61

Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía

mentales fue establecer la diferencia entre la alteración
y trastornos de de las facultades cognitivas (un trastorno del
pensamiento) y la alteración de la emoción (un
ansiedad trastorno del estado de ánimo). En las descripciones
clínicas de los estados emocionales el término estado de
ánimo se refiere a un estado emocional mantenido
durante semanas o más tiempo, mientras que el término
afecto (o respuesta afectiva) indica un estado emocional
inmediato o transitorio de una persona. El afecto
Los principales trastornos del estado de ánimo pueden responde más directamente a los estímulos externos,
ser unipolares o bipolares
aunque con los trastornos del estado de ánimo
La depresión unipolar engloba probablemente importantes la gama de respuestas afectivas está
varios trastornos del estado de ánimo limitada. Por tanto, el afecto es al estado de ánimo lo
Los trastornos depresivos mayores que el tiempo (lluvioso o soleado) es al clima (tropical,
(maniacodepresivos) causan alternancia entre la templado o frío).
euforia y la depresión Las respuestas afectivas normales cumplen
Los trastornos del estado de ánimo tienen una fuerte importantes funciones biológicas y van desde la euforia
predisposición genética a la alegría, placer, sorpresa, ira, ansiedad, desilusión,
Las depresiones unipolar y bipolar con carácter tristeza, pena, e incluso depresión. Tres de estas
familiar pueden reflejar una anomalía en el respuestas —euforia, depresión y ansiedad— pueden
funcionamiento de la región de la corteza frontal estar tan alteradas, ser tan constantes y dominantes que
ventral a la rodilla del cuerpo calloso se conviertan en una enfermedad. Consideraremos todas
Los trastornos depresivos unipolares y ellas y analizaremos los conocimientos biológicos
maniacodepresivos pueden tratarse de manera eficaz acerca de estos tres trastornos del estado de ánimo.
LOS fármacos eficaces en la depresión actúan en Aunque la depresión y la euforia (ntanía) han recibido
las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas el nombre de trastornos afectivos, utilizaremos el
término más preciso de estado de ánimo. Después
La alteración de la transmisión de las aminas
biógenas puede contribuir a los trastornos del estado de examinaremos los estados de ansiedad. Haremos
ánimo La depresión unipolar puede implicar hincapié en las importantes relaciones de los tres
alteraciones de la función neuroendocrina trastornos del estado de ánimo entre sí.
Existen al menos cuatro tipos principales de trastornos
de ansiedad
Las crisis de angustia son breves episodios Los principales trastornos del estado
terroríficos El trastorno por estrés postraumático
manifiesta las secuelas persistentes de ansiedad
de ánimo pueden ser unipolares o
que se producen después de un episodio bipolares
traumático
El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza El principal trastorno del estado de ánimo, la depresión
por preocupaciones duraderas
unipolar, fue descrito en el siglo V a.C. por Hipócrates.
En el trastorno obsesivo-compulsivo los Desde la perspectiva hipocrática, se pensaba que los
pensamientos son una fuente de ansiedad y
compulsión estados de ánimo dependían del equilibrio entre cuatro
humores: sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra. Se
N PASO IMPORTANTE en la elaboración
inicial de la clasificación moderna de las enfermedades pensaba que la depresión estaba causada por un
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1210
exceso de bilis negra. De hecho, el antiguo término
griego para la depresión, melancolía, significa bilis
negra. Aunque hoy en día esta explicación acerca de la
depresión parece descabellada, el planteamiento
subyacente de que los trastornos psicológicos reflejan
procesos físicos es correcto.
Los modernos esfuerzos para actualizar la formulación
hipocrática se vieron entorpecidos hasta hace muy
poco por la falta de precisión en la clasificación de los
trastornos afectivos. En su artículo de 1917 Duelo y
melancolín, Sigmund Freud escribió: «incluso en una
psiquiatría descriptiva la definición de melancolía es
confusa; considera varias formas clínicas (algunas de
las cuales sugieren afecciones somáticas más que
psicógenas) que no parecen justificar claramente su
agrupación en una unidad». Sólo en los dos últimos
decenios se han desarrollado criterios relativamente
precisos para los trastornos del estado de ánimo en
paralelo con los aplicados a los trastornos cognitivos
(véase el Capítulo 60).
La depresión unipolar engloba probablemente varios
trastornos del estado de ánimo
Las manifestaciones clínicas de la depresión unipolar
se resumen con facilidad. En palabras de Hamlet,
«iQué cansada, rancia, monótona e inútil me parece la
vida!» Sin tratamiento, la duración típica de un
episodio de depresión es de 4 a 12 meses. Se
caracteriza por un estado de ánimo desagradable
(disfórico) que está presente durante la mayor parte
del día, casi todos los días, así como una intensa
.angustia mental, incapacidad para experimentar
placer (anhedonia) y una pérdida generalizada de
interés por las cosas. El diagnóstico requiere también
que estén presentes al menos tres de los siguientes
síntomas: alteración del sueño (en general insomnio
con despertar temprano, pero a veces somnolencia
excesiva o hipersomnia), disminución del apetito y
adelgazamiento (a veces hiperfagia), pérdida de
energía, disminución del impulso sexual, inquietud
(agitación psicomotriz), lentitud de pensamiento y de
acción (retardo psicomotor), dificultad para
concentrarse, indecisión, sentimientos de inutilidad,
culpa, pensamientos pesimistas y pensamientos sobre
la muerte y el suicidio. Otros síntomas frecuentes, que
no se necesitan para el diagnóstico, son el
estreñimiento, la disminución de salivación y las
variaciones diurnas en la intensidad de los síntomas,
que en general empeoran por la mañana.
Además de los criterios de inclusión hay criterios de
exclusión; necesitan ser excluidos, por ejemplo, la
esquizofrenia u otras enfermedades neurológicas.
Asimismo, no se debe de haber producido una muerte
reciente en la familia u otro acontecimiento
traumático, puesto que algunos de los síntomas de la
depresión unipolar son también la expresión normal
de la pena que sigue a un trauma, a una pérdida
personal o la del duelo.
Cuando el síndrome se define de esta forma,
aproximadamente el 5 % de la población mundial
presenta una depresión mayor unipolar. En los
Estados Unidos afecta en cualquier momento a 8
millones de personas. La depresión grave puede ser
muy debilitante. En casos extremos los pacientes
dejan de comer o de mantener los hábitos básicos
de aseo personal. Aunque algunas personas
experimenten sólo un episodio, en general la
enfermedad es recurrente. Aproximadamente, el
70% de los pacientes que tienen un episodio
depresivo mayor sufrirán al menos otro episodio.
La edad media de comienzo es a los 28 años, pero
el primer episodio puede sobrevenir casi a
cualquier edad. La depresión puede, desde luego,
afectar a niños pequeños, pero a menudo no se
reconoce. La depresión afecta también a los
ancianos; de hecho, las personas mayores que se
deprimen a menudo no presentan un episodio
previo. La frecuencia es tres veces mayor en las
mujeres que en los hombres.
La depresión unipolar probablemente no es una
enfermedad única sino un grupo de trastornos. No
obstante, el intento de diferenciar tres subtipos ha
tenido un éxito relativo. Los subtipos
habitualmente reconocidos son la depresión
melancólica, la depresión atípica y la distimia.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1211
La depresión melancólica representa el subtipo
mejor delimitado entre las depresiones mayores y
supone el 4060% de las personas tratadas por
depresión unipolar. Dado que a menudo no hay
una causa externa obvia desencadenante —no hay
una pérdida personal o rechazo, ni un cambio
evidente en los acontecimientos vitales— en el
pasado se denominó depresión endógena. El
trastorno se caracteriza por seis síntomas: I)
depresión con variación diurna en el estado de
ánimo (peor durante la mañana), 2) insomnio con
despertar matutino precoz, 3) anorexia con
azelgazamiento importante, 4) agitación
psicomotriz y dolor moral, 5) falta de interés por
casi todas las actividades y falta de respuesta a
estímulos agradables, y 6) cuando es grave, pérdida
de la capacidad de disfrutar (anhedonia).
Los pacientes con depresión melancólica a menudo
tienen antecedentes de uno o más episodios
previos de depresión mavor con recuperación.
Muchos pacientes muestran alteraciones
características en el patrón del sueño, medido por
electroencefalografía. Estas alteraciones ocurren
principalmente en la primera mitad de la noche, en
la que se acorta el período de latencia de la fase de
movimientos oculares rápidos (REM) del sueño.
Más de la mitad de los pacientes con depresión
mayor tienen despertares frecuentes. La depresión
melancólica a veces cursa con lentitud psicomotriz
e hipoactividad emocional o intelectual (retardo).
En otras ocasiones hay un estado doloroso de
agitación, así como una preocupación activa y
persistente por percibir carencias e incompetencias
en el propio carácter. Los pacientes con depresión
melancólica responden preferentemente al
tratamiento electroconvulsivo (TEC), a los
antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina.
La depresión atípica es algo menos frecuente
que la depresión melancólica; representa
aproximadamente el 15 % de los pacientes
hospitalizados por trastorno afectivo mayor. La
enfermedad se denomina atípica porque los
síntomas son los opuestos a los de la depresión
melancólica: en primer lugar aparece antes en el
transcurso de la vida y tiende a ser crónica en lugar
de cursar en fases. Además, al contrario que en los
pacientes con depresión melancólica, los pacientes
con depresión atípica disfrutan de manera
transitoria cuando acontece algo agradable. Por
último, los pacientes con depresión atípica no
experimentan pérdida de apetito ni de peso, sino
que, al contrario, presentan hiperfagia y engordan;
no refieren insomnio, sino que duermen en
exceso; y su depresión empeora, no mejora, al
atardecer. Quienes sufren depresión atípica
asimismo presentan intensos síntomas de
ansiedad. Estos pacientes tienden a responder
preferentemente a los inhibidores de la
monoaminoxidasa.
Finalmente, la distimia es una depresión más
leve y persistente que dura al menos dos años, con
síntomas que no llegan a cumplir los criterios de
depresión mayor.
Es importante darse cuenta de que nosotros
normalmente experimentamos tristeza o
abatimiento tras la pérdida de un miembro de la
familia, y que este duelo normal puede
manifestarse con cualquiera de los síntomas
individuales de depresión atípica o melancólica.
Quizá la diferenciación más importante entre duelo
y depresión sea que el duelo rara vez se asocia a
alteración funcional persistente. Además, las
personas en situación de duelo tienen menos ideas
de suicidio y, lo que es más importante, menores
tasas de suicidio que los pacientes con depresión
atípica o melancólica.
A la hora de establecer el diagnóstico de
depresión es muy importante y de gran ayuda, no
obstante, el hallazgo de un estado de ánimo
reactivo. Al contrario que en la depresión mayor, la
depresión que normalmente se experimenta
después de una pérdida personal no es constante
ni invade todo: no se mantiene todos los días,
durante todo el día. Dos o tres meses después de la
pérdida, la mayoría de las personas son capaces de
experimentar y reaccionar a momentos de placer y
de satisfacción que alivian su tristeza, algo que la
persona con depresión mayor no puede
experimentar. Por último, el duelo normal tiende a
remitir al cabo de varios meses. No persiste.
Cuando el duelo se mantiene, generalmente
traduce la transición a un episodio de depresión
mayor, transición que sucede en individuos con
predisposición genética.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1212
Los trastornos depresivos mayores
(maniacodepresivos) causan alternancia
entre la euforia y la depresión
Cerca de un 25% de los pacientes con depresión
mayor (o dos millones de personas en los Estados
Unidos) experimentan también un episodio
maníaco, a veces sólo leve. Los pacientes que
sufren tanto episodios maniacos
16
producen delirios y alucinaciones. La mayoría de los
episodios no tienen desencadenante psicosocial
conocido.
El trastorno bipolar normalmente es recurrente.
Después de un episodio inicial de euforia, hay una
probabilidad aproximadamente dos veces superior que
en el trastorno unipolar de que se produzcan episodios
posteriores de euforia o de depresión. Una de las
manifestaciones más sorprendentes de la enfermedad
bipolar es que un subconjunto de pacientes (cicladores
rápidos) puede virar de la depresión a la euforia o
viceversa con bastante rapidez, a veces en cuestión de
minutos. La depresión tiende a acentuarse con la edad,
con recidivas más frecuentes

Figura 61-1. La incidencia de depresión bipolar y unipolar es

mayor entre los familiares de primer grado de pacientes que
presenten cualquiera de estas enfermedades que en la
población general. (De Barondes 1993.)

como depresivos padecen un trastorno diferente

denominado trastorno bipolar. La enfermedad afecta
por igual a hombres y mujeres, y la edad media de
inicio del primer episodio es diez años menor que en el
caso de la depresión unipolar (el comienzo
generalmente se produce hacia los 20 años en lugar de
a los 30).
Los episodios de depresión en los trastornos
bipolares son similares clínicamente a los del tipo
unipolar. LOS episodios maníacos se caracterizan por
un estado de ánimo exaltado, expansivo o irritable que
dura al menos una semana, junto con varios de los
siguientes síntomas: hiperactividad, locuacidad
(presión del habla), indiscreción social, aumento de la
energía y de la libido, fuga de ideas, grandiosidad,
tendencia a distraerse, disminución de la necesidad de
dormir y despilfarro. En los casos más graves se
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1213
Figura 61-2. Algunos pacientes con enfermedad
unipolar y bipolar muestran una alteración
funcional en la corteza prefrontal ventral a la
rodilla del cuerpo calloso. Durante la fase
depresiva de la enfermedad bipolar la actividad
está disminuida, mientras que durante la fase
mamaca está aumentada. Las dos imágenes
muestran una disminución del metabolismo en
pacientes con depresión en comparación con los
controles. Ambas fases de la enfermedad se
localizan en la región agranular de la
circunvolución anterior del cíngulo ventral a la
rodilla del cuerpo calloso. Anterior. o izquierda,
está a la izquierda. (De Drevets y cols.. 1997.)

Los trastornos del estado de

ánimo tienen una fuerte
predisposición genética
Al igual que en la esquizofrenia, los factores genéticos
son importantes tanto en el trastorno unipolar como en
el bipolar. La tasa de morbilidad de la depresión es
moderadamente más alta en familiares de primer grado
(padres, hermanos e hijos) de los pacientes con
enfermedad depresiva que en la población general (Fig.
61-1), La tasa global de concordancia en las parejas de
gemelos monocigóticos con depresión bipolar puede
alcanzar el 80 %; la tasa en los gemelos dicigóticos es
aproximadamente del 10% (la misma que en el caso de
los hermanos).
Seymour Kety, Paul Wender y David Rosenthal
extendieron sus estudios acerca de los patrones de la
esquizofrenia en las familias de adoptados (Capítulo
60) a los trastornos maniacodepresivos. Observaron
que la tasa de trastornos del estado de ánimo entre los
progenitores biológicos de los adoptados con
enfermedad depresiva o maniacodepresiva era superior
a la que presentaban los padres adoptivos (y mayor que
la tasa en los progenitores biológicos o adoptivos de
adoptados mentalmente sanos). Particularmente
sorprendente fue el hallazgo de que la incidencia de
suicidio entre los familiares biológicos de los
adoptados con enfermedad depresiva era seis veces
mayor que entre los familiares biológicos de adoptados
normales. Además, la tasa de concordancia de
enfermedad afectiva en gemelos monocigóticos criados
separadamente es del 40 al 60 %, similar a la
concordancia que presentan los que se crían juntos.
Esta tasa de concordancia para la depresión
unipolar y bipolar en las parejas de gemelos
monocigóticos indica que, como en el caso de la
esquizofrenia, la depresión mayor es poligénica.
Probablemente están implicados varios genes, y
cada uno de ellos hace una pequeña contribución.
Es probable que los factores no genéticos sean
también importantes a la hora de determinar si un
trastorno afectivo se manifiesta. Su importancia se
refleja en dos importantes tendencias seculares en
la depresión en los últimos 50 años. Desde 1940 la
edad de comienzo ha ido disminuyendo (28 años en
lugar de 35), y la incidencia de depresión en las
familias de los pacientes ha aumentado. Pudiera ser
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1214
que las personas vulnerables a padecer una
depresión tengan en la actualidad más
probabilidades de caer en ella que hace medio
siglo, debido al aumento de las situaciones de estrés
de la vida cotidiana de nuestros días. Además puede
haber una anticipación genética, Los análisis de
ligamiento genéticos (Véase el Capítulo 3) han
N C—CH,
identificado varios loci que podrían contribuir a la Isocarboxaztda
enfermedad afectiva. Aunque no se han identificado
aún genes
B Bloqueantes de la recaptación de aminas biógenas
Figura 61•3. Tres tipos de antidepresivos. (antidepresivos tricíclicos
A. Los inhibidores de la monoaminoxidasa de utilidad clinica
son diversos desde el punto de vista químico. Se cree que
estos fármacos actúan disminuyendo la degradación de las
aminas biógenas en el cerebro. permitiendo por tanto que
haya más neurotransmisor disponible para su liberación en la c.Hg
sinapsis arntnérgica y prolongando la acción de los CH3 CH2—CH2— CHE N CH2
transmisores aminérgicos. Los efectos antidepresivos de los CH2— N
fármacos tardan varias semanas en desarrollarse plenamente. Irnipram.na CH3 Amitrptilina CH3
B, Los antidepresivos tricíclicos (véase la Fig. 61-6) tienen
efectos inmediatos y a largo plazo. Ei bloqueo de la
recaptación de aminas biógenas de la sinapsis se hace pronto C Bloqueantes selectivos de la recaptación de serotonina
patente después de la administración. La acción terapéutica de
los antidepresivos generalmente comienza 4 días a 3 semanas
después del iniC'0 del farmacológico. C. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son los
antidepresivos mejor toierados.
A Inhibidores de la monoaminoxldasa F3C —NH—CHy.HCl
CIH de fluoxetina

específicos, existe un locus en el cromosoma 18
(18q22-23) respecto a cuyo papel se dispone de
pruebas de peso.
Las depresiones unipolar y bipolar con
carácter familiar pueden reflejar una anomalía
en el funcionamiento de la región de la corteza
frontal ventral a la rodilla del cuerpo calloso
Los estudios de tomografía de emisión de
positrones (PET) y de resonancia magnética
funcional (RMf) han definido recientemente una
posible alteración anatómica en la corteza prefrontal
ventral a la rodilla del cuerpo calloso, que está
alterada en los casos de depresión unipolar y bipolar
familiares. Durante la fase depresiva de la
enfermedad, la actividad en esta región está
disminuida en pacientes que tienen una depresión
unipolar o bipolar. Esta disminución parece
explicarse en gran parte por la reducción del
volumen (aproximadamente en un 45 %) de la
sustancia gris de esta parte de la corteza frontal. Por
el contrario, en pacientes con enfermedad bipolar
esta región muestra un aumento en la actividad
durante la fase maníaca de la enfermedad.
Este hallazgo es interesante porque otros estudios
clíni«s, así como estudios con animales de
experimentación han demostrado que la región de la
corteza prefrontal ventral a la rodilla es importante
para los estados de ánimo (Fig. 61-2). Esta región
de la corteza prefrontal tiene extensas conexiones
con otras regiones que participan en la conducta
emocional, como el núcleo amigdalino, el
hipotálamo lateral, el núcleo accumbens y los
sistemas noradrenérgico, serotoninérgico y
dopaminérgico del tronco encefálico (Capítulo 50).
Las personas que presentan una lesión en esta área
tienen dificultades para experimentar emociones y
muestran respuestas autónomas anómalas a los
estímulos que despiertan emociones. Además, las
lesiones en esta región afectan gravemente a la
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1215
capacidad para razonar y tomar decisiones
inteligentes y racionales, Por el contrario, Antonio
Damasio y colaboradores han observado que
pequeñas lesiones irritativas en esta región pueden
causar reacciones de ira y conductas agresivas.

Los trastornos depresivos

unipolares y maniacodepresivos
pueden ser tratados de manera
eficaz
Se dispone de cuatro tratamientos eficaces para las
enfermedades unipolar y bipolar: tratamiento
electroconvulsivo (TEC), antidepresivos, litio y
antiepilépticos. ellos, el TEC es el que se ha utilizado
durante un período de tiempo más prolongado, unos 50
años. Aunque profundos

A Vías B Destinos
Neocorteza

Tálamo Cíngulo Al hipocampo

Circunvolución
del cuerpo
calloso
Globo pálido

Núcleos
cerebelosos
Figura 61-4. Las principales vías serotoninérgicas se
originan en los núcleos del rafe. (Adaptado de Heimer,
1995.) A. Visión latera del encéfalo que muestra que los
núcleos del rafe forman un conjunto bastante continuo de
grupos de células cercanas a la línea media por todo el
tronco encefálico. Para mavor claridad, se muestran aqui
en grupos rostrales V caudales diferenciados. Los núcleos
rostrales del rafe se proyectan a un

antidepresivos son generalmente el tratamiento de

primera opción en la depresión mayor, el TEC resulta
muy eficaz. Produce una remisión completa o una
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1216
mejoría significativa en aproximadamente el 85 % de
los pacientes con depresión mayor bien definida.
El factor terapéutico crítico en el TEC es la inducción
de una crisis epiléptica generalizada. Puesto que el
componente motor de la crisis convulsiva no es
necesario para los resultados terapéuticos, el TEC
moderno se administra siempre con anestesia, con
relajación muscular completa. Por término medio, son
suficientes entre seis a ocho tratamientos con un
intervalo de dos días entre cada uno durante un
período de 2 a 4 semanas para conseguir la remisión
completa de los síntomas. Como podría predecirse a
partir de lo que sabemos de la actividad epiléptica
(Capítulo 46), el TEC causa muchas alteraciones
transitorias en las funciones cerebrales. Aunque se
desconoce el mecanismo terapéutico del TEC, puede
estar relacionado con cambios en la sensibilidad de los
receptores aminérgicos, como veremos más adelante.
Los grupos antidepresivos más utilizados pertenecen a
cuatro grupos principales:
caudado
putamen
Mesencéfalo prosencefálico
gran número de estructuras del prosencéfaio (las fibras
que se proyectan lateralmente a través de las cápsulas
interna y externa a la neocorteza no se muestran aquí).
B. Esta visión coronal del encéfalo muestra algunos de
los principales destinos de las neuronas de los núcleos
serotoninérgicos del rafe.
1. Inhibidores de la monoaminoxidasa, como la
fenelzina (Fig. 61-3A). Fueron los primeros
antidepresivos eficaces utilizados en clínica,
aunque en la actualidad se usan poco.
2. Compuestos fricíclicos, o inhibidores generales
de la recaptación de aminas biógenas, como la
imipramina. Se denominan así por su estructura
molecular de tres anillos (Fig. 61-3B). Estos
compuestos inhiben la recaptación tanto de la
serotonina como de la noradrenalina y son
probablemente los fármacos más eficaces para
los pacientes que están gravemente deprimidos.
3. Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina, como la fluoxetina (Prozac) (Fig. 61-
3C), la paroxetina (Paxil) y la sertralina (Zoloft).
Son los antidepresivos más utilizados, y actúan
inhibiendo selectivamente la captación de
serotonina. Se utilizan sobre todo en pacientes
que están sólo moderadamente deprimidos.
Después de los antidepresivos tricíclicos, son los
compuestos más utilizados en pacientes muy
enfermos.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1217
Cuadro 61-1- Receptores de serotonina

Receptores Familia del gen

Receptores ligados a sistemas de segundos mensajeros Superfamilia de receptores con siete regiones transmembranosas
5-HTIA ligados a inhibición de la adenilciclasa acopladas a proteínas G
5-HTIB ligados a inhibición de la adenilciclasa
5-HT,p ligados a inhibición de la adenilciclasa
5-HTIE ligados a inhibición de la adenilciclasa
5-HTIF ligados a inhibición de la adenilciclasa
5-HTZA ligados a la fosfolipasa y al recambio de PI
5-HT:B ligados a la fosfolipasa y al recambio de Pl
5-HTx ligados a la fosfolipasa y al recambio de PI 5-HT4
ligados a la estimulación de la adenilciclasa
5-HT5 de unión desconocida
5-HTb ligados a la estimulación de la adenilciclasa
5-HT7 ligados a la estimulación de la adenilciclasa
Receptores ligados a un canal iónico Superfamilia de canales iónicos regulados por ligando 5-HT3
5HT= 5-hidroxitriptamina (serotonina); fosfatidilinositido.

A Vías B Destinos

Al
Tálamo
Cíngulo

prosencefálico

Protuberancia
Núcleos
locus
ceruleus

hipocampo
Circunvolución de;
cuerpo calloso
Figura 61-5. Las vías noradrenérgicas nacen en el locus
ceruleus. (Adaptado de Heimer, 1995.)
A. una vista lateral sagital y media muestra el trayecto de las
pnncioales vías noradrenérgicas desde el locus ceruleus y el techo
del tronco encefálico lateral. El locus ceruleus pigmentado.
localizado inmediatamente por debajo del suelo del cuarto
ventriculo en la protuberancia rostroiateral, es el núcleo
noradrenér• gico mejor conocido del encéfalo. Sus proyecciones
alcanzan a muchas zonas en el prosencéfalo, el cerebelo y la
médula espinal. Las neuronas noradrenérgicas en el techo del
tronco del encéfalo lateral inervan vanas estructuras en el
prosencéfalo basal. entre ellos el hipotálamo y el cuerpo
amigdaloide.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1218
B. Una sección coronal muestra los principales destinos
de las neuronas del locus ceruleus. (Adaptado de Heimer,
1995.)
1219 Parte IX / Lenguaje, estado de ánimo, prendizaie y memoria
pensamiento,
Cuadro 61-2. Receptores noradrenérgicos ligados a sistemas de segundos mensajeros
Tipo Sistema de segundo mensajero
Ligado a la estimulación de la adenilciclasa
Ligado a la estimulación de la adenilciclasa
Ligado a la fosfolipasa C, Pl, PKC, DAG, Cazen
los tejidos periféricos
Ligado a la inhibición de la adenilciclasa
PI = fosfatidilinosítido; PKC = proteincinasa C; DAG = diacilglicerol.
Los inhibidores de la monoaminoxidasa y los
antidepresivos tricíclicos producen una remisión o
mejoría significativa en un 70% de los pacientes con
depresión mayor. Cuando se administran las dosis
óptimas, el porcentaje de éxitos con los tricíclicos y con
los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina puede llegar al 85 casi tan eficaz como el
TEC. Los pacientes con depresión bipolar
ocasionalmente presentan un episodio maníaco durante
el tratamiento con cualquiera de los tipos de
antidepresivos. Aunque algunos pacientes con
enfermedad bipolar comienzan a mejorar de manera
inmediata, en general hay un intervalo de 1-3 semanas
antes de que los síntomas de depresión empiecen a
remitir, siendo habitualmente necesario que transcurran
de 4 a 6 semanas para una respuesta completa.
Las sales de litio, cuyo empleo en el tratamiento
psiquiátrico de la enfermedad maniacodepresiva fue
publicado por primera vez por John Cade en 1949, son
eficaces para la finalización de los episodios maníacos y
se utilizan como reguladores del estado de ánimo.
Además, el tratamiento de mantenimiento con litio es
significativamente eficaz en la prevención o atenuación
de la manía recurrente y, en menor medida, de los
episodios depresivos. El litio se utiliza rara vez como
único tratamiento de la depresión unipolar. Sin
embargo, a menudo, se combina con inhibidores de la
monoaminoxidasa, triciclicos o inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina para potenciar la
respuestas a estos antidepresivos convencionales (véase
la Fig. 61-9).
Los fármacos que son eficaces como anticonvulsivos
(como el ácido valproico y la carbamazepina) también
se utilizan como reguladores del ánimo y son bastante
eficaces en la disminución de los síntomas psicóticos en
a
Localización
Corteza cerebral, cerebelo
Corteza cerebral, cerebelo
Encéfalo, vasos sanguíneos, bazo
Terminaciones nerviosas presinápticas por todo el
encéfalo
la manía aguda o en la depresión grave. Los
antipsicóticos (Capítulo 60) se utilizan también a
menudo en combinación con los tricíclicos, e incluso
con TEC cuando la depresión se acompaña de delirios y
alucinaciones.
Los fármacos eficaces en la depresión actúan en las vías
serotoninérgicas y noradrenérgicas
Los fármacos eficaces en el tratamiento de la depresión
actúan principalmente sobre los sistemas serotoninérgicos y
noradrenérgicos del cerebro (Capítulo 45). Las pruebas son
particularmente importantes en el caso de la serotonina; todos
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han
resultado eficaces en el tratamiento de la depresión. La acción
de estos fármacos, pues, da las primeras pistas acerca de la
base neuroquímica de los trastornos depresivos. Las
principales vías serotoninérgicas tienen su origen en los
núcleos del rafe en el tronco encefálico (Fig. 614). Las
células de las partes rcstrales de estos núcleos se proyectan al
prosencéfalo; neuronas serotoninérgicas individuales se
proyectan a cientos de células diana a través de una
distribución amplia y difusa. (Las células de la parte caudal
de núcleo del rafe se proyectan a la médula espinal.)
Los receptores serotoninérgicos se clasifican
tradicionalmente al menos en siete tipos principales.
Algunos de ellos disminuyen la adenilciclasa, otros
la aumentan, otros están vinculados al recambio del
fosfatidilinosítido, mientras que otros son canales
iónicos regulados por lingado (Cuadro 61-1).
Las vías noradrenérgicas se originan en el locus
ceruleus (Fig. 61-5). Los axones de algunas
neuronas del locus ceruleus ascienden para inervar
el hipotálamo y todas las regiones de la corteza
cerebral, entre ellas el hipocamPO. Otras neuronas
poseen axones descendentes que alcanzan el asta
anterior y posterior de la médula espinal. Al igual
que con las células serotoninérgicas, las neuronas
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de
noradrenérgicas inervan amplias zonas y actúan
sobre varios tipos de receptores (Cuadro 61-2).
Ciertos componentes del sistema noradrenérgico
parecen participar en la excitación y el miedo
(Capítulo 50), mientras que se cree que otros están
implicados, junto con los componentes
mesolímbicos del sistema dopaminérgico, en la
motivación positiva y el placer (Capítulo 51). La
ansiedad generalizada y la pérdida de la capacidad
para experimentar placer características de la
melancolía y de la depresión atípica podrían, por
tanto, relacionarse con la regulación anómala de
estos dos componentes del sistema noradrenérgico.
Una alteración de la transmisión de las
aminas biógenas puede contribuir a los
trastornos del estado de ánimo
La noradrenalina se sintetiza a partir de la tirosina, y la
serotonina a partir del triptófano (Capítulo 15). Los
ánimo:
depresión, manía y trastornos de ansiedad 1220
transmisores se almacenan en las vesículas
sinápticas y se liberan a la hendidura sináptica por
medio de la exocitosis cuando la neurona descarga
un potencial de acción. Tanto la noradrenalina como
la serotonina interaccionan con los receptores
postsinápticos, y esta actividad está limitada por la
recaptación activa por las terminales presinápticas,
y también por las células de la glía, del transmisor
liberado. Dentro de las terminaciones presinápticas
los transmisores se almacenan de nuevo en las
vesículas o se catabolizan principalmente por la
enzima mitocondrial monoaminoxidasa.
Hasta hace poco existía un punto de vista de
consenso —expresado inicialmente por la hipótesis
de las catecolaminas y después por la hipótesis de
las aminas biógenas— de que la depresión
representaba una disponibilidad menor de
noradrenalina, serotonina, o ambas. La manía se
atribuía a la hiperactividad de los sistemas

Cuadro 61-3. Efectos de la administración a largo plazo de antidepresivos sobre el sistema serotoninérgico

Transmisión

Respuesta de los Función de los Función de los Respuesta de los neta de

Tratamiento autorreceptores autorreceptores receptores receptores serotonina

antidepresivo 5-HTIA 5-HT terminales a2 adrenérgicos postsiná pticos a los
somatodendríticos receptores
5-HT

Inhibidores selectivos
de la recaptación de
serotonina Disminuida Disminuida NC NC Aumentada
Inhibidores de la
monoaminoxidasa Disminuida NC NC 0 disminuida Aumentada
Agonistas de los
receptores 5-HTIA Disminuida Aumentada
Antidepresivos
Tricíclicos NC NC Aumentada Aumentada
Choques
electroconvulsivos NC Aumentada Aumentada

Tomada de Blier y deMontigny 1994; NC sin cambios; ND = sin datos; 5-HT = 5-hidrox_itriptamina (serotonina).
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de
noradrenérgicos. Esta hipótesis derivaba de los
estudios sobre los efectos de diversos fármacos
sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgicos
cerebrales. La idea procedía originalmente de la
observación, realizada en 1950, de que la reserpina,
un alcaloide de la Rauwolfia utilizado ampliamente
en el tratamiento de la hipertensión en aquella
época, desencadenaba síndromes depresivos en un
15 % de los pacientes tratados. La reserpina también
producía un síndrome semejante al depresivo, con
retardo psicomotor y sedación, en los animales.
Bernard Brodie y sus colaboradores observaron que
la reserpina provocaba una disminución en el
cerebro tanto de serotonina como de noradrenalina
(y también de dopamina) por la inhibición de la
captación del transmisor por las vesículas sinápticas
en la célula presináptica, manteniendo de este rncxio
el transmisor en el citoplasma, donde sufre la
degradación por la monoaminoxidasa (Fig. 61-6).
Posteriormente se comprobó que los inhibidores de la
monoaminoxidasa, como la isoniazida, eran
antidepresivos eficaces. La isoniazida se desarrolló
inicialmente en la década de los años cincuenta para el
tratamiento de la tuberculosis. En el curso de los
ensayos clínicos se observó que algunos pacientes que
tenían depresión además de la tuberculosis
experimentaban una mejoría de su estado de ánimo
cuando se les trataba con este fármaco. Se procedió
entonces a probar la isoniazida en pacientes con
LX pensamiento,
depresión, manía y trastornos de ansiedad 1221
depreSión que no tenían tuberculosis y se admitió que
era eficaz. Los inhibidores de la monoaminoxidasa
aumentan la concentración de serotonina y de
noradrenalina en el cerebro al disminuir la degradación
de estos transmisores por la monoaminoxidasa. En los
animales de experimentación los inhibidores de la
monoaminoxidasa previenen los efectos sedantes de la
reserpina sobre el comportamiento, así como la
degradación de las monoaminas citoplásmicas.
El descubrimiento del segundo grupo de antidepresivos
eficaces, los tricíclicos, apoyó este planteamiento de
que los inhibidores de la monoaminoxidasa actúan
terapéuticamente aumentando la disponibilidad de
serotonina y aminas biógenas. Estos fármacos bloquean
la recaptación activa de serotonina y de noradrenalina
por las neuronas presinápticas, prolongando la acción
de estos transmisores en la hendidura sináptica (véase la
Fig. 616). Por último, el tercer grupo de compuestos
que se mostraron eficaces en la depresión, los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
afectan sólo a la serotonina y no a la noradrenalina, Por
tanto, los tres grupos principales de antidepresivos
potencian la transmisión sináptica de serotonina
inhibiendo la recaptación del transmisor o su
degradación (Cuadro 61-3). Incluso el choque
electroconvulsivo aumenta la transmisión
serotoninérgica (Cuadro 61-3). Lo hace incrementando
la
 Capítulo 61 / Trastornos del estado de depresión, manía y trastornos de ansiedad 1222

5
Inhibidores de la MAO

4
Tricíclicos e inhibidores
3b selectivosde la recaptación
de serotonina

Antidepresivo

lb

2
7
Inhibidores de la MAO

6
Triciclicos

5
Inhibidor de la inactivación
 Capítulo 61 / Trastornos del estado
1223
Figura 61-6 (Página contigua). Acción de los
antidepresivos y de otros fármacos en las sinapsis
serotoninérgica y noradrenérgica.
A. Los antidepresivos y otros fármacos tienen cinco
lugares posibles de acción en las sinapsis
serotoninérgicas.
I. Síntesis enzimática. Tanto la p-clorofenilalanina como la
ppropildopacetamida pueden inhibir de manera eficaz la
enzima triptófano hidroxilasa, que convierte el triptófano en
5-0H-triptó• fano, el precursor de 5-hidroxitriptamina (5-HT,
serotonina).
2. Almacenamiento. La reserpina y la tetrabenazina
interfieren en el mecanismo de recaptaclón-almacenamiento
de los gránulos de aminas, causando una notable reducción de
serotonina.
3. Interacciones con los receptores. Se
encuadran en dos categorías. a. El autorreceptor 8-
hidroxi-dipropilamino-tetraltna (8OH-DPAT) es un
agonista del autorreceptor 5-HT. b. La dietilamida del
ácido lisérgico (LSD) actúa como agonista parcial en los
receptores serotoninérgicos postsinápticos en el sistema
nervioso central. Cierto número de los compuestos
específicos son candidatos a actuar como bloqueantes de
los receptores en varias sinapsis serotoninérgicas.
4. Recaptación. Los triciclicos con un nitrógeno
terciario, como la imipramina y la amitriptilina. Inhiben la
recaptación de serotonina en la terminal presinâptica y por
tanto aumentan la eficacia de la transmisión. La fluoxetina y la
sertralina son incluso inhibidores mas selectivos de la
recaptactón de serotonina.
5. Degradación por la monoaminoxidasa (MAO). La
iproniazida y la clorgilina son eficaces inhibidores de la MAO.
que se localiza en la membrana externa de la mitocondria y
puede degradar la serotonina presente en estado libre dentro
de la terminal presináptica. 5-HIAA = 5-hidroxiindolacético,
B. Los antidepresivos y otros fármacos tienen siete
posibles lugares de acción en la sinapsis noradrenérgica.
1. Síntesis enzimática. a. El inhibidor competitivo a-
metiltirosina bloquea la reacción catalizada por la tirosina
hidroxilasa. b. Un derivado del ditiocarbamato, FLA 63,
bloquea la reacción catalizada por la dopamina [$-hidroxilasa,
que convierte la DOPA en doparnina, 2. Almacenamiento. La
reserpina y la tetrabenazina interfieren en el mecanismo de
recaptación•almacenamiento de los gránulos de aminas. La
disminución de noradrenalina (NA) por la reserptna es
duradera y los gránulos de almacenamiento están dañados
irreversiblemente, causando una reducción permanente de la
NA disponible para la transmisión de la liberación. La
tetrabenazina también interfiere en la recaptación por los
gránulos de la NA libre en el citoplasma.
3. Liberación. Las anfetaminas parecen aumentar la
liberación neta de NA, muy probablemente por su capacidad
para bloquear la recaptaciOn.
4. Interacción con los receptores. a. La
clonidina en un agonista muy potente de los receptores
z. b. La fenoxibenzam•na y la fentolamina son
bloqueantes eficaces de los receptores z. Los
experimentos recientes han indicado que estos fármacos
tambien venen un lugar de acción presnáptico.
depresión, manía y trastornos de ansiedad
5. Degradación por la COMT. La tropoiona inhibe la
COMT, que Inactiva la NA. Se cree que la COMT está localizada
fuera de ta neurona postsináptica.
6. Recaptación. El tricíclico desimipramina es un
potente inhibidor de la recaptación de NA en la terminación
presináptica. Como resultado de ello. la NA permanece en la
sinapsis más tiempo y nene mayor efecto postsnáptico_
7. Degradación por la monoaminoxidasa (MAO). La
pargilina es un eficaz de la MAO, que parece está localizada en
la membrana externa de la mitocondria y que puede degradar
la NA presente en estado libre dentro de la terminal
presináptica. La normetanefrina (NM) se forma por la acción de
la enzima catecoi-O-met'ttransferasa (COMT) sobre la NA.
de ánimo:
sensibilidad de los receptores 5-HTIA en el hipocampo
y aumentando el número de receptores 5-HT
La notable eficacia de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina sobre la depresión
proporciona la prueba más convincente de que la
potenciación de la transmisión serotoninérgica subyace
a la respuesta a algunos tratamientos antidepresivos. No
obstante, la hipótesis de las aminas biógenas no
consigue explicar un número importante de fenómenos
clínicos. En particular, no explica por qué la respuesta
clínica a todos los antidepresivos es tan lenta después de
la administración de los fármacos, cuando tanto los
tricíclicos como los inhibidores de la recaptación de
serotonina bloquean rápidamente los sistemas de
recaptación de gran afinidad. Este bloqueo es mucho
más rápido que la respuesta clínica. Si la respuesta
clínica es el resultado del aumento de la transmisión
sináptica serotoninérgica, ¿qué es lo que explica el
retraso en la respuesta? Además, los tricíclicos difieren
ampliamente en cuanto a sus capacidades relativas para
bloquear la recaptación de serotonina O de
noradrenalina, aunque su eficacia clínica en los
pacientes con depresión es aproximadamente la misma.
Finalmente, en algunos enfermos con depresión el
comienzo del proceso se asocia no a una disminución
sino a un aumento en el nivel de noradrenalina en el
liquido cefalorraquídeo y en el plasma, disminuyendo a
un nivel normal después del tratamiento.
Están apareciendo algunos indicios que pueden ayudar a
resolver estas cuestiones. Por ejemplo, en la actualidad
está claro que los antidepresivos afectan a otros
procesos diferentes de la recaptación y acumulación de
serotonina. Además de sus rápidos efectos bioquímicos
sobre la recaptación, tanto los inhibidores de la
 Capítulo 61 / Trastornos del estado depresión, manía y trastornos de ansiedad 1224
monoaminoxidasa como los antidepresivos tricíclicos serotoninérgico se superpone e interacciona con el
producen un aumento diferido pero persistente de la sistema noradrenérgico. Además, en las mismas
sensibilidad de los receptores de serotonina. Por el neuronas coexisten receptores de las dos aminas, y hay
contrario, los inhibidores de la recaptación de serotonina una influencia mutua entre los segundos mensajeros
inducen una disminución diferida de la sensibilidad de activados por estos transmisores. La administración a
los autorreceptores inhibidores 5HTIA y 5HTIB largo plazo de antidepresivos no logra regular a la baja
presentes en muchas células serotoninérgicas, lo que los receptores /$-adrenérgicos cuando los sistemas
incrementa la liberación de serotonina. Ambas acciones serotoninérgicos han sido eliminados de manera
implican un lento aumento de la eficacia de la experimental.
transmisión serotoninérgica.
Además, los antidepresivos actúan sobre los sistemas
Con estos ¿dónde se queda la hipótesis de las colinérgico y GABAérgico. Las neuronas colinérgicas
aminas biógenas? Ya no es válido el planteamiento excitan las células noradrenérgicas del locus ceruleus a
reduccionista inicial de la hipótesis de las aminas biógenas,
través de los receptores muscarínicos, mientras que los
que defendía que la disminución de éstas conducía a la
depresión y su aumento a la manía. Probablemente no hay una agonistas colinérgicos pueden inducir depresión. Los
relación simple entre las aminas biógenas y la depresión. Si pacientes con antecedentes de depresión tienden a tener
existe alguna, lo que es probable, se complica por tres una respuesta excesiva a los agonistas colinérgicos,
factores.
incluso cuando su estado de ánimo es normal.
En primer lugar, los subtipos de depresión mayor no son
Puesto que la mayoría de los receptores serotoninérgicos
probablemente trastornos únicos, sino un grupo de
y adrenérgicos actúan sobre las vías de los segundos
trastornos con diversas alteraciones subyacentes. En
mensajeros —activando o inhibiendo la adenilciclasa o
segundo lugar, las alteraciones de uno de los diversos
estimulando el metabolismo del fosfoinosítido— quizá
sistemas de transmisores pueden desembocar en una
no resulta sorprendente que se estén desarrollando en la
depresión. Por último, los diversos sistemas reguladores
actualidad fármacos que actúan directamente sobre estas
del cerebro —el serotoninérgico, el dopaminérgico y el
vías. Por ejemplo, las sales de litio, que son muy
pensamiento, eficaces en el trastorno bipolar, bloquean la enzima
inositol-l -fosfatasa, que vuelve a reciclar el inositol
trifosfato a inositol. Esto provoca una acumulación de
Figura 61-7. El mecanismo exacto por
el que el litio, que se utiliza en el
tratamiento de la depresión bipolar,
ejerce su acción es desconocido. Sin
embargo. se ha demostrado que el litio
afecta al ssterna de segundo
mensajero fosf01nositido_ Muchos
receptores sinápticos actoan a través
de la proteína G para mediar en la
conversión de difosfato de fosfoinoSito'
(PIPI). una membrana lipídica, en
diaaigbcerol (DAG) y trifosfato de
inositol (IO. IPS se rompe
posteriormente en fosfato de mostol
(IP), que se convierte entorces en inositol libre por la acción inositol 1,4,5-trifosfato (11%), del que se sabe que es
de la enzima inosltol-l-fosfatasa. El litio bloquea esta enzima activo en la regulación de los niveles de Ca2'
y por tanto disminuye la respuesta de estas neuronas, intracelular. Se piensa que la inhibición de esta enzima
haciendo que se acumule IP3 en el citoplasma. Las funciones reduce la respuesta de aquellas neuronas con los
de IP3 y de la proteincinasa C se analizan en el Capítulo 13.
receptores de transmisores ligados a la vía del 11'3 (Fig.
61-7). Éste podría ser el modo por el que el litio ejerce
adrenérgico— no funcionan de manera independiente su acción terapéutica, quizá amortiguando la excesiva
sino que interaccionan a varios niveles. actividad neuronal que se produce en la manía.
Específicamente, la distribución del sistema
PKC
 Capítulo 61 / Trastornos del estado
La depresión unipolar puede
implicar alteraciones de la
función neuroendocrina
Como apuntó inicialmente Edward Sachar, la
depresión se asocia con signos clínicos de alteración
hipotalámica. La alteración hipotalámica mejor
comprendida en la depresión grave es
neuroendocrina, y se manifiesta en una secreción
excesiva de corticotropina (ACTH) por la hipófisis,
induciendo una secreción excesiva de cortisol por la
corteza suprarrenal. La hipersecreción de ACTH es
tan importante que en algunos pacientes con
depresión se puede detectar el agrandamiento de la
glándula suprarrenal en la tomografía
computarizada.
En las personas normales la secreción de cortisol
sigue un ritmo circadiano; la secreción alcanza un
pico máximo a las 8:00 de la mañana y es
relativamente menor durante la tarde y de
madrugada. Este ritmo circadiano está alterado en
la mitad de los pacientes con depresión, que
excretan cantidades excesivas de cortisol a lo largo
de todo del día (Fig. 61-8). Esta alteración no es
dependiente del estrés y no se encuentra en otros
trastornos psiquiátricos. La secreción de cortisol se
normaliza con la recuperación de la depresión.
Philip Gold y sus colaboradores advirtieron que el
aumento de la secreción de cortisol es el resultado
de la hipersecreción de hormona liberadora de
corticotropina (CRH) del hipotálamo, y que los
niveles de CRH se correlacionan de forma positiva
con la depresión. La liberación de CRH es
estimulada por la noradrenalina y la acetilcolina, y
genera ansiedad en los animales de
experimentación. Por tanto, Gold y colaboradores
han sugerido que la CRH y el sistema
noradrenérgico se puede reforzar entre sí.
La hipersecreción de cortisol es a veces resistente a
la supresión por retroacción ejercida por la
dexametasona, un potente esteroide sintético que
deprime la secreción de corticotropina. La prueba
de supresión de dexametasona se ha utilizado para
el diagnóstico de la depresión porque al menos en
el 40 % de los pacientes diagnosticados de manera
rigurosa de depresión, la hipersecreción de cortisol
depresión, manía y trastornos de ansiedad 1225
es resistente a la supresión con dexametasona. No
obstante, la prueba no es específica; la supresión
con dexametasona es también anómala en pacientes
que presentan demencia, anorexia nerviosa,
bulimia, abstinencia de alcohol o adelgazamiento.
Existen al menos cuatro tipos
principales de trastornos de
ansiedad
Así como la pena es una respuesta normal a la
pérdida personal, la ansiedad es una respuesta
normal a las situaciones que suponen una amenaza,
Las amenazas percibidas que generan ansiedad
pueden ser activas y directas o indirectas, como la
ausencia de personas o de objetos que representen
seguridad. La ansiedad es adaptativa; indica un
peligro potencial y puede contribuir a dominar una
situación difícil y, por tanto, a la maduración
personal. La ansiedad excesiva, por otra parte, es
desadaptativa, ya sea porque es demasiado intensa o
bien por ser provocada de manera inadecuada por
acontecimientos que no presentan un peligro real.
Por tanto, la ansiedad es patológica cuando es
excesiva o persistente, o cuando ya no sirve para
indicar un peligro.
La manifestación esencial de un trastorno de
ansiedad es el aumento del temor acompañado de
manifestaciones subjetivas y objetivas. Las
manifestaciones subjetivas van desde un alto grado
de alerta a un miedo intenso a un desastre o la
muerte inminentes. Las manifestaciones objetivas
son aceleración de la frecuencia cardíaca, conducta
de evitación y signos de inquietud, exageración de
las respuestas, palpitaciones, temblor, sudor,
aumento de la tensión arterial, sequedad de boca y
deseo de salir corriendo o de escapar. A menudo hay
depresión y ansiedad de manera simultánea.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado depresión, manía y trastornos de ansiedad 1226
Figura 61-8. Muchos pacientes con depreSión secretan
ACTH y cortisol en exceso durante el día. En 20
los sujetos normales hay un ritmo
circadiano de secreción, que alcanza un
máximo a las 8:00 de la mañana y luego
disminuye progresivamente desde las
primeras horas de la mañana hasta las tres
de la madrugada. Por el contrario, en los
pacientes deprimidos la concentración de
cortisol plasmático está elevada a lo largo
del día. con sólo una ligera disminución por
la noche (20.00 h a 2.00 h). Et gráfico
muestra ta concentración horaria media a lo
largo de un período de 24 horas en siete
pacientes con depresión unipofar en
comparación con la media de 54 sujetos normales. Cada tia pero no del terror agudo que se experimenta en una
punto representa la concentración media de cortisol cada batalla, IO que sugiere que las crisis de angustia
60 minutos. pueden representar una falsa alarma de asfixia.
de ánimo: Cuando las crisis de angustia se repiten, el síndrome
resultante se denomina trastorno de angustia. Las crisis
recurren en un período que oscila entre meses y varios
Los trastornos de ansiedad son los trastornos años, y a menudo se experimentan varias veces a la
psiquiátricos más frecuentes, ya que afectan al 10-30 % semana. Los trastornos de angustia generalmente
de la población general. LOS trastornos de ansiedad se comienzan en la adolescencia.
puede subdividir en varios tipos según las
características clínicas y la respuesta a los Un aspecto interesante de las crisis de angustia es que
psicofármacos. Estas categorías principales son el pueden ser inducidas en algunos pacientes que padecen
trastorno de angustia, el trastorno por estrés
postraumático, el trastorno de ansiedad generalizada, la
fobia social y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

Las crisis de angustia son breves episodios terroríficos

Las crisis de angustia son episodios breves, recurrentes
e inesperados de terror sin una clara causa
identificable. Las crisis son en general breves, ya que
suelen durar de 15 a 30 minutos; sólo en raras
ocasiones duran hasta una hora. Una manifestación
esencial de estas crisis es que son inesperadas. NO se
producen en situaciones que normalmente provocan
miedo o en las que el paciente es el foco de la atención
de los otros. Las crisis se caracterizan por un
sentimiento de catástrofe inminente acompañado de
una intensa hiperactividad del sistema nervioso
simpático (conocida como crisis simpática):
aceleración del corazón, disnea; mareos; temblores o
sacudidas de las manos y de las piernas; sofocos o
escalofríos; dolor torácico; y miedo a morir, o a
volverse loco, o a hacer algo sin control. La disnea es
característica de las crisis de angus-
1227 Parte IX / de ánimo, prendizaje y memoria
Lenguaje, pensamientoe estado
el trastorno, pero no en la mayoría de los sujetos
normales, mediante infusión de lactato sódico en la
sangre o inhalación de dióxido de carbono. Por tanto, la
infusión de lactato sódico supone una manera de
aproximarse al estudio del mecanismo subyacente a
este trastorno, ya que el comienzo de la crisis se puede
calcular con bastante precisión. Además, el uso regular
de antidepresivos eficaces contra las crisis de angustia
también previene la angustia inducida por la infusión.
Asimismo, la yohimbina, un fármaco que activa las
neuronas noradrenérgicas centrales (bloqueando los
receptores &-adrenérgicos que actúan como
autorreceptores inhibidores), desencadena las crisis de
angustia en los pacientes pero no en los sujetos
normales, Io que indica que estas crisis de angustia
implican una alteración en el sistema de aminas
biógenas del cerebro.
Una proporción significativa de pacientes con
trastornos de angustia tienen predisposición genética.
La mitad de los pacientes con crisis de angustia
padecen también depresión, un hallazgo que ha llevado
a sugerir que las crisis de angustia pueden ser una
variante de la enfermedad depresiva o un precursor de
ella. Esto es congruente con el hallazgo inicialmente
sorprendente de que el trastorno de angustia se trata
eficazmente tanto con antidepresivos tricíclicos como
con inhibidores de la monoaminoxidasa. Ahora que
sabemos más acerca de la función del locus ceruleus,
este hecho resulta quizá menos sorprendente. Las
células noradrenérgicas de este núcleo responden más
eficazmente a los estímulos que producen un miedo
intenso- De hecho, el tratamiento cognitivo para las
crisis de angustia enseña a los pacientes a no actuar
basándose en sus señales autónomas.
El trastorno por estrés postraumático manifiesta las
secuelas persistentes de ansiedad que se producen
después de un episodio traumático
Una interesante variante de las crisis de angustia es el
trastorno por estrés postraumático. Aunque en la
actualidad se percibe que es muy común, este trastorno
no se reconoció claramente en su forma actual hasta la
década de los años ochenta. El trastorno por estrés
postraumático se produce en personas después de un
acontecimiento muy estresante, como un combate con
riesgo para la vida o una situación de abuso físico. Se
manifiesta por episodios recurrentes de miedo, a
a
menudo desencadenados por los recuerdos del trauma
inicial. Una de las manifestaciones más llamativas de
este trastorno es que el recuerdo de la experiencia
traumática permanece vivo durante decenios y se
reactiva con facilidad por diversos estímulos V factores
estresantes. Se cree que esto se debe al reclutamiento
del sistema norad renérgico por estos estimulos
reactivadores. Como mostraremos en el Capítulo 63, las
aminas biógenas son importantes en la regulación de
diversos procesos de memoria.
Los veteranos de la guerra del Vietnam con trastorno
por estrés postraumático muestran una elevada
función noradrenérgica. Excretan gran cantidad de
noradrenalina en la orina, es de suponer que como
reflejo de unos niveles elevados de catecolaminas
circulantes. Cuando se exponen a armas de fuego o a
otros estímulos asociados con el combate, estos
veteranos responden con un aumento espectacular de
la tensión arterial y del ritmo cardíaco. Cuando se
administra yohimbina a los pacientes con trastorno
por estrés postraumático, experimentan un tipo de
crisis de angustia: un recuerdo intenso se acompaña
de síntomas autónomos (aumento de la tenSión
arterial y del ritmo cardíaco) y de un aumento de los
síntomas centrales, como pensamientos de terror,
embotamiento emocional y tristeza.
Estas manifestaciones son congruentes con la idea de
que un estrés no controlable produce un aumento
considerable de la función noradrenérgica en el
cerebro. El propranolol y la clonidina, que
disminuyen la transmiSión noradrenérgica, mejoran
significativamente los síntomas del trastorno por
estrés postraumático. Tiene interés el hecho de que
un gran porcentaje (aproximadamente el 50 de
pacientes con trastorno por estrés postraumático
muestran también un trastorno de angustia
comórbido.
El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza
por preocupaciones duraderas
La manifestación fundamental del trastorno de
ansiedad generalizada es un miedo excesivo y poco
realista, que no dura unos minutos, sino que es
continuo durante seis meses o más. Los síntomas
son tensión motora (temblores, sacudidas, dolores
musculares, inquietud), hiperactividad autónoma
 Capítulo 61 / Trastornos del estado ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad
(palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca,
sudación, frialdad de las manos) y actitud de
escudriñar con la vista (sentirse al límite,
exageración de la respuesta de sobresalto, dificultad
de concentración). El trastorno se produce a veces
después de un episodio de depresión.
Un grupo de fármacos que es particularmente eficaz
en el tratamiento del trastorno de ansiedad
generalizada son las benzodiazepinas, como el
clordiazepóxido (Librium) y su derivado, el
diazepam (Valium). Las benzodiazepinas ejercen su
efecto terapéutico potenciando la actividad del
receptor GABAA. El GABA es el principal
transmisor inhibidor del cerebro (Capítulo 12). El
receptor GABAA abre los canales del Cl- y la
entrada resultante de Cl- hiperpolariza y, por tanto,
inhibe las células diana. Las benzodiazepinas
aumentan la afinidad del receptor por el GABA,
induciendo un aumento del flujo de Cl- hacia el
interior a través de las canales del Cl- y de esta
manera prolongando la inhibición sináptica
producida por el GABA (Fig. 61-9).
El receptor GABAA tiene lugares de unión diferentes
para el GABA, los barbitúricos y las benzodiazepinas
Figura 61-9. Las benzodiazepinas actúan sobre el canal
del GABA.
A. Modelo estructural del canal del cloruro GABAA. La
proteína del canai contiene al menos cinco tipos de
subunidades diferentes, de las cuales sólo tres se muestran aquí
(1, b, 7). Las benzodiazepinas se unen a las subunidades 7, el
GABAa la subunidad y los barbitúricos a la subunidad Todas las
subunidades contribuyen a la formación del canal del Cl-.
Cuando el GABA se une a los receptores GABAA los canales del
cloruro se abren y la en trada de Cl- hiperpotariza la célula.
B. El diazepam, una benzodiazepina, es un fármaco eficaz en
el tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada. Los
trazados comparan las respuestas al GABA el principal
neurotransmisor inhibidor del cerebro, de la neurona de la
médula espinal de un ratón, con la respuesta al GABA en
presencia de diazepam. El diazepam aumenta la afinidad del
receptor por el GABA y, por tanto, la conductancia al Cl- y la
corriente de hiperporarización.
C. La benzodiazepina (Benzo) regula el flujo de Cl- a
través del canal potenciando el efecto de GABA que en sí
mismo potencia la entrada de Cl- en la célula nerviosa.
Como resultado, los niveles basales de GABA se hacen
más eficaces para abrir el canal. Los antagonistas de las
benzodiazepnas evitan la potenaaaón de los efectos del
GABA pero no disminuyen la conductancia basal del Cl-.
Los antagonistas del GABA impiden la apertura de los
1228
canales del Cl- a pesar de la presencia de
benzodiazepinas.
(Capítulo 11). La proteína es alostérica; la unión de
cualquiera de los tres ligandos (GABA,
benzodiazepina o barbitúrico) influye en la unión de
los otros dos y facilita la acción del GAFA. En
particular, el GABA se unirá de manera más
estrecha cuando una benzodiacepina también se
ligue a su lugar de unión en el receptor. No obstante,
los tres lugares son diferentes. El análisis de la
estructura primaria del receptor GABA indica que al
menos existen tres subunidades (2, F, 7); las
benzodiazepinas se unen a la subunidad 7.
Por lo tanto, la mejor explicación de los efectos
tranquilizantes de las benzodiazepinas es la
potenciación de algunos de los efectos inhibitorios
del GABA. Los agonistas inversos de las
benzodiazepinas disminuyen, en lugar de potenciar,
la transmisión GABAérgica y producen ansiedad y
predisposición a las convulsiones. Sin embargo,
estos agonistas inversos se unen a los lugares de las
benzodiazepinas en el receptor GABA y son
bloqueados por los antagonistas de las
benzodiazepinas.
Esto ha planteado la posibilidad de que los agonistas
inversos endógenos pudieran ser mediadores en los
estados de ansiedad que ocurren de manera natural.
Se han encontrado elevadas concentraciones de
receptores de GABA en el sistema límbico,
específicamente en el núcleo amigdalino, una
estructura a la que se atribuye un papel central en la
conducta emocional. Sin embargo, al igual que con
otras enfermedades mentales, es improbable que un
único sistema neurotransmisor sea responsable de la
enfermedad. De hecho, muchos pacientes con
estados de ansiedad responden muy bien a los
inhibidode
Benzod'azepina
 Capítulo 61 / Trastornos del estado ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1229
200%

c
Antag Antag benzo
GABA

res selectivos de la recaptación de serotonina, así como

a los antidepresivos tricíclicos.

En el trastorno obsesivo-compulsivo los pensamientos

+ son una fuente de ansiedad y compulsión
Los trastornos Obsesivo-compulsivos son, en general,
5 mv trastornos crónicos con obsesiones y compulsiones
recurrentes como manifestaciones predominantes. Las
obsesiones son ideas, pensamientos, imágenes o
impulsos persistentes y molestos que en general se
agrupan en dos categorías: dudas o temores. La duda
obsesiva puede infiltrarse en todos los aspectos de la
vida diaria, dejando a los pacientes permanentemente
inseguros acerca de si cerraron la puerta del piso, si
apagaron el calentador o si
Lenguaje, pensamiento, estado de aprendizaje
Tratarntento farmacológico también otras enfermedades mentales, como
depresión, otros trastornos de ansiedad (crisis de
angustia, trastornos de la conducta alimentaria) o
fobias sociales.
Se piensa que el trastorno obsesivo-compulsivo refleja una
alteración de los ganglios basales. De hecho, algunas
formas de trastorno obsesivo-compulsivo parecen relacionarse con el síndrome de Gilles de la Tourette, un
Psicoterapia trastorno hereditario crónico de tics motores que asienta en los ganglios
basales, Los pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette lanzan
Antes Después gruñidos, hacen ruidos e incluso dicen obscenidades de
manera repetitiva, sin control por parte del paciente. Otros
síndromes neurológicos que afectan a los ganglios basales,
como la enfermedad de Parkinson postencefalítica, el
corea de Sydenham, la necrosis bilateral del globo pálido y
la corea de Huntington, a menudo se asocian a un
componente obsesivo-compulsivo.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1230
La cabeza del núcleo caudado y las vías que conectan
el caudado con la corteza prefrontal (orbitofrontal),
así como la circunvolución del cuerpo calloso,
parecen estar hiperactivas en el trastorno obsesivo-
compulsivo. El núcleo caudado envían proyecciones
inhibitorias GABAérgicas al globo pálido (uno de los
dos principales elementos de salida de estímulos del
estriado), que envía proyecciones inhibitorias al
tálamo, que a su vez las proyecta a la corteza
orbitofrontal. La presencia de vías inhibitorias en serie
—desde el núcleo caudado al globo pálido, y desde
allí al tálamo— sugiere la posibilidad de que un
estado morboso produzca una desinhibición, que
podría desencadenar una actividad de reverberación
en este circuito. Quizá un aumento de la primera vía
de inhibición provoca que la segunda vía inhiba
menos sus objetivos, conduciendo a este estado de
reverberación.
El trastorno obsesivo-compulsivo responde a dos tipos
de tratamiento: 1) tratamientos conductuales
específicos basados en el condicionamiento (Capítulo
62), y 2) inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina. La eficacia de estos últimos plantea dos
cuestiones: ¿es anómala la transmisión serotoninérgica
central en el trastorno obsesivo-compulsivo? y, si es
así, ¿puede corregir este efecto la psicoterapia? De
hecho, la inervación serotoninérgica del estriado es
amplia. Esta inervación se localiza en las caras
medial-ventral de la cabeza del núcleo caudado y en el
núcleo accumbens, regiones que reciben los estímulos
de entrada desde la corteza del cíngulo y orbitofrontal,
que se cree están implicadas en la conducta
emocional. Las lesiones quirúrgicas de estos
fascículos desde la corteza frontal a los lugares
subcorticales han mejorado los síntomas de algunos
casos rebeldes al tratamiento. Después de un
tratamiento eficaz de esta enfermedad, ya sea con
inhibidores de la recaptación de serotonina o con
tratamiento conductual, la hiperactividad del núcleo
caudado y de la corteza orbitofrontal disminuye
significativamente (Figura 61-10). Esto sugiere que la
psicoterapia y el tratamiento farmacológico producen
un cambio biológico similar.
Antes Después
Figura 61-10. Los pacientes con trastorno obsesivo-
compulsivo tienden a mostrar hiperactividad en la cabeza
del caudado. Esta hiperactividad puede reducirse de una de
 Capítulo 61 / Trastornos del estado ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad 1231
dos maneras: con los inhibidores selectivos de la
recaptacon de serotonina (arriba), tratamiento
farmacológico, o con tratamiento cognitivo (abajo),
psicoterapia.

sus manos están suficientemente limpias. Estas

preocupaciones pueden dar como resultado
comportamientos de lavarse excesivamente las manos,
a veces hasta irritarse o excoriarse la piel. Los miedos
obsesivos se centran en peligros irreales o
improbables, como la posibilidad de atropellar a
alguien cuando se conduce un coche o al encender
una cocina. No deja de ser interesante que la persona
que experimenta estos temores los ve de manera
característica como extraños: una invasión de su
conciencia no deseada y carente de sentido. Cuando
los miedos se hacen por primera vez intensos, el
paciente intenta ignorarlos o suprimirlos,
generalmente sin éxito. Posteriormente, en el
transcurso de la enfermedad el paciente puede que ya
no se resista activamente a estos temores.
Para aliviar la ansiedad y disminuir el malestar que
acompaña a los pensamientos o a los impulsos
obsesivos, el paciente a menudo comienza a llevar a
cabo actos compulsivos. En contraste con las
obsesiones, que son ideas repetitivas, las
compulsiones son actos repetitivos. Para ser definida
como una compulsión, un comportamiento debe ser
repetido en exceso, y la repetición no debe
relacionarse de manera realista con las condiciones
ambientales. Las compulsiones más frecuentes son
lavarse las manos, contar, comprobar, tocar y
arrancarse el pelo.
Se cree que los graves síntomas del trastorno
obsesivocompulsivo representan la parte extrema de
un espectro continuo de conductas, entre las que se
encuentran el estilo de vida compulsivo que
característicamente se inicia entre los 18 y los 25 años
de edad. Aunque los síntomas pueden desaparecer o
disminuir de intensidad con el tiemPO, el trastorno
rara vez desaparece. Desde luego, la persona con un
trastorno obsesivo-compulsivo puede presentar
 Capítulo 61 / Trastornos del estado
Resumen
Ciertas enfermedades depresivas mayores pueden
ser el resultado de defectos determinados
genéticamente en la transmisión química sináptica
que afecta al menos a dos importantes vías de
transmisores del encéfalo: los sistemas
serotoninérgico y noradrenérgico. Aunque los
mecanismos que causan los defectos en la
transmisión aún no se conocen, los avances eñ el
estudio de las variaciones alélicas en el genoma
humano ofrecen la esperanza de poder esclarecer
en breve características de la base molecular de
los trastornos afectivos.
Es posible que pronto la ansiedad se comprenda
mejor, pues hay buenos modelos de ansiedad en
animales y sabemos mucho en la actualidad sobre
el núcleo amigdalino y los circuitos neuronales en
el miedo aprendido. Al igual que en la depresión
mayor y en la esquizofrenia, dos tipos de ansiedad
—trastorno de angustia y trastorno de ansiedad
generalizada— parecen reflejar alteraciones en la
función sináptica. Puesto que el trastorno de
angustia responde bien a ciertos antidepresivos,
también puede reflejar una alteración en las vías
cerebrales de las aminas biógenas. Por el contrario,
el trastorno de ansiedad generalizada puede afectar
al sistema del receptor GABAA o, más
probablemente, representar una alteración en la
interacción del receptor GABAA con el sistema
serotoninérgico.
Quizá el conocimiento más importante acerca del
trastorno obsesivo compulsivo es el hallazgo de
que la psicoterapia y los inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina son igualmente
eficaces para corregir los sínto-
mas y de esta manera resolver también las alteraciones
anatómicas.
Eric R. Kandel
Lecturas seleccionadas
depresión, manía y trastornos de ansiedad
Barondes SH. 1993. Molecules and Mental Illness. New
York: Scientific American Llbrary.
Barondes SH. 1998. Mood Genes: Hunting for the
Origins ofMania and Depression. New York: W.H.
Freeman and Co.
Delgado PL, Charney DS, Price MD, Aghajanian GK,
Landis H, Heninger GB. 1990. Serotonin function
and the mechanism of antidepressant action. Arch
Gen Psychiatry 47:411-419.
Gold pw, Goodwin FK, Chrousos GP. 1988. Clinical
and chemical manifestations of depression:
relation to the neurobiology of stress. N Engl J Med
319:348-353 and 413-420.
Goodwin DW, C,uze SB. 1989. Psychiatric Diagnosis, 4th ed.
New York: Oxford Univ. Press.
Goodwin FK, Jamison KR. 1990. Manic-Depressive
Illness. New York: Oxford Univ. Press.
de ánimo:
Janowsky A, Sulser F. 1987. Alpha and beta adrenoreceptor in
brain. In: HY Meltzer (ed). Psychopharmacokxv: Third
Generation of Progress, pp. 249-256. New York: Raven.
Klerman GL. 1983. The scope of depression. In: J Angst (ed).
The Origins of Depresszon: Current Concepts and
Apprcvches. pp. 5-25. Dahlem Konferenzen. Heidelberg:
Springer.
Schwartz JM, Stoessel PW, Baxter LR, Martin KM, Phelps
ME. 1996. Systematic changes in cerebral glucose metabolic
rate after successful behavior modification treatment of
obsessive-compulsive disorders. Arch Gen Psvchiatry
53:109-113.
Triveldi MH. 1996. Functional neuroanatomy of
obsessivecompulsive disorder. J Clin Psychiatry 57(Suppl
8):26-35.
Referencias
Andén N-F, Dahlstrõm A, Fuxe K, Larsson K, Olson L
Ungerstedt U. 1966. Ascending monoamine neurons to the
telencephalon and diencephalon. Acta Physiol Scand 67:313-
326,
Arango V, Ernsbverger P, Marzuk PM, Chen JS, Fierney H.
Stanley M, Reiss DJ, Mann J. 1990. Autoradiographic
demonstration of increased serotonin 5HT2 and padrenergic
receptor binding in the brain of suicide victims. Arch Gen
Psychiatry 47:1038-1047.
Ásberg M, Trãskman L, Thorén P. 1976. 5-HIAA in the
cerebrospinal fluid: a biochemical suicide predictor? Arch
Gen Psychiatry 33:1193-1197.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado
Bench CJ, Friston KJ, Brown RG, Scott LC, Frackowiak RS,
Dolan RJ. 1992. The anatomy of melancholia: focal
abnormalities of cerebral blood flow in major depression
Psychol Med
Blier D, deMontigny C. 1994. Current advances in the
treatment of depression. Trends Pharmacol Sci 15:220-226.
Carroll BJ, Feinberg M, Creden JF, Tarika J, Albala AA.
Haskett RF, James NMcI, Kronfol Z, Lohr N, Steiner M, de
Vigne JP, Young E. 1981. A specific laboratory test for the
diagnosis of melancholia. Arch Gen Psychiatry 38:15-22
Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR 1987.
Neurobiological mechanisms of panic anxiety: biochemical and
behavioral correlates of yohimbine induced attacks. Am J
Psychiatry 144:1030-1037.
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. 1996. The Biochemical Basis of
Neuropharmacology, 7th ed. New York: Oxford Univ. Press.
Davis JM, MaasJW (eds). 1983. The Affective Disorders.
Washington, DC: American Psychiatric Press.
Drevets WC, Price TL, Simpson JR Jr, Todd RD, Reich T,
Vannier M, Raichle ME. 1997. Subgenual prefrontal cortex
abnormalities in mood disorders. Nature 386:824-827.
Everett GM, Toman JEP. 1959. Mode of action of Rauwolfia
alkaloids and motor activity. In: JH Masserman (ed). Biological
Psychintry, pp. 75-81. New York: Grune & StrattonFreud S,
[1917] 1959. Mourning and melancholia. [n: The Collected
Papers, Vol. 4, pp. 152-170. New York: Basic Books Heimer L.
1995. The Human Brain and Spinnl Cord, 2nd ed. New York,
Berlin: Springer-Verlag.
Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, Hartig PR, Martin GR.
Mylecharane EJ, Saxena PR, Humphrey PPA. 1994.
depresión, manía y trastornos de ansiedad
Nemeroff CB, Krishnan RR, Reed D, Leder R, Beam
C, Dunnick R. 1992. Adrenal gland enlargement in
major depression. Arch Gen Psychiatry 49:384-3S7.
Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. 1956. Serotonin as a
mediator of reserpine action in brain. J Pharmacol
Exp Ther 116:84-89.
Sachar EJ, Asnis G, Halbreich U, Nathan RS, Halpern
F. 1980. Recent studies in the neuroendocrinology of
major depressive disorders. Psychiatr Clin North Am
3:313-326.
Schou M, Juel-Nielsen N, Strömgren E, Voldby H.
1934. The treatment of manic psychoses bv the
administration of lithium salts. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 17:250-260.
Styron W. 1990. Darkness Visible: A Memoir of Madness. New
York: Random House.
Tallman JF, Gallagher DW. 1985. The GABA-ergic
system: a locus of benzodiazepine action. Annu Rev
Neurosci 8:21-44.
Van Praag HM. 1982. Neurotransmitters and CNS disease,
Lancet 2:1259-1264

Lenguaje, pensamiento, estado de aprendizaje

International union Of pharmacology classification Of
tors for 5-hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacol Rev
46:157-203.
Kety SS. 1979. Disorders of the human brain. Sci Am

Kety SS, Rosenthal D, Wender PH, Schulsinger F, Jacobsen B.

1975. Mental illness in the biological and adoptive families
of adopted individuals who have become schizophrenic: a
preliminary report based on psychiatric interviews. In: RR
Fieve, D Rosenthal, H Brill (eds). Genetic Research in
Psychiatry, pp. 147-165. Baltimore: Johns Hopkins Univ.
Press.
Klein DE 1974. Endogenomorphic depression: a conceptual
and terminological revision. Arch Gen Psychiatry 31:447-
454.
Klein DE 1993. False suffocation alarm. Spontaneous panics,
and related conditions: an integrative hypothesis. Arch Gen
Psychiatry 50:306-317.
Kraepelin E. 1919. Dementia praecox and paraphrenia. Tr by RM
Barclay from the 8th German ed. Edinburgh: Livingstone.
 Capítulo 61 / Trastornos del estado depresión, manía y trastornos
de ansiedad