TEMA 4
seroconversión donde el antígeno e se
HEPATITIS CRONICA
1. VIRUS HEPATITIS B
Aproximadamente el 10 % de los pacientes
con hepatitis B aguda se cronifican. Pero
esto depende del momento de adquisición
de la infección, ya que, como hemos visto
antes, el 90 % de los recién nacidos
infectados en el momento del parto
tendrán una infección crónica, y el
porcentaje es sólo del 1-5 % en
pacientes que se infectan de adultos.
Diagnóstico. Es serológico (Tabla 4-3).
Historia natural. La infección crónica por el
VHB guarda una estrecha relación con el
sistema inmune del paciente. Se distinguen
varias fases (Fig. 4-16):
Fase inmunotolerante. Esta fase es típica
de los pacientes que se infectan de recién
nacidos, cuando el sistema inmune es
inmaduro y tolera la presencia del virus sin
luchar contra él. El sistema inmune
inicialmente no reacciona ante la infección
y hay una altísima carga viral. Como es el
sistema inmune el que daña al hígado
(Recuerda: el VHB no es citopático) y dicho
sistema inmune no reacciona, las
transaminasas son normales y el grado de
inflamación es mínimo. En esta fase, por lo
general, no está indicado el tratamiento.
Fase inmunoactiva o de hepatitis crónica
activa antígeno e positiva. El sistema
inmune despierta y comienza a atacar a los
hepatocitos infectados. En esta fase las
transaminasas están elevadas y hay daño
hepático en forma de necrosis e
inflamación en la biopsia. La carga viral es
alta pero no tanto como en la fase
inmunotolerante. Esta fase de hepatitis
crónica antígeno e positiva puede durar
años. En esta fase sí está indicado el
tratamiento. Si a lo largo de los años el
sistema inmune es realmente eficaz, esta
fase de replicación viral con antígeno e
positivo pasa a un estado de
hace negativo y aparece el anticuerpo anti-
e. Esto se denomina seroconversión del
antígeno e. Entonces pueden pasar dos
cosas:
1. Que el sistema inmune haya sido
muy eficaz y resuelva la batalla recluyendo
al VHB dentro de los hepatocitos. En es- te
caso hay una replicación viral mínima
gracias a la presión que ejerce el sistema
inmune impidiendo que el virus salga de
los hepatocitos. Este estado se denomina
de portador inactivo o portador sano o
portador asintomático y cursa con HBs Ag
+, anti-HBe +, transaminasas normales,
ausen- cia de necroinflamación en la
biopsia y carga de ADN-VHB baja (no nula,
pero baja: < 2 000 copias). En esta fase los
pacientes no tienen riesgo de cirrosis pero
debe hacerles se- guimiento por si el virus
se reactiva espontáneamente (ra- ro) o por
si usan algťn fármaco inmunosupresor
(reactiva- ción del VHB). En esta fase no
está indicado el tratamiento.
2. Que el sistema inmune no sea tan
eficaz en el control de la
infección. El sistema inmune mata a
muchos virus, pero al- gunos mutan
(mutante precore) y escapan al control
inmu- nológico. Esto origina una hepatitis
crónica activa con antí- geno e negativo.
NOTA: a pesar de que el antígeno e sea ne-
gativo, hay replicación viral (ADN elevado),
daño inflama- torio en el hígado y
transaminasas elevadas. En esta fase sí
está indicado el tratamiento, ya que tiene
riesgo de evolu- cionar lentamente a
cirrosis hepática.
Tratamiento. Los objetivos del tratamiento
son:
Conseguir la pérdida del antígeno HBs
(traduce ausencia de replicación viral) con
o sin aparición de anti-HBs. Éste es un
objetivo irreal ya que se consigue en muy
pocas ocasiones (< 1 %). Aunque es un
objetivo irreal, es el ideal, ya que permite
suspender el tratamiento y considerar la
hepatitis B como pasada (OJO: no curada;
la hepatitis B no se cura nunca: el genoma
del VHB se queda integrado en el genoma
de los hepatocitos para siempre).
En pacientes con hepatitis antígeno e
positivo el objetivo es conseguir la
seroconversión a antígeno e negativo y
anti- HBe positivo. Si esto se produce se
alarga el tratamiento 12 meses
(tratamiento de consolidación) y se puede
valorar posteriormente suspenderlo bajo
vigilancia.
En pacientes en los que no se consigue la
seroconversión del antígeno e, o bien son
mutantes precore (antígeno HBe negativo),
el objetivo es suprimir todo lo posible la
carga viral (ADN-VHB) hasta cifras
indetectables (éste es el objetivo real y
práctico en el día a día: suprimir la
replicación del virus). La supresión de la
carga viral se asocia a regresión de la
fibrosis, menor riesgo de complicaciones y
de carcinoma hepatocelular y mayor
supervivencia. La supresión completa de la
carga viral no es curación del virus, ya que
si se abandona el tratamiento el virus
reaparece.
Indicaciones de tratamiento. Se basan en
los valores de transaminasas, la carga viral
y el grado de lesión hepática medido por
biopsia o por elastometría:
En pacientes con carga viral elevada (ADN >
2.000-20.000) y con transaminasas
elevadas (2 veces por encima del valor
normal) está indicado el tratamiento.
Si las transaminasas no están tan elevadas
o la carga viral es fluctuante, se debe
valorar el grado de lesión hepática con una
biopsia o una elastometría (valoran el
grado de inflamación, necrosis y fibrosis). Si
la rigidez hepática es mayor de 9 kPa
(medición por elastografía) está indicado el
tratamiento. No está indicado el
tratamiento en la fase inmunotolerante, ni
en la fase de portador asintomático.
En embarazadas con hepatitis crónica
activa por VHB debe usarse tenofovir en el
tercer trimestre del embarazo, además de
realizar la inmunoprofilaxis activa
(vacunación) y pasiva (inmunoglobulinas) al
recién nacido.
Para conseguir esto contamos con dos
grupos de fármacos:
Interferón α-2a o interferón pegilado.
Ventajas: duración fi- nita (6-12 meses), no
tiene resistencias, mayor posibilidad de
conseguir el mejor objetivo (perder el
antígeno s). pero tiene grandes
inconvenientes: administración
subcutánea, esta contraindicado en cirrosis
y en enfermedades neuropsiquiátricas,
tiene importantes efectos secundarios
(cuadro seudo- gripal de 3-5 días, aplasia
medular que obliga a suspender el
tratamiento, cuadros psiquiátricos incluido
el suicidio por de- presión, alopecia,
disminución de la libido, etc.). Son factores
predictores de buena respuesta al
tratamiento con interferón: niveles bajos
de ADN (MIR 2008-2009, P011), niveles
altos de ALT, mujeres jóvenes. NOTA: el
interferón es el único trata- miento ťtil y
disponible para la hepatitis crónica
VHB+VHD. Análogos de nucleós(t)idos. Los
más utilizados actualmente son el tenofovir
y el entecavir, y son de elección en todos
los pacientes con hepatitis crónica B, tanto
pacientes cirróticos como no cirróticos.
Anteriormente también se usaban adefo-
vir, telvibudina, lamivudina, pero
actualmente ya no se utili- zan. Los de
elección son el tenofovir y el entecavir, y
ambos son igual de potentes. Del entecavir
se han demostrado algu- nas resistencias y
algunos casos de acidosis láctica. Del teno-
fovir no se ha comunicado ninguna
resistencia; el tenofovir puede producir
una mínima insuficiencia renal a largo
plazo. En embarazadas es más seguro el
tenofovir.
Por tanto, como resumen de tratamiento
del VHB, tenemos las siguientes
situaciones:
Portador asintomático (HBs Ag +, ADN
siempre < 2.000, tran- saminasas
persistentemente normales, HBe Ag -, anti-
HBe +): no está indicado el tratamiento,
pero sí el seguimiento.
Hepatitis crónica activa o replicativa (HBe
Ag +, ADN + y tra- nsaminasas elevadas): la
indicación de tratamiento se basa en los
valores de transaminasas, la carga viral y el
grado de le- sión hepática medido por
biopsia o elastometría.
Si las transaminasas no están tan
elevadas (x 1-2 veces el valor normal) y la
carga de ADN es 2.000-20.000: el trata-
miento se basa en el grado de lesión
hepática medido con una biopsia o
elastometría. Si la rigidez hepática es
mayor de 9 kPa está indicado el
tratamiento.
Si las transaminasas están elevadas (> 2
veces) y la carga viral también (> 20.000):
Interferón pegilado: 48 semanas; se optará
por este trata- miento sólo si hay
predictores de buena respuesta (muje- res,
carga viral baja). Es muy poco usado.
Entecavir o tenofovir: tratamiento de
elección; se man- tendrá hasta 1 año
después de la seroconversión (apari- ción
de anti-HBe y desaparición del antígeno e):
es lo que se denomina tratamiento de
consolidación tras la serocon- versión e.
Hepatitis crónica replicativa por mutante
precore (HBe Ag ne- gativo): no responde a
interferón:
Tenofovir o entecavir de forma indefinida
(recuerda que la mutación precore es
agresiva y no se puede suspender el
tratamiento, y que es la causa de la
aparición de resistencias a antivirales).
Mantener hasta que se negativice el
antígeno s, pero esto es algo tan raro (< 1
% al año) que se entiende que el
tratamiento es crónico, de por vida.
En todos los pacientes en los que se va a
iniciar tratamiento inmunosupresor o algťn
tipo de quimioterapia se debe evaluar el
estado serológico del VHB, por el riesgo de
reactivación en caso de portadores
asintomáticos o pacientes con una
hepatitis B pasada. El riesgo es variable
segťn los fármacos utilizados. El mayor ries-
go se da con el rituximab (anticuerpo anti-
CD20 de amplio uso en hematología) y con
los corticoides en combinación con otros
agentes quimioterápicos (por ejemplo
CHOP).
El manejo de este escenario es el siguiente
(Fig. 4-17):
Pacientes HBs Ag + que van a recibir
inmunosupresores: todos deben recibir
profilaxis con tenofovir. También se puede
usar lamivudina, pero el tenofovir es más
potente.
Pacientes HBs Ag -, anti-HBc +, anti-HBs +
(hepatitis B pa- sada) que van a recibir
inmunosupresores:
Alto riesgo: si van a recibir rituximab se
debe iniciar profi- laxis con tenofovir desde
unas semanas antes del inicio del rituximab
hasta 6-12 meses después de haberlo
terminado. Bajo riesgo: con otros fármacos
de menor riesgo (inhibido- res del TNFα,
citotóxicos aislados) se debe seguir al
paciente con medición de transaminasas y
ADN-VHB cada 3-6 me- ses para detectar
precozmente las posibles reactivaciones.
2. VIRUS DE LA HEPATITIS C
La hepatitis crónica se desarrolla en la
mayoría de individuos infectados por el
VHC. De ellos, el 20 % evoluciona a cirrosis
he- pática. Ni la carga viral ni la alteración
de las transaminasas se relaciona con el
pronóstico de la enfermedad. El pronóstico
lo marca el grado de lesión hepática
(fibrosis), el cual se puede cuantificar
mediante la biopsia hepática, pero en el
momento ac- tual el método más
extendido para la evaluación de la fibrosis
es la elastometría (FibroScan®) (MIR 2005-
2006, P005).Si no se trata, la hepatitis C
puede derivar en cirrosis hepática y
hepato- carcinoma (MIR 2011-2012, P030).

La hepatitis por VHC se asocia a diversas

patologías extrahe- páticas como la
glomerulonefritis mesangiocapilar o
membrano- proliferativa por depósitos
inmunológicos, a la crioblogulinemia mixta
tipo II, el liquen plano y la porfiria cutánea
tarda, pero no a la psoriasis (MIR 2015-
2016, P212).

Para su tratamiento, antiguamente se

utilizaba el interferón y la ribavirina.
Actualmente el interferón se ha
abandonado dada la aparición de nuevos
antivirales de acción directa (AAD) que han
supuesto una auténtica revolución en el
tratamiento de la hepati- tis C. Incluso con
los AAD más modernos se ha eliminado la
riba- virina del tratamiento.