h ue s o , t rax , abd o men y b a z o L os ef e ct o s de l o s dr ep an oci t os so br e el baz o s on l os si g ui ent es : 1. E l sec u est r o d e l o s dre pan ocit os ap ar e ce en t o d os l o s pac ient es con H b S . en l a i n fan ci a t emp rana el ba z o a u ment a el t a ma o p or el at rap a mi e n t o d e l o s dr epan o cit o s . E st o p u ede o c urri r en r ara s oca si on es de f o rma ag uda y p u ed e ca u sar la m ue rt e de l o s nio s men or e s d e u n a o de ed ad . 2. E n l os a d ul t o s co n Hb S la es plen o me galia e s rar a po rq u e lo s in fart o s rep et i d os y l a fibr o sis espl nic a con d uce n en la inf a ncia t emp ra n a a a ut oe sp l ect o mia y an es pleni a f un ci onal 3. La f un ci n e sp l n i ca se pie rd e n o rmal me nt e a l o s un o o d o s ao s de e dad , an t e s de que la p er dida a nat mi ca d el ba z o sea ap ar en t e . As l os p a ci ent e s s on m s s u s cept ible s a in fec ci o nes y sep si s a g ud a p ro d uc i da p o r g r men e s en caps ul ad o s . L os ef ect o s s ob re el si st em a n er vi os o cent ral y la ret i na s on los

si gui ent e s : 1 . La s c o mp l i ca ci o n e s n e ur ol gi ca s apa re c en en ma s del 25 : 5 d e l os p aci en t e s c on Hb S . L os ac cid ent es c er e bro va sc ula re s o c urr e n en mas d el 8 % de l os p acient e s c on Hb S y 2 % de l os q ue t ienen t rast o rn o s p or Hb S C . L os i n fart os c ere b ral es s on ra r os e n ni o s ent re 5 y 12 a o s d e eda d . L o s n i o s en ri es go t ien en una cir c ula ci n c er ebral an or mal det ect ab l e p o r ec o - Dop ple r 2 . Al me n os el 6 5 % de l o s paci ent e s q u e s uf re n un inf art o c er ebral p u ed en s u fri r ot r o . E st o s pa cient e s c on ma y or n u me r o d e c l ulas b l an ca s y n i v el e s al t o s d e h o m oci st eina .

3 . La ret i n op at a p r ol i f erat iv a apa rec e e n una z on a va sc ul ar p or l a en f er med ad d e l a s z on a s lmit e , n orm alm ent e en la p erif eri a de la ret i n a ; est o s va s o s t i en en un a t end encia au ment a da d e s an gra do t ras ocl u si n rep et i da y n e o - va sc ula riz aci n , lle van do al de sp r en di mi en t o ret i n i an o y a la ce g ue ra . L os ef e ct o s gen i t o uri n ari os so n l o s si gui en t es : 1 . Pri a p i s m o o en g r osa mi ent o d ol o r os o de l o s c u erp o s c av ern o s o p o r lo s dr ep an oci t os q ue causa er ecci n persi st ent e d el p ene ; ap ar ece en el 7 % al 40 % d e l o s var on e s con Hb S . 2 . Pr ot ei n u ri a 3 . p er di da de la c ap acid ad de co n cent raci n de la orina (h i p o st en u ri a ) . 4 . hemat uri a d ol or o sa , con fr ec uen cia e s pont an ea , e speci al ment e en el r as g o d re p an o ci t ico . 5 . a ci d o si s t ub ul ar di st al . 6 . Hi p o g on a di s m o y f al t a de de sa rr oll o genit al (m ec ani sm o poc o cl ar o ) . An o mal as s eas q ue i n cl u y en el sn dr om e man o pi e (d act ilit is

dre pan oci t i ca ) , en c reci mi ent o d ol or o s o de la s m an os y l o s p ies q u e se ve d e f or ma p ri mari a en l o s ni o s . La n ecr o sis a s pt ica d e la cabe za fe mo ral ap a rec e p or ocl usi n d e la a rt eria n ut ricia . La o st e one cr o sis t ambin oc ur re en e st o s p aci e nt es . L os e f ec tos p ul mo n ar es i n c l u yen un s ndr om e t or cic o a gu d o (S T A) as ocia d o a fi eb re , d ol or t or cic o , i nfilt ra do s p ul m ona re s y a u ment o d el WB C . E s un a c omp l i caci n e speci alm en t e s ev era , q ue c on fre c uen cia nece sit a c ui dad o sa men t e en la uni da d de c ui dad o s int en si vo s ; lo s S T A rep et id os se a so ci a n a p e o r pr on st ic o . E s imp o rt ant e di s t ingui r e st e hech o d e l a i n f ecc i n . L a en fe rm eda d pul m onar re act iva pu ed e s er sec u nda ri a a i n f ecci n , i n fa rt o s e o (c o st illas ) o e mb olia p u lmo nar . La hipert en si n p ul m on ar e s una c ompli ca cin t a rda q ue se pu ed e s er fat al . La s ulc er as en p i e rn as y t ob i ll o s s on una c ompli caci n c om n y p u ed e apar ece r en m s de l 75 % d e lo s pa cient es , m s f rec u ent e e n ho mbr es . E l est a si s del fl uj o san g u n e o j u ega n papel m u y i mp ort ant e en s u

fo rm aci n . La i n fe c ci n s ec un dari a c o nt ribu y e a s u p er si st encia . E st as ulc era s t amb i n se v en en ot r o s e st ad o s hem olt ic o s c r nic o s . L os c omp on en t e s h em ol t i c os i ncl u ye n una vid a m edia de los GR

aco rt ada en t od o s l o s t i p o s de e nf erm eda de s p or dr epa n ocit os (G R nor mal , 1 20 d a s ; H b S S , 1 7 d as ; Hb S C , 2 8 d as ). Sin em barg o , ha y fl uct u aci on e s en l a can t i dad d e h em oli s is q u e se ve en ca d a paci ent e . L os paci en t e s r ara men t e ot r o s a u men t o s on d el dep en d ient es de ga st o de t ran f uci o nes , h em ol t ica bilir r ubin a , p er o (i ct eri , c lc ul os pu ed en p r e sen t a r e st igm as an em ia

hepat om egal i a ,

cardi ac o ,

biliare s , p er o n o e sp l en om egali a ). La c risi s ap l si ca e s un e p i s o di o ag u do d e apla sia e rit r oid e a ut ol imit ad a qu e d ura d e 5 a 1 0 d as y s e de be a un pat g en o c om n e n la infancia , el pa rv o vi r u s B - 19 . L a cri si s apl si ca a c u rre s ol o u na ve z en l a vi da del pacient e p o rq ue p r od u ce i n m unida d t r as la p rim era in fe cc in . De est a fo rm a la ve rd ade ra cri si s apl sic a e s r ara en a d ult o s . C o mo la vid a medi a e ri t r oci t ari a es t an c ort a e n e st o s paci ent e s , l a cri sis apl sica pu ed e p ro d u ci r un a an emi a a g uda q ue co mpr o met a l a vida req uir ien d o una t e rap i a i n me di at a c on t ran sf u si one s . Los halla z go s cla ve s diagn st i c os en e st o s p aci ent e s s on l a di smin u ci n d el he mat oc rit o y el rec u ent o b a j o de r e t i cul oci t os . Un n me ro d e a um ent o de r et icul o ci t o s indica re c up e raci n . La cr is is h ip opl s i ca n o e s un ve rda de r o snd r om e . L a inf ecc in t ie ne a s upri mir l a act i vi da d de l a m ed ula s ea en t od o s l o s pa cient e s . L o s pacient e s s on dr ep an o ci t o s c on inf ec cin o in flam aci n qu e s uf re n alg n g ra do de s up re si n de la m e dul a sea ex peri m ent an una dis min uci n t r an si t or i a del h e mat ocrit o y del re c uent o d e r et icul o cit o s exa ger ada d eb i d o a l a c ort a vid a me dia de lo s G R . e st a sit ua ci n rara men t e s up on e un c om pr omi s o vit al . La s t ra ns f usi on es e st n indica da s s ol o en el t rat ami ent o de ot r o s snt om as . L os cl cu los bil iar e s sec un da rio s a he moli si s cr nic a , p ue den ca u sa r ob st r ucci n b i l i a r ex t rah ep t ica y c olec ist it is . E l 50 % de l o s pacient e s ad ult o s c on Hb Ti e n e n cl c ul os bili ar es d e bilirr u bina . N o e xist en crit e ri os diagn st i c os c o mp l et amen t e fiabl e s p ara di st ing ui r de un a col eci st it is por los c l c ul os fa se s b i l i are s , cri sis de h ept i ca una p or d rep an ocit o s L as o, m s de rara men t e , p rec oc es h epat it is . indic a c ion e s

col eci st ect o m a e st n b aj o una gra n c on t rov er sia .

La s inf ecci on es est n en t re la s ca u sas ms c o m une s d e m orb ilida d y mo rt alida d en e st e gr up o . La se psi s , ne u mo na , meni ngit is y o st e omi elit is s on las p ri n ci p al es f ue n t es d e inf ecci n . L o mej o r es c o n si der ar a lo s pacient e s c on dr ep an o ci t o s c om o m od era dam ent e inm u no dep rimid o s y baj o un ri e s go al t o d e i n fec ci n . L os mic r o org an i s m o s b act eri an os q ue c au san inf ecci on es e n paci ent es con dr ep an o ci t o s i n cl u y en Hae m ophil u s inf l uen za , pn e u mo c occ u s , Sal m onel l a (o st e o mi el i t i s ) , St aph yl o co cc u s (o st e o mielit i s ) y M yc opl as ma pne um on i ae . La d e fen sa c o nt ra la in f ecci n p o r vi r us y hon g os s on raz on ab l e me n t e n or mal e s , p er o c u alq ui er inf ecci n p ue de precipit a r una cri si s d ol or o sa . L os f act o re s q ue c on t ri b u y en al a um e nt o de la s u sc ept ib ilidad a las infec ci on e s i n cl u ye n an e sp l enia f unci onal , r e sp ue st a d e ant ic uer po s alt erad a , a l t erac i n de l a act iva ci n d el c ompl em ent o , es pecial ment e la va al t e rn at i va , y an o rma l q ui mi ot axis y o ps oni za cio n . L os pa ci en t e s c on dr ep an oci t osi s s on pr ct icame nt e el nic o gr up o q ue pade ce o st e omi el i t i s p or S al m on ella , si n emb ar go , la o st e omi elit is po r Sal m onel l a s ol o si g n i fi ca un a min o ra de las o st e omi elit is vi st as en e st e gr up o . E l St ap h yl oc o cc us e s el mic r o or ga nism o m s f re c uent e , c o m o en la p oblac i n e n g en eral . DI AG N S TI C O E n el e st ad o h o m oc i got o el diagn o st ic o e s n or mal ment e e v ident e p or las cri si s d ol or o sa s r ep et i da s , i nf ec cion e s , e st igma s de ane mia hem olt i ca y un a m o rf ol og a an o rmal d e las cl ul as r oj as ca r act eri zad a por la p r es en ci a d e dre p an ocit os y c l ul as c on fo rm a d e ho j a d e r ob le . La extensin de sangre perifrica tambin es importantes para las clulas afectadas (especialmente en la enfermedad Hb SC), cuerpos de Howell-Jolly, GR nucleados, fragmentos de GR, trobocitosis y, frecuentemente, lecositosis. La electroforesis e hemogloblina se realiza de forma rutinaria a pH alcalino; las variantes de hemoglobinas, incluyendo las Hb S, puede ser detectada mediante un gel de electroforesis en agar o almidn. La prueba de preparacin de drepanocitos se realiza privando a los GR de oxgenos usando compuestos de metasulfito o ditionito como agentes reductores y colocando n cubreobjetos sobre na gota de sangre en un porta de cristal. Las clulas se convierten en semilunas in situ y pueden verse al

microscopio como los tpicos drepanocitos. Es importante verificar que una variante de hemoglobina que migra en la posicin de HbS por la electroforesis es realmente una hemoglobina drepanocitica realizando la prueba de preparacin de drepanocitos. Algunas variantes no asociadas a anemia de clulas falciformes pueden comigrar con la Hb S, pero no se asocian a forma en semiluna de los eritrocitos. A pesar de los intensos esfuerzos, no hay pruebas absolutamente seguras que confirmen o excluyan el diagnostico de crisis vasooclusivas. As esto recuerda un diagnostico basado en el contacto directo con el paciente durante mucho tiempo, el juicio clnico, bsquedas intensas de otras causas, como la infeccin. DI AG N S TI C O P RE N AT AL La capa ci da d p a ra det ect ar an emia d e cl ula s falci f or me en f et o s en el prim er y se g un d o l ug ar t ri m est r es ha a u ment ad o n ot able m ent e co n el u s o d e l a t c n i ca d e r eac ci n de l a p oli m er as a (P C R ). E l AD N d e la s cl ula s d e l i q ui do amn i t i c o a de la s vell o sida de s c o rial es p er mit e reali za r u n di a gn ost i co t an pr ec o z c om o de la s 7 a la s 1 0 s eman as de ge st aci n . C on l a P C R s e p u ed e ampli fi car u na se c uen cia defi nida d e AD N in vi t r o m uch o s mi l l on e s de v ec es . E st o pe rmit e una de t ermina ci n rpid a d e un a s ec ue n ci a an o rmal o n or m al en un a et ap a t an t empr ana de l a g e st aci n . Ot r os mt od o s i n cl u y en an l i si s re st rict i vo en la hib rida ci n esp ecfi ca de alel o s y en el d ot b l ot t i n g inv er s o .

T R AT AM I E NT O E l t rat ami en t o de l a an emi a de c l ul as fal cif o rm es e s d e s op ort e , basa d o en l a h i dr at aci n , o xige naci n y an alg esi a . L as t e rapi as esp ec fi ca s p ara p r ev en i r l a fo rm aci n de dr epa no cit o s o re d ucir l os efe ct o s de l o s dre p an o ci t o s s obr e la c irc ulaci n s e e st n bu sca nd o , per o t o dav a n o e st n di s p onible s pa ra s u us o clni c o , exc ept o la ut iliz aci n de h i r o xi r ea . C ua nd o ap are cen cri si s va so o cl usi va s (in fart o s ) una ve z q ue un v as o est a t ot al men t e ob st r ui d o p or c l ula s falcif o rm es , el inf art o d e l os t ejid os i r ri ga d os es p ro b ab l em ent e irr ev er sible . E l d ol o r per si st e d ura nt e la cur aci n , i n cl u s o desp u s d e q ue l a drep an ocit o s ha y a casa d o . Af o rt u nada me n t e , e n l a ma y o ra d e l o s paci ent e s e st a s a re as s on peq ue as y est n di sp e rs as . E l t rat amie n t o pret e nde dis min ui r e l d ol or , pre veni r l a s f ut u ra s ocl u si one s i rr ev er sible s y pr es er var lo s t eji d os ad yac en t e s :

1. La hidratacin adecuada incluye lquidos intravenosos de 100 a 200 ml por hora, especialmente necesario si el paciente es capaz de ingerir varios litros de lquido por va oral al da. Las necesidades diarias de lquidos se deben individualizar y ajustar a la edad y el peso. El objetivo ha de ser mantener una miccin vigorosa. Recordando que los pacientes con drepanocitos no pueden concentrar ni diluir la orina, la diluresis especifica no proporcionan una buena gua del grado de hidratacin. La respuesta cardiovascular a la hidratacin debe ser vigilada cuidadosamente. La mayora de los pacientes jvenes con drepanocitos tienen un sistema cardiovascular razonablemente enrgico, pero se debe evitar la hidratacin en exceso, especialmente en el sndrome agudo torcico. 2. Evacuacin del paciente frente a la infeccin. Las infecciones son la base de muchas de las crisis; a la inversa, las infecciones o los estados inflamatorios, como la artritis, se pueden buscar siempre como la causa real del dolor localizado, la fiebre, etc. La crisis drepanocitica es un diagnostico de exclusin. Los sntomas solo se deben atribuir a la crisis cuando la posibilidad de infeccin local o sistmica ha sido completamente elimindada mediante la realizacin apropiada de cltivos y pruebas radiolgicas y tomografa. Todas las infecciones se deben tratar de formar de forma energtica debido al estad de inmunosupresin que padecen los pacientes con drepanocitosis. 3. La eficacia de la oxigenoterapia esta muy poco definida, pero la administracin de oxigeno con gafa nasales todava es utilizada por muchos expertos a un flujo de 3 a 4 I por minuto. Un inconveniente importante, es decir, la oxigenoterapia suprime la eritropoyesis, es probable que no este relacionado con estos pacientes. Es ms importante favorecer la oxigenacin a nivel pulmonar y arterial. 4. La anticoagulacin no juega un papel importante en la mayora de las crisis drepanociticas. 5. Analgsicos. Con frecuencia se necesita una analgesia potente para controlar el dolor intenso que aparece en las crisis drepanociticas. Los analgsicos se deben prescribir de forma reglar durante las primeras horas y das de la crisis, antes de que se necesiten. Se prefieren dosis mas pequeas, pero a intervalos mas cortos que dosis altas a intervalos mas largos. Este ltimo proporciona un intenso balanceo entre el dolor y el efecto eufrico analgsico de los frmacos. El uso de frmacos debe ser racional, ya que la adicin a frmacos es un problema importante en muchos pacientes adultos con drepanocitos e historia de crisis recurrentes. Dosis inapropiadas durante el pico de dolor tambin pueden promover una conducta de demanda farmacolgica, de cualquier forma. Mas recientemente existe inters por usar

en los pacientes con drepanocitos un rgimen analgsico estructurado (p.ej. morfina de liberacin retardada), como el administrado a los pacientes con enfermedades malignas. Se espera que este rgimen disminuya la hospitalizacin y la estancia hospitalaria en estos pacientes. Los antiinflamatorios no asteroideos (AINE), surfactantes que inhiban la adherencia celular, NO inhalado, y anestesia epidural tambin se han ensayado. 6. Evaluacin de otras fuentes de dolor. Este aspecto del tratamiento es

especficamente importante en los pacientes que presentan de forma repetida dolor en el mismo tejido o rea en un corto periodo de tiempo. Por ejemplo, hallar una rodilla dolorosa de forma repetida en un periodo de pocos meses puede indicar el desarrollo de una artropata drepanoctica ms que crisis repetidas. Es importante recordar otra vez que la crisis es un diagnostico de exclusin 7. La exanginotransfusion no se recomienda en las crisis tpicas. Aunque puede presentar ventajas frente a la transfusin simple, las transfusiones crnicas pueden aumentar el riesgo de alteraciones en la viscosidad y volumen sanguneo, el principal papel de la exanguinotransfusion es la atencin y prevencin de las alteraciones de rganos afectados que supongan riesgo vital, como el sndrome torcico agudo, los ictus agudos, la cada de PaO2 por debajo de 70 mm Hg, las necesidades de volumen sanguneo (p.ej. secuestro esplnico), priapismo, ulceras resistentes en piernas y lesiones retinianas.

El secuestro agudo esplnico necesita exanguinotransfusion para mantener la distribucin perifrica de oxigeno. Puede necesitar esplenenctomia. Se ve normalmente en nios de 2 a 5 aos de edad. La mayora de los pacientes ms mayores tienen una anesplenia anatmica o funcional. Los efectos sobre el SNC son los que se tratan ms eficazmente con exanguinotransfusion. Debido a la alta incidencia de ictus recurrente, los pacientes son sometidos a un programa crnico de exanguinotranfusion mensual para mantener los niveles de Hb S en menos del 30% al 40% durante varios aos.

Las lesiones retinianas son consideradas como lesiones del SNC y se tratan con exanguinotransfucin. Adems se requiere n manejo a largo plazo, junto con un examen oftalmolgico, desde que las lesiones responden a fotocoagulacin con laser o a ciruga. El priapismo se trata inicialmente como una crisis drepanoctica se requiere terapia local con bolsa de hielo para controlar el dolor y reducir el dao posterior. La falta de respuesta en 24 horas puede necesitar exanginotransfucion, usando los criterios expuestos en la descripcin de los efectos sobre el SNC en la seccin titulada

Hemoglobinopatas estructurales. La intervencin quirrgica tambin se puede intentar, aunque debera reservarse para casos extremos, porque puede provocar impotencia. Las recurrencias pueden disminuir administrando un alfa-adrenrgico (va oral o intravenosa). Las crisis pulmonares requieren una investigacin para diferenciar infeccin de infarto mediante la utilizacin de tcnicas radiolgicas, microbiolgicas y atelectasia. El tratamiento emprico de los analgsicos puede requerir, mientras el estudio est en procesos, la utilizacin de antibiticos que cubran al paciente de microorganismos comunes, como se describe en las Hemoglobinopatas estructurales. Es extremadamente importante mantener una oxigenacin pulmonar apropiada, ya que la desaturacin en el circuito arterial puede ser fatal rpidamente como resultado de una drepanocitosis masiva corporal total y de infarto de la medula sea con embolia grasa. La hidratacin intravenosa no debe ser excesiva. La transfusin se puede necesitar dabido a un empeoramiento de la funcin pulmonar y la disminucin de la PaO2 por debajo del 70 mm Hg. La dactilitis y la necrosis asptica, una vez que la infeccin se excluye, se tratan como crisis drepanociticas. En casos extremos la exanguinotransfusion puede estar indicada. Las ulceras en piernas y tobillos estn mejor tratadas con terapia conservadora, incluyendo el reposo, elevado de la extremidad, control de la infeccin secundaria y apsitos de sulfato de cinc o equivalentes. La exanguinotransfusion se puede requerir en casos extremos (ulceras persistentes). Estn siendo evaluados el oxigeno hiperbarico, la pentoxifilina y la eritropoyetina. Las crisis aplsicas se tratan con transfusiones de cellas rojas para mantener el hematocrito en el rango de 18% y 20%. Estas crisis normalmente se resuelven en 7 a 10 das. No es necesario transfundir hasta un hematocrito superior al que presenta el paciente en estado crnico.

M E DI D AS ADI CI O N AL E S Y P RE V E N CI N 1. El acido flico se puede usar a una dosis diaria de 1 mg va oral como suplemento si la nutricin es deficiente. 2. Las vacunas como la neumoccica y la del Haemophilus influenzae tipo B se debe administrar a estos pacientes con anesplenia funcional. 3. Embarazo. En las pacientes con anemia drepanoctica existe un aumento de la tasa de abortos espontaneos, crecimiento intrauterino retardado (CIR), parto de feto muerto, toxemia del embarazo/preeclampsia y crisis dolorosas en la madre. Las pacientes con talasemia HB S- beta tienen un embarazo con menos complicaciones. Los cuidados prenatales deben incluir suplementos de acido flico y hierro. Respecto a la anticoncepcin, la ligadura de trompas o los mtodos de barrera son probablemente lo mas seguro, sin embargo la

contracepcin hormonal se puede usar de forma segura con frmacos con bajas dosis de estrgenos.

OTROS SNDROMES CON DREPANOCITOS Hemoglobina de la drepanocitosis. La Hb C (beta 6 gl lis) se encuentra en el 3% de los afroamericanos. En la enfermedad de la Hb C los pacientes tienes una cadena beta anormal porque heredan una cadena beta de un progenitor y la otra cadena beta del otro. Los hallazgos clnicos son similares a los de la drepanocitos, sin embrago, estos pacientes normalmente tiene nos hematocritos ms altos (menos hemlisis), menos crisis dolorosas e infecciones y una alta frecuencia de retinopata y esplenomegalia. No se considera que haya mayor frecuencia de necrosis asptica que en la drepantocitosis. La Hb C tiende a formar cristales. El hematocrito ato aumenta la viscosidad sangunea y puede promover la drepanocitosis. Curiosamente los Hb C homocigotos clnicamente estn bien. El diagnostico es similar al de la Hb S. La Hb C migra a la posicin de la Hb A2 en los sistemas de gel de electroforesis que se utilizan de forma rutinaria., pero los laboratorios clnicos pronto detectaran los trastornos Hb SC por tcnicas de gel y columna. Un hallazgo diagnstico clave asociado con la Hb C es la presencia de dianocitos en el frotis perifrico con un volumen corpuscular medio normal (VCM). Los pacientes Hb SC tienen muchos dianocitos, as como depranocitos. La talasemia de hemoglobina S-B (talasemia S) presenta un aspecto muy parecido a la anemia depranoctica. Aparece por heredar alelos B s de uno de los progenitores y Btalasemia del otro. Los pacientes con talasemia B-globina, que fabrican una globina B0 anormal, tienden a estar afectados de una forma algo mas severa (casi idntica a la anemia depranoctica) que los pacientes con BB-talasemia +Hb S, que tienen unos niveles de B-globina del 5% al 15% de la normalidad. Los pacientes con Hb S-talasemia pueden presentar esplenomegalia persistente, particularmente en la B-talasemia +Hb S. Un rasgo diagnostico clave es la presencia de microcitosis o esplenomegalia en los pacientes con sndrome drepanoctico de moderado a moderadamente severo, una Hb A2 elevada, as como microcitosis en uno de los progenitores. Hemoglobina SE, SD. S- talasemia. La Hb SD y la Hb SR tienen generalmente variable drepanocitosis clnica por la coherencia de Hb D o Hb E con Hb S, por analoga al trastorno por Hb SC. La -talasemia es muy comn en los afroamericanos y tiende a reducir la severidad de la anemia depranoctica reduciendo la contaminacin

intracelular de hemoglobina. Un rasgo clave es la microcitosis sin elevacin de la Hb A2. El resultado en cada paciente es extraordinariamente difcil de discernir. Hemoglobinas inestables (Hb Koln) Las hemoglobinas inestables resultan de mutaciones que cambian la secuencia de aminocidos de una de las cadenas de globina en regiones crticas para la solubilidad o la unin a la mitad hem. Ms de cien mutaciones se han documentado, la mayora con moderada inestabilidad. Gentica y fisiopatologa La herencia normalmente es de tipo autosmica dominante, aunque la proporcin de mutaciones espontanea es alta. El 80% afectan a la cadena . Se detectan pocas variantes de la cadena porque le genoma contiene cuatro copias de los genes . La herencia de uno solo de los alelos para la hemoglobina inestable puede conducir a una enfermedad subclnica mas moderada, que es mas difcil de detectar. Las hemoglobinas inestables tienden a desnaturalizarse (precipitar) espontneamente en el GR, formando agregados denominados cuerpos de Heinz. Rasgos clnicos (muy variables) 1. Anemia hemoltica, que se presenta frecuentemente en la infancia, asociada con ictericia y esplenomegalia. Frecuentemente es episdica, precipitada por una infeccin o frmacos oxidantes. 2. Clculos biliares. 3. Cianosis, si la mutacin tambin se asocia a metahemoglobina, como resultado de un efecto pleiotrpico en la solubilidad y en la interaccin hemoglobina.

Frmacos que inducen hemlisis en pacientes con hemoglobinas inestables Antipaldicos Primaquina Quinacrina Pentaquina Pamaquina Sulfonamidas Sulfacetamida Sulfametoxazol Sulanilamida Sulfapiridina Otros Acetanilida Acido nalidxico Nitrofurantona Azul de toluidina

Diagnstico La extensin de sangre perifrica presenta hipocroma poiquilocitosis, anisocitosis y reticulocitosis. Estigmas habituales de naemia hemoltica (p. ej., lactato deshidrogenas, haptoblobina, bilirrubinemia indirecta, organomegalia). La tincin supravital (metil violeta 1%) demuestra los cuerpos de Heinz preexistentes, pero no induce la precipitacin de las hemoglobinas inestables. Los cuerpos de Heinz con frecuencia son escasos o estn ausentes si existe bazo. La prueba de termoestabilidad precipita la hemoglobia inestable expuesta a 50C en un tampn apropiado; que se detecta como un aumento de la turbidez. La electroforesis de hemoglobina es una prueba poco excluyente para

hemoglobinas inestables; con frecuencia es normal debido a una sustitucin de aminocidos elctricamente neutra, pero se debe realizar. Tratamiento (dependiendo de la severidad) 1. cido flico, 1 mg al da administrado por va oral. 2. Los frmacos oxidantes (p. ej., antipaldicos) se deben evitar (tabla) 3. La esplenectoma puede ser til para reducir los sntomas en algunos pacientes. 4. Las transfusiones se pueden necesitar, especialmente en nios, hasta que pueda realizarse la esplenectoma. Hemoglobinas con alteracin de la afinidad por oxgeno Las hemoglobinas con alteracin de la afinidad por el oxgeno se deben a sustituciones de aminocidos que alteran la interfase 22 con el hem necesaria para una afinidad por el oxgeno normal. Las variantes de la cadena se detectan con cinco veces mas frecuencia que las variantes de la cadena . Puede h aber tambin mutaciones que alteran la unin de 2, 3-DPG. Hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno Estas hemoglobinas producen una desviacin a la izquierda de la curva de disociacin de la hemoglobina, que como resultado origina una menor liberacin de ocigeno a los tejidos a una PO2 capilar normal. 1. La herencia es autosmica dominante. 2. Los pacientes con frecuencia estn asintomticos. 3. La mayora presentan policitemia con eritrocitosis.

4. La ausencia de esplenomegalia es un hallazgo diagnostico clave (a no ser que la hemoglobina tambin sea inestable, lo cual es raro). 5. El diagnstico se realiza por la presencia de una P 50 baja y cambios en la curva de disociacin de la hemoglobina. 6. Rara vez se necesita tratamiento, a no ser que haya eritrocitosis (hematocrito >50-60) y se necesite flebotoma.

Hemoglobinas de baja afinidad y Hb M Las hemoglobinas de baja afinidad y la Hb M tienen una desviacin a la derecha de la curva de disociacin originando un aumento de la liberacin de oxigeno, cianosis y seudoanemia en algunos casos 1. La herencia es autosmica dominante 2. La actividad de la NADH diaforasa es normal (ausencia de metahemoglobinemia). 3. Los pacientes con frecuencia estn asintomticos porque la liberacin de oxgeno a los tejidos es normal. 4. Algunos casos pueden estar asociados a anemia hemoltica moderada. 5. El diagnstico se realiza con una curva de O2 de disociacin desplazada a la derecha y mayor de la P50 normal. 6. No existe una terapia eficaz. Los pacientes normalmente no estn asintomticos. Metahemoglobinemia La metahemoglobinemia aparece cuando el hierro esta en la forma ionizada (frrica) en mas del 1% de las clulas. Gentica y fisiopatologa Las formas congnitas son hereditarias de forma autosmica dominante (Hb M) por un estado alterado del hierro oxidado que procede de una mutacin de las cadenas globina. Tambin hay una forma autosmica recesiva, bastante rara, que se debe a una deficiencia de la metahemoglobinemia reductasa. La metahemoglobinemia adquirida se encuentra con ms frecuencia y es debida a la exposicin a txicos (tabla). La alteracin aparece de forma secundaria al dficit de la NADH diaforasa, que es necesaria para el mantenimiento de la hemoglobina en estado ferroso. La congnita alteracin adquirida existe de forma secundaria a frmacos o sustancias txicas que oxidan el hierro del hem directamente.

Caractersticas clnicas Los pacientes con metahemoglobinemia congnita estn cianticos, que en primer lugar es de importancia cosmtica. Generalmente sigue un curso benigno. En la forma adquirida, la cianosis refleja una alteracin aguda de la liberacin de oxgeno a los tejidos. La metahemoglobinemia tiene una afinidad muy alta por el oxgeno y no libera el oxgeno bien a los tejidos. Los niveles de metahemoglobinemia mayores del 50% pueden ser rpidamente fatales. Los pacientes presentan hipoxia (p. ej., cianosis, cefalea, vrtigo, alteracin del estado mental), pero una PO2 arterial normal. Hallazgos del laboratorio En la enfermedad congnita la sangre puede aparecer de color chocolate. Los laboratorios pueden medir rpidamente la metahemoglobinemia mediante absorcin ptica; un hallazgo clave es la cianosis con PO2 NORMAL. TRATAMIENTO Para la metahemoglobinemia congnita el tratamiento es uno de los siguientes: 1. cido ascrbico, 300 mg a 600 mg diarios por va oral, divididos en tres o cuatro dosis. 2. Azul de metileno, 60 mg va oral tres o cuatro veces al da. 3. Riboflavina, 20 mg al da. Los pacientes normalmente estn asintomticos. Para la metahemoglobinemia txica (adquirida) debe tratarse rpidamente con azul de metileno 1 mg por kilogramo de peso corporal, administrado por va intravenosa. El azul de metileno se debe usar con cautela (solo si la metahemoglobinemia es de vital tratamiento) en pacientes con dficit de G6PD en los que pueda aparecer hemolisis. Sndromes talasmicos Definicin Los sndromes talasmicos son enfermedades de herencia heterognea que proceden de mutaciones en los genes de la globina que reducen o anulan totalmente la sntesis de una o mas de las cadenas de globina. Origina hipocroma y microcitosis, y en las formas mas severas, anemia. Como grupo, componen el ms comn de alteraciones de un solo gen conocidas.

1. -talasemia. Disminucin (+-talasemia) o ausencia (o-talasemia) de la sntesis de -globina. 2. -talasemia. Disminucin (+-talasemia) o ausencia (o-talasemia) de la sntesis de -globina. 3. -talasemia. La sntesis de ambas globinas, y , esta disminuida o ausente. 4. Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal. En estas condiciones la sntesis de una gran cantidad de hemoglobina fetal persiste en el adulto. Estas condiciones no causan alteraciones clnicas, pero son importantes porque influyen recprocamente con las talasemias y la anemia drepanoctica para disminuir la severidad.

Fisiopatologa La sntesis defectuosa de las cadenas de globina produce lo siguiente: primero se forman tetrmeros de hemoglobina defectuosos, causando hipocroma y microcitosis; segundo, la sntesis de cadenas de globina no afectadas continua a un ritmo normal, originando una acumulacin de cadenas libres (desapareadas) de globina. Estas no son solubles, especialmente las cadenas en la -talasemia, o forman unas hemoglobinas anormales que tiene propiedades atpicas, como ocurre en la talasemia. Los sindromes clnicos se denominan segn los efectos adversos fisiolgicos de las cadenas desapareadas de globina, incluso cuando el fallo de la sntesis de hemoglobina produce el golpe de hipocroma y microcitosis que frecuentemente da la pista diagnostica calve. Importancia clnica Las formas severas de talasemia son el principal problema de salud en muchas zonas del mundo, pero rara vez se ven en la poblacin adulta de Estados Unidos. Son enfermedades importantes desde un punto de vista teorico porque estn muy bien caracterizadas en los niveles molecular, gentico y celular. Madeleen 4 Hemoglobinopatas y talasemias La hemoglobina es una protena de gran importancia e inters- el estudio de la estructura molecular y fisiolgica ha llamado la atencin de innumerables investigadores y el nmero de publicaciones que ha generado es muy elevado. De su estudio se han derivado descubrimientos de gran utilidad. Entre ellos cabe sealar que la caracterizacin de una variante molecular de la protena, la hemoglobina (Hb) S,

dio lugar al concepto de enfermedad y al desarrollo ulterior de la moderna biologa molecular. Su estudio condujo a identificar la estructura de doble hlice del acido desoxirribonucleico (ADN). Composicin y variantes normales de la hemoglobina La molcula de Hb esta compuesta por cuatro porciones diferentes. 1.- un componente proteico llamado globina compuesto por cuatro cadenas poli peptdicas que son dos partes (dmeros) y cada par posee idntica estructura primaria. 2.- cuatro molculas de portoporfina IX 3.- cuatro tomos de hierro en estado ferroso que, combinados con portoporfina IX, forma las cuatro molculas de heme. 4.- una molecula de 2-3 difosfoglicertao (2-3DPG) ubicada en el centro de la unidad de HB. Existen seis tipos de cadenas poli peptdicas que difieren en su estructura alfa, beta, gamma, delta, psilon. Durante los tres primeros meses de la vida intrauterina, el feto sintetiza tres hemoglobinas embrionarias, llamadas Hb portland, Hb Gower I, Hb Gower II, compuesta por los diferentes tipos de cadenas poli peptdicas. En el cuarto mes de embarazo se sintetiza las cadenas alfa y gamma, que al

combinarse forman la Hb F (fetal) que predomina en esa poca de la gestin. Las Hb embrionarias disminuyen hasta desaparecer en la poca del nacimiento. Al nacer la Hb F representa aproximadamente, de la totalidad de la Hb y el 20% restante la Hb A1, o A (adulto) y la Hb A2.

HB estructura Molecular Portland zeta2/gamma2 Gower I zeta/epsilon2 Gower II alfa/epsilon2

Etapa de vida

Proporciones (%)

embrionaria embrionaria embrionaria

0 0 0

0 0 0

Fetal (F) alfa2/gamma2 A1 (Adulta) alfa2/beta2 A2 alfa2/ delta2

R. nacido y adulto R. nacido y adulto R. nacido y adulto

80 20 <0.5

<1 97 2.5

Cerca de los 12 meses de edad prcticamente toda la Hb se encuentra en su forma adulta (alfa2/beta2), integrando el 97%de la hemoglobina durante el resto de la vida. La Hb A2 contribuye con 2% y el remanente en Hb F. Trastornos hereditarios que afectan la estructura y la sntesis de la hemoglobina Las anormalidades de la hemoglobina pueden ser consecuencia de una variacin estructural de la molecula o de la produccin insuficiente de una o ms cadenas de polipectidos. El termino hemoglobinopatas se emplea para designar a las primeras y el de talasemias para calificar a las segundas. Hemoglobinopata La mayora de las variantes de la hemoglobina resulta de la sustitucin de un aminocido por otro en algn sitio de la cadena polipectidicas que la compone. Sin embargo, en menor proporcin, tambin pueden encontrarse otras variaciones estructurales ms complejas de las molculas como la sustitucin de dos aminocidos la de lesin de uno o mas aminocidos, el alargamiento de una cadena polipectidica y las fusiones de cadena. Hasta febrero de 1992, el centro internacional de informacin sobre hemoglobinas haba reunido 640 variantes de esta molecula. Las variantes de la hemoglobina, particularmente las que se acompaan de trastornos clnicos y las talasemias son habituales. Tan solo en Estados Unidos se ha calculado que existen por lo menos 8 millones de personas con algunas formas de talasemias o de hemoglobinopatas. En el continente africano y en varios pases del caribe del centro y Sudamrica, hay regiones con una prevalencia muy alta de hemoglobina. En ciertas zonas de Asia, los heterocigotos de Hb E oscilan entre 4 y 20 %, dependiendo de la regin. En Mxico, las encuestas practicadas en algunas zonas de la republica mexicana, especficamente en algunos lugares ubicados en la costa del golfo y del pacifico han descubierto algunos sitios con alta prevalencia de portadores de hemoglobina S y de Talasemia Beta tambin se han descubierto dos nuevas variantes de las molculas, las hemoglobinas Mxico y Chiapas, e identificado otras hemoglobinas anormales por medios de encuestas o

estudiando enfermos con sndromes hemolticos. Entre ellos pueden citarse Hb C, D-Los ngeles (punjab), E, G-San Jos, I-Filadelfia, J-Baltimore, Fannin-lubock, Riyadeh y Tarrant. Gentica de las anormalidades de la hemoglobina La herencia de las variante de HV obedece las leyes de Mendel, una persona que tiene dos variantes de la hemoglobina ejem, Hb (sc) se designa doble heterocigoto o heterocigoto compuesto y ha heredado una variante normal diferente de cada uno se sus padres. Otra categora doble heterocigoto es la combinacin de una anormalidad estructural con otra de sntesis; ejemplo de ello seria la Hb S talasemia Beta. Nomenclatura de las Hemoglobinas Anormales A las variantes de las hemoglobinas se las identifica por un nombre propio y una designacin cientfica. Durante la poca en que se efectuaron las primeras investigaciones en el campo de las hemoglobinas anormales y a medidas que se iban identificando las primeras variantes por Sus diferencias de motilidad electroforticas, se les asignaba el nombre de alguna letra del alfabeto, reservando la letra A con el componente mayor de la Hb adulta; la letra F para la Hb fetal y s para la hemoglobina de la drepanocitosis o anemias de hematias falciformes, aludiendo a la primera del padecimiento: cickle cellanemia. Esta nomenclatura funciono hasta 1956. Hasta esta fecha se haba identificado la ya mencionada Hb S tambin la hemoglobina C, D, F, G, H, I y J. sin embargo los investigadores advirtieron que muy pronto serian insuficiente las letras del alfabeto para las nuevas variantes, y acordaron suspender, hasta la letra designan con la nomenclatura basada en este sistema. Desde entonces las nuevas variantes de la hemoglobina se los nombres de: a(la familia donde se descubri la anomala; B) el pueblo, a ciudad, el estado, el contado o pas de residencia del caso ndice ;C) el hospital o centro medico donde se descubri el descubrimiento ; D) el nombre de alguna montaa , rio, baha, estuario u otro sitio a veces relacionado con el caso ndice. La designacin cientfica de las variantes de la hemoglobina se basa en cinco caractersticas: 1) La cadena de poli pptidos afectada letra del nombre en ingles

2) El (los) sitios(s) de la(s) cadena(S) sustitucin(es) del (los) aminocidos(s)

en donde ocurrio(eron) la (s)

3) El numero del segmento de la hlice involucrada en la (s) sustitucin(es) 4) El tipo de mutacin observada. Hay que recordar que las cadenas poli pptidas de la molecula de Hb estn

compuesta por una sustancia especfica de aminocidos: 141 en las cadenas alfa y 146 en letras beta. La estructura secundaria se subdivide en ocho segmentos helicoidales, rgidos, designados con las letras A-H. Existen tambin 7 segmentos no helicoidales que proporcionan flexibilidad a la cadena de globina permitiendo su movimiento. Por ello la designacin de la Hb S es beta 6(A3) Glu-Val puede interpretarse como una variante de cadena beta que afecta al aminocido numero 6, ubicado en la tercera porcin del segmento helicoidal A. la variante esta acusada por la sustitucin del aminocido normal (Acido glutmico en ese sitio de la cadena beta) por valina. Clasificacin de las anormalidades de la hemoglobina Muchas de ellas son clnicamente silenciosas o inocentes otras por el contrario, dan lugar a manifestaciones clnicas de intensidad variable. Desde el punto de vista funcional se distinguen cuatro tipos de hemoglobinopatas 1) las hemoglobinas agregan ts, por su capacidad de agregarse tienen reducida su solubilidad y polimerizan, como la Hb S o cristalizan, como la Hb c, en el interior de los eritrocitos distorsionando su forma, disminuyendo (hemolisis) 2) las hemoglobinas inestables. Se caracterizan por tener reducida su solubilidad y por su tendencia a precipitar, formando cuerpos de inclusin intraeritrocitarios, conocidos como cuerpo de HeinzErich, que por su rigidez son incapaces de atravesar la microcirculacin esplnica . Los eritrocitos afectados pierden su membrana y eventualmente son atrapados y destruidos en el brazo. Estas hemoglobinas colonia y GunHilll son ejemplos de esta variedad anormal de la molecula y pueden o no tener alterada su afinidad al oxigeno. Otra pueden causar meta hemoglobinemia; 3) metahemoglobinas se caracterizan porque el hierro se encuentra bajo la forma frrica (Fe+++) e impide la unin reversible con el oxigeno molecular. Al perder su capacidad funcional se compota como metahemoglobina. Se han descrito cinco tipos diferentes de metahemoglobina: la saskatoon, la Hyde Park, la Milwaukee-1, la Boston y la Iwate. Los heterocigotos afectados sufren de cianosis y los tres primeros variantes indicadas se acompaan de anemia hemoltica crnica: 4) hemoglobinas con alteraciones de afinidad al oxigeno.

El aumento de afinidad el oxigeno se observa en algunas variantes de la hemoglobina, como en la Gun Holl. Cuando la liberacin de oxigeno a los tejidos esta disminuida, la reduccin de la presin parcial de oxigeno origina aumento de la produccin de la presin parcial de oxigeno puede ocurrir tambin, tal es el caso de la Hb Kansas. Como estas hemoglobinas liberan oxigeno por gramo de Hb, pueden ocurrir anemias moderadas. Algunas variantes no determinan sntomas ni signos y otras pueden acompaarse de cianosis. El laboratorio en la identificacin de las anormalidades de la hemoglobina La mayora de las anormalidades de la hemoglobina se puede identificar en los laboratorios clnicos de rutina. Empleando las siguientes pruebas: 1) citometria hemtica completa, con especial atencin a la eritrocimetia, bsqueda de alteraciones morfolgicas en la serie roja e identificacin de cuerpos de inclusin intraeritrocitarios 2) estudio electroferico de la hemoglobina en acetato de celulosa (pH 8.4-8.6) estudio electrofortico de la hemoglobina en agar citrato (pH 6.0-6.2) cuando esta indicada. 4) prueba de solubilidad con ditionito de sodio 5) prueba de induccin de los Drepanocitos. 6) Cuantificacin de hemoglobina fetal 7) cuantificacin de hemoglobina A2;8) investigacin de hemoglobina fetal .8) investigacin de hemoglobina inestables con las pruebas del calor e isopropanol, cuando estn indicadas y 10) cuantificacin de P50 y de 2,3 difosfoglicertao cuando estn indicadas. El uso de las pruebas anteriores habitualmente conduce a identificar las variantes mas frecuente de la hemoglobina. Ocasionalmente se requiere remitir las muestras problemas a centros de referencia para su caracterizacin final. Drepanocitos La drepanocitosis o anemia de hemates falciformes es un padecimiento hereditario, ampliamente distribuido en todo el mundo como gen autosmico codominante. Los sujetos heterocigoto (As) se designan como portadores, o que tienen el rasgo drepanocitico. Los heterocigotos (SS) sufren de anemia drepanocitica. Distribucin geogrfica: es probable que el padecimiento se haya originado en frica, en donde en algunas zonas hay una prevalencia de portadores que oscila entre 20 y 40% en estados unidos de 0.1 y 0.2% de la poblacin de origen africano sufre anemia drepanocitica (ss.) y 8% es portador (As) de la anormalidad. Entre los descendientes de los esclavos de raza negra trados al continente americano, durante la poca de la

colonizacin

espaola, la prevalencia de gheterocigotos

en algunas regiones es

anloga al de frica tropical. En el caribe, Centroamrica, Venezuela, Brasil, la anormalidad es frecuente, y en algunos lugares, muy elevada como ocurre en ciertas localidades de panam, en donde los heterocigotos ocupan hasta el 30% de la poblacin. En Mxico, Lisker y colaboracin demostraron que en ciertas zonas de la costa del golfo y del pacifico la Hb S es frecuente y que existen algunas poblaciones con alta prevalencia de portadores. Algunos investigadores han puesto de la mutacin que origina la Hb S otorga resistencia, pero no inmunidad, aun de los parsitos que causan el paludismo, Plasmodium falciparum. Cuando los eritrocitos parasitados adoptan la forma semilunar o drepanocitica, el parasito muere. Por otro lado, las reas geogrficas en donde prevalece P falciparum coinciden con las zonas donde se han encontrado portadores de Hb S. Cuando un Hb esta bien oxigenada es totalmente soluble, sin embargo, cuando disminuye la presin parcial de oxigeno (PO2), la molecula de hemoglobina se polimeriza y se forman tactoides, o cristales que vuelven rgidos a los eritrocitos .Estos cambios forma impiden que la sangre circule normalmente por los tejidos y se produce durante un lapso corto, el fenmeno es reversible. estancamiento. La PO2 y la falciformacion se acenta, si los eritrocitos adoptan la drepanocitica Contrariamente, si el tiempo se prolonga se lesiona la membrana celular y el fenmeno se vuelve irreversible. En estas condiciones, los hemates son eliminados de la circulacin por las clulas del sistema mono molecular fagocit. Hemoglobina A o forma heterocigota (portadores o rasgo drepanocitico) Estos sujetos se hallan habitualmente asintomticos y la exploracin fsica es negativa .No obstante, es conveniente descubrirlos porque algunos pueden llegar a sufrir hematurias secundarias a necrosis papilar renal otros padecen infartos del bazo trombosis cerebral. Estn complicaciones casi siempre ocurren cuando los portadores se exponen a situaciones de hipoxia prolongada como las anestesias generales con inadecuada aportacin de oxigeno, en los procesos neumnicos y durante los viajes en aviones desprovisto de cabina a presin. La exposicin al frio intenso. En apoyo de estos, cabe sealar que cerca de 7% de los jugadores de raza negra de la liga nacional de futbol americano de estados unidos son portadores de Hb A se conoce tambin el caso de un excampen mundial de boxeo, portador de la anormalidad.

Casi nunca existen anemias y la morfologas de los eritrocitos es normal. De manera excepcional se encuentran Drepanocitos en los extendidos convencionales de sangre .Para descubrir a los portadores se requiere practicar las pruebas de induccin de los Drepanocitos y de solubilidad que son positivas. Hemoglobina S homocigota (ss.) o Anemia drepanocitica La anemia hemoltica que caracteriza esta enfermedad se inicia desde los primeros meses de vida de la vida. En los menores de cinco aos, la hepatosplenomegalia es frecuente pero, a medida que se produce los infartos del bazo, se reduce su tamao y las viseras acaban por desaparecer caracterstica que se designa autoplenectomia. Esto es tan frecuente que cuando se encuentra esplenomegalia en los enfermos de mas edad, hay que dudar si verdaderamente sea homocigoto (ss.) o doble heterocigoto (heterocigoto compuesto), se como es el caso de los pacientes con las combinaciones genticas SC, SD y S- talasemia beta, en quienes la autosplenoctomia no ocurre. Los enfermos en su mayora de raza negra o con rasgos negroides, generalmente son altos, delgados, con crneo en torres y articulaciones hipersensibles. Su crecimiento y maduracin sexual estn generalmente retardados .Al examinarlos se aprecia ictericia conjuntival y no es raro que este dato desoriente al medico no familiarizado con esta enfermedad y establezca el diagnostico clnico hepatitis. Los enfermos sufren de ulceras maleolares o cicatrices de ulceras antiguas. En el fondo del ojo, los vasos retinianos se encuentran tortuosos o en tirabuzn. Las crisis vasculares oclusivas son caractersticas de la afeccin resultado de la

oclusin de los vasos por acumulacin de Drepanocitos que originan estancamiento e infartos: aquellas ocurren en cualquier edad y tienen, como la secundaria a procesos infecciosos, deshidratacin, se exponen las personas cuando viajan en aviones desprovistos de cabina a presin. La fiebre moderada a menudo se asocia con crisis vaso oclusivo. En los nios de nueve meses de edad, la crisis oclusivas que afectan huesos pequeos de manos y pies, determinan dactilitis o sndrome de mano-pie caracterizado por la inflamacin dolorosa del dorso de esta regiones. A menudo esta es la primera manifestacin clnica de la enfermedad. Las infecciones por streptococcus pneumoniae son frecuentes en la infancia y se atribuye a la disfucion del bazo o a la deficiencia inmunologa, o bien ambas. En huesos es comn que ocurra osteomielitis por salmonella y otros grmenes gramnegativos.

El depsito de hierro en miocardio, atribuible a las mltiples transfusiones que se aplican a estos enfermos, puede conducir a insuficiencia cardiaca y a producir cardiomegalia desde la infancia. Se puede presentar priapismo. Las crisis vasculares se inician bruscamente, con fiebre y dolor intenso. El diagnstico diferencial depende del rgano involucrado. Los cuadros abdominales pueden simular apendicitis y dificultar su diagnstico. Las crisis aplsticas son resultado de la interrupcin brusca de la eritropoyesis con descenso de la reticulocitosis y de los niveles de hemoglobin. La cada de esta ltima puede ser muy grave y causar insuficiencia cardiaca y la muerte en pocas horas. Las crisis aplsticas se han asociado con diversas causas. Sin embargo, algunos estudios epidemiolgicos han demostrado que las infecciones por parvovirus B19 constituyen la causa de la mayora, y posiblemente de todas, las crisis aplsticas resultantes de la citotoxicidad directa del parvovirus en los precursores eritroides, especialmente de las unidades formadoras de colonias eritrocticas. Datos de laboratorio. La anemia, habitualmente normoctica normocrmica, es grave. Oscila entre 5 y 9 g/dl y se inicia entre los seis y los nueve meses de edad y se mantienen toda la vida. La anisocitosis es frecuente y se observan numerosos dianocitos (eritrocitos en forma de blanco de tiro) y drepanocitos. Los ovalocitos y esquistocitos (eritrocitos fragmentados) tambin se encuentran. Se observan, asimismo, policromatofilia, eritrocitos nucleados (normoblastos) y reticulocitosis. Como en todas las anemias hemolticas, se demuestra hiperbilirrubinemia indirecta indirecta (no conjugada); incremento de la deshidrogenasa lctica; disminucin de los niveles de haptoglobina en suero; acortamiento de la sobrevida de los eritrocitos e hiperplasia eritroide en mdula sea. El diagnstico de laboratorio de hemoglobinopata S se establece con los siguientes estudios: 1) Prueba de induccin de los drepanocitos positiva o, mejor an, 2) prueba de solubilidad positiva. Hay que recordar que todos los enfermos con genotipo S (SS, AS, SC, SD y S-talasemia beta) tienen esta prueba positiva; 3) estudio electrofortico de la hemoglobina en acetato de celulosa, pH 8.4-8.6 compatible con el genotipo SS; 4) estudio electrofortico de la hemoglobina en agar citrato, pH 6.0-6.2 compatible con el genotipo SS; 5) determinacin de Hb F generalmente aumentada (10-20%), y 6) fraccin A2 de la hemoglobina dentro de lmites normales. El diagnstico de laboratorio de hemoglobinopata S se establece con los siguientes estudios: 1) prueba de induccin de los drepanocitos positiva 2) prueba de solubilidad positiva. Hay que recordar que todos los enfermos con genotipo S (SS, AS, SC, SD y S-

talasemia beta) tienen esta prueba positiva; 3) estudio electrofortico de la hemoglobina en acetato de celulosa, pH 8.4-8.6 compatible con el genotipo SS; 4) estudio electrofortico de la hemoglobina en agar citrato, pH 6.0-6.2 compatible con el genotipo SS; 5) determinacin de Hb F generalmente aumentada Tratamiento. Por ahora no se dispone de ningn tratamiento especfico. Ciertas medidas profilcticas y precauciones generales contribuyen a reducir las crisis, como son el evitar los cambios bruscos de temperatura, la deshidratacin y las infecciones. Entre estas ltimas, las ocasionadas por Streptococcus pneumoniae pueden prevenirse con el uso de la vacuna especfica y la aplicacin profilctica de penicilina de accin retardada, particularmente en nios de cuatro meses a cinco aos. Las vacunas en contra de Haemophilus influenzae, virus de la influenza y de hepatitis B, ofrecen proteccin adicional a estos pacientes. Como en todos los procesos hemolticos crnicos, debe administrarse cido flico permanentemente para impedir su dficit. Dentro de estas medidas profilcticas puede incluirse la deteccin intrauterina de homocigotos, empleando tcnicas de ADN recombinante, cada da ms perfeccionadas y con menor riesgo para el producto pero an limitadas a los centros que las practican. Las crisis vasooclusivas se tratan con reposo, rehidratacin, oxigenacin y analgsicos. Las infecciones se investigan por medio de los cultivos pertinentes y se tratan con los antibiticos y agentes quimioterpicos requeridos. La administracin de eritrocitos empacados se realiza cuando los sntomas y signos fsicos lo sugieran. Hay que tener en cuenta que muchos pacientes que padecen anemia crnica toleran muy bien cifras muy bajas de hemoglobina. De algunos aos a la fecha ha sido estudiado el empleo de 18 compuestos qumicos que impiden la polimerizacin de la hemoglobina S o preservan la integridad de la membrana de los erotrocitos. Desafortunadamente, no se ha encontrado an el medicamento idneo, pero todo hace suponer que a la postre habr de descrubrirse. Entre los frmacos empleados pueden sealarse la urea intravenosa, el cianato de sodio, el nitrgeno de mostaza y los compuestos que preservan la integridad de la membrana como el cinc, el cetiedil y el telurito. El transplate de mdula sea constituye una alternativa para algunos pacientes. El consejo gentico debe proporcionarse a las parejas en riesgo. COMBINACIONES DE LA HB S CON OTRAS ANORMALIDADES DE LA HEMOGLOBINA

Dentro del grupo de las hemoglobinopatas como enfermedad drepanoctica se incluyen los dobles heterocigotos (heterocigotos compuestos) en los que uno de los padres aporta el gen S y el otro alguna variante anormal de la hemoglobina. Entre ellos se encuentran las hemoglobinopatas SC, S- talasemia beta, S-talasemia alfa, Spersistencia hereditaria de la hemoglobina fetal, S-D Los Angeles (Pnjab), S-O Arabe, SG Filadelfia y S-Lepore. La hemoglobinopata S-C se caracteriza porque la anemia es menos acentuada que en los homocigotos SS. Sin emabrgo, las crisis vasculares son ms graves y las muertes sbitas, por embolia grasa, ms frecuentes. Es posible que sea ms habitual tambin la necrosis asptica de la cabeza del femur y la osteomielitis por Salmonella. En la hemoglobinopata S-talasemia beta se distinguen tres tipos clnicos. El primero incluye a los pacientes que padecen manifestaciones clnicas leves y cuyo estudio electrofortico demuestra una proporcin de Hb A que oscila entre 15 y 30%. Se designan como hemoglobinopatas S-talasemia . El segundo tipo sufre manifestaciones clnicas graves similares a las de los homocigotos SS. Estos pacientes no sintetizan Hb A y sus alteraciones se conocen como hemoglobinopatas S-talasemia beta 0. En Mxico se han identificado varios enfermos con esta combinacin gentica, originarios de una regin comn ubicada en la parte Norte del Estado de Veracruz que colinda con el Sur del Estado de Tamaulipas. Finalmente, el tercer grupo incluye a los enfermos con manifestaciones clnicas intermedias y que sintetizan una proporcin tambin intermedia de Hb A, alrededor del 15%, y que se designa hemoglobinopata S-talasemia .

OTRAS HEMOGLOBINOPATIAS ENOS FRECUENTES Con menor prevalencia se identifican alteraciones estructurales de la hemoglobina que determinan cuadros clnicos diversos. Un grupo de ellas, de las que hasta la fecha se conocen ms de 170 variedades, se designan hemoglobinas inestables. Se heredan en forma autosmica dominante y sobreviven nicamente los heterocigotos. La inestabilidad de la molcula de hemoglobina que define a este grupo se puede demostrar en el laboratorio con la prueba de precipitacin con isopropanol, la prueba de desnaturalizacin con calor y observando cuerpos de Heinz en los extendidos de sangre. La intensidad de los sntomas depende de la variedad y oscila entre ausentes, leves, moderados y graves. Las formas graves se inician en la infancia. Los sujetos con sntomas moderados presentan esplenomegalia, episodios de ictericia y hemlisis. Algunas variantes se identifican despus de una crisis hemoltica, a menudo

consecutiva a un proceso infeccioso o a la administracin de algn medicamento oxidante.