HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Manjarrez S1, Suárez S2, Moscote J3, De La Cruz E4, Vega A5

1. Estudiante, II semestre de Medicina. Programa de Medicina, Universidad de Santander.

03230182024@mail.udes.edu.co
2. Estudiante, II semestre de Medicina. Programa de Medicina, Universidad de Santander.
03230182006@mail.udes.edu.co
3. Estudiante, II semestre de Medicina. Programa de Medicina, Universidad de Santander.
03230182027@mail.udes.edu.co
4. Estudiante, II semestre de Medicina. Programa de Medicina, Universidad de Santander.
03230182045@mail.udes.edu.co
5. Estudiante, II semestre de Medicina. Programa de Medicina, Universidad de Santander.
03230182043@mail.udes.edu.co

RESUMEN: La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno autosómico hereditario caracterizado

por niveles elevados de colesterol LDL, causado por alteraciones en el catabolismo de las LDL, puede
ser heterocigótica (HFHe), con manifestaciones más leves, u homocigótica (HFHo), con
manifestaciones más graves. Esta enfermedad en el 90% de los casos se deben a mutaciones en el gen
LDLR en el cromosoma 19, con más de 1700 mutaciones descritas. También hay otros genes
involucrados como lo son APOB (5-10% de casos), PCSK9 (1-3%) y LDLRAP1 (<1%). Las
mutaciones en LDLR se clasifican como alelo nulo (<2% actividad) o defectuoso (2-25% actividad). El
diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar se basa en niveles elevados de colesterol LDL,
antecedentes familiares y pruebas genéticas. El tratamiento de esta implica cambios en el estilo de vida
y medicamentos hipolipemiantes. Se estima una prevalencia mundial de 1 caso de HFHe por cada 500
personas y 1 de HFHo por millón, en Colombia se estiman entre 96,000-240,000 casos de HFHe y 160-
300 de HFHo. En un estudio realizado en Colombia entre el 2013 y 2018, se encontró 36 casos
sospechosos de HFHo. Es crucial diagnosticar la HF temprano para intervenir oportunamente y prevenir
complicaciones cardiovasculares, también la prevalencia puede ser mayor en algunas poblaciones por
efectos fundadores o consanguinidad.

PALABRAS CLAVES: Gen, colesterol, mutaciones, heterocigota, homocigota, LDL.

ABSTRACT: Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal inherited disorder characterized by

elevated levels of LDL cholesterol, caused by alterations in LDL catabolism, can be heterozygous
(HFHe), with milder manifestations, or homozygous (HFHo), with more severe manifestations. This
disease in 90% of cases is due to mutations in the LDLR gene on chromosome 19, with more than 1700
mutations described. There are also other genes involved such as APOB (5-10% of cases), PCSK9 (1-
3%) and LDLRAP1 (<1%). Mutations in LDLR are classified as null allele (<2% activity) or defective
(2-25% activity). The diagnosis of familial hypercholesterolemia is based on elevated LDL cholesterol
levels, family history and genetic testing. Treatment involves lifestyle changes and lipid-lowering
drugs. Worldwide prevalence is estimated at 1 case of HFHe per 500 people and 1 case of HFHo per
million; in Colombia it is estimated at between 96,000-240,000 cases of HFHe and 160-300 cases of
HFHo. In a study conducted in Colombia between 2013 and 2018, 36 suspected cases of HoFH were
found.It is crucial to diagnose HF early to intervene timely and prevent cardiovascular complications,
also the prevalence may be higher in some populations due to founder effects or consanguinity.

KEYWORDS: Gene, cholesterol, mutations, heterozygous, homozygous, LDL

INTRODUCCIÓN
A finales de la década de 1930 el clínico
noruego Carl Müller presentó en un artículo
histórico la idea de que la hipercolesterolemia y
los xantomas tendinosos estaban relacionados
con las enfermedades cardiovasculares (CV) a
través de una herencia genética única (1).
Desde ahí se comenzó a hablar sobre la
hipercolesterolemia familiar (HF) que es un
trastorno autosómico hereditario que se
caracteriza por niveles elevados de colesterol
ligado a las lipoproteínas de baja densidad (C-
LDL), esta falla es causada por alteraciones en
el catabolismo de estas moléculas, lo cual hace
que ocurra una acumulación de LDL en las
arterias causando obstrucción.
Este trastorno se puede presentar de manera
heterocigótica (HFHe) que se manifiesta de una
forma más leve u homocigótica (HFHo) que se
manifiesta de una manera más grave y en un
menor porcentaje. La HF se debe a mutaciones
principalmente en el gen LDLR, pero también
se puede encontrar en distintos genes como el
APOB, PCSK9, STAP1, APOE O LDLRAP1;
por lo tanto este trastorno es considerado
poligénico y presenta una prevalencia de 1 en
250 considerándose una de las enfermedades
genéticas más frecuentes en la población (2).
Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS): “Se estima que cerca de 250 millones
de personas en el mundo están expuestas a
riesgo muy alto de muerte a una joven edad
porque son portadoras de uno o más genes que
promueven desórdenes lipídicos heredables”
(3). Se ha demostrado que el diagnóstico precoz
y el tratamiento adecuado de la HF desde la
infancia reducirían el alto riesgo cardiovascular
prematuro que presenta la población afectada
por este trastorno.
Aspectos genéticos de la hipercolesterolemia
familiar
Gen del RLDL
Aproximadamente el 90% de los casos de HF
son causados por mutaciones o variantes
funcionales en el gen del RLDL. El gen del
RLDL se localiza en el cromosoma 19 y hasta
la fecha se han descrito más de 1.700
mutaciones. La HF se puede manifestar de
manera homocigótica (HFHo), cuando ambos
alelos (uno de cada progenitor) del mismo gen,
tienen la misma mutación (HFHo verdadero), o
de manera heterocigótica (HFHe) si se hereda
solamente un alelo con mutación de uno de los
padres. Se pueden heredar mutaciones distintas
en ambos alelos del mismo gen (HF
heterocigótica compuesta), o menos
frecuentemente pueden heredarse de ambos
padres mutaciones en genes diferentes
(heterocigóticos dobles). De acuerdo con el
grado de actividad residual del receptor del
LDL, las mutaciones en el gen RLDL se han
clasificado convencionalmente como mutación
de alelo nulo si la actividad es menor del 2%, o
de alelo defectuoso si la actividad está entre el
2 y el 25%22. Los pacientes homocigóticos con
mutaciones de alelo nulo suelen tener valores
plasmáticos de cLDL extremadamente altos, y
pronóstico y tratamiento desfavorables. En los
pacientes con HFHe, la expresión clínica
dependerá del tipo de mutación y del grado de
actividad del receptor dependiente del alelo
sano. (4)
Gen de la ApoB 100
Este gen se localiza en el brazo corto del
cromosoma 2. Representa entre el 5 al 10% de
los casos con HF. Las mutaciones en este gen
producen una proteína con una capacidad de
unión al RLDL limitada, lo que conduce a un
incremento del cLDL. (4)
Gen de la PCSK9
Este gen se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 1 y codifica una proteína que se une
al complejo RLDL-ApoB100, favoreciendo la
degradación intracelular del receptor.
Representa entre el 1 y el 3% de los casos de
HF. Se han demostrado dos mutaciones de
ganancia de la función de la PCSK9 que
invariablemente aumentan los niveles
plasmáticos de cLDL (28) y una forma de
mutación que genera reducciones importantes
en el cLDL (pérdida de la función de la
PCSK9). (4)
Gen de la LDLRAP1
Está localizado en el brazo corto del
cromosoma 1; codifica la proteína adaptadora 1
del RLDL. Las mutaciones de este gen en
homocigóticos producen un cuadro similar a la
HF homocigótica conocida como
hipercolesterolemia autosómica recesiva y
representa menos del 1% de los casos. (4)
Gen ABCG5 y ABCG8.
Estos genes codifican para dos proteínas
esterolina -1 y -2, que son esenciales para la
regulación de la absorción y excreción de
esteroles.
Asesoría genética
Las personas con diagnóstico definitivo de
HFHe tienen a uno de sus progenitores
afectado, y la probabilidad de transmitirla a su
descendencia es del 50%. Si ambos
progenitores padecen de HFHe, la probabilidad
de que sus hijos hereden la condición
heterocigótica es del 50%, mientras que la
homocigótica es de un 25%. Cabe anotar que
hasta 25% de los hijos pueden tener valores
normales de colesterol. (4)
Alteración en el gen RLDL
Figura X: Principales causas genéticas de la
hipercolesterolemia. (5)
El defecto primario en la cantidad de los
receptores o en la calidad de su actividad se
traduce en déficit en la captura de colesterol. El
déficit en la conformación del RLDL lleva a la
dificultad o imposibilidad para tomar el LDL,
con la consecuente elevación de los niveles
lipídicos. (4)
Alteración en el gen ApoB
La LDL se une al RLDL mediante el ligando,
que es la ApoB, la cual puede estar alterada
cuando el defecto está en el gen que codifica su
expresión. (4)
Alteración en el gen PCSK9
Como mecanismo interno de regulación del
colesterol, la PCSK9 disminuye la
recirculación de los RLDL porque estimula su
degradación una vez que ha liberado el LDL en
el interior de la célula. La ganancia en función
del gen PCSK9 aumentará la destrucción de los
receptores, y elevará los niveles de colesterol;
por el contrario, la pérdida de función del gen
se traducirá en niveles extremadamente bajos
de colesterol, que fueron los que llevaron al
descubrimiento de esta proproteína varios años
después de que Goldstein y Brown ganaran el
Premio Nobel de Medicina por el
descubrimiento del RLDL. (4)
Alteración en el gen LDLRAP1
Esta proteína permite la unión fácil del receptor
con el ligando, la ApoB. La mutación de este
gen disminuye la función y dificulta la
formación del complejo RLDL-ApoB-LDL,
con la elevación de los niveles de LDL como
consecuencia. (4)
Alteración en genes ABCG5 y ABCG8.
Las mutaciones en cualquiera de ellos provocan
un trastorno lipídico, llamado sitosterolemia.
Esta enfermedad de herencia autosómica
recesiva es poco frecuente y genera una
fenocopia de la HF, con altos niveles de
esteroles en plasma y aumento de C-LDL. Los
hallazgos clínicos incluyen xantomas,
artralgias y aterosclerosis prematura. (4)
SINTOMATOLOGÍA
Imagen 2: Signos de hipercolesterolemia
familiar. (7)
Hipercolesterolemia familiar heterocigótica:
El principal síntoma que presenta un paciente
con hipercolesterolemia familiar es la
acumulación del colesterol LDL, el cual si no
se trata desde el nacimiento puede
desencadenar enfermedades coronarias debido
a la acumulación de placa aterosclerótica en las
arterias que irrigan el corazón. Esta enfermedad
es llamada aterosclerosis, la cual puede
provocar dolor o malestar en el pecho, infarto
de miocardio o incluso la muerte súbita. (6)
Gracias a la acumulación de colesterol en las
arterias, se pueden presentar enfermedades
cerebrovasculares como un ataque isquémico
transitorio o incluso un derrame cerebral.
También encontramos algunos hallazgos que
son menos frecuentes que los anteriores y que
no son vasculares como los siguientes:
Xantomas: son nódulos firmes causados por la
acumulación de colesterol y los sitios más
comunes son el tendón de aquiles y los
tendones de la parte superior de las manos.
Xantemas: Son depósitos de colesterol que se
encuentran sobre, encima o debajo de los
párpados, estos depósitos solo se encuentran en
un 5% de los pacientes.
Arco Corneal: Es un anillo opaco de color
blanco, gris o azul alrededor del borde de la
córnea del ojo y se puede observar en el 30% de
los pacientes con hipercolesterolemia Familiar.
(6)
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
● Estrechamiento de la válvula cardíaca
que causa estenosis aórtica, lo que
puede hacer necesario reemplazar la
válvula aórtica.
● Neuropatía óptica (muy raro), cuando
la hinchazón (inflamación) daña el
nervio óptico
● Hipertensión arterial.
● Infarto de miocardio.
● Estenosis de la arteria renal (frecuente)
que es el estrechamiento de una o más
arterias que transportan sangre a los
riñones (arterias renales).
● Función anormal del ventrículo
izquierdo del corazón (frecuente).
● Aneurisma.
● Dificultad para respirar.
● Calcificación de la aorta.
● Esteatosis renal.
● Muerte cardíaca súbita.
● Morfología anormal del tendón. (6)
⁠DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de la hipercolesterolemia
familiar (HF) se basa en criterios como niveles
elevados de colesterol LDL-C que se pueden
conocer mediante un análisis de sangre,
lipograma o perfil lipídico, antecedentes
familiares de HF o eventos cardiovasculares
prematuros, y la presencia de xantomas o arco
corneal prematuro. En niños y adolescentes, se
sospecha HF si el LDL-C es alto. Los criterios
DLCN se utilizan para el diagnóstico
fenotípico, con puntuaciones que determinan la
probabilidad de HF. (7)
Las pruebas genéticas son fundamentales para
confirmar el diagnóstico de HF y estratificar el
riesgo. Aunque son subutilizadas, ofrecen un
diagnóstico definitivo, ayudan en la detección
en cascada, en la estratificación del riesgo. y
puede ayudar a determinar si otros miembros de
la familia también pueden estar en riesgo. (7)
Detección universal
El programa de detección universal implica
ofrecer análisis de sangre para medir los niveles
de colesterol total y/o LDL-C a toda una
población definida. Aquellos con niveles
superiores a un umbral definido se consideran
de alto riesgo de HF y pueden ser remitidos para
evaluación diagnóstica. Los beneficios
incluyen una mayor tasa de detección en la
población y la identificación de nuevos casos
índice que pueden llevar a una detección en
cascada más efectiva. El cribado universal
durante la infancia maximiza la detección
temprana y el tratamiento antes de que se
desarrolle aterosclerosis. (7)
TRATAMIENTO
Tratamiento de adultos que viven con HF
Se debe aconsejar a todos los pacientes sobre
cambios en el estilo de vida, especialmente
modificación de la dieta, promoción de la
actividad física y evitar y dejar de fumar. Los
pacientes con HF suelen tener hábitos más
saludables en comparación con sus familiares
no afectados. Comen menos grasas saturadas y
azúcar, y más verduras y pescado. También
hacen más actividad física y fuman menos. (7)
Tratamiento en niños que viven con HF
Existe un consenso sobre la necesidad de iniciar
la terapia con estatinas a edades más tempranas
en la hipercolesterolemia familiar (HF) para
prevenir la progresión de la aterosclerosis. Las
directrices de la Sociedad Europea de
Aterosclerosis (EAS) y del Colegio Americano
de Cardiología/Asociación Americana del
Corazón recomiendan iniciar estatinas entre los
8 y 10 años (7). La seguridad y eficacia de las
estatinas en niños están bien establecidas, sin
preocupaciones sobre su efecto en la madurez
sexual y el crecimiento. Estudios han
demostrado que la terapia con estatinas en la
infancia reduce significativamente la
progresión de la aterosclerosis, como se
evidencia en estudios de espesor de la íntima
media carotídea. Un seguimiento a largo plazo
también ha mostrado que el tratamiento con
estatinas en la infancia normaliza el espesor de
la íntima media carotídea (una prueba que se
utiliza para determinar la extensión de la
acumulación de placa en las paredes de las
arterias que suministran sangre a la cabeza) en
adultos jóvenes. (7)
EPIDEMIOLOGÍA
Se estima que puede haber entre 14 y 34
millones de casos de HF en el mundo y que
menos del 10% están diagnosticados y tan solo
5% de ellos son tratados de manera adecuada.
Históricamente, la prevalencia de la HFHe se
ha estimado en un caso por cada 500 personas
en la población general, y la de la HFHo en un
caso por millón de habitantes; sin embargo, es
una enfermedad subdiagnosticada y subtratada.
(8)
En Colombia se pueden estimar entre 96.000 y
240.000 y 160 y 300 personas con HFHe y con
HFHo, respectivamente. Es preciso tener en
cuenta que hay grupos poblacionales en los que
la prevalencia puede ser mayor por un efecto
fundador o por consanguinidad. El efecto hipercolesterolemia familiar homocigota en el
fundador consiste en la difusión por herencia de año 2022. (10)
un gen en poblaciones con aislamiento
geográfico o cultural. (8) Tabla 2: Proporción de notificación de
En un período que abarcó desde enero de 2013 enfermedades huérfanas - raras, Colombia,
hasta diciembre de 2018 en Colombia se realizó 2022.
una investigación donde se recolectó
información de pacientes a través de la
Fundación Colombiana para Enfermedades
Huérfanas (FUNCOLEHF), esto con la
finalidad de saber un poco sobre la
epidemiología de la hipercolesterolemia
familiar homocigótica. En este estudio fueron
incluidos todos los pacientes con alta sospecha
de HFHo, en total 36 sujetos. (9)
En la siguiente tabla se puede evidenciar los
resultados obtenidos del estudio que
previamente realizaron.

Tabla 1: Resultados del estudio.

CONCLUSIONES

La hipercolesterolemia familiar (HF) es

considerado un trastorno autosómico
hereditario caracterizado por niveles elevados
de colesterol, se puede presentar de manera
heterocigótica (HFHe) que se manifiesta de
forma más leve u homocigótica (HFHo) que se
manifiesta de forma más grave y en un menor
porcentaje.

Teniendo en cuenta las consecuencias

cardiovasculares significativas que la
HF-Ho S: homocigoto simple, HF-Ho C: hipercolesterolemia familiar presenta y que
heterocigoto compuesto, HF-Ho D: además no se evidencia en toda la población es
heterocigoto doble, HF-He S: heterocigoto indispensable que sea diagnosticada a tiempo
simple. para una intervención rápida y oportuna. Cabe
mencionar que los cambios del estilo de vida
En un informe más reciente del Sistema de son fundamentales para prevenir o disminuir el
Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) se riesgo cardiovascular.
pudo evidenciar los casos de
Las personas con diagnóstico definitivo de
HFHe tienen a uno de sus progenitores
afectado, y la probabilidad de transmitirla a su
descendencia es del 50%. Los estudios
genéticos realizados a través del tiempo han
permitido el reconocimiento de diferentes
genes que son esenciales para el desarrollo de
esta patología. Al considerar sus aspectos
genéticos podemos evidenciar que los
inhibidores del PCSK9 se han convertido en
una alternativa para los pacientes que no
responden a técnicas o terapias convencionales.
Es preciso tener en cuenta que hay grupos
poblacionales en los que la prevalencia puede
ser mayor por un efecto fundador o por
consanguinidad, en Colombia se pueden
estimar entre 96.000 y 240.000 y 160 y 300
personas con HFHe y con HFHo; en Enero de
2013 se realizó un estudio donde fueron
incluidos todos los pacientes con alta sospecha
de HFHo de la Fundación Colombiana para
enfermedades Huérfanas (FUNCOLEHF), en
total 36 sujetos, con el objetivo de conocer la
epidemiología de la hipercolesterolemia
familiar homocigótica.
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familiar: artículo de revisión. Rev Colomb
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