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HIPERCOLESTEROLEMIA  FAMILIAR  (Baja  Densidad
CASO  16 Mutación  del  receptor  de  lipoproteínas  [LDLR] ,  MIM  143890)
Dominante  autosómico

PRINCIPIOS de  lipoproteínas  de  densidad  intermedia  y  del  66%  al  80%  de  LDL  de  la  
circulación  por  endocitosis;  Las  vías  independientes  del  receptor  de  LDL  
•  Modificadores  ambientales  •  
poco  conocidas  eliminan  el  resto  de  las  LDL.
Efectos  fundadores  •  Dosis  de  
genes  •  Modificadores  genéticos
Las  mutaciones  asociadas  con  FH  ocurren  a  lo  largo  de  LDLR;  Del  2%  
al  10%  son  inserciones,  eliminaciones  o  reordenamientos  grandes  mediados  
por  recombinación  entre  repeticiones  Alu  dentro  de  LDLR.  Algunas  
CARACTERÍSTICAS  FENOTÍPICAS   mutaciones  parecen  ser  negativas  dominantes.
La  mayoría  de  las  mutaciones  son  mutaciones  privadas,  aunque  algunas  
PRINCIPALES  •  Edad  de  inicio:  heterocigoto:  edad  adulta  temprana  o   poblaciones,  como  los  libaneses,  los  canadienses  franceses,  los  indios  
media;  homocigoto—infancia sudafricanos,  los  judíos  asquenazíes  de  Sudáfrica  y  los  afrikaners,  tienen  
•  Hipercolesterolemia  •   mutaciones  comunes  y  una  alta  prevalencia  de  la  enfermedad  debido  a  los  
Aterosclerosis  •  Xantomas  •   efectos  fundadores.
Arcus  corneae
Las  mutaciones  homocigotas  o  heterocigotas  de  LDLR  disminuyen  la  
eficacia  de  la  lipoproteína  de  densidad  intermedia  y  la  endocitosis  de  LDL  y  
provocan  la  acumulación  de  LDL  plasmática  al  aumentar  la  producción  de  
HISTORIA  Y  HALLAZGOS  FÍSICOS LDL  a  partir  de  lipoproteínas  de  densidad  intermedia  y  disminuir  la  
eliminación  hepática  de  LDL.  Los  niveles  elevados  de  LDL  en  plasma  
LL,  un  poeta  francocanadiense  de  45  años  de  edad,  previamente   causan  aterosclerosis  al  aumentar  la  eliminación  de  LDL  a  través  de  vías  
sano,  ingresó  por  un  infarto  de  miocardio.  Tenía  un  pequeño   independientes  del  receptor  de  LDL,  como  la  endocitosis  de  LDL  oxidada  
xantoma  en  el  tendón  de  Aquiles  derecho.  Su  hermano  también   por  macrófagos  e  histiocitos.  Los  monocitos,  que  se  infiltran  en  la  íntima  
tenía  enfermedad  de  las  arterias  coronarias  (CAD);  su  madre,   arterial  y  endocitosan  LDL  oxidada,  forman  células  espumosas  y  liberan  
abuela  materna  y  dos  tíos  maternos  habían  muerto  de  CAD.   citocinas  que  provocan  la  proliferación  de  células  de  músculo  liso  de  la  
Además  de  su  historial  familiar  y  sexo,  sus  factores  de  riesgo  para   media  arterial.  Inicialmente,  las  células  del  músculo  liso  producen  suficiente  
CAD  y  aterosclerosis  incluían  un  nivel  elevado  de  colesterol  de   colágeno  y  proteínas  de  matriz  para  formar  una  cubierta  fibrosa  sobre  las  
lipoproteínas  de  baja  densidad  (LDL),  obesidad  leve,  inactividad   células  espumosas;  Sin  embargo,  debido  a  que  las  células  espumosas  
física  y  tabaquismo.  Sobre  la  base  de  los  antecedentes  familiares,  se   continúan  endocitando  LDL  oxidada,  eventualmente  se  rompen  a  través  de  
creía  que  LL  tenía  una  forma  autosómica  dominante  de
la  capa  fibrosa  hacia  la  luz  arterial  y  desencadenan  la  formación  de  trombos,  
hipercolesterolemia  El  análisis  molecular  reveló  que  era  heterocigoto   una  causa  común  de  accidentes  cerebrovasculares  e  infarto  de  miocardio.
para  una  deleción  del  extremo  5  'del  gen  del  receptor  de  LDL  (LDLR),  
una  mutación  que  se  encuentra  en  el  59%  de  los  canadienses  
franceses  con  hipercolesterolemia  familiar.  La  evaluación  de  sus  hijos   El  entorno,  el  sexo  y  los  antecedentes  genéticos  modifican  el  efecto  de  
reveló  que  dos  de  los  tres  niños  tenían  niveles  elevados  de  LDL
las  mutaciones  del  receptor  de  LDL  en  los  niveles  plasmáticos  de  LDL  y,  
niveles  de  colesterol  El  cardiólogo  le  explicó  a  LL  que,  además  de   por  lo  tanto,  la  aparición  de  aterosclerosis.  La  dieta  es  el  principal  
la  terapia  con  medicamentos,  el  tratamiento  efectivo  de  su  CAD   modificador  ambiental  de  los  niveles  plasmáticos  de  LDL;  por  ejemplo,  la  
requería  cambios  en  la  dieta  y  el  estilo  de  vida,  como  una  dieta   mayoría  de  los  heterocigotos  FH  tunecinos  tienen  niveles  de  LDL  en  el  
baja  en  grasas  saturadas  y  baja  en  colesterol,  mayor  actividad  física,   rango  normal  de  América  del  Norte  y  rara  vez  desarrollan  enfermedad  
pérdida  de  peso  y  dejar  de  fumar.  LL  no  cumplió  con  el  tratamiento  y   cardiovascular  y  xantomas.  De  manera  similar,  los  heterocigotos  FH  chinos  
murió  un  año  después  de  un  infarto  de  miocardio. que  viven  en  China  rara  vez  tienen  xantomas  y  enfermedades  
cardiovasculares,  mientras  que  los  heterocigotos  FH  chinos  que  viven  en  
sociedades  occidentales  tienen  manifestaciones  clínicas  similares  a  las  de  
los  heterocigotos  FH  blancos.  El  colesterol  de  la  dieta  suprime  la  síntesis  
ANTECEDENTES de  receptores  de  LDL,  elevando  así  los  niveles  de  LDL  en  plasma;  este  
efecto  del  colesterol  de  la  dieta  se  ve  potenciado  por  los  ácidos  grasos  
Etiología  e  incidencia  de  la  enfermedad  La  
saturados,  como  el  palmitato  de  los  productos  lácteos,  y  mejorado  por  los  
hipercolesterolemia  familiar  (FH,  MIM  143890)  es  un  trastorno  autosómico   ácidos  grasos  insaturados,  como  el  oleato  y  el  linoleato.  Debido  a  que  una  
dominante  del  metabolismo  del  colesterol  y  los  lípidos  causado  por   dieta  similar  no  eleva  los  niveles  de  LDL  por  igual  entre  los  pacientes,  otros  
mutaciones  en  LDLR  (capítulo  12).  La  HF  ocurre  entre  todas  las  razas  y   factores  ambientales  y  genéticos  también  deben  influir  en  el  metabolismo  
tiene  una  prevalencia  de  1  en  500  en  la  mayoría  de  las  poblaciones  blancas.   de  las  LDL.  Algunas  familias  con  FH  segregan  un  locus  dominante  diferente  
Representa  algo  menos  del  5%  de  los  pacientes  con  hipercolesterolemia. que  reduce  el  LDL  plasmático,  lo  que  proporciona  evidencia  de  un  
modificador  genético.  Otras  formas  de  FH  incluyen  la  hipercolesterolemia  
tipo  B  (MIM  144010),  causada  por  la  apolipoproteína  B­100  defectuosa  del  
Patogenia  El   ligando,  y  la  hipercolesterolemia  autosómica  dominante  (MIM  603776),  
receptor  de  LDL,  una  glicoproteína  transmembrana  expresada   debida  a  mutaciones  en  PCSK9 .  En  sujetos  con  la  mutación  IVS14+1G­A  
predominantemente  en  el  hígado  y  la  corteza  suprarrenal,  desempeña  un   de  LDLR ,  el  fenotipo  puede  verse  alterado  por  un  polimorfismo  de  un  solo  
papel  clave  en  la  homeostasis  del  colesterol.  Se  une  a  la  apolipoproteína   nucleótido  (SNP)  en  APOA2,  un  SNP  en  EPHX2  o  un  SNP  en  GHR.  Un  
B­100,  la  única  proteína  de  las  LDL,  y  a  la  apolipoproteína  E,  una  proteína   SNP  en  la  región  promotora  del  gen  G­sustrato  (GSBS)  se  correlaciona  con  
que  se  encuentra  en  las  lipoproteínas  de  muy  baja  densidad,  las   niveles  elevados  de  colesterol  total  en  plasma.  Un  SNP  en  el  intrón  17  de  
lipoproteínas  de  densidad  intermedia,  los  remanentes  de  quilomicrones  y   ITIH4  fue
algunas  lipoproteínas  de  alta  densidad.  Los  receptores  de  LDL  hepáticos  eliminan  aproximadamente  el  50  %
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CASO  16  —  Hipercolesterolemia  familiar 423

Tasas  específicas  por  edad  y  sexo  (%)  de  CAD  y  muerte  en
Hipercolesterolemia  familiar  Heterocigotos

machos Hembras

Años CANALLA Muerte CANALLA Muerte

30   — —
40   5  20­24   — 0   0  
50   45­51   25   0­3   2  
60 75­85 50 12­20  45­57 15
70 100 80 75 30

CAD,  Enfermedad  de  las  arterias  coronarias.
De  Rader  DJ,  Hobbs  HH:  Trastornos  del  metabolismo  de  las  lipoproteínas.  En  Kasper  DL,  Braunwald  E,  Fauci  AS,  
et  al,  editores:  Principios  de  medicina  interna  de  Harrison,  ed.  16,  Nueva  York,  2004,  McGraw­Hill.

la  dieta  generalmente  produce  una  reducción  del  10%  al  20%  en  el  colesterol  
LDL,  pero  la  mayoría  de  los  pacientes  también  requieren  tratamiento  con  una  o  
una  combinación  de  tres  clases  de  medicamentos:  secuestradores  de  ácidos  
Figura  C­16  Un  xantoma  del  tendón  de  Aquiles  de  un  paciente  con  hipercolesterolemia   biliares,  inhibidores  de  la  3­hidroxi­3­metilglutaril  coenzima  A  reductasa  y  
familiar.  Ver  Fuentes  y  Agradecimientos. nicotínicos.  ácido  (ver  Capítulo  13).  Las  recomendaciones  actuales  son  el  inicio  
de  la  terapia  con  medicamentos  a  los  10  años  de  edad  para  pacientes  con  un  
nivel  de  colesterol  LDL  de  más  de  190  mg/dL  y  antecedentes  familiares  negativos  
para  EAC  prematura,  y  a  los  10  años  de  edad  para  pacientes  con  un  nivel  de  
asociado  con  la  susceptibilidad  a  la  hipercolesterolemia  en  una  población  
colesterol  LDL  de  más  de  de  160  mg/dl  y  antecedentes  familiares  positivos  de  
japonesa.
EAC  prematura.
Entre  los  homocigotos  FH,  la  aféresis  de  LDL  puede  reducir  los  niveles  de  
Fenotipo  e  historia  natural  La  hipercolesterolemia,   colesterol  plasmático  hasta  en  un  70%.  La  eficacia  terapéutica  de  la  aféresis  
aumenta  cuando  se  combina  con  una  terapia  agresiva  con  estatinas  y  ácido  
el  hallazgo  más  temprano  en  la  HF,  generalmente  se  manifiesta  al  nacer  y  es  el  
nicotínico.  El  trasplante  hepático  también  se  ha  utilizado  en  raras  ocasiones.
único  hallazgo  clínico  durante  la  primera  década  en  pacientes  heterocigotos;  a  
todas  las  edades,  la  concentración  de  colesterol  en  plasma  es  superior  al  percentil  
95  en  más  del  95%  de  los  pacientes.  Arcus  corneae  y  xantomas  tendinosos  
comienzan  a  aparecer  al  final  de  la  segunda  década  y  al  morir,  el  80%  de  los   RIESGO  DE  HERENCIA
heterocigotos  FH  tienen  xantomas  (Fig.
Debido  a  que  la  HF  es  un  trastorno  autosómico  dominante,  cada  hijo  de  un  padre  
afectado  tiene  un  50  %  de  posibilidades  de  heredar  el  alelo  LDLR  mutante.  Los  
C­16).  Casi  el  40%  de  los  pacientes  adultos  tienen  poliartritis  no  progresiva  
heterocigotos  FH  no  tratados  tienen  un  riesgo  del  100  %  de  desarrollar  CAD  a  la  
recurrente  y  tenosinovitis.  Como  se  tabuló,  el  desarrollo  de  CAD  entre  los  
edad  de  70  años  si  son  hombres  y  un  riesgo  del  75  %  si  son  mujeres  (ver  Tabla).  
heterocigotos  FH  depende  de  la  edad  y  el  sexo.  En  general,  el  nivel  de  colesterol  
La  terapia  médica  actual  reduce  notablemente  este  riesgo  al  normalizar  la  
no  tratado  es  superior  a  300  mg/dL.
concentración  de  colesterol  en  plasma.

La  HF  homocigota  se  presenta  en  la  primera  década  con  xantomas  tendinosos  
y  arcus  corneae.  Sin  un  tratamiento  agresivo,  la  HF  homocigota  suele  ser  letal  a  
la  edad  de  30  años.  La  concentración  de  colesterol  sin  tratar  está  entre  600  y  1000   PREGUNTAS  PARA  LA  DISCUSIÓN  EN  GRUPOS  PEQUEÑOS
mg/dL.
1.  ¿Qué  información  proporciona  FH  sobre  el  poli  más  común?
causas  génicas  de  aterosclerosis  y  CAD?
2.  La  apolipoproteína  B­100  defectuosa  familiar  es  una  genocopia  de  FH.
Manejo  El  colesterol   ¿Por  qué?

LDL  plasmático  elevado  y  los  antecedentes  familiares  de  hipercolesterolemia,  
3.  Los  aceites  vegetales  se  hidrogenan  para  hacer  algunas  margarinas.
xantomas  o  CAD  prematura  sugieren  fuertemente  un  diagnóstico  de  HF.  La  
¿Qué  efecto  tendría  el  consumo  de  margarina  sobre  la  expresión  del  
confirmación  del  diagnóstico  requiere  la  cuantificación  de  la  función  del  receptor  
receptor  de  LDL  en  comparación  con  el  consumo  de  aceite  vegetal?
de  LDL  en  los  fibroblastos  de  la  piel  del  paciente  o  la  identificación  de  la  mutación  
4.  Discutir  la  susceptibilidad  genética  a  la  infección  y  la  posible  ventaja  
de  LDLR .  En  la  mayoría  de  las  poblaciones,  la  plétora  de  mutaciones  de  LDLR  
heterocigota  en  el  contexto  del  papel  del  receptor  de  LDL  en  la  infección  
por  hepatitis  C.
impide  el  análisis  directo  de  ADN  a  menos  que  exista  una  fuerte  sospecha  de  una  
mutación  en  particular.  Sin  embargo,  la  ausencia  de  confirmación  por  ADN  no  
interfiere  con  el  manejo  de  pacientes  con  HF  porque  un  diagnóstico  molecular  
definitivo  de  HF  no  proporciona  información  pronóstica  o  terapéutica  más  allá  de   REFERENCIAS
la  que  ya  se  deriva  de  los  antecedentes  familiares  y  la  determinación  del  nivel  de  
colesterol  LDL  en  plasma. Rader  DJ,  Hobbs  HH:  Trastornos  del  metabolismo  de  las  lipoproteínas.  En  Longo  D,  Fauci  
AS,  Kasper  DL,  et  al,  editores:  Principios  de  medicina  interna  de  Harrison,  ed.  18,  Nueva  
York,  2012,  McGraw­Hill.

Independientemente  de  si  tienen  FH,  todos  los  pacientes  con  niveles  elevados   Sniderman  AD,  Tsimikas  S,  Fazio  S:  El  fenotipo  de  hipercolesterolemia  severa:  diagnóstico  
clínico,  manejo  y  terapias  emergentes,  J  Am  Coll  Cardiol  63:1935–1947,  2014.
de  colesterol  LDL  requieren  una  normalización  agresiva  de  la  concentración  de  
colesterol  LDL  para  reducir  el  riesgo  de  CAD;  la  normalización  rigurosa  de  la  
Varghese  MJ:  Hipercolesterolemia  familiar:  una  revisión,  Ann  Pediatr  Cardiol  7:107–
concentración  de  colesterol  LDL  puede  prevenir  y  revertir  la  aterosclerosis.  En   117,  2014.
heterocigotos  FH,  la  adherencia  rigurosa  a  una  dieta  baja  en  grasas  y  alta  en   Youngblom  E,  Knowles  JW:  hipercolesterolemia  familiar.  Disponible  en:  http://
carbohidratos www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/.