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Reumatol Int (2008) 29:81–85
DOI 10.1007/s00296-008-0623-7
REPORTE DE UN CASO
Artritis séptica aguda: recuerda la gonorrea
M. Dalla Vestra · C. Rettore · P. Sartore · E. Velo ·
L. Sasset · G. Chiesa · L. Marcon · L. Scarano ·
N. Simioni · L. Bacelle · GM Patrassi
Recibido: 7 de enero de 2008 / Aceptado: 13 de mayo de 2008 / Publicado en línea: 24 de mayo de 2008
©Springer-Verlag 2008
Introducción
La infección gonocócica diseminada es rara en Europa a diferencia
de EE. UU. La artritis gonocócica generalmente ocurre en adultos
jóvenes y la incidencia disminuye drásticamente con la edad; la
infección en personas de 60 a 80 años de edad es poco común. En
este trabajo se describe el caso de un varón de 63 años con artritis
gonocócica y sin las típicas lesiones cutáneas y secreción uretral. La
observación de que estos casos van en aumento sugiere que se
debe considerar la artritis gonocócica en todo paciente
sexualmente activo con fiebre y signos de articulaciones enX
amación
Un hombre de 63 años ingresó a nuestra División de Medicina
Interna debido a fiebre y dolor en las articulaciones.
El paciente tenía una resección transuretral de próstata por
hipertrofia benigna 7 años antes y estaba en tratamiento para la
hipertensión con un bloqueador beta. Había estado en buen estado
de salud aproximadamente 7 días antes del ingreso, cuando
desarrolló dolor en las articulaciones. Dos días antes del ingreso
presentó fiebre (39°C).
El día del ingreso, al examen la temperatura era de
39,5°C, pulso de 80 latidos por minuto, respiración de 12
M. Dalla Vestra (&) · E. Velo · L. Sasset · G. Chiesa ·
L. Marcon · L. Scarano · N. Simioni · GM Patrassi
Departamento de Medicina Interna,
Hospital General Cittadella, Padua, Italia
e-mail: dallav@libero.it
C. Rettore
Departamento de Radiología, Hospital General Cittadella,
Padua, Italia
P. Sartore · L. Bacelle Departamento de
Medicina de Laboratorio, Hospital General
Cittadella, Padua, Italia
por minuto y presión arterial 140/90 mmHg. La saturación de
oxígeno era del 100% mientras respiraba aire ambiente. El codo
derecho e izquierdo y la rodilla izquierda estaban doloridos e
hinchados con eritema sobre las articulaciones. El resto del
examen era normal. Los resultados de las pruebas de
laboratorio mostraron un aumento de leucocitos (leucocitos
13,6£109yo¡1, neutrófilos 11,0£109yo¡1), VES aumentado (97 mm/
h) y PCR 23 mg/dl. El electrocardiograma y la radiografía de
tórax fueron normales. También se realizó ecocardiografía y no
mostró signos de endocarditis.
Se realizó artrocentesis diagnóstica de rodilla
izquierda; tinción de la sinovialXuido mostró 22.400 ml¡1
leucocitos polimorfonucleares. Muestras de sinovial XSe envió
líquido, orina y sangre para cultivo. Se infundió solución salina
normal y se administró ceftriaxona a una dosis de 2 g por vía
intravenosa. La temperatura fue de 37°C, 12 h después de la
infusión de antibiótico. En el segundo día de hospitalización, se
realizaron radiografías de codos y rodilla izquierda, resonancia
magnética nuclear (RMN) de rodilla izquierda y ecografía de
codos. Las radiografías fueron normales; La resonancia
magnética y la ecografía mostraron un cuadro de artritis aguda
(fig.1).
En el segundo día de hospital en una de las tres
muestras obtenidas para hemocultivo, se identificaron
cocos gramnegativos.Weducado comoNeisseria
gonorrhoeae. sinovialXel cultivo de fluidos permaneció
estéril. Se prepararon cultivos obtenidos de uretra y faringe
y se realizó cribado de otras infecciones de transmisión
sexual (VIH, chlamydia trachomatis, sífilis, hepatitis B y C).
El paciente continuó tratamiento con ceftriaxona 2 g por vía
intravenosa al día.
La paciente era sexualmente activa, viajaba mucho por
trabajo y refirió algunas relaciones sexuales orales ocasionales
sin el uso de condones con chicas asiáticas y rusas, las últimas 2
semanas antes del inicio de los síntomas.
123
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Figura 1Imágenes de RM de la rodilla izquierda.aLa imagen sagital ponderada en T2
muestra una articulación grande eVusión, con distensión de la vaina del tendón
poplíteo y la bursa suprarrotuliana.bLas imágenes poscontraste ponderadas en T1
con supresión de grasa mejoran la visualización de señal de alta intensidad, enX
amed tejido sinovial de la bolsa suprapatelar, vaina del tendón poplíteo a lo largo del
borde libre de la HoVAlmohadilla grasa infrapatelar de a y engrosamiento de la plica
suprapatelar
Siete días después del ingreso, las articulaciones volvieron a la
normalidad y la temperatura se mantuvo en 37°C. Las pruebas de
sensibilidad antibiótica mostraron susceptibilidad a ceftriaxona y
penicilina (MIC 0,008 y 0,06 -g/ml, respectivamente) e intermedia
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resistencia a tetraciclina y ciproXoxacina (MIC 1,0 y 0,5 -g/ml,
respectivamente). Por lo tanto, el tratamiento fue modiWed
usando ceWxima 400 mg por vía oral dos veces al día y el
paciente fue dado de alta del hospital.
El cribado de otras infecciones de transmisión sexual
y los cultivos obtenidos de uretra y faringe fueron
negativos.
El diagnóstico clínico fue “infección gonocócica
diseminada con artritis séptica”.
Revisión de la literatura
Se ha informado que prácticamente todos los organismos
bacterianos causan artritis séptica.1]. Los microorganismos
responsables de la artritis bacteriana dependen en gran medida de
los factores del huésped. De hecho, la patogenia depende de la
interacción de la respuesta inmunitaria del huésped y el patógeno
invasor. El agente etiológico más común de la artritis séptica en
adultos en Europa es estafilococo aureus. DespuésS. aureus,
Estreptococospp. son las siguientes bacterias más comúnmente
aisladas de pacientes adultos con artritis séptica.Streptococcus
pyogenessuele ser el aislado estreptocócico más común. Los bacilos
gramnegativos representan aproximadamente del 10 al 20% de los
casos. Los organismos Gram-negativos más comunes son
Pseudomonas aeruginosayEscherichia coli[1–6]. Los anaerobios
también se aíslan en un pequeño subgrupo de pacientes,
generalmente en pacientes diabéticos o en pacientes con prótesis
articulares. Aproximadamente, el 10% tiene infecciones
polimicrobianas. La artritis séptica también puede ser causada por
Shighellaspp.,Salmonelaspp.,Campylobacter spp. yYersiniaspp. Se
ha descrito que una forma rara de artritis migratoria es causada por
Streptobacillus moniliformis. En pacientes infectados por el VIH,S.
aureuscontinúa siendo el aislado más común; sin embargo, en
estos pacientes también se aíslan a menudo patógenos
oportunistas, incluidosS. pneumoniae, especies de micobacterias y
especies de hongos [7,8]. En Europa occidental, el número de casos
de gonorrea disminuyó en un 70% en las últimas dos décadas y la
artritis séptica causada porNeisseria gonorrhoeaeen realidad es
relativamente raro [9]. Sin embargo, informes recientes
demostraron un aumento en la tasa de infección gonocócica en los
últimos años, especialmente en hombres que tienen sexo con
hombres. Estas tasas de incidencia aumentadas pueden resultar en
un mayor número de casos de artritis gonocócica a observar. En los
EE. UU., con 339.593 casos de gonorrea notificados en 2005, la
gonorrea es la segunda enfermedad transmisible más común yN.
gonorreaes la causa más común de artritis séptica [10].
Artritis gonocócica
Cerca de 200 millones de casos deN. gonorrhoeaeLa infección se produce en
todo el mundo cada año.Neisseria gonorrhoeaees un altamente
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organismo infeccioso capaz de colonizar diVErent superficies mucosas.
Se estima que el riesgo de infección por contacto único es del 60 al 90%
entre las mujeres y del 20 al 50% entre los hombres. La diseminación
hematógena de la infección de la mucosa se produce en el 0,5-3% de los
casos.10–dieciséis].
La patogenia de la artritis gonocócica es controvertida y no está claro
si es consecuencia de una infección gonocócica diseminada. Sin
embargo, la artritis gonocócica ocurre en la mayoría de las infecciones
gonocócicas diseminadas y se manifiesta como una infección
bacteriémica con síndrome de artritis-dermatitis, que incluye la tríada
clásica de dermatitis, tenosinovitis y poliartritis migratoria, en el 60 % de
los casos, o como una artritis séptica localizada. en el otro 40% [15,
dieciséis]. La prevalencia de la enfermedad en Europa en realidad no
está determinada.Wned, pero se ha informado un aumento alarmante
en la incidencia de gonorrea en los EE. UU. y Canadá [10]. La mayoría de
los pacientes con infección gonocócica diseminada tienen entre 15 y 35
años de edad.17]. Muchos estudios en las décadas de 1960 y 1970 han
mostrado un predominio femenino de 78 a 97% [11, 12,18–20]. Varios
factores de riesgo se han asociado con la infección gonocócica
diseminada. Estos incluyen la virulencia deN. gonorrhoeae, retraso
diagnóstico, complemento sistema deWenfermedad, lupus eritematoso
sistémico, menstruación, embarazo, puerperio, homosexualidad
masculina y bajo nivel socioeconómico y educativo. En realidad, las
mujeres tienen cuatro veces más probabilidades de desarrollar una
infección gonocócica diseminada que los hombres.15,dieciséis] y la
menstruación se considera un factor de riesgo importante para la
diseminación. Un papel crítico de la inmunidad humoral se sugiere por la
alta tasa de infección gonocócica bacteriémica en pacientes con deW
ciencias de los componentes del complemento terminal; hasta el 13% de
los pacientes con infección gonocócica diseminada tienen complemento
deW- ciencias [14]. Sin embargo, la reducción del complemento a niveles
anormales podría ser causada por la consumación.21,22]. La cuestión de
la patogenia aún no está resuelta y el depósito de inmunocomplejos u
otros mecanismos inmunológicos pueden desempeñar un papel en
pacientes individuales.
Neisseria gonorrhoeaePosee una serie de estructuras de la
superficie celular que se han implicado en la virulencia. Se ha
demostrado que la variación antigénica de los pelos gonocócicos,
una proteína superficial similar a un cabello, está involucrada en la
virulencia. Una proteína en la membrana externa llamada Proteína I
se expresa en dos variantes: la proteína IA que siempre se asocia
con infección diseminada y la proteína IB que se asocia con
infección localizada. La proteína IA se une al factor H del huésped y
a la proteína de unión C4, lo que reduce la eYcacy del sistema de
complemento del huésped. Otra proteína extracelular denominada
Proteína II es capaz de evitar la eliminación por parte del sistema
inmunitario por variación de fase y antigénica. Además, otra porina,
la proteína III, está involucrada en la virulencia. Los anticuerpos
contra la proteína III no son bactericidas y pueden inhibir la unión
de anticuerpos a la proteína I ya los lipooligosacáridos, lo que da
como resultado una acción bactericida. El lipooli-
83
el gosacárido es responsable del daño sinovial [23–
29].
Manifestaciones clínicas
El tiempo desde la infección inicial hasta la presentación inicial de
infección gonocócica diseminada varía de 1 día a 3 meses. El cuadro
típico de infección gonocócica diseminada incluye artralgias
migratorias, fiebre moderada, escalofríos, dermatitis y
tenosinovitis. Las aralgias son asimétricas y tienden a evolucionar
en las extremidades superiores más que en las inferiores. Los
síntomas se resuelven espontáneamente en el 30% de los casos o
pueden evolucionar a artritis séptica. La tenosinovitis es asimétrica;
generalmente unVectando el dorso de las muñecas, manos yW
dedos, y puede resultar en dactilitis y ocurre en alrededor del 70%
de los pacientes.11,19]. La dermatitis ocurre en 40 a 70% de los
pacientes. Las lesiones cutáneas clásicas son las pápulas
eritematosas, que progresan a lesiones vesiculares o pustulosas. Si
está presente en el aVarticulación afectada, por lo general son de 5
a 10 lesiones. Sin embargo, una amplia variedad de lesiones
cutáneas se asocian con infección gonocócica diseminada, incluidas
vesículas y bullas, y lesiones inmunológicas como eritema nodoso,
eritema multiforme y urticaria. La gran mayoría de los pacientes
tienen localizaciones genitales, anales o faríngeas asintomáticas.
Una minoría de pacientes puede desarrollar artritis séptica sin
poliartralgia, tenosinovitis o lesiones cutáneas. La artritis
gonocócica supurativa suele afectar a una o dos articulaciones; las
rodillas, las muñecas, los tobillos y los codos están implicados en
orden decreciente de frecuencia. Se asocia comúnmente con
sinovial positivo.Xcultivos de fluidos y hemocultivos negativos. La
aparición de artritis en ausencia de signos y síntomas de etapa
bacteriémica sugiere que estos son síndromes separados. La
mayoría de los pacientes que desarrollan artritis gonocócica
supurativa lo hacen sin poliartralgias ni lesiones cutáneas previas.
En ausencia de infección genital sintomática o dermatitis, esta
enfermedad no se puede distinguir de la artritis séptica causada
por otros patógenos. Las manifestaciones cardíacas y la meningitis
son en realidad raras, pero en la era anterior a los antibióticos, en
una cuarta parte de los casos notificados de endocarditis,N.
gonorrhoeaeEstaba involucrado [14,30–35]. Además, los trastornos
del tejido conectivo, la endocarditis, la artritis infecciosa crónica, la
artritis viral o la artritis inducida por cristales deben considerarse en
el diVdiagnóstico referencial [1].
Los estudios de imagen generalmente no se utilizan en el
diagnóstico de la artritis gonocócica porque la rápida respuesta
clínica al tratamiento y la falta de complicaciones hacen que la
imagen sea innecesaria.
LaboratorioWhallazgos
Neisseria gonorrhoeaese aísla en sólo el 50% del cultivo
sinovial; cultivo derivado de la uretra, la faringe y
123
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mucosa rectal son positivas en el 60, 20 y 15% de unVlos hombres
afectados y los cultivos de endocérvix uterino son positivos en el 90% de
los casos [1]. Los hemocultivos rara vez son positivos. PCR DNA ampliW
Los cationes pueden representar una alternativa en pacientes cuando
los cultivos son negativos, pero los métodos basados en PCR no
brindan información sobre la sensibilidad a los antibióticos.36].
Tratamiento
La respuesta al tratamiento con antibióticos es espectacular, pero el
tratamiento y control de la gonorrea se ha complicado por la
capacidad deN. gonorrhoeaedesarrollar resistencia a los agentes
antimicrobianos. En los Estados Unidos, más del 15% de
N. gonorrhoeaeson resistentes a la penicilina, la tetraciclina o ambas. La
aparición de penicilinasas productorasN. gonorrhoeaey los organismos
resistentes a la penicilina y tetraciclina mediados cromosómicamente
condujeron al abandono de estos fármacos como terapias para la
gonorrea.9]. En realidad, la tetraciclina (excepto en mujeres
embarazadas) o la penicilina pueden usarse solo en organismos
infecciosos susceptibles. Resistencia a las quinolonas
N. gonorrhoeaees común en Asia y está aumentando en el oeste de
los EE. UU., en particular en hombres que tienen sexo con hombres
[9]. Ceftriaxona 1 g por vía intramuscular o intravenosa cada 24 h u
otras cefalosporinas de amplio espectro (p. ej., cefotaxima 1 g por
vía intravenosa cada 8 h) sonVefectivo El tratamiento puede
cambiarse a terapia con antibióticos orales con ceWxima o
cefpodoxima 400 mg por vía oral dos veces al día o con quinolona
(p. ej., ciproXoxacina 500 mg por vía oral dos veces al día oXoxacina
400 mg por vía oral dos veces al día), excepto en niños y mujeres
embarazadas o cuando se sospeche resistencia (por ejemplo, en
hombres que tienen sexo con hombres), para completar 7-10 días
de tratamiento, 48 h después de que comience la mejoría clínica [10
]. En la presencia deChlamydia trachomatiscoinfección, se puede
añadir doxiciclina o azitromicina [10]. El manejo quirúrgico
generalmente no es necesario. diVering de otra artritis séptica, el
pronóstico de la artritis gonocócica es muy favorable; solo en 1 a
3% de los casos pueden ocurrir complicaciones como endocarditis,
pericarditis, osteomielitis, piomiositis y meningitis.
Conclusiones
A pesar deN. gonorrhoeaees la causa más común de artritis séptica
en los EE. UU., en Europa la artritis gonocócica es realmente rara y
los médicos no están familiarizados con las manifestaciones clínicas
de la infección gonocócica diseminada o de la artritis gonocócica
supurativa. Sin embargo, observaciones recientes sugieren que la
gonorrea, al igual que otras infecciones de transmisión sexual, está
aumentando. Por lo tanto, debe considerarse en pacientes
sexualmente activos con artralgias, fiebre, dermatitis, tenosinovitis
o artritis séptica. Además, informes recientes describen que la
resistencia gonocócica aXuoro-
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quinolonas y otros antibióticos está aumentando, lo que podría causar
problemas futuros en el tratamiento de esta enfermedad.
Referencias
1. CamisaVME, Mader JT (2002) Artritis séptica aguda. Clin
Microbiol Rev. 15:527–544
2. Ryan MJ, Kavanagh R, Wall PG, Hazleman BL (1997) Infecciones articulares
bacterianas en Inglaterra y Gales: análisis de aislados bacterianos
durante un período de cuatro años. Br. J. Reumatol 36:370–373
3. Barton LL, Dunkle LM, Habib FH (1987) Artritis séptica en la infancia.
Una revisión de 13 años. Am J Dis Niño 141: 898–900
4. Dickie AS (1986) Conceptos actuales en el manejo de infecciones en
huesos y articulaciones. Drogas 32:458–475
5. Goldenberg DL, Choen AS (1976) Artritis infecciosa aguda. Una revisión de
pacientes con infecciones articulares no gonocócicas (con énfasis en la
terapia y el pronóstico). Am J Med 60:369–377
6. Goldenberg DL, Reed JI (1985) Artritis bacteriana. N Engl J Med
312:764–771
7. Vassilopoulos D, Chalasani P, Jurado RL, Workowski K, Agudelo CA (1997)
Infecciones musculoesqueléticas en pacientes con inmunidad humanaW
infección por el virus de la ciencia. Medicina (Baltomore) 76: 284–294
8. Seraux A, Taelman H, Blanche P, Batungwanayo J, Clerinx J, Kagame
A, Kabagabo L, Ladner J, Van de Perre P, Le GoVP, Bogaerts J (1997)
La infección por VIH como factor de riesgo para la artritis séptica.
Br. J. Reumatol 36:333–337
9. Bardin T (2003) Artritis gonocócica. Mejores prácticas Res Clin
Rheumatol 17:201–208
10. Suplemento de vigilancia de enfermedades de transmisión sexual 2005, informe
anual 2005 del Proyecto de Vigilancia de Aislamientos Gonocócicos (GISP).
Atlanta, GA: Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades (2007): 1–12
11. Holmes KK, Counts GW, Beaty HN (1971) Infección gonocócica
diseminada. Ann Intern Med 74: 979–993
12. Barr J, Danielsson D (1971) Dermatitis gonocócica séptica. BMJ
1:482–485
13. Angulo JM, Espinoza LR (1999) Artritis gonocócica. Compre Ther
25:155–162
14. Rice PA (2005) Artritis gonocócica (infección gonocócica
diseminada). Infectar Dis Clin North Am 19: 853–861
15. Gancho EW, ManosWcampo HH (1990) Infecciones gonocócicas en adultos.
En: Holmes KK (ed) Enfermedades trasmitidas sexualmente, 2ª ed.
Mcgraw-Hill Information ServiceCo., Health Professional Div, Nueva York,
págs. 149–58
16. ManosWcampo HH (1990) Neisseria gonorrhoeae. En: Mandell GL, Douglas
RG, Bennet JE (eds) Principios y práctica de la enfermedad infecciosa, 3ª
ed. Churchill Livingstone, Nueva York, págs. 1622–1623
17. Shapira O, Bar-on E, Sagiv S, Malkin C (1990) Infección
gonocócica diseminada. J Am Geriatr Soc 38: 678–679
18. Al-Suleiman SA, Grimes EM, Jonas HS (1983) Infecciones gonocócicas
diseminadas. Ginecología obstétrica 61:48–51
19. O'Brien JP, Goldenberg DL, Rice PA (1983) Infección gonocócica
diseminada: un análisis prospectivo de 49 pacientes y una revisión
de la fisiopatología y los mecanismos inmunitarios. Medicina
62:395– 406
20. Keizer H, Ruben FL, Wolinsky E, Kushner I (1968) Formas clínicas de
artritis gonocócica. N Inglés J Med 279:234–240
21. Walker LC, Ahlin TD, Tung KS, Williams RC (1978) Complejos inmunes
circulantes en la infección gonorreica diseminada. Ann Intern Med
89: 28–33
22. Ludivicio CL, Myers AR (1979) Estudio de inmunocomplejos en el
síndrome de artritis-dermatitis gonocócica diseminada. Artritis
Reum 22:19–24
Reumatol internacional (2008) 29: 81–85
23. Britigan BE, Cohen MS, Sparling PF (1985) Infección gonocócica: un
modelo de patogénesis molecular. N Engl J Med 312:1683– 1694
24. Zhang QY, DeRyckere D, Lauer P, Koomey M (1992) Conversión de genes
en Neisseria gonorrhoeae: evidencia de su papel en la variación
antigénica del pilus. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 89: 5366–5370
25. Ram S, Mackinnon FG, Gulati S, McQuillen DP, Vogel U, Frosch
M, Elkins C, Guttoemsen HK, Wetzler LM, Oppermann M, Pangburn
MK, Rice PA (1999) Los mecanismos contrastantes de la resistencia
sérica deNeisseria gonorrhoeaey grupo BMeningitis por Neisseria.
Mol Inmunol 36:915–928
26. Larribe M, Taha MK, Topilko A, Marchal C (1997) Control de Neisseria
gonorrhoeaeExpresión del gen pilina por factores ambientales:
implicación de los genes reguladores pilA/pilB. Microbiología 143:
1757–1764
27. Goldenberg DL, Reed JI, Rice PA (1984) Artritis en conejos inducida
por animales muertosNeisseria gonorrhoeaey lipopolisacárido
gonocócico. J Reumatol 11:3–8
28. Ram S, McQuillen DP, Gulati S, Elkins C, Pangburn MK, Rice PA (1998)
Unión del factor H del complemento al bucle 5 de la proteína porina
1A: un mecanismo molecular de resistencia sérica de Neisseria
gonorrhoeae no sialilada. J Exp Med 188: 671–680
29. Ram S, Cullinane M, Blom AM, McQuillen DP, Monks BG,
O'Connel C, Boden R, Elkins C, Pangburn MK, Dahlback B, Rice
85
PA (2001) Unión de la proteína de unión a pb C4 a la porina: un
mecanismo molecular de resistencia sérica deNeisseria gonorrhoeae. J
Exp Med 193:281–295
30. Cooke DB, Arensberg D, Felner JM, Rimland D, Lesser LM (1979)
Endocarditis gonocócica en la era de los antibióticos. Arch Intern
Med 139: 1247–1250
31. Ebright JR, Komorowski R (1980) Endocarditis gonocócica
asociada con glomerulonefritis por complejos inmunes. Am J
Med 68:793–796
32. Jurica JV, Bomzer CA, Inglaterra ACIII (1987) Endocarditis gonocócica:
reporte de un caso y revisión de la literatura. Sex Transm Dis 14:
231–233
33. RosaVMH, Cohen MV, Jacquette G (1983) Endocarditis gonocócica de válvula
pulmonar. Una enfermedad olvidada. Hermano Corazón J 50:290–292
34. Taubin HL, Landsberg L (1971) Meningitis gonocócica. N Inglés J Med
285:504–505
35. van Hal SJ, Post JJ (2004) Un caso inusual de un absceso epidural. Med
J Agosto 6:40–41
36. Liebling MR, Arkfeld DG, Michelini GA, Nishio MJ, Eng BJ, Jin
T, Louie JS (1994) IdentidadWcatión de Neisseria gonorrhoeae en sinovial
Xfluido utilizando la reacción en cadena de la polimerasa. Artritis Rheum
37:702–709
123